JP2021514006A - 膨張性の構造化された投薬剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月21日に提出された米国仮出願第62/633,602号および2018年9月19日に提出された米国仮出願第62/733,624号の優先権および恩典を主張し、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
4つの非限定的なタイプの固体から粘性への転移を以下の段落で簡単に説明する。説明および任意の補足的例証によって、当業者は、本開示を通して提示される発明をより容易に理解することができるであろう。それらは、決して限定的でないことを意味する。
本開示をより容易に理解するために、ある特定の用語を以下に最初に定義する。以下の用語および他の用語に関する追加の定義は、本明細書の中で記載する。
本開示において個々にまたは実施形態の一部として記載した特定の特色は、たとえ他の特色および実施形態が特定の特色に言及していない場合であっても、他の個々に記載の特色または他の実施形態の一部と組み合わせることができると企図される。このため、本明細書の本発明は、まだ記載されていないそのような特定の組合せにも及ぶ。さらに、本明細書の本発明の図面および実施形態は、例として提示されており、限定としてではない。このため、本明細書の本発明は、これらの実施形態そのものに限定されないと理解される。当業者に明白な他の実施形態は、特許請求される本発明の範囲内である。
図6aは、本明細書の本発明に従う薬学的投薬剤形の非限定的な例を提示する。投薬剤形600は、外部表面602と、前記外部表面602に隣接してそこで終わっている内部構造604とを有する薬物含有固体601を含む。内部構造604は、1つまたは複数の薄い構造要素(例えば、繊維、シート等)610の三次元構造骨格を含む。本明細書の本発明では、構造要素は、その厚さ(例えば、その最も小さい寸法)が、投薬剤形の長さ、または幅、または厚さよりかなり小さい場合、「薄い」と理解される。これは、投薬剤形の長さ、または幅、または厚さの半分より小さい、または3分の1より小さい、または4分の1より小さい、または5分の1より小さい厚さを含むがこれらに限定されない。薄い構造要素はまた、本明細書において「要素」とも述べられる。
以下の例は、本開示の投薬剤形の薬物放出および分解挙動がモデルとなり得る方法を提示する。モデルにより、当業者は、本発明の詳細および利点をより容易に理解することが可能となる。モデルは、説明目的のためであり、決して限定的ではないことを意味する。
提示される非限定的なモデルは、図7aおよび8aに略図で示す薬学的投薬剤形を指す。投薬剤形700、800は、外部表面702、802と、繊維様構造要素710、810の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格704、804とを有する薬物含有固体701、801を含み、前記骨格704、804は前記外部表面702、802に隣接してそこで終わっている。繊維様構造要素710、810は、少なくとも薬物780、880と、少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤790、890と、親水性表面組成物とを含む。繊維様構造要素710、810はさらに、近接する繊維様要素710、810の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して、薬物含有固体701、801において開孔網状構造を形成する1つまたは複数の相互接続された空き空間715、815を規定する。繊維様構造要素710、810または繊維区分の半径、および繊維様構造要素の層における繊維間間隔は均一である。
異なる組成および薬物放出機構を有する2つの非限定的な投薬剤形を検討する。図7によって表され、本明細書において「投薬剤形A」と述べられる第1の700では、繊維710は、10重量%薬物(イブプロフェン)と、分子量10kg/molの60重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(本明細書において「HPMC 10k」とも述べられる)と、30重量%ステアリン酸ポリオキシルとからなる。繊維710の表面は、ポリビニルピロリドン(PVP)および二酸化ケイ素(SiO2)の薄い親水性の層によってコーティングされる。
投薬剤形Aを水性溶解液720に浸漬すると、空隙715(例えば、空き空間)が連続しており、繊維表面が親水性であることから、流体720は構造の内部に急速に浸透する(図7b)。その上、図7cに略図で示すように、次に流体720(例えば、水、唾液、消化液等)は繊維710内に拡散する。薄い繊維710および構造は、固体730から粘性740へと転移し、流体720がその中に拡散すると急速に膨張する。
本明細書における投薬剤形分解および薬物放出プロセスの第1のステップは、構造の内部への溶解液の浸透である。溶解液の空隙715、815(例えば、空き空間または複数の空き空間)への浸透は、毛細管力によって駆動され、粘性力によって後退し得る。空き空間715、815を、一方の端部で溶解液に曝露され、他方の端部で空気に曝露される毛細管の集合体によって処置する場合、浸透時間の概算値tpercが得られ得る。この場合、浸透時間tperc、は、ルーカス・ウォッシュバーンの方程式によって表され得る。
投薬剤形構造(例えば、相互接続された空き空間によって規定される開孔網状構造)を通しての溶解液の浸透後、繊維上の親水性コーティングは溶解し得る。次に、溶解液(例えば、水)および繊維中の賦形剤が相互拡散し得る。
式中、cw(r,t)は、時間tでの繊維中の水濃度であり、R(t)は時間tでの繊維半径である。
cw=0 t=0、0≦r<R0 (2b)
cw=cb t≧0、r=R(t) (2b)
であり、
式中、R0は、最初の繊維半径である。
式中、J0およびJ1はそれぞれ、ゼロ次および一次の第1種のベッセル関数であり、αnは、
J0(Rαn)=0 (4)
