JP2022501352A - 難溶性薬物の構造化された固溶体フレームワークを含む剤形およびその製造のための方法 - Google Patents
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Abstract
薬物の溶解速度および吸収速度は溶解度によって制限されるため、難水溶性薬物粒子を含有する剤形を摂取することによって、薬物を高い割合で血流中に送達することは、可能ではない。したがって、本明細書では、少なくとも水溶性ポリマー担体および両親媒性ポリマーを含む賦形剤マトリックス中に溶解された難溶性薬物の細長い三次元構造フレームワークを含む剤形が、開示される。生理学的流体中に浸漬させると、前記流体が、構造フレームワークを湿潤させ、それと相互拡散し、両親媒性ポリマーがミセルとして自己アセンブリし、それによって、薬物溶解度が増強される。結果として、フレームワークは、侵食され、薬物分子を急速に放出し、したがって、流体中の薬物濃度および血流中への薬物送達速度が増強される。
Description
関連発明の相互参照
本出願は、２０１８年９月１９日に出願された米国仮出願第６２／７３３，６２４号、２０１９年６月２日に出願された同第６２／８５６，０７３号、および２０１９年８月２８日に出願された同第６２／８９３，１７８号に対する優先権およびその利益を主張し、これらを、参照によりその全体として本明細書に組み込む。
本出願は、２０１８年９月１９日に出願された米国仮出願第６２／７３３，６２４号、２０１９年６月２日に出願された同第６２／８５６，０７３号、および２０１９年８月２８日に出願された同第６２／８９３，１７８号に対する優先権およびその利益を主張し、これらを、参照によりその全体として本明細書に組み込む。
本出願は、２０１７年４月９日に出願された「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される共同所有の米国出願第１５／４８２，７７６号、２０１８年４月２６日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」と題される共同所有の米国出願第１５／９６４，０５８号、２０１８年４月２６日に出願された「Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ」と題される共同所有の米国出願第１５／９６４，０６３号、および２０１９年２月２１日に出願された「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／１９００４号に関連し、これらを、参照によりその全体として本明細書に組み込む。
現在、薬物送達の主な様式は、圧縮された薬物および賦形剤粒子からなる固体剤形の経口摂取によるものである。摂取された剤形は、胃腸液中でその構成要素に分解され、薬物粒子が溶解される。溶解された薬物分子は、次いで、胃腸壁およびその血管によって吸収され、ヒトの身体の疾患特異的な標的部位へと分配される。
固体薬物粒子の溶解速度および薬物分子の血管内への流動は、濃度勾配にほぼ比例する。そして、濃度勾配は、薬物の溶解度によって制限される。したがって、溶解度が低ければ、薬物送達速度は遅くなり、薬物療法の有効性が悪化する。
多くの標的特異的な薬物化合物は、しかしながら、胃腸液中に難溶性（または低溶解性）である。したがって、何年にもわたって、難溶性化合物の物理的状態を変化させるための多数の技法が開発されてきた。そのような技法としては、たとえば、塩形成、結晶質から非晶質への相変態、多形転移、および固溶体の形成が挙げられる。
難溶性薬物を製剤化する先行技術技法に関するさらなる詳細については、たとえば、A.T.M.Serajuddin, Salt formation to improve drug solubility, Adv. Drug Del. Rev. 59(2007) 603-616、B.C. Hancock, G. Zografi, Characteristics and significance ofthe amorphous state in pharmaceutical systems, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 1-12、B.C.Hancock, M. Parks, What is the true solubility advantage for amorphouspharmaceuticals?, Pharm. Res. 17 (2000) 397-404、M. Pudipeddi, A.T.M.Serajuddin, Trends in solubility of polymorphs, J. Pharm. Sci. 94 (2005)929-939を参照されたい。
水溶性賦形剤中に薬物分子が分散された固溶体が、特に有望である。水性流体と接触すると、賦形剤は、急速に溶解される。周囲の賦形剤が侵食されると、薬物分子も急速に放出される。それでも、薬物−賦形剤の固溶体を含む剤形の設計には、マイクロ規模およびマクロ規模の両方で、多数の課題が付随する。
本技術の制限
本技術の制限
たとえば、難溶性薬物を送達するための本固溶体技術の２つの制限は、以下である：（ａ）溶解液中に浸漬させたときに薬物分子が粒子として沈殿すること、および（ｂ）賦形剤が可塑化したときに剤形の細孔が閉塞され、それによって、薬物放出速度が遅くなること。これらの２つの制限を、以下に簡単に考察する。
薬物分子の粒子としての沈殿
薬物分子の粒子としての沈殿
図１ａは、水溶性の非晶質ポリマー賦形剤中に溶解された難溶性薬物分子を含む微視的なエレメント１１０（たとえば、粒子、ファイバなど）の非限定的な概略図を提示する。水性流体１６０中に浸漬させると、図１ｂに示されるように、賦形剤および流体１６０が相互拡散して、薬物、賦形剤、および水の粘性層１７０が形成される。粘性層１７０内において、薬物濃度がその溶解度を上回る場合があり、したがって、薬物粒子が沈殿する場合がある。外側では、層１７０が、溶解液１６０へと侵食し、それによって、薬物分子が放出される。したがって、流体が浸透したエレメント１７０が、過飽和状態であり、薬物分子が沈殿するよりも早く薬物分子を放出する場合、エレメント−流体の境界部１７０における薬物濃度は、溶解度よりも高くなる。そのため、薬物放出速度は、固体薬物粒子のものと比較して増強され、溶解液１６０は、薬物で過飽和となり得る（図１ｃ）。過飽和状態の流体１６０中では、しかしながら、薬物分子は、溶解度に達するまで、粒子として沈殿し得る（図１ｄ）。したがって、非限定的な図１ｅに示されるように、固溶体エレメント１１０を浸漬させた後の溶解液１６０中の薬物濃度は、固体薬物粒子を浸漬させた後のものと比較して、いくらか増強される。しかしながら、エレメント１７０および溶解液１６０の両方における粒子沈殿に起因して、増加は、制限される。
剤形における細孔の閉塞
剤形における細孔の閉塞
図２ａは、溶解液２６０中に浸漬させた後の、薬物−賦形剤固溶体の粒子と他の顆粒状賦形剤（たとえば、不溶性スペーサー、水膨潤性崩壊剤、結合剤など）との多孔質圧縮混合物を含む、現存する固体剤形２１０を示す。図２ｂに示されるように、流体は、開口細孔を通って浸入し、水溶性かつ水膨潤性の賦形剤と相互拡散される。次いで、粒子間の結合が切断され、粒子が、周囲の流体２６０へと放出される。
しかしながら、圧縮されたマイクロ構造における細孔は、小さく（直径が数マイクロメートル）、接続が十分ではない。したがって、流体の浸入は、不均一かつ緩やかであり、粒子間の結合は、十分に早く切断されない。結果として、薬物−賦形剤固溶体粒子の体積分率が大きすぎる場合、賦形剤の可塑化に起因して、細孔の大部分が閉塞される。剤形は、次いで、高粘度の物質を形成し、そこから薬物が急速に放出されることは不可能である（図２ｃおよび２ｄ）。したがって、剤形中の固溶体粒子の体積分率は、制限される。これによって、剤形中の難溶性薬物および水溶性賦形剤の含量（または質量）が制限され、したがって、血流中への薬物送達速度が制限される。
しかしながら、圧縮されたマイクロ構造における細孔は、小さく（直径が数マイクロメートル）、接続が十分ではない。したがって、流体の浸入は、不均一かつ緩やかであり、粒子間の結合は、十分に早く切断されない。結果として、薬物−賦形剤固溶体粒子の体積分率が大きすぎる場合、賦形剤の可塑化に起因して、細孔の大部分が閉塞される。剤形は、次いで、高粘度の物質を形成し、そこから薬物が急速に放出されることは不可能である（図２ｃおよび２ｄ）。したがって、剤形中の固溶体粒子の体積分率は、制限される。これによって、剤形中の難溶性薬物および水溶性賦形剤の含量（または質量）が制限され、したがって、血流中への薬物送達速度が制限される。
A.T.M. Serajuddin, Salt formationto improve drug solubility, Adv. Drug Del. Rev. 59 (2007) 603-616
B.C. Hancock, G. Zografi,Characteristics and significance of the amorphous state in pharmaceuticalsystems, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 1-12
B.C. Hancock, M. Parks, What is thetrue solubility advantage for amorphous pharmaceuticals?, Pharm. Res. 17 (2000)397-404
M. Pudipeddi, A.T.M. Serajuddin,Trends in solubility of polymorphs, J. Pharm. Sci. 94 (2005) 929-939
本明細書に開示される剤形は、現在の制限を軽減する。たとえば、薬物粒子の早すぎる沈殿を軽減するために、相当量の両親媒性ポリマーが、固溶体に包埋される。両親媒性ポリマーは、生理学的流体と接触すると、ミセルとして自己アセンブリされ、それによって、薬物溶解度が増強される。さらに、細孔の閉塞を軽減するために、開示される剤形は、エレメント間の間隔および組成が正確に制御された、薄い固溶体エレメントの三次元構造フレームワークを含む実質的に規則的なマイクロ構造を含む。
より具体的には、一態様では、開示される医薬剤形は、外表面と、内部の１つまたは複数の規則的に配置された構造エレメントの三次元構造フレームワークとを有する薬物含有固体であって、前記フレームワークが、前記外表面と連続し、そこで終結している、薬物含有固体を含み、前記構造エレメントが、近接するセグメントから離間し、それによって開放空間を規定するセグメントを有する粒子、ファイバ、またはシートを含み、複数の隣接する開放空間が組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定し、薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成し、前記構造エレメントが、賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分をさらに含み、前記賦形剤マトリックスが、溶解された難溶性薬物分子および／または分散された難溶性薬物凝集体を担持するための少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、ならびに少なくとも１つの両親媒性ポリマーを含み、それによって、生理学的流体中に浸漬させると、前記開口細孔ネットワークが、構造フレームワークの湿潤を可能にし、それによって、流体がフレームワークと相互拡散し、両親媒性ポリマーがミセルとして自己アセンブリし、それによって、薬物溶解度が増強される。
一部の実施形態では、少なくとも１つのエレメントの表面組成は、親水性である。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークの表面組成は、親水性である。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントまたはセグメントの表面組成は、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリオール（たとえば、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、マルトデキストリン、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルトなど）、糖（たとえば、グルコース、フルクトース、スクロースなど）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびその他のものを含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の開放空間には、気体が充填されている。
一部の実施形態では、開放空間が相互接続されて、薬物含有固体の厚さに少なくとも等しい長さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している。