の根である。
実質的な量の溶解液が繊維(または吸収性ポリマー賦形剤)の中に拡散または透過すると、繊維の質量および体積は増加する(例えば、繊維は、増大または膨張する)。繊維様投薬剤形はまた、個々の繊維が膨張しても増大または膨張し得る。しかし、投薬剤形膨張速度の正確な導出は、本開示の範囲外である。単繊維の膨張に基づく概算を以下に示す。
混合時(例えば、溶解液の繊維または吸収性ポリマー賦形剤への透過時)に体積の変化がないと仮定して、時間tでの繊維体積V(t)と最初の繊維体積V0との間の正規化された差を、繊維に透過した溶解液の正規化質量に結びつける。
式中、ΔRおよびΔLはそれぞれ、繊維半径および繊維長さの変化であり、L0は、最初の繊維長さである。
図10は、最初の(溶解液に浸漬する前)および溶解液に浸漬した後の繊維様構造中の繊維の断面を略図で提示する。
上記のように、固体投薬剤形は、膨張の間に粘性媒体へと転移し得る。媒体の粘度の概算値を、主要なポリマー賦形剤の濃度ce,vによって決定する。限定ではない例として、主要なポリマー賦形剤は、粘性媒体の粘度に最も大きく寄与するポリマー賦形剤、または最高分子量を有するポリマー賦形剤、または粘性媒体において最高濃度を有するポリマー賦形剤等であり得る。本明細書においてモデルとされる非限定的な投薬剤形AおよびBにおいて、ce,vは典型的には粘性媒体中のHPMCの濃度である。ce,vは、
Me=weMsdf (15a)
さらに、Msdfは、投薬剤形中の固体材料の密度ρsおよび体積分率φsに関して以下のように書くことができ、
Msdf=ρsφsVsdf (15b)
式中、Vsdfは、固体投薬剤形の体積である。式(15a)と(15b)を合わせると、
Me=weρsφsVsdf (15b)
が与えられる。
Vv=Vsdf(1+ΔVv/Vsdf) (16a)
として表記することができ、式中、ΔVv=Vv−Vsdfであり、粘性媒体の体積と固体投薬剤形の体積との間の差である。投薬剤形が等方的に膨張し、膨張が小さい場合は、
Vv=Vsdf(1+3ΔLv/L0) (16b)
であり、式中、ΔLv/L0は、式(12)または式(13)のいずれから得られ得る。
粘性媒体は、重力または流体流による剪断などの力に曝露される。このため、これは時間と共に変形し得る。媒体中の剪断応力、歪み率、および歪みの正確な式の導出は、本開示の範囲外である。しかし、粘性媒体が底部に固定され、ニュートン流体の単方向流に曝露される場合、図11に略図で示すように、平均壁剪断応力τは、
粘性変形と同時に、粘性媒体および溶解液は、相互拡散し続け得る。このため、一般的には、周囲の溶解液における剪断歪み速度が粘性媒体における剪断歪み速度よりかなり大きいことから、対流拡散によって崩壊速度を推定する目的のために、粘性媒体を「停滞」体と見なしてもよい。
薬物は、粘性媒体の崩壊(例えば、粘性媒体中の薬物分子または薬物粒子周囲の賦形剤の崩壊または溶解によって)、または粘性媒体を通しての溶解液への薬物分子の拡散のいずれかによって粘性媒体から溶解液に放出され得る。これらの2つの速いほうの機構を、典型的に本明細書において「優勢な薬物放出機構」と呼ぶ。
j1)粘性媒体の崩壊による薬物放出
td,er=tperc+tdif+tdef+tE,v (23)
として近似され得る。
それを通しての薬物分子の拡散によって支配される粘性塊からの薬物放出を、図12に略図で例証する。全ての薬物が粘性塊において溶解する場合、拡散式は、
cd=cd,0 t=0、−H/2<z<H/2 (24b)
cd=0 t≧0、z=H/2 (24c)
cd=0 t≧0、z=−H/2 (24d)
式中、cdは、粘性塊における薬物分子の濃度であり、Ddは、粘性塊における薬物分子の拡散率であり、Hは粘性塊の厚さである。
上記のモデルは、溶解液中での本開示の投薬剤形の浸漬時に、繊維の表面(例えば、要素の表面)が親水性であり、空き空間が相互接続されており、空き空間間隔(例えば、有効空き空間間隔)がマイクロ、メソ、またはマクロスケールであることを条件として、流体が構造の内部に均一かつ急速に浸透することを示唆している。
示唆的で、正確というよりむしろ近似である上記の理論的モデルおよび検討を考慮して、本明細書に開示の投薬剤形の設計および実施形態は、以下をさらに含み得る。
一部の実施形態では、薬物含有固体の長さの平均値、幅の平均値、および/または厚さの平均値(例えば、1つまたは複数の要素の三次元構造骨格)は、1mmより大きい。これは、1.5mmより大きい、もしくは2mmより大きい、または1mm〜30mm、1.5mm〜30mm、もしくは2mm〜30mmの範囲の薬物含有固体の長さの平均値、および/または幅の平均値、および/または厚さの平均値を含むがこれらに限定されない。本明細書の本発明では、長さは通常、最も長い距離の方向の距離の測定を指し、厚さは通常、最も短い距離の方向の距離の測定を指し、幅は長さより小さいが厚さより大きい。
投薬剤形の急速な膨張を保証するために十分に大きい比表面積(すなわち、表面積の体積に対する比)を得るために、一部の実施形態では、1つまたは複数の要素(例えば、繊維等)は、2.5mm以下である厚さの平均値h0を有する。これは、2mm以下、または1.5mm以下、または1.25mm以下、または1mm以下、または750μm以下のh0を含むがこれらに限定されない。
さらに、溶解液の構造の内部(例えば、空き空間内)への浸透を可能にするために、一部の実施形態では、少なくとも1つの要素の表面組成物は親水性である。本開示では、表面または表面組成物は、空気中での前記表面上の生理的流体の液滴の接触角が90度以下である場合、親水性であり、「生理的流体によって湿潤化可能」とも述べられる。これは、80度以下、または70度以下、または60度以下、または50度以下、または40度以下、または30度以下である空気中での前記固体表面上の前記流体の液滴の接触角を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、接触角は静止でなくてもよいことに留意され得る。この場合、固体表面は、液滴を前記表面上に載せた後、少なくとも20〜360秒での空気中で前記固体表面上の生理的流体の液滴の接触角が90度以下である場合、「親水性」であると理解され得る。表面上の液滴の非限定的な例証は、"Fibrous dosage form"と題する米国出願第15/482,776号に提示される。