一部の実施形態では、開放空間が相互接続されて、薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さおよび幅にわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している。
一部の実施形態では、開放空間が相互接続されて、薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さ、幅、および厚さにわたって延在する三次元開口細孔ネットワークを形成している。
一部の実施形態では、開放空間が相互接続されて、薬物含有固体の全体の長さ、幅、および厚さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している。
一部の実施形態では、開口細孔ネットワークは、薬物含有固体の開放空間のうちの少なくとも４０パーセント（たとえば、少なくとも５０パーセント、または少なくとも６０パーセント、または少なくとも７０パーセント、または少なくとも８０パーセント）を構成するかまたは占有する（たとえば、薬物含有固体の開放空間のうちの少なくとも４０パーセント（たとえば、少なくとも５０パーセント、または少なくとも６０パーセント、または少なくとも７０パーセント、または少なくとも８０パーセント、または１００パーセント）が、同じ開口細孔ネットワークの一部である）。
一部の実施形態では、開口細孔ネットワーク全体の有効開放間隔（たとえば、細孔サイズまたは細孔径）は、５μｍを上回る（たとえば、１０μｍを上回る、または２０μｍを上回る、または３０μｍを上回る）。
一部の実施形態では、開口細孔ネットワーク全体の有効開放間隔（たとえば、細孔サイズまたは細孔径）は、５μｍ〜２．５ｍｍ（たとえば、５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、または５μｍ〜１．２５ｍｍ、または５μｍ〜１ｍｍ、または１０μｍ〜１．５ｍｍ、または２０μｍ〜１．５ｍｍ）の範囲内である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の開放空間にわたるセグメント間の有効開放間隔は、平均で、１μｍ〜３ｍｍの範囲内である。
一部の実施形態では、構造エレメントのセグメント間の開放間隔は、正確に制御される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の開放空間は、組み合わさって、第１の末端から第２の末端までその長さに沿って軸方向に延在する断面を有するチャネルを形成し、チャネルの長さは、薬物含有固体の厚さの半分を上回る。
一部の実施形態では、チャネルは、少なくとも１つの他の末端（たとえば、少なくとも２つの他の末端、または少なくとも３つの他の末端、または少なくとも４つの他の末端）に分岐し、第１の末端から前記他の末端までのチャネルの長さは、薬物含有固体の厚さの半分を上回る。
一部の実施形態では、チャネルの断面は、前記チャネルの長さに沿って、１０μｍ×１０μｍを上回る。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、固体である。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、連続した構造体を形成する。
一部の実施形態では、少なくとも１つのエレメントまたはセグメントは、別のエレメントまたはセグメントに結合している。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントまたはセグメントは、１つまたは複数の点接触で、１つまたは複数の他のエレメントまたはセグメントに結合している。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントまたはセグメントは、１つまたは複数の線接触で、１つまたは複数の他のエレメントまたはセグメントに結合している。
一部の実施形態では、点接触の数は、１００を上回る。
一部の実施形態では、点接触の数は、正確に制御される。
一部の実施形態では、線接触の数は、１０を上回らない。
一部の実施形態では、線接触の数は、１０を上回る。
一部の実施形態では、線接触の数は、正確に制御される。
一部の実施形態では、平均接触幅は、２ｍｍを上回らない。
一部の実施形態では、平均接触幅は、１つまたは複数の構造エレメントの平均厚さの０．９倍を上回らない。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数の構造エレメントの平均厚さの少なくとも２倍（たとえば、少なくとも３倍、または少なくとも４倍、または少なくとも５倍、または少なくとも６倍、または少なくとも７倍）の長さ、幅、および厚さにわたって延在する。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントは、１μｍ〜２ｍｍ（たとえば、２μｍ〜２ｍｍ、または５μｍ〜２ｍｍ、または１０μｍ〜２ｍｍ）の範囲内の平均厚さを含む。
一部の実施形態では、構造エレメントの厚さは、正確に制御される。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、粒子、ファイバ、もしくはシート、またはこれらの任意の組合せの積層された層（またはパイル）を含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の層またはパイルは、前記１つまたは複数の層の上または下の層またはパイルに結合している。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、ここで、層内の粒子は、前記層内の前記粒子に隣接する少なくとも１つの粒子に結合している。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、ここで、層内の粒子は、前記層の上または下のパイル内の少なくとも１つの粒子に結合している。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数のシートの積層された層を含み、ここで、１つのシートは、前記シート間の１つまたは複数の粒子によって、隣接するシートから離間している。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数のシートの積層された層を含み、ここで、１つのシートは、前記シート間の少なくとも１つのファイバによって、隣接するシートから離間している。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間の点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さは、正確に制御される。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さは、繊維状ネットワーク全体で均一である。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さは、平均で２０μｍ〜２．５ｍｍ（たとえば、２０μｍ〜２ｍｍ、または３０μｍ〜２ｍｍ、または３０μｍ〜１．７５ｍｍ）である。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間の距離は、前記繊維状ネットワーク全体で正確に制御される。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間接触およびそのような接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間の距離は、前記繊維状ネットワーク全体で均一である。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間接触およびそのような接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間の距離は、平均で２０μｍ〜２．５ｍｍ（たとえば、２０μｍ〜２ｍｍ、または３０μｍ〜２ｍｍ、または３０μｍ〜１．７５ｍｍ）である。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、ここで、前記点接触における交点の角度は、前記繊維状ネットワーク全体で正確に制御される。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、ここで、前記点接触における交点の角度は、前記繊維状ネットワーク全体で均一である。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、ここで、前記点接触における交点の角度は、平均で４０〜９０度（たとえば、５０〜９０度、または６０〜９０度、または７０〜９０度、または８０〜９０度）である。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、十字形交差で積層されたファイバの層を含む。
一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと交差し、それによって、点接触を規定し、ここで、これらの層は、前記点接触において結合している。
一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと接触し、ここで、これらの層は、前記接触において結合している。
一部の実施形態では、層内の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントは、１つまたは複数の点接触によって、上の層または下の層の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントに結合している。
一部の実施形態では、層内のファイバの長さの少なくとも３０パーセント（たとえば、少なくとも４０パーセント、または少なくとも５０パーセント、または少なくとも６０パーセント、または少なくとも７０パーセント）は、一方向に整列している。
一部の実施形態では、層内のファイバの長さの少なくとも５０パーセントは、前記層内の少なくとも別のファイバまたはファイバセグメントに平行に整列している。
一部の実施形態では、層内の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントは、平行に整列しており、ここで、前記層内の隣接する平行なファイバ間の距離は、均一である。
一部の実施形態では、１つの層の上または下の層のファイバまたはファイバセグメントは、前記層のファイバまたはファイバセグメントに対して２５度を上回る角度で配向されている。
一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと交差し、ここで、交点の角度は、正確に制御される。
一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと交差し、ここで、交点の角度は、２５度を上回る。
一部の実施形態では、水溶性賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分を有するエレメントの体積分率は、薬物含有固体の体積に対して０．８を上回らない（たとえば、０．１〜０．８、０．２〜０．８、０．３〜０．８、０．３５〜０．８、０．４〜０．８の範囲内である）。
一部の実施形態では、胃酸中にもさらに溶解可能である水溶性賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分を有するエレメントの体積分率は、薬物含有固体の体積に対して０．８を上回らない（たとえば、０．１〜０．８、０．２〜０．８、０．３〜０．８、０．３５〜０．８、０．４〜０．８の範囲内である）。
一部の実施形態では、生理学的条件下における生理学的流体／体液中への前記難溶性薬物の溶解度は、１ｍｇ／ｍｌを上回らない。
一部の実施形態では、前記エレメントの総重量に対するエレメント内の難溶性薬物の重量分率は、０．６５を上回らない（たとえば、０．６を上回らない、または０．５を上回らない、または０．４５を上回らない）。
一部の実施形態では、前記フレームワークの総重量に対する構造フレームワーク内の難溶性薬物の重量分率は、０．６５を上回らない（たとえば、０．６を上回らない、または０．５を上回らない、または０．４５を上回らない）。
一部の実施形態では、難溶性薬物の濃度は、水溶性または胃酸に溶解可能な賦形剤マトリックス全体で均一である（たとえば、一定であるか、ほぼ一定であるか、またはほとんど一定である）。
一部の実施形態では、難溶性薬物の濃度は、エレメント全体で均一である。
一部の実施形態では、難溶性薬物の濃度は、三次元構造フレームワーク全体で均一である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体は、生理学的流体／体液を吸収し、ここで、生理学的条件下におけるエレメントまたは前記吸収性賦形剤への生理学的流体／体液の浸透速度は、平均ファイバ厚さを３６００秒で除したものを上回る。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体は、生理学的流体／体液を吸収し、ここで、エレメントまたは前記吸収性賦形剤における生理学的流体／体液の有効拡散率は、生理学的条件下において、０．２５×１０−１１ｍ２／ｓを上回る。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体は、非晶質ポリマーを含む。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー賦形剤は、生理学的条件下において、水性生理学的流体／体液中、０．１ｇ／ｌを上回る溶解度を含む。