一部の実施形態では、少なくとも1つの要素(例えば、繊維、シート、ビーズ等)の総重量(例えば、繊維、シート等の総重量)に関する前記要素における薬物の重量分率は、0.9以下である。これは、0.85以下、または0.8以下、または0.75以下、または0.7以下、または0.65以下の、要素の総重量に関する前記要素における薬物重量分率を含むがこれらに限定されない。
要素の微小構造および1つまたは複数の要素の三次元構造骨格の非限定的な例は、"Fibrous dosage form"と題する米国出願第15/482,776号、"Method and apparatus for the manufacture of fibrous dosage forms"と題する米国出願第15/964,058号、および"Dosage form comprising two-dimensional structural elements"と題する米国出願第15/964,063号に提示される。
一部の実施形態では、薬物含有固体(または三次元構造骨格)は、流動性または粘性媒体への転移の間に、等方的に(例えば、全ての方向に均一に)膨張する。本明細書の本発明では、固体または粘性塊または粘性媒体は、正規化膨張(例えば、長さの差と最初の長さとの比、例えば(L(t)−L0)/L0、(H(t)−H0)/H0等)が、方向または向きを変化させることによってその最大値の50パーセント未満偏位する場合、等方的に膨張すると理解される。このため、等方的に膨張する固体、粘性塊、粘性媒体、または骨格では、正規化膨張は全ての方向がほぼ同じである。図13aは、等方的に膨張する薬物含有固体の非限定的な概略図である。
(a)方法
図14は、本発明に従う薬学的固体投薬剤形を製造する方法の非限定的な例を提示する。1つもしくは複数の薬物1410および/または1つもしくは複数の吸収性ポリマー賦形剤1420(1つもしくは複数の薬物1410および/または1つもしくは複数の賦形剤1420の組合せはまた、本明細書において「1つまたは複数の固体構成成分」とも述べられる)を、ハウジング1440の内部でその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネル1430に注入する。同様に、少なくとも1つの注入された固体構成成分を溶媒和する少なくとも1つの溶媒を押し出しチャネル1430に注入する。溶媒を注入する速度、および1つまたは複数の注入された固体構成成分の総体積に関する少なくとも1つの溶媒和した固体構成成分の体積分率は、1つまたは複数の注入された固体構成成分が、溶媒との接触および混合によって可塑化マトリックスを形成するような速度および分率である。可塑化マトリックスは、可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって(例えば、押し出しチャネル1430の分割に沿って可塑化マトリックスに対して剪断力を適用することによって、または押し出しチャネル1430の方向に圧勾配を適用すること等によって)押し出しチャネル1430の出口1450に向かって(それが形成された後、または形成と同時に)運搬される。次に、可塑化マトリックスは、出口1450から押し出され、少なくとも1つの可塑化繊維1460を形成する。その後、前記少なくとも1つの可塑化繊維1460(例えば、1つまたは複数の可塑化繊維)は、1つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造に構造化される。一部の実施形態では、1つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造は、溶媒を蒸発させることによって固化し、十分な堅固性を有する繊維様投薬剤形を形成する。さらに、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格は、均一に湿潤化されて粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
図14はまた、本発明に従う薬学的固体投薬剤形を製造するための装置1400の非限定的な例を提示する。装置1400は、第1の末端1445と、第2の末端1450と、前記第1の末端1445から前記第2の末端1450までその長さに沿って軸方向に伸び、第2の末端1450の出口1450で終わっている断面とを有する押し出しチャネル1430を封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジング1440を含む。ハウジング1440はさらに、第1の末端1445と第2の末端1450の間に、少なくとも1つの固体構成成分を押し出しチャネル1430に供給または注入するための少なくとも第1の供給口1455を有する。その上、ハウジング1440は、第1の供給口1455と出口1450の間に、少なくとも1つの液体を押し出しチャネル1430に注入して、少なくとも1つの注入された固体構成成分を溶媒和することによって可塑化マトリックスを形成するための少なくとも第2の供給口1456を有する。装置1400はさらに、押し出しチャネルにおける可塑化マトリックスを、出口1450から押し出して少なくとも1つの可塑化繊維1460を形成するための少なくとも1つの運搬要素1470を含む。装置1400はさらに、前記少なくとも1つの可塑化繊維1460(例えば、1つまたは複数の可塑化繊維)を、1つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット1480を含む。一部の実施形態では、装置1400はさらに、第1の供給口1455を通して押し出しチャネル1430に少なくとも1つの固体構成成分を注入するための固体構成成分供給ユニット1485を含む。さらに、一部の実施形態では、装置はさらに、少なくとも1つの溶媒を押し出しチャネル1430に注入するために第2の供給口1456に取り付けられた溶媒供給ユニット1486を含む。さらに、生理的液体に浸漬されると、三次元構造骨格は、均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