一部の実施形態では、水溶性ポリマー担体の溶解された分子は、生理学的条件下において、生理学的流体／体液中、１×１０−１２ ｍ２／ｓを上回る拡散率を含む。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート（たとえば、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、もしくはブチルメタクリラト−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラト−メチルマタクリラト（methylmathacrylat）−コポリマー）、またはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体の分子量は、２ｋｇ／ｍｏｌ〜７００ｋｇ／ｍｏｌである。
一部の実施形態では、前記エレメントの総重量に対するエレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率は、０．１５を上回る。
一部の実施形態では、前記エレメントの総重量に対するエレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率は、０．２５〜０．８５の範囲内である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーは、水溶液中で自己アセンブリして、疎水性または親水性の程度が不均一な領域を形成する。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーは、水溶液中でミセルとして自己アセンブリし、ここで、臨界ミセル濃度は、１ｍｇ／ｍｌ未満である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーの分子量は、５００ｋｇ／ｍｏｌ未満（たとえば、２５０ｋｇ／ｍｏｌ未満、または１００ｋｇ／ｍｏｌ未満、または５０ｋｇ／ｍｏｌ未満、または２０ｋｇ／ｍｏｌ未満、または１０ｋｇ／ｍｏｌ未満）である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーの分子量は、０．１ｋｇ／ｍｏｌ〜５０ｋｇ／ｍｏｌ（たとえば、０．１〜２５ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜１０ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜５ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜３ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜２ｋｇ／ｍｏｌ）の範囲内である。
一部の実施形態では、水溶液（たとえば、生理学的条件下における生理学的流体／体液）中の両親媒性ポリマーの濃度に対する薬物溶解度の傾斜ａは、０．００１を上回る。
一部の実施形態では、水溶液（たとえば、生理学的条件下における生理学的流体／体液）中の両親媒性ポリマーの濃度に対する薬物溶解度の傾斜ａは、賦形剤なしの前記水溶液中への薬物溶解度の０．０５倍である０．０５×ｃ０を上回る。
一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーは、ステアリン酸ポリオキシル、ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリエチレングリコール−ポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）コポリマー、ポロキサマー、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、デンドリマー（たとえば、ポリアミドアミンデンドリマー、またはエチレンジアミンコアからなるデンドリマー、またはアミドアミンの反復分岐を含むデンドリマー、または第一級アミン表面を含むデンドリマー）、およびその他のものを含む群から選択される。
一部の実施形態では、少なくとも１つのエレメント内の両親媒性ポリマーの重量分率は、０．０５〜０．７である。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワーク内の両親媒性ポリマーの重量分率は、０．０５〜０．７（たとえば、０．１〜０．７、０．１５〜０．７、０．２〜０．７、０．２５〜０．７、０．２〜０．６）である。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーは、水溶性ポリマー担体中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーは、水溶性ポリマー担体中に、５０μｍを上回らない（たとえば、４０μｍを上回らない、または３０μｍを上回らない、または２０μｍを上回らない、または１５μｍを上回らない、または１０μｍを上回らない）数平均サイズの粒子として分散されている。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、エレメント全体で均一である。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、水溶性または胃酸に溶解可能な賦形剤マトリックス全体で均一である。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含むエレメントの領域全体で均一である。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、三次元構造フレームワーク全体で均一である。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含む三次元構造フレームワークの領域全体で均一である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性賦形剤は、１つまたは複数のエレメントの本体を通じてブレンドされる。
一部の実施形態では、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性賦形剤は、構造フレームワークの本体を通じてブレンドされる。
一部の実施形態では、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体は、６００秒未満の浸漬で、前記薬物含有固体の開放空間のうちの４０パーセントよりも多くに浸入する。
一部の実施形態では、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体は、３００秒未満の浸漬で、前記薬物含有固体の開放空間のうちの６０パーセントよりも多くに浸入する。
一部の実施形態では、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体は、１００秒未満の浸漬で、前記薬物含有固体の開放空間のうちの５０パーセントよりも多くに浸入する。
一部の実施形態では、生理学的流体／体液中に浸漬させると、薬物含有固体は、粘性媒体へと転移し、それによって、すべての寸法で膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理学的流体または体液が１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークに浸透することに起因して、膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理学的流体または体液が水溶性ポリマー担体に浸透することに起因して、膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法は、粘性媒体へと転移しながら、その初期長さの少なくとも１．１倍に膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体へと転移しながら、その初期体積の少なくとも１．３倍に膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法は、生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内に、その初期長さの少なくとも１．１倍に膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内に、その初期体積の少なくとも１．３倍に膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体へと転移しながら、等方的に膨張する。
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の最中または後に、溶解または崩壊する。
一部の実施形態では、難溶性薬物は、剤形を生理学的条件下において生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記流体中で過飽和となり、剤形中の前記難溶性薬物の質量は、溶解度と流体体積との積よりも大きくなる。
一部の実施形態では、難溶性薬物は、剤形を生理学的条件下において生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記流体中で少なくとも１．５の最大過飽和度まで過飽和となり、溶解度と流体体積との積は、剤形中の前記難溶性薬物の質量の０．５倍未満となる。
一部の実施形態では、少なくとも１つのエレメントの引張り強度は、０．０１ＭＰａを上回る（たとえば、０．０５ＭＰａを上回る、または０．１ＭＰａを上回る）。
一部の実施形態では、薬物含有固体または三次元構造フレームワークの引張り強度は、０．０１ＭＰａを上回る（たとえば、０．０５ＭＰａを上回る、または０．１ＭＰａを上回る）。
一部の実施形態では、剤形は、別の薬物含有固体をさらに含む。
別の態様では、本明細書における医薬剤形は、外表面と、内部の十字形交差で積層された１つまたは複数の繊維状構造エレメントの複数の層を含む三次元構造フレームワークとを有する薬物含有固体であって、前記フレームワークが、前記外表面と連続し、そこで終結している、薬物含有固体を含み、前記繊維状構造エレメントが、近接するエレメントの同様のセグメントから離間し、それによって開放空間を規定する、セグメントをさらに有し、連続した層の複数の隣接する開放空間が、組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定し、開口細孔ネットワークを形成し、前記繊維状構造エレメントが、賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分をさらに含み、前記賦形剤マトリックスが、溶解された難溶性薬物分子および／または分散された難溶性薬物凝集体を担持するための少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性ポリマーを含み、それによって、生理学的流体中に浸漬させると、前記開口細孔ネットワークが、構造フレームワークの湿潤を可能にし、それによって、流体がフレームワークと相互拡散され、両親媒性ポリマーがミセルとして自己アセンブリし、それによって、薬物溶解度が増強され、繊維状構造エレメントの厚さが、正確に制御され、平均ファイバ厚さが、１０μｍ〜２ｍｍの範囲内であり、繊維状構造エレメントのセグメント間の開放間隔が、正確に制御され、開放空間全体でのセグメント間の平均開放間隔が、１０μｍ〜３ｍｍの範囲内である。
本明細書における発明による固体医薬剤形を製造する方法の一態様は、少なくとも１つの難溶性薬物および前記難溶性薬物が溶解可能である少なくとも１つの水溶性賦形剤の顆粒を、ハウジング内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネルに注入する（たとえば、供給する）ステップと、少なくとも１つの溶媒を前記押出チャネルに注入して、少なくとも１つの注入された水溶性賦形剤の顆粒を溶媒和し、少なくとも１つの注入された難溶性薬物の顆粒を溶解させることによって、可塑化された溶液を形成するステップと、可塑化された溶液に機械的作用を適用することによって、可塑化された溶液を、押出チャネルの排出ポートへと運搬するステップと、可塑化された溶液を排出ポートから押し出して、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを形成するステップと、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化するステップと、１つまたは複数の薬物含有エレメントを固化して、固溶体または固体分散体を形成するステップとを含む。