投薬剤形および繊維Aの調製
投薬剤形および繊維Aにおいて使用される薬物は、イブプロフェンであり、これは、BASF、Ludwigshafen、Germanyから固体粒子(粒子サイズ約20μm)として受領した。賦形剤は、分子量10kg/molの67重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および33重量%ステアリン酸ポリオキシル(商品名:Gelucire 48/16、Gattefosse)の混合物であった。使用した一般的な溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)であった。
投薬剤形および繊維BおよびCの調製
投薬剤形BおよびCは以下のように調製した。20重量%アセトアミノフェン薬物粒子を最初に、賦形剤、分子量120kg/molの80重量%HPMCと混合した。次に、混合物を溶媒、DMSO(投薬剤形Bを調製するため)または水(投薬剤形Cのため)のいずれかと組み合わせた。投薬剤形BおよびCを調製するための、賦形剤の質量あたりの溶媒の体積はそれぞれ、5.5ml/gおよび3.33ml/gであった。次に、薬物−賦形剤−溶媒混合物を、研究所の押し出し機で押し出し、均一な粘性ペーストを形成した。粘性ペーストを、内半径Rn=130μm(投薬剤形Bを調製するため)またはRn 500μm(投薬剤形Cを調製するため)の皮下注射針を備えたシリンジに入れた。次にペーストを針から押し出し、繊維のクロスプライ配置を有する繊維様投薬剤形としてパターン形成した。プライにおける名目上の繊維間距離は均一であり、730μm(投薬剤形Bを調製するため)または2800μm(投薬剤形Cを調製するため)に等しかった。パターン形成の間およびその後、温度60℃、速度約2.3m/sの温風を繊維様投薬剤形の上に時間tdry約40分間吹き付けて、溶媒を蒸発させ、構造を固定した。投薬剤形を調製するためのプロセスパラメーターを表1に要約する。乾燥後、構造を、側面の長さL0約8mmの正方形のディスク形状の投薬剤形に成形した。投薬剤形BおよびCの厚さH0は、約3mmであった。
投薬剤形構造における繊維のコーティング
溶解液が浸漬後に投薬剤形構造に均一かつ急速に浸透することを確実にするために、全ての投薬剤形構造の繊維を薄い親水性コーティングでコーティングした。コーティングは、親水性コーティング溶液の数滴を投薬剤形構造上に滴下するステップ、および直後に乾燥させるステップによって適用した。乾燥させるステップは、温度50℃および速度2.3m/sの温風を投薬剤形構造上に吹き付けることによって実施した。
投薬剤形および繊維Aの走査型電子顕微鏡写真
投薬剤形および単繊維Aを、GEMINIカラムを備えたZeiss Merlin High Resolution SEMによって撮像した。上面図は、試料を調製せずに撮像した。しかし、断面を撮像する場合、試料を、撮像平面において薄い刃(MX35 Ultra、Thermo Scientific、Waltham、MA)で切断した。撮像は、レンズ内二次電子検出器によって行った。加速電圧は5kVであり、プローブ電流は95pAであった。
投薬剤形および繊維Aの膨張および分解
投薬剤形および繊維Aの膨張および分解プロセスの撮像に関して、試料を最初に、溶解液(脱イオン水中の0.1M HCl、37℃)500mlを入れたビーカーに浸漬した。流体を50rpmで回転するパドルで撹拌した。次に、試料をNikon DXカメラによって、溶解するまで連続的に撮像した。
投薬剤形および繊維Aからの薬物放出
投薬剤形および単繊維Aによる薬物放出を、膨張および分解実験(実験的実施例5)と同じ条件下で決定した。時間に対する溶解液中の薬物濃度を、Perkin Elmer Lambda 1050分光光度計を使用してUV吸収によって測定した。
繊維BおよびCの走査型電子顕微鏡写真
単繊維BおよびCの走査型電子顕微鏡写真を、実験的実施例4において上記の条件下で得た。図22aおよび22bから、繊維半径は、表2に記載するように、73μm(繊維B)および309μm(繊維B)であった。繊維BおよびCを調製するための針の内半径はそれぞれ、130μmおよび500μmであったことに留意され得る(表1)。
繊維BおよびCの膨張および分解
分解する単繊維BおよびCの画像を、実験的実施例4に記載の条件下で得た。図23から、繊維を溶解液に浸漬すると、粘性の層が繊維−流体界面に発達した。層は、時間と共に内向きおよび外向きに成長し、繊維で膨張した。繊維の膨張は異方性であった。繊維は放射状に膨張したが、軸方向の膨張は本質的に無視できる程度であった。
繊維BおよびCによる薬物放出
単繊維BおよびCによる薬物放出を、実験的実施例5および6に記載の条件および実験器具によって決定した。
投薬剤形BおよびCの走査型電子顕微鏡写真
投薬剤形BおよびCの走査型電子顕微鏡写真を、実験的実施例4に記載の機器および条件下で得た。図26aおよび26bから、投薬剤形Bの微小構造における繊維半径R0および繊維間距離λ0はそれぞれ、71μmおよび456μmであった。その上、図26cおよび26dから、投薬剤形Cの微小構造において、表2に記載するように、繊維半径R0=315μmおよび繊維間距離λ0=1466μmであった。固体投薬剤形において測定された微小構造パラメーターは、名目値の約0.52〜0.72倍であった(表1および2)。
投薬剤形BおよびCの膨張および分解
分解する投薬剤形BおよびCの画像を、実験的実施例5に記載の機器および条件下で得た。
投薬剤形BおよびCによる薬物放出
投薬剤形BおよびCによる薬物放出を、実験的実施例5および6に記載の条件および実験器具によって決定した。