別の態様では、本明細書における固体医薬剤形を製造する方法は、少なくとも１つの難溶性薬物および前記難溶性薬物が溶解可能である少なくとも１つの熱可塑性水溶性賦形剤を、ハウジング内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネルに注入するステップと、注入された成分を加熱して、少なくとも１つの賦形剤を可塑化し、少なくとも１つの難溶性活性成分を、前記可塑化された賦形剤中に溶解させることによって、可塑化された溶液を形成するステップと、可塑化された溶液に機械的作用を適用することによって、可塑化された溶液を、押出チャネルの排出ポートへと運搬するステップと、可塑化された溶液を排出ポートから押し出して、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを形成するステップと、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化するステップと、１つまたは複数の薬物含有エレメントを固化して、固溶体または固体分散体を形成するステップとを含む。
別の態様では、本明細書における固体医薬剤形を製造する方法は、少なくとも１つの水溶性賦形剤の顆粒を、ハウジング内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネルに注入するステップと、少なくとも１つの注入された賦形剤が溶解可能である少なくとも第１の溶媒を前記押出チャネルに注入するステップと、溶解された難溶性薬物分子および第２の溶媒を含む少なくとも１つの薬物−溶媒溶液を前記押出チャネルに注入して、薬物−賦形剤の可塑化された溶液または分散体を形成するステップと、可塑化された溶液または分散体に機械的作用を適用することによって、可塑化された溶液または分散体を、押出チャネルの排出ポートへと運搬するステップと、可塑化された溶液または分散体を、排出ポートから押し出して、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを形成するステップと、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化するステップと、１つまたは複数の薬物含有エレメントを固化して、固溶体または固体分散体を形成するステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書における方法は、少なくとも１つの両親媒性ポリマーを押出チャネルに供給するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書における方法は、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、少なくとも１つの両親媒性ポリマー、および少なくとも１つの難溶性薬物をブレンドして、均一な混合物または可塑化された溶液を形成するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、可塑化された溶液または分散体は、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、もしくは１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）のファイバ厚さを有する少なくとも１つの可塑化されたファイバを含む、繊維状押出成形物を形成するように設計される押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
一部の実施形態では、可塑化された溶液または分散体は、前進するピストンによって、押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数のエレメントの三次元構造ネットワークに構造化するステップは、前記少なくとも１つの可塑化されたファイバを基材に３Ｄパターニングすることによって行われる。
一部の実施形態では、基材は、移動可能なステージによって規定されるかまたはそれに結合している。
一部の実施形態では、ステージは、１つまたは複数の可塑化されたファイバを前記ステージの動きによって規定される経路に沿って堆積させるために、少なくとも１つの排出ポートに対して少なくとも２つの方向に移動可能である（たとえば、横方向移動可能である）。
一部の実施形態では、ステージは、１つまたは複数の可塑化されたファイバを前記ステージの動きによって規定される経路に沿って堆積させるために、少なくとも１つの排出ポートに対して少なくとも３つの方向に移動可能である（たとえば、横方向移動可能である）。
一部の実施形態では、ステージが移動可能である２つの方向は、前記ファイバを前記ステージによって規定されるかまたは前記ステージに結合した基材にパターニングするために、押し出されるファイバの中心軸に対して角度をつけて配向される面にまたがっており、ここで、前記ステージは、前記基材と排出ポートとの間の距離を制御するため、前記面に対して角度をつけて配向される第３の方向にさらに移動可能である。
一部の実施形態では、運搬するステップは、スクリューを使用して行われる。
本発明の一態様に関して記載される実施形態のエレメントは、別の態様に関して適用することができる。制限としてではなく例として、第１の態様に関して記載される特許請求のある特定の実施形態には、第２または第３の態様に関して記載される特許請求の特性が含まれてもよく、逆もまた同様である。
本発明は、添付の図面を参照することによって、より良好に理解することができ、図面は、主として、例示のためであり、制限であると解釈されるものではないという事実に注目されたい。
本発明の目的、実施形態、特性、および利点は、以下の添付の図面と併せて考察すると、より十分に理解される。
定義
本開示をより容易に理解することを目的として、ある特定の用語を、以下にまず定義する。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通じて記載されている。
本開示をより容易に理解することを目的として、ある特定の用語を、以下にまず定義する。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通じて記載されている。
本出願において、「または」の使用は、別途示されない限り、「および／または」を意味する。本出願において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその用語の変化形、たとえば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加剤、成分、整数、またはステップを除外することを意図するものではない。本出願において使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、同等物として使用される。約／およそありまたはなしで本出願において使用される任意の数字は、関連する技術分野の当業者によって理解されるあらゆる通常の変動を包含することを意味する。
さらに、本開示において、「１つまたは複数の活性成分」および「薬物」という用語は、互換可能に使用される。本明細書で使用される場合、「活性成分」または「活性剤」は、その存在またはレベルが、その薬剤なしで（または異なるレベルのその薬剤で）観察されるものと比較して、標的のレベルまたは活性の上昇と相関する薬剤を指す。一部の実施形態では、活性成分は、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（たとえば、適切な参照条件下、たとえば、公知の活性剤、たとえば、陽性対照の存在下で観察されたもの）に匹敵するかまたはそれを上回る標的レベルまたは活性と相関するものである。
さらに、１つまたは複数のエレメントの平均厚さが約３０〜１００μｍを上回る、本明細書における一部の実施形態の文脈では、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワーク（またはネットワーク）は、１００μｍを上回る長さ、幅、および厚さにわたって延在する薬物含有構造体（たとえば、１つまたは複数の薬物含有エレメントのアセンブリまたは集合体または配置）を含む。これには、２００μｍを上回る、または３００μｍを上回る、または５００μｍを上回る、または７００μｍを上回る、または１ｍｍを上回る、または１．２５ｍｍを上回る、または１．５ｍｍを上回る、または２ｍｍを上回る長さ、幅、および厚さにわたって延在する薬物含有構造体が含まれるが、これらに限定されない。
１つまたは複数のエレメントの平均厚さが約３０〜１００μｍ未満の他の実施形態では、薬物含有エレメントの三次元構造フレームワーク（またはネットワーク）は、エレメントの三次元構造フレームワーク（またはネットワーク）内の少なくとも１つのエレメント（または少なくとも１つのセグメント）の平均厚さを上回る長さ、幅、および厚さにわたって延在する薬物含有構造体（たとえば、１つまたは複数のエレメントのアセンブリまたは集合体）を含む。これには、エレメントの三次元構造フレームワーク（またはネットワーク）内の少なくとも１つのエレメント（または少なくとも１つのセグメント）の平均厚さの１．５倍を上回る、または２倍を上回る、または２．５倍を上回る、または３倍を上回る、または３．５倍を上回る、または４倍を上回る長さ、幅、および厚さにわたって延在する薬物含有構造体が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、薬物含有エレメントの三次元構造フレームワーク（またはネットワーク）は、連続的である。さらに、一部の実施形態では、薬物含有エレメントは、互いに結合しているかまたは相互浸透している。
「三次元構造ネットワーク」および「三次元構造フレームワーク」という用語は、本明細書において互換可能に使用されることが、留意され得る。また、「薬物含有エレメントの三次元構造フレームワーク」、「エレメントの三次元構造フレームワーク」、「１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワーク」、「１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワーク」、「エレメントの三次元フレームワーク」、および「三次元フレームワーク」、および「構造フレームワーク」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。
本明細書における発明では、「構造エレメント」または「エレメント」は、二次元エレメント（もしくは２次元構造エレメント）、または一次元エレメント（もしくは１次元構造エレメント）、またはゼロ次元エレメント（もしくは０次元構造エレメント）を指す。
本明細書で使用される場合、二次元構造エレメントは、その厚さを大幅に上回る長さおよび幅を有すると称される。本開示において、二次元構造エレメントの長さおよび幅は、その厚さの２倍を上回る。そのようなエレメントの例は、「シート」である。一次元構造エレメントは、その幅または厚さをはるかに上回る長さを有すると称される。本開示において、一次元構造エレメントの長さは、その幅および厚さの２倍を上回る。そのようなエレメントの例は、「ファイバ」である。ゼロ次元構造エレメントは、その厚さ程度の長さおよび幅を有すると称される。本開示において、ゼロ次元構造エレメントの長さおよび幅は、その厚さの２倍を上回らない。さらに、ゼロ次元エレメントの厚さは、２．５ｍｍ未満である。そのようなゼロ次元エレメントの例は、「粒子」または「ビーズ」であり、これには、多面体、回転楕円体、楕円体、またはそれらのクラスターが含まれる。
さらに、本明細書における発明では、一次元エレメントのセグメントとは、前記エレメントのその長さに沿った画分である。二次元エレメントのセグメントとは、前記エレメントのその長さおよび／または幅に沿った画分である。ゼロ次元エレメントのセグメントとは、前記エレメントのその長さおよび／または幅および／または厚さに沿った画分である。「一次元エレメントのセグメント」、「ファイバセグメント」、「ファイバのセグメント」、および「セグメント」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。また、「二次元エレメントのセグメント」および「セグメント」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。また、「ゼロ次元エレメントのセグメント」および「セグメント」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、「ファイバ」、「１つまたは複数のファイバ」、「１つまたは複数の薬物含有ファイバ」、および「薬物含有ファイバ」という用語は、互換可能に使用される。これらは、三次元構造ネットワーク（たとえば、剤形構造体または薬物含有固体の構造体）を形成する、固体の薬物含有構造エレメント（または構築ブロック）として理解される。ファイバは、その幅および厚さをはるかに上回る長さを有する。本開示では、ファイバは、その幅および厚さの２倍を上回る長さを有する（たとえば、長さがファイバの幅の２倍を上回り、長さがファイバの厚さの２倍を上回る）と称される。これには、ファイバの幅および厚さの３倍を上回る、または４倍を上回る、または５倍を上回る、または６倍を上回る、または８倍を上回る、または１０倍を上回る、または１２倍を上回るファイバの長さが含まれるが、これらに限定されない。本開示に含まれるが限定されない他の実施形態では、ファイバの長さは、０．３ｍｍを上回ってもよく、または０．５ｍｍを上回ってもよく、または１ｍｍを上回ってもよく、または２．５ｍｍを上回ってもよい。