粘性媒体および溶液の粘度
(a)水および分子量10kg/molのHPMC
分子量10kg/molのHPMCを有する水の剪断粘度を、頂角178°の直径60mmのコーンを備えた剪断レオメーター(TA Instruments、ARG2 Rheometer、応力制御)によって決定した。分析した粘性溶液中の賦形剤(分子量10kg/molを有するHPMC)の濃度は、1、2、5、10、および20重量%であった。実験の間の温度は37℃であり、剪断歪み速度の範囲は1〜100/sであった。
分子量120kg/molのHPMCを有する水の剪断粘度を、同じ剪断レオメーターによって決定した。レオメーターは、頂角178°の直径60mmのコーン(0.1より小さい賦形剤重量分率を有する混合物の粘度を測定するため)または頂角176°の直径20mmのコーン(0.1より大きい賦形剤重量分率を有する混合物の粘度を測定するため)のいずれかを備えた。試験した溶液は、水、およびHPMC賦形剤(分子量=120kg/mol)からなり、賦形剤重量分率feは5×10−4〜0.5の範囲であった。温度は実験の間37℃であった。
一部の実施形態では、本発明に開示される投薬剤形に含有される活性成分の量は、関連する集団に投与した場合に既定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を有する治療レジメンにおける投与に適切である。限定ではない例として、活性成分は、アセトアミノフェン、アスピリン、カフェイン、イブプロフェン、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリウム剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤(antihyroid)、抗ウイルス剤、抗不安剤および鎮静剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、心変力剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経模倣剤、副甲状腺剤、カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、抗アレルギー剤、交感神経模倣剤、甲状腺剤、PDE IV阻害剤、CSBP/RK/p38阻害剤、または血管拡張剤からなる群から選択され得る)。
Claims (62)
- 外部表面と、1つまたは複数の薄い構造要素の内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって;
前記薄い構造要素が、少なくとも1つの活性薬学的成分と、少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤と、少なくとも1つの親水性表面組成物とを含み;
前記薄い構造要素がさらに、近接する区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、複数の隣接する空き空間が、前記薬物含有固体を越えて結合して、開孔網状構造を形成する1つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し;
それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、前記構造骨格の均一な湿潤化、および前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張する、薬学的投薬剤形。 - 生理的流体に浸漬されると、前記薬物含有固体が、前記生理的流体中で溶解または分解する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の間または転移後に溶解または分解する、請求項2に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体が、1つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格への生理的流体または体液の透過により膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体が、吸収性ポリマー賦形剤への生理的流体または体液の透過により膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体の少なくとも1つの寸法が、粘性媒体への転移の間にその最初の長さの少なくとも1.12倍に膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の間にその最初の体積の少なくとも1.4倍に膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体の少なくとも1つの寸法が、生理的流体または体液に浸漬した20分以内にその最初の長さの少なくとも1.12倍に膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体が、生理的流体または体液に浸漬した20分以内にその最初の体積の少なくとも1.4倍に膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の間に等方的に膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 