さらに、本明細書で使用される場合、「ファイバセグメント」または「セグメント」という用語は、前記ファイバの長さに沿ったファイバの画分を指す。
本明細書における発明では、ファイバ（またはファイバセグメント）は、結合していてもよく、したがって、それらは、もともとのファイバのものとは異なる形状を有する「アセンブリされた構造エレメント」の構築ブロックとしての機能を果たし得る。そのようなアセンブルされた構造エレメントには、二次元エレメント、一次元エレメント、またはゼロ次元エレメントが含まれる。
本明細書における発明では、固体エレメント（または固体剤形、または固体マトリックス、または薬物含有固体）からの薬物放出は、固体エレメント（または固体剤形、または固体マトリックス、または薬物含有固体）に包埋または結合されている薬物（たとえば、１つまたは複数の薬物粒子、または薬物分子、またはそれらのクラスターなど）から、溶解媒体中の薬物への変換を指す。
本明細書における難溶性薬物は、生理学的流体または体液（または溶解媒体もしくは水溶液）中への溶解度が、生理学的条件下において１ｍｇ／ｍｌ未満である、活性成分または薬物を含む。これには、０．５ｍｇ／ｍｌ未満、または０．２ｍｇ／ｍｌ未満、または０．１ｍｇ／ｍｌ未満、または０．０５ｍｇ／ｍｌ未満、またはさらに低い、生理学的条件下における生理学的流体または体液中への溶解度が含まれるが、これらに限定されない。「難溶性薬物」、「難水溶性薬物」、および「低溶解性薬物」という用語は、本明細書において互換可能に使用されることが、留意され得る。
本明細書における発明では、薬物および賦形剤の固溶体は、前記賦形剤中に溶解されている前記薬物の分子を含む、固体材料である。典型的に、前記賦形剤中に分子的に溶解される前記薬物の質量は、前記賦形剤中に溶解または分散されている前記薬物の総質量の２０パーセントを上回る。これには、前記賦形剤中に溶解または分散されている前記薬物の総質量の３０パーセントを上回る、または４０パーセントを上回る、または５０パーセントを上回る、または６０パーセントを上回る、または７０パーセントを上回る、または８０パーセントを上回る、または９０パーセントを上回る、または９５パーセントを上回る、前記賦形剤中に分子的に溶解される前記薬物の質量が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における発明では、「薬物ナノ粒子」または「薬物のナノメートル規模の凝集体」または「薬物および賦形剤のナノメートル規模の凝集体」または「薬物のナノメートル規模の凝集体」は、５μｍを上回らない平均サイズ（たとえば、長さ、幅、直径など）を有する薬物または薬物分子の粒子または凝集体を指す。これには、４μｍを上回らない、または３μｍを上回らない、または２μｍを上回らない、または１μｍを上回らない平均サイズを有する薬物または薬物分子の粒子または凝集体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における発明では、薬物は、前記薬物の少なくとも０．５重量パーセントが、前記薬物および賦形剤（たとえば、水溶性ポリマー担体など）の固溶体中に分子として溶解され得る（たとえば、溶解した分子の形態にある前記薬物の重量分率が、薬物および賦形剤の総重量に対して少なくとも０．００５である）場合、賦形剤中に「溶解可能」であると理解される。これには、薬物の１重量％を上回る、または２重量％を上回る、または５重量％を上回るものが、前記薬物および賦形剤の固溶体中に分子として溶解され得る場合の賦形剤中に可溶性である前記薬物が含まれるが、これらに限定されない。
粘性媒体は、固体の「粘度」よりもはるかに小さいが、「その（ｔｈｅ）」または「１つの（ａ）」溶解液のせん断粘度よりも高いせん断粘度を有する、粘性溶液、粘性分散体、または粘性物質を指し得る。したがって、一部の実施形態では、粘性媒体のせん断粘度は、固体のものよりもはるかに低いが、溶解液の粘度の２倍を上回る、または４倍を上回る、または５倍を上回る、または６倍を上回る、または７倍を上回る、または８倍を上回る、または１０倍を上回る、または１２倍を上回る、または１５倍を上回る。
最後に、本明細書で使用される場合、「溶解媒体」、「生理学的流体」、「体液」、「溶解液」、「媒体」、「流体」、「水溶液」、および「浸透液」という用語は、互換可能に使用される。これらは、生理学的条件下においてヒトの身体によって産生されるかもしくはそこに含まれる任意の流体、または生理学的条件下においてヒトの身体によって産生されるかもしくはそこに含まれる流体に似た任意の流体として理解される。例としては、３７℃の温度および関連する生理学的条件に調節されたｐＨ値における、水、唾液、胃液、胃腸液、生理食塩水などが挙げられるが、これらに限定されない。
剤形の態様
剤形の態様
図３ａは、本明細書における発明による医薬剤形の非限定的な例を示す。剤形３００は、外表面３０２と、内部の１つまたは複数の実質的に規則的に配置された構造エレメント３１０、３１１、３１２、３１３（たとえば、エレメントは、フレームワーク内に固定されているかまたはそこで移動不可能である）の三次元構造フレームワーク３０４（たとえば、連続した三次元骨格構造、または三次元ネットワーク、または三次元骨格）とを有する薬物含有固体３０１を含む。フレームワーク３０４は、前記外表面３０２と連続しており、そこで終結している。
構造エレメント３１０、３１１、３１２は、ファイバ３１０、ビーズ（本明細書において「粒子」とも称される）３１１、シート３１２、またはこれらの任意の組合せを含み得る。エレメント３１０、３１１、３１２、３１３は、近接するエレメント（またはセグメント）３１０、３１１、３１２のセグメントから離間し、それによって開放空間３１５を規定するセグメントをさらに含む。複数の隣接する開放空間３１５が、組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間３１５を規定して、薬物含有固体３０１の厚さの少なくとも半分の長さにわたって延在する開口細孔ネットワーク（たとえば、少なくとも１つの開口チャネル、または開口チャネルのネットワーク、または接続された開口チャネル、またはネットワーク内のそれぞれのチャネルもしくは点がネットワーク内の別のチャネルもしくは点からアクセス可能である、チャネルを含むネットワーク、または連続した開口パスが、ネットワーク内の任意のチャネルもしくは点からネットワーク内の任意の他のチャネルもしくは点まで存在する、チャネルを含むネットワーク）を形成している。相互接続された開放空間が本明細書においてどのように規定されるか、および開口細孔ネットワークの長さがどのように測定され得るかについてのさらなる詳細は、図１２および１３、ならびに「剤形の実施形態」という節の小節ｂ「薬物含有固体および三次元構造フレームワークの形状」に提供されている。
一部の好ましい実施形態では、内部の三次元構造フレームワーク３０４は、十字形交差で積層された繊維状構造エレメント３１０、３１１の複数の層を含む。本明細書において、十字形交差で積層された繊維状構造エレメント３１０、３１１の層は、直交プライ配置で積層されたファイバ３１０、３１１、またはファイバセグメントのパイル（たとえば、「層」または「面」）を指す。直交プライ配置において、あるプライ（または「層」もしくは「面」）のファイバ３１０（またはファイバセグメント）は、上または下のプライのファイバ３１１に対して横向きまたは角度をつけて配向される。さらに、直交プライ構造において、開口細孔ネットワーク３１５は、典型的に、薬物含有固体３０１の全体の長さ、幅、および厚さにわたって延在する。すべての開放空間３１５は、開口されており、相互接続されて、単一の相互接続された細孔ネットワーク３１５を形成している。
他の非限定的な実施形態では、内部の三次元構造フレームワーク３０４は、複数の積層され結合されたビーズ（たとえば、粒子）３１２の層または積層されたシート３１３（またはシート型セグメント）の層を含み得る。シートは、互いに平行またはほぼ平行に整列され得る。
構造エレメント３１０、３１１、３１２、３１３は、賦形剤マトリックス３３０、３５０中に薬物分子３２０として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている、少なくとも１つの難溶性活性成分（たとえば、少なくとも１つの難溶性薬物）をさらに含む。したがって、薬物は、前記賦形剤マトリックス３３０、３５０と固溶体または固体分散体を形成している。
賦形剤マトリックスは、少なくとも、エレメント３１０、３１１、３１２、３１３の三次元構造フレームワーク中に分散された難溶性薬物分子３２０または凝集体を担持（たとえば、包埋、または収容、または固定、または凍結、または保持）するための水溶性ポリマー担体３３０を含む。水溶性ポリマー担体（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｃａｒｒｉｅｒ）３３０はまた、本明細書において、「水溶性ポリマー担体（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃａｒｒｉｅｒ）」、「水溶性担体」、「水溶性担体賦形剤」、または「強度増強賦形剤」とも称される。
賦形剤マトリックス３３０、３５０は、水溶液中への薬物溶解度を増強するために、少なくとも、両親媒性ポリマー３５０をさらに含む。本明細書における発明では、両親媒性ポリマー分子は、少なくとも１つの親水性分枝（またはブロック）および少なくとも１つの疎水性分枝（またはブロック）を含む分子（たとえば、コポリマー）を指す。両親媒性ポリマーはまた、本明細書において、「両親媒性賦形剤」または「溶解度増強賦形剤」とも称される。
図３ｂに概略的に示されるように、剤形３００を溶解液３６０、３６１中に浸漬させると、溶解液３６０、３６１は、開口細孔ネットワーク３１５に浸入する。浸入した後、溶解液は、部分的または全体的に、三次元構造フレームワーク３１０、３１１、３１２、３１３を湿潤させる。本明細書における発明では、流体は、前記流体が、固体本体、たとえば、三次元構造フレームワークの表面を被覆する（たとえば、それと直接的に接触する）場合に、前記固体本体を「湿潤させる」と称される。流体は、前記流体が、固体本体、たとえば、三次元構造フレームワークの表面の少なくとも２５パーセントを被覆する（たとえば、それと直接的に接触する）場合に、前記固体本体を「部分的に湿潤させる」と称される。これには、前記固体本体の表面の少なくとも３０パーセント、または少なくとも４０パーセント、または少なくとも５０パーセント、または少なくとも６０パーセント、または少なくとも７０パーセント、または少なくとも７５パーセント、または少なくとも８０パーセントを被覆することが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において「境界部」とも称される、溶解液３６０、３６１と三次元構造フレームワークとの接触表面において、溶解液３６０、３６１は、フレームワーク３１０、３１１、３１２、３１３中に拡散され得る。したがって、構造フレームワークにおける水分濃度は、接触表面から内側に向かって増加し得る。したがって、非限定的な図３ｃに概略的に示されるように、接触表面から内側に向かって、構造フレームワークは、固体から粘性媒体３７０へと転移し得る。粘性媒体はまた、本明細書において、「粘性溶液」とも称される。
マクロ規模では、水分の吸収に起因して、固体三次元構造フレームワークは、粘性へと転移しながら、すべての寸法で膨張し得る（図３ｃ）。本明細書において、本体または試料は、少なくとも、前記試料の長さ（たとえば、前記試料の長さ、および／または幅、および／または厚さなど）ならびに前記試料の体積が増加している場合、「すべての寸法で膨張している」と理解される。すべての寸法で膨張する構造体において、細孔または開放空間３１５は、膨張している間、完全にまたは少なくとも部分的もしくは一時的に、開口したままであってもよい。したがって、固体から粘性へと転移している間、溶解液３６０、３６１は、膨張しているフレームワークの構造エレメント３１０、３１１、３１２、３１３間の開放空間３１５中に流入し続け得る。膨張しているフレームワークは、さらに水分を吸収し得、粘性剤形構造体（たとえは、固体から粘性へと転移している間およびその後の構造フレームワークの粘性部分）における賦形剤分子の濃度（たとえば、流動化された賦形剤分子の濃度）は、減少する。結果として、膨張している粘性剤形構造体の粘度は、さらに減少し、構造体の変形、破壊、および崩壊または溶解が、促進される。
マイクロ規模またはナノ規模において、図３ｃの非限定的な挿入図に概略的に示されるように、粘性媒体の内部は、可塑化された担体賦形剤分子３３５、薬物分子３２０、および両親媒性賦形剤分子３５５からなる。粘性媒体内では、さらに、両親媒性ポリマー分子３５５が、自己集合体３５６（たとえば、ミセル、エマルジョンなど）を形成し得る。そのような集合体３５６内における薬物分子３２０の溶解度は、粘性媒体の残部内よりもはるかに高くなり得る。したがって、薬物分子３２０は、そのような自己集合体３５６に蓄積し得、それによって、薬物の「溶解度」（たとえば、平均溶解度または全体的な溶解度）が増加する。したがって、両親媒性賦形剤３５５、３５６の存在に起因して、薬物溶解度は、粘性媒体中では、「純粋な」溶解液３６０（たとえば、いずれの両親媒性賦形剤分子も溶解されていない溶解液）中よりも実質的に高くなり得る。
いずれにせよ、粘性媒体中の薬物分子３２０の濃度が溶解度を上回る場合、薬物粒子は、核となって成長し得る。「核となって成長する」および「沈殿する」という用語は、本明細書において同等物として使用される。
溶解液３６０、３６１と三次元構造フレームワーク３１０との接触表面において、さらに、フレームワークの組成物（たとえば、水溶性ポリマー担体３３０、３３５、薬物３２０、両親媒性ポリマー３５０、３５５、３５６など）が、溶解液３６０、３６１中に拡散され得る。したがって、薬物３２０および賦形剤３３０、３３５、３５０、３５５、３５６は、フレームワークまたは薬物含有固体から、溶解液３６０、３６１中へと放出され得る。溶解液３６０、３６１内では、したがって、薬物および賦形剤分子３５０、３５５、３５６の濃度が増加する。
最終的に、図３ｄに概略的に示されるように、ファイバまたはエレメントは、合体し得るか、または構造体の粘度が非常に低いため、崩れてまたは変形して、低粘度媒体（本明細書において、「粘性溶液」とも称される）３７０を形成し得る。低粘度媒体３７０は、溶解液３６１中に侵食または溶解し、それによって、薬物３２０および賦形剤分子３３５、３５５または集合体（たとえば、ミセル）３５６を放出し続け得る。
低粘度媒体が、薬物分子で過飽和となった場合、薬物分子３２０は、低粘度媒体中に沈殿するよりも早く溶解液中に放出され、低粘度媒体中での薬物の過剰な沈殿が、動態学的に防止され得る。また、薬物分子が、過飽和低粘度（または粘性）媒体から溶解液３６１、３６１中に放出され、溶解液の単位体積当たりの浸漬される薬物質量が、最終的な薬物−賦形剤−溶解液溶液中の薬物溶解度を上回ると、溶解液３６１もまた、薬物で過飽和となり得る（たとえば、溶解液３６１中の薬物濃度が、溶解度を上回る濃度に達し得る）。過飽和溶解液３６１内では、しかしながら、非限定的な図３ｅおよび３ｆに示されるように、薬物粒子は、最終的な薬物−賦形剤−溶解液溶液中の溶解度に達するまで、時間とともに核となって成長し得る。
図３ｇは、非限定的な開示される剤形３００および非限定的な従来的な薬物粒子を少量の溶解液３６０、３６１中に浸漬させた後の、時間に対する薬物濃度の概略図を提示する。本明細書における発明では、少量の溶解液はまた、溶解液の単位体積当たりの浸漬される薬物質量が、最終的な薬物−賦形剤−溶解液溶液中の溶解度を上回る場合、系とも称される。薬物粒子は、薬物を緩徐に放出し、溶解液中の薬物濃度は、緩徐に増加し、純粋な溶解液中への薬物溶解度に向かってプラトーとなる。剤形３００は、対照的に、薬物をより迅速に放出する。さらに、薬物分子は、動態学的に保持および放出されるため、溶解液は、薬物で過飽和となり、最大過飽和Ｓｍａｘに対応する最大濃度ｃｍａｘに達する。薬物濃度は、次いで、最終的な薬物−賦形剤−溶解液溶液中の溶解度まで低下する。多量の溶解度増強賦形剤が溶解液中に放出されることに起因して、最終溶解度は、純粋な溶解液（たとえば、賦形剤なしでの溶解液）における薬物の溶解度を上回る。したがって、動態学的および熱力学的作用に起因して、開示される剤形は、血流中への薬物送達速度を増強するために、溶解液中の薬物濃度を大幅に増強することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される剤形は、別の薬物含有固体をさらに含むことが、留意され得る。本明細書に開示される剤形の追加の実施形態は、本明細書全体を通じて記載されている。
剤形設計に関する考察
剤形設計に関する考察
以下の例は、開示される剤形の薬物の放出および崩壊挙動をモデリングすることができる、非限定的な手法を提示する。提示される非限定的なモデルは、外表面と、前記外表面と連続しておりそこで終結する内部構造体とを有する、薬物含有固体を含む、医薬剤形を指す。内部構造体は、少なくとも１つの固体エレメントの三次元構造フレームワークを含む。
これらの設計についての考察、モデル、および設計の例は、当業者が、本発明の詳細および利点をより容易に理解することを可能にするであろう。それらは、例示目的のものであり、決して制限することを意味するものではない。
（ａ）エレメントにおける薬物の重量分率
（ａ）エレメントにおける薬物の重量分率
図４は、溶解液４６０、４６３、４６６中に浸漬させた後の単一のエレメント４１０、４１１、４１２、および対応する時間と対比した溶解液４６０、４６３、４６６中の薬物濃度のプロファイルの非限定的な例示を示す。エレメント４１０、４１１、４１２は、少なくとも、水溶性ポリマー担体賦形剤４３０中に溶解された難水溶性薬物分子４２０を含む。エレメント４１０、４１１、４１２は、水溶液４６０、４６３、４６６中への薬物溶解度を増強するための両親媒性賦形剤４５０をさらに含む。３つの図および曲線ａ、ｂ、およびｃは、エレメント４１０、４１１、４１２における異なる重量分率の薬物分子４２０を表す。すべてのエレメント４１０、４１１、４１２における薬物の質量は同じであるが、賦形剤４３０、４５０の質量および３つのエレメント４１０、４１１、４１２の体積は異なる。
上述のように、初期では、３つすべてのエレメント４１０、４１１、４１２は、薬物４２０および賦形剤４３０、４５０分子の固溶体である。しかしながら、溶解液４６０、４６３、４６６が、エレメント４１０、４１１、４１２の内部に浸透すると、表面に粘性の薬物−賦形剤−水の溶液４７０、４７１、４７２が形成され、内側へと広がる。粘性溶液４７０、４７１、４７２中での薬物４２０および賦形剤４３０、４５０分子の移動度は、乾燥したエレメント４１０、４１１、４１２におけるものよりも高く、薬物溶解度は小さい。したがって、薬物の重量分率ｗｄに応じて、乾燥した固溶体エレメント４１０、４１１、４１２中では、３種類のマイクロ構造の展開を区別することができる。
図面および曲線ａによって示される第１の種類では、ｗｄは、非常に小さいため、粘性溶液４７０中の薬物濃度は、いずれの時点でも、その溶解度よりも低い。エレメント４１０、４７０は、薬物４２０および賦形剤４３０、４５０分子の対流に起因して、エレメント表面４７０から溶解液４６０へと単純に侵食する。溶解液４６０中でも、薬物濃度は、溶解度よりも低いままである。薬物濃度は、次第に増加し、最終値でプラトーとなる（曲線ａ）。
図面および曲線ｂによって示される第２の種類では、ｗｄは、より大きく、粘性溶液４７１は、薬物分子で過飽和となり、薬物粒子４８０は、エレメント４１１、４７１内に沈殿する可能性が高い。過飽和が小さければ、しかしながら、エレメント４１１、４７１内での沈殿速度は、エレメント４１１、４７１から溶解液４６３中への薬物放出速度よりもはるかに遅くなるであろう。結果として、実質的にすべての薬物が、前述の事例と同様に、分子として放出される。溶解液４６３中の薬物濃度は、最終溶液中の溶解度を上回って最大まで急速に上昇する。最大を超えると、したがって、薬物粒子４８０は、溶解液中に沈殿し、薬物濃度は、最終的な薬物−賦形剤−溶解液溶液中の溶解度に達するまで、低下する（曲線ｂ）。
図面および曲線ｃによって示される第３の種類では、ｗｄは、非常に大きい。したがって、流体が浸透するアニュラス４７２における過飽和は、１よりもはるかに大きくなり、エレメント４１２、４７２内での沈殿速度は、薬物放出速度よりも高くなる。結果として、薬物粒子４８０は、エレメント４１２、４７２において沈殿し、蓄積される。薬物粒子４８０は、エレメント４１２、４７２の侵食を妨げ、したがって、エレメント４１２、４７２の侵食速度は、前述の事例と比較して、大幅に低減される。また、薬物分子４２０の放出速度が低減される。薬物濃度は、最終的な溶液中の溶解度程度まで緩徐に上昇する。最終溶液中の溶解度は、初期のエレメント４１２中の溶解度増強賦形剤４５０の量（たとえば、最終的な溶液中の溶解度増強賦形剤の濃度）が少ないため、前述の事例よりも低くなる（曲線ｃ）。
したがって、体積が限定される剤形で所望される量の難溶性薬物を送達するためには、エレメントにおける薬物および賦形剤の重量分率が非常に重要であり、これを最適化する必要がある。より具体的には、薬物重量分率（たとえば、溶解される薬物分子または分散されるナノメートル規模の凝集体の重量分率）は、薬物を分子として放出するために臨界値よりも低くなければならない（たとえば、薬物重量分率は、それを超えるとフレームワークまたはエレメントにおける薬物粒子の沈殿が過剰となる臨界値よりも低くなければならない）。
（ｂ）溶解液における剤形の崩壊および薬物濃度の展開
（ｂ）溶解液における剤形の崩壊および薬物濃度の展開
マイクロ構造の設計
図５は、外表面５０２と、内部の１つまたは複数の実質的に規則的に配置される構造エレメント５１０の三次元構造フレームワーク５０４とを有する薬物含有固体５０１を含む医薬剤形５００の非限定的な例を提示する。フレームワーク５０４は、前記外表面５０２と連続しており、そこで終結している。構造エレメント５１０は、直交プライ配置で層状（ｌａｙｅｒ−ｂｙ−ｌａｙｅｒ）に積層されたファイバ５１０（たとえば、十字形交差で積層されたファイバの層）を含む。ファイバ５１０は、近接するファイバ（またはセグメント）５１０のセグメントから離間し、それによって開放空間５１５を規定するセグメントを含む。複数の隣接する開放空間５１５が、組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間５１５を規定し、薬物含有固体５０１の長さ、幅、および厚さに沿って延在する開口細孔ネットワークを形成している。構造エレメント５１０は、賦形剤マトリックス５３０、５５０中に薬物分子５２０として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている、少なくとも１つの難溶性活性成分（たとえば、少なくとも１つの難溶性薬物）をさらに含む。したがって、薬物は、前記賦形剤マトリックス５３０、５５０と固溶体または固体分散体を形成している。賦形剤マトリックス５３０、５５０は、少なくとも、エレメント５１０の三次元構造フレームワーク中の難溶性薬物分子５２０または凝集体を担持するための水溶性ポリマー５３０を含む。賦形剤マトリックス５３０、５５０は、水溶液中への薬物溶解度を増強するために、少なくとも、両親媒性ポリマー５５０をさらに含む。
溶解液の剤形への浸入
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、気体が充填された開放空間５１５、チャネル、チャネルのネットワーク、または開口細孔ネットワークには、（ａ）前記気体が充填された開放空間５１５、チャネル、チャネルのネットワーク、または開口細孔ネットワークの少なくとも２つの（開口）末端が、前記溶解液５６０、５６１と接触する（たとえば、直接的に接触する）場合、（ｂ）前記気体が充填された開放空間５１５、チャネル、チャネルのネットワーク、または開口細孔ネットワークの表面が、親水性または高度に親水性である場合、ならびに（ｃ）チャネル幅（たとえば、チャネルの直径、または開放空間の幅、または開口細孔ネットワーク内の細孔の幅もしくは直径）が、マイクロまたはマクロ規模である場合、溶解液が急速に浸入すると考えられる。本明細書における発明では、チャネル幅または直径は、１μｍを上回る場合、「マイクロまたはマクロ規模」であると理解される。これには、２μｍを上回る、または５μｍを上回る、または７μｍを上回る、または１０μｍを上回る、または１５μｍを上回る、または２０μｍを上回る、または２５μｍを上回る、または３０μｍを上回るチャネル幅または直径が含まれるが、これらに限定されない。
溶解液の繊維状構造エレメント中への拡散および膨張
浸入した後、溶解液（たとえば、水）は、部分的または全体的に、エレメントの三次元構造フレームワークを湿潤させる（たとえば、それと直接的に接触する）。次いで、溶解液およびファイバは、相互拡散し、構造体が、膨張し得る。三次元繊維状フレームワークの膨張に関して正確な解を導くことは、複雑な問題である。本明細書では、したがって、単一のファイバの膨張に基づいて、剤形膨張のおおまかな予測を行う。
本発明者らが知る限り、単一のファイバについてであっても、連動した拡散−膨張の問題の単純な分析的解法は、現時点では利用可能ではない。しかしながら、ファイバ内の水分濃度および膨張を小さく仮定すれば、ある程度の推測値を得ることができる。短い時間について、時間ｔにおけるファイバ内の水の質量Ｍｗ（ｔ）と、「無限大」時間におけるものＭｗ，∞との比は、したがって、以下のように推測することができる（たとえば、J. Crank, "The Mathematics of Diffusion", second edition,Oxford University Press, 1975を参照されたい）：
式中、Ｄｗは、ファイバ内の水拡散率であり、Ｒ０は、ファイバの半径である。ファイバ内の水の質量および体積は、以下によって説明できる：
式中、ρｗは、ファイバ内の水の密度であり、Ｖｗは、水の体積である。また、小さい膨張については、
となり、式中、ｃｂは、水の境界濃度であり、Ｖ０は、初期のファイバ体積である。
式（２ａ）および（２ｂ）を式（１）に代入し、整理すると、次のようになる：
式中、Ｖｗ（ｔ）／Ｖ０＝ΔＶ／Ｖ０は、正規化されたファイバの体積膨張率（体積歪み）である。