要素の前記三次元構造骨格の幾何学的類似性が、膨張して流動化媒体または粘性媒体へと転移するときに保存される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの構造要素が、流動性媒体または粘性媒体への転移の間、等方的に膨張する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体における薬物含有量の80パーセントが、生理的流体または体液に浸漬後45分未満で放出される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記1つまたは複数の要素が実質的に異方的に膨張し、そのため前記薬物含有固体が粘性塊へと転移し、前記粘性塊が溶解液の粘度より少なくとも3桁大きい粘度を有する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体における薬物含有量の80パーセントが、30分〜48時間の間(例えば、30分〜24時間の間)の時間で放出される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記1つまたは複数の要素が、2.5mm以下(例えば、1mm以下または1μm〜1mm、5μm〜1mm、もしくは10μm〜1mmの範囲)の厚さの平均値を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記1つまたは複数の空き空間を越える前記区分の間の有効空き空間間隔が、平均で1μmより大きい(例えば、5μmより大きい、もしくは10μmより大きい、または1μm〜2mm、10μm〜2mm、もしくは20μm〜2mmの範囲である)、請求項1に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格における少なくとも1つの要素または少なくとも1つの区分の位置が正確に制御される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格における正確に制御された位置を有する要素または区分の体積分率が0.3より大きい、請求項1に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格が、規則正しい構造を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 有効空き空間間隔および要素の厚さが正確に制御される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の薄い構造要素の前記三次元構造骨格が、要素または区分の複数の積層を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの要素が繊維である、請求項1に記載の投薬剤形。
- 繊維のプライまたは繊維区分がクロスプライ配置で積層されて三次元構造骨格を形成する、請求項1に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の薄い構造要素の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 層またはプライにおける近接する繊維間または近接する繊維区分間の間隔が、均一であるかまたは等間隔である、請求項24または請求項25に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの要素がシートである、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの要素がビーズである、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの要素の表面または少なくとも1つの区分の表面がコーティングを含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- コーティングが、前記構造骨格の湿潤速度または前記開孔網状構造への流体の浸透速度を増強するために、高度に親水性の表面組成物を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの高度に親水性のコーティング組成物が、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、スクロース、グルコース、イソマルト、マルトデキストリン、またはラクチトールを含む群から選択される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 区分間の空き空間間隔、および1つまたは複数の要素の表面の組成物が、前記薬物含有固体の1つまたは複数の相互接続された空き空間への生理的流体/体液の浸透時間が、生理的条件下で200秒未満であるような間隔および組成物である、請求項1に記載の投薬剤形。
- 生理的条件下での要素または吸収性賦形剤への生理的流体/体液の透過速度が、3600秒で除算した前記要素の厚さの平均値より大きい、請求項1に記載の投薬剤形。
- 要素または吸収性賦形剤における生理的流体/体液の有効拡散率が、生理的条件下で1×10−12m2/sより大きい、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート(例えば、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1、またはブチルメタクリレート−(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート−メチルメタクリレート−コポリマー)、ポリアクリル酸、またはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択される、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤が、生理的流体に浸漬されると、解きほぐされる複数の個々の鎖を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量が、2kg/molより大きい(例えば、5kg/molより大きい、または10kg/molより大きい、または20kg/molより大きい、または50kg/molより大きい)、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量が、2kg/mol〜500kg/molの間(例えば、5〜500kg/mol、10〜500kg/mol、2〜200kg/mol、5〜200kg/mol、2〜50kg/mol、または2〜100kg/molの範囲)である、請求項1に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率が、0.1より大きい(例えば、0.15より大きい、または0.2より大きい、または0.25より大きい)、請求項1に記載の投薬剤形。