したがって、等方性膨張については、正規化された半径方向膨張および長手方向膨張は、以下によって推測することができる：
制限としてではなく例として、ｃｂが約９３０ｍｇ／ｍｌであり、ρｗ＝１０００ｋｇ／ｍ３、Ｄｗが約２．７×１０−１１ｍ２／ｓであり、Ｒ０が約１００μｍである場合、単一のファイバの２分後の計算上の正規化された半径方向膨張および長手方向膨張は、ΔＲ２／Ｒ０がおよそΔＬ２／Ｌ０となり、およそ０．４となる。
さらに、非限定的な図６に概略的に示されるように、等方的に膨張するファイバを用いた剤形において、間隙は、水吸収の間、連続したままとなり得（すなわち、ファイバは、合体され得ず）、溶解液は、ファイバに浸入および拡散し続け得る。剤形中のファイバの半径方向および軸方向の膨張は、そのため、単一のファイバのものとおよそ同じとなり得る。
粘性媒体の形成
最終的には、しかしながら、繊維状フレームワークの全体（または大部分）が、粘性へと転移し得、隣り合うファイバの表面層が合体して、粘性媒体が形成され得る、図７。粘性媒体が形成される時間は、およそ次のようになる：
式（５）は、１つまたは複数のエレメントが薄いほど、水が早く中心に浸透することを示す。また、水の拡散率が高いほど、浸透時間は短くなる。したがって、水の拡散率の高い薄いエレメントは、急速に浸透され、粘性へと転移する。非限定的なパラメーター値について、Ｒ０は、約１００μｍであり、Ｄｗは、約２．７×１０−１１ｍ２／ｓであり、ｔｖは、約６分間である。
粘性媒体の粘度は、主要な水溶性賦形剤（典型的には、最大の分子量を有する賦形剤）の濃度ｃｐｅ，ｖに依存し：
式中、Ｍｐｅ，ｖは、粘性媒体（または剤形）中の主要な水溶性賦形剤の質量であり、Ｖｖは、粘性媒体の体積である。
粘性媒体中の主要な水溶性賦形剤の質量は、おおまかに、以下によって概算することができる：
式中、ｗｐｅは、乾燥固体剤形中の主要な水溶性賦形剤の重量分率であり、ρｓは、固体ファイバの密度であり、φｓは、固体ファイバの体積分率であり、Ｖｓｄｆは、乾燥固体剤形の名目上の体積である。
同様に、「小さい」等方性膨張については、粘性媒体の体積は、おおまかに、以下のように記述することができる：
式中、ΔＬｖ＝Ｌｖ−Ｌ０であり、Ｌｖは、粘性媒体の側部の長さであり、Ｌ０は、固体剤形の初期長さである。
式（７）および（８）を、式（６）に代入する。
したがって、粘性媒体の濃度および粘度は、ファイバ内の水溶性賦形剤の重量分率および固体剤形内のファイバの体積分率とともに増加する。粘性媒体の濃度および粘度は、ΔＬｖ／Ｌ０または正規化された剤形の膨張の増加とともに減少する。
節「実験的実施例」において後述される非限定的な実験的剤形の粘性媒体のｃｐｅ，ｖおよび対応する粘度μｖの計算値を、以下に示す。媒体の粘度は、水の５０〜６１００倍であった。
粘性媒体の変形
粘性媒体は、流体の流動、重力などに起因してせん断応力に供されるため、時間とともに変形する。単純せん断については、変形時間（たとえば、粘性媒体が薄いシートに変形する時間、または粘性媒体が「バラバラになる」時間）のおおまかな概算は、次のようになる：
式中、τは、粘性媒体の表面に作用するせん断応力である。非限定的な値、τが約２．６×１０−３Ｐａ・ｓ、および上述の実験的剤形の粘度を使用して、非限定的な実験的剤形Ａ、Ｂ、およびＣそれぞれの計算上の変形時間は、０．３分間、８分間、および３９分間である。
対流物質移動による粘性媒体の侵食
粘性変形と同時に、粘性媒体中の賦形剤および薬物は、溶解液と相互拡散する。対流拡散による侵食速度は、回転固体ディスクのものから次のように推測することができる：
式中、ｃｐｅ ＊は、崩壊濃度であり、Ｄｐｅは、主要な水溶性賦形剤の拡散率であり、μｆは、溶解液の粘度であり、Ωは、パドル（または撹拌子もしくは回転ディスク）の回転速度である。
対流拡散単独（いずれの変形も伴わず）による初期厚さＨｖの粘性媒体を侵食する時間は、以下のように推測することができる：
非限定的なパラメーター、ｃｐｅ，ｖが上記、ｃｐｅ ＊が約６６ｋｇ／ｍ３、μｆが約０．００１Ｐａ・ｓ、Ｄｐｅが約１．５×１０−１０ｍ２／ｓ、ρｆが約１０００ｋｇ／ｍ３、Ωが約５．２４ ｒａｄ／ｓ、およびＨｖが約３．６ｍｍを使用すると、ｔｅｒは、剤形Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれについて、約１８分間、３８分間、および５７分間となる。
剤形の溶解時間
浸入および粘性物質の形成は、連続したプロセスであり、粘性変形および侵食は、並行したプロセスであるため、剤形の溶解時間は、おおまかに、以下のように表すことができる：
式中、ｔｖ、ｔｄｅｆ、およびｔｅｒは、式（３）、（８）、（１６）、および（１８）から得ることができる。浸入時間ｔｐｅｒｃは、一般に、溶解時間よりもはるかに小さく、したがって、ゼロに等しいと仮定することができる。非限定的な実験的剤形Ａ、Ｂ、およびＣの関連値を挿入すると、それぞれ、ｔｄ＝６分間、１２分間、および２９分間となる。
少量の溶解液における時間に対する薬物濃度
薬物は、剤形または粘性媒体が侵食すると放出される。まず、上述のように、薬物は、薬物−賦形剤フレームワーク中に分子として分散されている。粘性薬物−賦形剤−水の媒体では、しかしながら、薬物分子の移動度は、固体構造体におけるものよりも大きくなり、薬物の溶解度は低くなる。したがって、薬物粒子は、核となって成長し得る。
粘性媒体内での沈殿速度が、媒体から溶解液中への薬物放出速度よりも遅い場合、実質的にすべての薬物が、分子として放出され得る。溶解液中の薬物濃度ｃｄは、そのため、急速に増加し、溶解液は、過飽和状態となり得る。最大過飽和を超えると、しかしながら、薬物粒子は、溶解液中に沈殿し得る。結果として、薬物濃度は、減少し得、最終的に、最終溶解度ｃｓ，∞へと近づく。
最終溶解液における薬物溶解度は、賦形剤の濃度によって影響を受ける。溶解度の発見的推測値は、以下のように記述することができる：
式中、ａは、賦形剤濃度に対する薬物溶解度の傾斜であり、ｃｅ，∞は、最終溶解液中の賦形剤濃度であり、ｃ０は、０．１Ｍ ＨＣｌ（賦形剤なし）水中へのイブプロフェンの溶解度である。
賦形剤濃度を代入し、
溶解度は、次のように表すことができる：
式中、Ｍｅは、剤形中の水溶性（または溶解度増強）賦形剤の質量であり、Ｖｆｌｕｉｄは、溶解液の体積であり、ｗｅは、剤形中の水溶性（または溶解度増強）賦形剤の重量分率であり、ρｓは、固体ファイバ密度であり、Ｖｓｄｆは、固体剤形の体積である。
薬物溶解度における有意な増加は、多量の水溶性（または両親媒性もしくは溶解度増強）賦形剤によって実現することができる。したがって、固溶体ファイバを高い含量または重量分率の溶解度増強賦形剤とともに緻密に充填することが、溶解液中への溶解度を最大にするために望ましい。
（ｃ）ナノ規模での考察
（ｃ）ナノ規模での考察
相当に大きなファイバ体積分率（たとえば、０．５を上回る）までファイバを充填させても、ファイバが等方的に膨張する場合、開示される剤形の溶解速度を有意に低下させることはなく、急速に変形および溶解する低粘度媒体を形成する。したがって、浸漬させた際の構造体の急速な膨張は、緻密に充填された固溶体構造体の急速な溶解を達成するために、非常に重要である。以下のナノ規模での考察は、ファイバおよび繊維状剤形（または本明細書に開示される任意の剤形）の等方的膨張がどのようにして促進され得るかを示す。
図８ａに概略的に示されるように、初期には、ファイバのナノ構造体は、担体賦形剤８３０のマトリックスに分散された薬物分子８２０および両親媒性賦形剤分子８５０の固溶体を含む。溶解液８６０（水）が、ファイバ内に拡散され、初期の固体構造体は、水溶性の粘性媒体へと転移する、図８ｂ。粘性媒体中で、両親媒性賦形剤分子８５０は、ミセル８５６としてアセンブルされ、薬物分子８２０は、ミセルのコアとして蓄積される。担体賦形剤分子８３５は、ミセル８５６を封入する可撓性セル状ネットワークを形成し得る。
セル状担体賦形剤ネットワーク８３５のセル壁部における「開口部サイズ」、ｄｃｗは、水分子のサイズｄｗよりも大きいが、ミセル８５６の直径ｄｍよりも小さい場合がある。したがって、水分子は、ネットワークを通じてセルに入ることができるが、ミセル８５６がセルから出る経路は、妨害され得る。結果として、拡散または浸透圧による水の内側への流動に起因して、セル内に内圧ｐｉｎｔが発生し得る。内圧は、図８ｃに概略的に示されるように、セル、ファイバ、および剤形が、等方的に膨張することを引き起こし得る。
最終的に、図８ｄに示されるように、担体賦形剤ネットワーク８３５は、非常に大きく膨張し得るため、ｄｃｗが、ｄｍよりも大きくなる。したがって、ミセル８５６は、次いで、セル状ネットワーク８３５から拡散し得る。内圧は、緩和されてもよく、セル状賦形剤ネットワークは、さらに膨張することができなくなり得る。
したがって、ファイバ構造が等方的であるとすれば、ファイバにおける浸透圧により、等方的膨張が促進され得る。両親媒性賦形剤８５０は、以下の二重機能を有し得る：薬物分子をミセル内に捕獲することによって薬物溶解度を増加させること、および緻密に充填された薬物−賦形剤フレームワークのより高速な溶解のための等方的ファイバ膨張を促進すること。
ｄ）マイクロおよびナノ構造設計の実施形態
ｄ）マイクロおよびナノ構造設計の実施形態
以下の非限定的な実施形態は、時間に対する剤形の崩壊／溶解、薬物放出、および溶解液中の薬物濃度に対する剤形のマクロ、マイクロ、およびナノ構造設計の効果を示す例を提供する。
図９ａは、外表面９０２と、内部の非常に遠く離間した十字形交差で積層された繊維状構造エレメント９１０の１つまたは複数の層の三次元構造フレームワーク９０４とを有する薬物含有固体９０１を含む、非限定的な医薬剤形９００を示す。前記フレームワーク９０４は、前記外表面９０１と連続しており、そこで終結している。前記繊維状構造エレメント９１０は、近接するセグメントから離間し、それによって開放空間９１５を規定するセグメントを含み、複数の隣接する開放空間が、組み合わさって、相互接続された開放空間９１５を規定し、外表面９０２と連続し（たとえば、それと直接的に接触するかまたはそれに接続し）、薬物含有固体９０１の長さ、幅、および厚さにわたって延在する、開口細孔ネットワーク９１５を形成している。繊維状構造エレメント９１０は、非晶質の水溶性ポリマー担体９３０との固溶体を形成するように、前記ポリマー賦形剤９３０中に溶解されている（たとえば、分子的に分散されている）、少なくとも１つの難溶性活性成分（たとえば、少なくとも１つの難溶性薬物）９２０をさらに含む。溶解された難溶性薬物の重量分率は、薬物が、水と接触したときに、繊維状構造エレメント９１０において過飽和となるようなものである。繊維状構造エレメント９１０の組成は、水溶液中への薬物溶解度を増強するために、少なくとも、両親媒性賦形剤９５０をさらに含む。前記両親媒性賦形剤９５０は、繊維状構造エレメント９５０内に粒子として分散されている。粒径は、約１０〜５０μｍを上回る。
非限定的な図９ｂに概略的に示されるように、溶解液９６０中に浸漬させると、流体９６０は、開口細孔ネットワーク９１５に急速に浸入する。流体９６０、９６１は、次いで、繊維状構造エレメント９１０内に拡散され、薬物分子９２０および非晶質の水溶性ポリマー賦形剤分子９３５は、溶解液９６０、９６１または流体が充填された間隙９１６へと拡散される（図９ｃ）。賦形剤分子９３５、薬物分子９２０、および溶解液９６０の拡散層が、ファイバ−流体の境界部に形成される。層は、図９ｄに示されるように、内側および外側に向かって成長する。また、ファイバ内の水分含量が増加するにつれて、両親媒性賦形剤粒子９５０が、溶解される（図９ｃおよび９ｄ）。溶解された両親媒性賦形剤分子９５５は、自己アセンブルして、ミセル９５６を形成する。しかしながら、両親媒性粒子のサイズが非常に大きいため、それらは、緩徐に溶解される。したがって、最初は、溶解度増強ミセルの濃度は、非常に低い。ファイバ内の薬物は、過飽和状態となり、したがって、薬物粒子は、核となって成長する。
最終的に、非限定的な図９ｅに示されるように、粘性溶液または分散体９７０が、形成される。溶液９７０中の水溶性担体９３０、９３５の濃度は非常に低い（溶液９７０中の水分含量が非常に大きい）ため、その粘度は低くなる。したがって、溶液９７０は、溶解液９６１中で急速に変形および溶解し、それによって、薬物分子９２０、賦形剤分子９３５、９５５、および薬物−賦形剤ミセル９５６を、溶解液９６１中に放出する。溶液９７０の溶解後、非限定的な図９ｅに示されるように、薬物分子９２０、賦形剤分子９３５、９５５、および薬物−賦形剤ミセル９５６の均質な溶液９６１が形成され得る。溶液９６１中の薬物濃度が、溶解度を上回る場合は、しかしながら、薬物粒子９２５は、最終溶解度に達するまで、沈殿し得る（たとえば、核となり得る、かつ／または成長し得る、および／または合体し得る）（図９ｆ）。
図９ｇは、前記非限定的な剤形９００を浸漬させた後の、時間に対する少量の前記溶解液９６０、９６１中の薬物濃度（たとえば、薬物分子の濃度）の概略図を提示する。剤形は、粘性溶液中に粒子が沈殿するよりも早く、薬物を放出し、したがって、溶解液は、過飽和状態となる。さらに、両親媒性の溶解度増強賦形剤は、最終溶解度を増強させる。しかしながら、粒子が、ファイバ内に沈殿し、ファイバが、非常に遠く離間しているため、これによって、剤形内の両親媒性賦形剤の質量が制限され、薬物濃度の増加（たとえば、薬物放出速度、過飽和、および最終溶解度の増加）は、制限される。