- 薬物分子または薬物粒子が、吸収性ポリマー賦形剤を含むマトリックスに埋め込まれている、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの活性薬学的成分が、生理的条件下で生理的流体または体液中で5g/l以下(例えば、2g/l以下、または1g/l以下、または0.5g/l以下、または0.2g/l以下、または0.1g/l以下)の溶解度を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの活性薬学的成分が、生理的流体または体液中でpH依存的溶解度を含む、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの活性薬学的成分が、塩基性溶液より酸性溶液中で少なくとも5倍(例えば、少なくとも10倍)高い溶解度を含む、請求項42に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの活性薬学的成分が、塩基性化合物である、請求項42に記載の投薬剤形。
- 1つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格の引張強度が、0.01MPa〜100MPaの間(これは、0.02MPaより大きい、または0.05MPaより大きい、または0.1MPaより大きい、または0.2MPaより大きい、または0.5MPaより大きい、または1MPaより大きい、または1.5MPaより大きい、または2MPaより大きい、または3MPaより大きい、または5MPaより大きい少なくとも1つの要素の引張強度を含むがこれらに限定されない)である、請求項1または他の任意の請求項に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体の前記外部表面から内部構造における任意の点まで空き空間が相互接続されたクラスターを得るために、5つ未満の壁を破壊しなければならない、請求項1に記載の投薬剤形。
- 少なくとも1つの空き空間が、壁によって囲まれて閉鎖セルを形成し、前記薬物含有固体の前記外部表面から内部構造における任意の点まで空き空間が相互接続されたクラスターを得るために、5つ未満の壁を破壊しなければならない、請求項1に記載の投薬剤形。
- 前記薬物含有固体または要素の三次元構造骨格の長さの平均値、幅の平均値、および厚さの平均値が、0.5mmより大きい(例えば、1mmより大きい、もしくは1.5mmより大きい、もしくは2mmより大きい、または1mm〜30mm、1.5mm〜30mm、もしくは2mm〜30mmの範囲である)、請求項1に記載の投薬剤形。
- 外部表面と、1つまたは複数の薄い構造要素の内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって;
前記薄い構造要素が、少なくとも1つの活性薬学的成分と、少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤と、少なくとも1つの親水性表面組成物とを含み;
前記薄い構造要素がさらに、近接する区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、複数の隣接する空き空間が、前記薬物含有固体を越えて結合して、開孔網状構造を形成する1つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し;
それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、前記構造骨格の均一な湿潤化、および前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張し、粘性媒体への転移の間または転移後に、前記薬物含有固体が、前記生理的流体中で溶解または分解する、薬学的投薬剤形。 - 外部表面と、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって;
前記繊維様構造要素が、少なくとも1つの活性薬学的成分と、少なくとも1つのポリマー賦形剤と、少なくとも1つの親水性表面組成物とを含み;
前記繊維様構造要素がさらに、近接する繊維様要素の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して開孔網状構造を形成する1つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し;
それによって、前記開孔網状構造が、生理的流体による前記構造骨格の均一な湿潤化;および
生理的流体に浸漬されたときの、前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって長さおよび体積において膨張する、薬学的投薬剤形。 - 外部表面と、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって;
前記繊維様構造要素が、少なくとも1つの活性薬学的成分と、少なくとも1つのポリマー賦形剤と、少なくとも1つの親水性表面組成物とを含み;
前記繊維様構造要素がさらに、近接する繊維様要素の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して、開孔網状構造を形成する1つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し;
それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、前記構造骨格の均一な湿潤化、および前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張する、薬学的投薬剤形。 - 薬学的投薬剤形を製造する方法であって、
少なくとも1つの活性成分および少なくとも1つの吸収性ポリマー賦形剤を、ハウジングの内部のその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネルに注入するステップ;
注入された1つまたは複数の顆粒状固体を加熱して可塑化マトリックスを形成するステップ、または溶媒を注入して少なくとも1つの注入された顆粒状固体を溶媒和して、そのため1つまたは複数の注入された顆粒状固体が可塑化マトリックスを形成するステップ;
前記可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって、前記押し出しチャネルの出口に向かって前記可塑化マトリックスを運搬するステップ;
前記可塑化マトリックスを出口から押し出して、少なくとも1つの可塑化繊維を形成するステップ;ならびに
少なくとも1つの可塑化繊維を1つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造骨格に構造化するステップ
を含み、
生理的流体に浸漬されると、前記三次元構造骨格が均一に湿潤化されて粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する、方法。 - 少なくとも1つの可塑化繊維を1つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化する前記ステップが、前記少なくとも1つの可塑化繊維の基板上での3Dパターン形成によって実施される、請求項52に記載の方法。
- 1つまたは複数の薬物含有繊維の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項52に記載の方法。
- 薬学的固体投薬剤形を製造するための装置であって、
第1の末端と、第2の末端と、前記第1の末端から前記第2の末端までのその長さに沿って軸方向に伸び、前記第2の末端の出口で終わっている断面とを有する押し出しチャネルを封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジングであって、前記第1の末端と前記第2の末端の間に少なくとも1つの固体構成成分を前記押し出しチャネルに注入するための少なくとも第1の供給口と、前記第1の供給口と前記出口の間に少なくとも1つの溶媒を前記押し出しチャネルに注入して、少なくとも1つの注入された固体構成成分を溶媒和することによって可塑化マトリックスを形成するための少なくとも第2の供給口とを有する、内部中空ハウジング;
前記押し出しチャネルにおける前記可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも1つの可塑化繊維を形成するための少なくとも1つの運搬要素;ならびに
1つまたは複数の可塑化繊維を、1つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット
を含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する、装置。 - 前記繊維構造化ユニットが、並進または回転ステージを含む、請求項55に記載の装置。
- 前記1つまたは複数の可塑化繊維が、並進または回転ステージによって規定されたまたはそれに取り付けられた基板上で前記1つまたは複数の可塑化繊維を3Dパターン形成することによって1つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化される、請求項56に記載の装置。
- 1つまたは複数の薬物含有繊維の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項55に記載の装置。
- 薬学的固体投薬剤形を製造するための装置であって、
第1の末端と、第2の末端と、前記第1の末端から前記第2の末端までのその長さに沿って軸方向に伸び、前記第2の末端の出口で終わっている断面とを有する押し出しチャネルを封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジングであって、前記第1の末端と前記第2の末端の間に少なくとも1つの固体構成成分を前記押し出しチャネルに注入するための少なくとも第1の供給口を有する、内部中空ハウジング;
少なくとも1つの注入された固体構成成分を流動化して、そのため、注入された1つまたは複数の固体構成成分が、前記押し出しチャネルにおいて可塑化マトリックスを形成するための少なくとも1つの加熱要素;
前記押し出しチャネルにおける前記可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも1つの可塑化繊維を形成するための少なくとも1つの運搬要素;ならびに
1つまたは複数の可塑化繊維を、1つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット
を含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する、装置。 - 前記繊維構造化ユニットが、並進または回転ステージを含む、請求項59に記載の装置。
- 前記1つまたは複数の可塑化繊維が、並進または回転ステージによって規定されたまたは取り付けられた基板上で前記1つまたは複数の可塑化繊維を3Dパターン形成することによって1つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化される、請求項60に記載の装置。
- 1つまたは複数の薬物含有繊維の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項59に記載の装置。
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