図１０ａは、外表面１００２と、内部のより緻密に充填された十字形交差で積層された繊維状構造エレメント１０１０の１つまたは複数の層の三次元構造フレームワーク１００４とを有する薬物含有固体１００１を含む、別の非限定的な医薬剤形１０００を示す。前記フレームワーク１００４は、前記外表面１００１と連続しており、そこで終結している。前記繊維状構造エレメント１０１０は、近接するセグメントから離間し、それによって開放空間１０１５を規定するセグメントを含み、複数の隣接する開放空間が、組み合わさって、相互接続された開放空間１０１５を規定し、外表面１００２と連続し（たとえば、それと直接的に接触するかまたはそれに接続し）、薬物含有固体１００１の長さ、幅、および厚さにわたって延在する、開口細孔ネットワーク１０１５を形成している。繊維状構造エレメント１０１０は、非晶質の水溶性ポリマー賦形剤１０３０との固溶体を形成するように、前記ポリマー賦形剤１０３０中に溶解されている（たとえば、分子的に分散されている）、少なくとも１つの難溶性活性成分（たとえば、少なくとも１つの難溶性薬物）１０２０をさらに含む。溶解された難溶性薬物の重量分率は、薬物が、水と接触したときに、繊維状構造エレメント１０１０において過飽和となるようなものである。繊維状構造エレメント１０１０の組成は、水溶液中への薬物溶解度を増強するために、少なくとも、両親媒性賦形剤１０５０をさらに含む。前記両親媒性賦形剤１０５０は、繊維状構造エレメント１０５０内に粒子として分散されている。粒径は、約１０〜５０μｍを上回る。
非限定的な図１０ｂに概略的に示されるように、溶解液１０６０中に浸漬させると、流体１０６０は、開口細孔ネットワーク１０１５に急速に浸入する。流体１０６０、１０６１は、次いで、繊維状構造エレメント１０１０内に拡散され、薬物分子１０２０および非晶質の水溶性ポリマー賦形剤分子１０３５が、拡散される（図１０ｃ）。賦形剤分子１０３５、薬物分子１０２０、および溶解液１０６０の拡散層が、ファイバ−流体の境界部に形成される。層は、図１０ｄに示されるように、内側および外側に向かって成長する。また、ファイバ内の水分含量が増加するにつれて、両親媒性賦形剤粒子１０５０が、溶解される（図１０ｃおよび１０ｄ）。溶解された両親媒性賦形剤分子１０５５は、自己アセンブルして、ミセル１０５６を形成する。しかしながら、両親媒性粒子のサイズが非常に大きいため、それらは、緩徐に溶解される。したがって、最初は、溶解度増強ミセルの濃度は、非常に低い。ファイバ内の薬物は、過飽和状態となり、したがって、薬物粒子は、核となって成長する。さらに、ファイバは、緻密に充填されているため、水が拡散すると合体し、高粘度のゲルを形成する。ゲルは、緩徐に溶解し、薬物、水溶性担体、および溶解度増強賦形剤を緩徐に放出する。
図１０ｇは、前記非限定的な剤形１０００を浸漬させた後の、時間に対する少量の前記溶解液１０６０、１０６１中の薬物濃度（たとえば、薬物分子の濃度）の概略図を提示する。薬物放出速度が低下するため、薬物濃度は緩徐に上昇する。溶解液は、過飽和状態とならない場合がある。
急速な剤形の崩壊（または溶解）と、固溶体ファイバ（たとえば、高含量の水溶性担体を有するファイバ）を緻密に充填することとの間のトレードオフは、しかしながら、剤形が、粘性媒体へと転移しながら膨張（たとえば、等方的に膨張）すれば、克服することができる。
したがって、図１１ａは、外表面１１０２と、内部のより緻密に充填された十字形交差で積層された繊維状構造エレメント１１１０の１つまたは複数の層の三次元構造フレームワーク１１０４とを有する薬物含有固体１１０１を含む、別の非限定的な医薬剤形１１００を概略的に示す。前記フレームワーク１１０４は、前記外表面１１０１と連続しており、そこで終結している。前記繊維状構造エレメント１１１０は、近接するセグメントから離間し、それによって開放空間１１１５を規定するセグメントを含み、複数の隣接する開放空間が、組み合わさって、相互接続された開放空間１１１５を規定し、外表面１１０２と連続し（たとえば、それと直接的に接触するかまたはそれに接続し）、薬物含有固体１１０１の長さ、幅、および厚さにわたって延在する、開口細孔ネットワーク１１１５を形成している。繊維状構造エレメント１１１０は、非晶質の水溶性ポリマー賦形剤１１３０との固溶体を形成するように、前記ポリマー賦形剤１１３０中に溶解されている（たとえば、分子的に分散されている）、少なくとも１つの難溶性活性成分（たとえば、少なくとも１つの難溶性薬物）１１２０をさらに含む。溶解された難溶性薬物の重量分率は、薬物が、水と接触したときに、繊維状構造エレメント１１１０において過飽和となるようなものである。繊維状構造エレメント１１１０の組成は、水溶液中への薬物溶解度を増強するために、少なくとも、両親媒性賦形剤１１５０をさらに含む。前記両親媒性賦形剤１１５０は、繊維状構造エレメント１１５０中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている（または約１０〜５０μｍよりも小さいサイズを有する粒子として分散されている）。前記両親媒性賦形剤１１５０の濃度は、構造フレームワーク１１０４全体で均一である。
非限定的な図１１ｂに概略的に示されるように、溶解液１１６０中に浸漬させると、流体１１６０は、開口細孔ネットワーク１１１５に急速に浸入する。流体１１６０は、次いで、初期の固体構造体１１１０内に拡散され、構造体９１０は、表面から内側に向かって水溶性の粘性媒体１１１２へと転移する（図１１ｃ）。粘性媒体１１１２において、両親媒性賦形剤粒子または凝集体は、急速に溶解され、フレームワーク全体に高くかつ非常に均一な濃度の両親媒性賦形剤分子１１５５をもたらす。両親媒性賦形剤分子１１５５は、ミセル１１５６としてアセンブルされ、薬物分子１１２０は、ミセル１１５６のコアとして蓄積される。結果として、粘性媒体１１１２中の薬物の溶解度が増強され、薬物粒子の沈殿が軽減される。
さらに、担体賦形剤１１３０は、ミセル１１５６を封入する可撓性セル状ネットワーク１１３３を形成する。セル状ネットワーク１１３３の壁部における開口部サイズ、ｄｃｗは、水分子のサイズｄｗよりも大きいが、ミセル１１５６の直径ｄｍよりも小さい。したがって、水分子は、ネットワーク１１３３を通じてセル９８０に入ることができるが、ミセル１１５６がセル１１８０から出る経路は、妨害され得る。結果として、拡散または浸透圧による水の内側への流動に起因して、セル１１８０内に内圧ｐｉｎｔが生じる。内圧は、図１１ｄに概略的に示されるように、セル壁部１１３３の膨張を引き起こす。さらに、内圧は、半径方向および長手方向の両方において、ファイバ１１１０、１１１２の等方的膨張を促進する。結果として、開放空間１１１５は、開放されたままとなり、溶解液１１６０、１１６１は、剤形への流入およびその希釈を継続し得る。
最終的に、図１１ｅに示されるように、担体賦形剤ネットワーク１１３３は、非常に大きく膨張したため、ｄｃｗが、ｄｍよりも大きくなる。したがって、ミセル１１５６は、次いで、セル１１８０から拡散し得る。膜効果が失われる。
粘性溶液１１７０が、次いで、形成され得る。溶液１１７０中の水溶性賦形剤分子１１３５の濃度は非常に低い（溶液１１７０中の水分含量が非常に大きい）ため、その粘度は低くなる。したがって、溶液１１７０は、溶解液１１６１中で急速に変形および溶解し、それによって、薬物分子１１２０、賦形剤分子１１３５、１１５５、および薬物−賦形剤ミセル１１５６を、溶解液１１６１中に放出する。溶液１１７０の溶解後、非限定的な図１１ｅに示されるように、薬物分子１１２０、賦形剤分子１１３５、１１５５、および薬物−賦形剤ミセル１１５６の均質な溶液１１６１が形成され得る。溶液１１６１中の薬物濃度が、溶解度を上回る場合は、しかしながら、薬物粒子１１２５は、最終溶解度に達するまで、沈殿し得る（たとえば、核となり得る、かつ／または成長し得る、および／または合体し得る）（図１１ｆ）。
したがって、ファイバ構造が等方的であるとすれば、ファイバにおける浸透圧により、等方的膨張が促進される。均一に分布された両親媒性賦形剤分子（または小さな凝集体）は、以下の二重機能を有し得る：薬物分子をミセル内に捕獲することによって薬物溶解度を増加させること、および緻密に充填された薬物−賦形剤繊維状フレームワークのより高速な溶解のために等方的ファイバ膨張を促進すること。
図１１ｇは、前記非限定的な剤形１１００を浸漬させた後の、時間に対する少量の前記溶解液１１６０、１１６１中の薬物濃度（たとえば、薬物分子の濃度）の概略図を提示する。剤形１１００は、粘性溶液中に粒子が沈殿するよりも早く、薬物を放出し、したがって、溶解液は、過飽和状態となる。粒子が、ファイバ内に沈殿し、粘性媒体が軽減され、ファイバ間隔が緊密である（これにより、剤形中の両親媒性賦形剤の質量が最大となる）ため、薬物濃度の増加（たとえば、薬物放出速度、過飽和、および最終溶解度の増加）は、最大化され得る。
剤形の実施形態
剤形の実施形態
設計の検討事項、理論上のモデル、ならびに正確であるというよりは示唆的かつおおよそのものである上記の非限定的な例を考慮して、本明細書に開示される剤形は、以下の実施形態をさらに含み得る。
ａ）エレメントおよびセグメントの表面組成
ａ）エレメントおよびセグメントの表面組成
一部の実施形態では、剤形構造体の内部への（たとえば、薬物含有固体の開放空間内への）溶解液の急速な浸入を可能にするために、少なくとも１つのエレメントの表面組成は、親水性である。そのような実施形態としては、１つもしくは複数の構造エレメントの表面組成および／または１つもしくは複数のセグメントの表面組成および／または三次元構造フレームワークの表面組成が親水性である実施形態が挙げられるが、これらに限定されない。本開示では、表面または表面組成は、親水性であり、空気中での前記表面における生理学的流体の液滴の接触角が、９０度を上回らない場合、「生理学的流体によって湿潤可能である」とも称される。これには、８０度を上回らない、または７０度を上回らない、または６０度を上回らない、または５０度を上回らない、または４０度を上回らない、または３０度を上回らない、空気中での前記固体表面における前記流体の液滴の接触角が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、接触角は、静止状態ではない場合があることが、留意され得る。この事例では、固体表面は、空気中での前記固体表面における生理学的流体の液滴の接触角が、液滴が前記表面に置かれた少なくとも２０〜３６０秒後に、９０度を上回らない（８０度を上回らない、または７０度を上回らない、または６０度を上回らない、または５０度を上回らない、または４０度を上回らないを含むがこれらに限定されない）場合に、「親水性」であると理解され得る。表面における液滴の非限定的な例示は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号に提示されている。
一般に、相互接続された開放空間への生理学的流体の浸入速度は、前記流体と１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークの表面との間の接触角が減少すると、増加する。したがって、一部の実施形態では、少なくとも１つのエレメント、またはエレメントの少なくとも１つのセグメント、またはエレメントの三次元構造フレームワークは、剤形構造体への流体浸入速度を増強するために、親水性または高親水性のコーティングを含む。本明細書の文脈において、固体表面（たとえば、固体材料または固体化合物または表面またはコーティング）は、空気中での前記固体の表面における生理学的流体の液滴の接触角が、４５度を上回らない場合、「高親水性」であると理解される。これには、３５度を上回らない、または３０度を上回らない、または２５度を上回らない、または２０度を上回らない、または１５度を上回らない、空気中の前記固体表面における前記流体の液滴の接触角が含まれるが、これらに限定されない。
エレメント（またはエレメントのセグメント）のコーティングとしての機能を果たし得る親水性（または高親水性）化合物の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリオール（たとえば、マンニトール、マルチトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、スクロース、グルコース、エリスリトール、マルトデキストリンなど）などが挙げられる。
ｂ）薬物含有固体および三次元構造フレームワークの形状
ｂ）薬物含有固体および三次元構造フレームワークの形状
一部の実施形態では、さらに、溶解液は、薬物含有固体が、前記流体と接触する少なくとも２つの開口部を有する少なくとも１つの連続したチャネルまたは開放空間を含む場合に、構造体の内部に（たとえば、少なくとも１つの開放空間または複数の開放空間に）浸入し得るだけである。溶解液と接触する少なくとも２つの末端を有するそのようなチャネルが多く存在するほど、構造体はより均一に浸入され得る。また、溶解液と接触する少なくとも２つの末端を有する連続したチャネルが延在する空間が大きいほど、構造体はより均一に浸入され得る。均一な浸入は、本明細書における発明では望ましい。
したがって、本明細書における発明では、複数の隣接する開放空間が組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間（たとえば、「連続している」か、または「直接的に接触する」か、または「統合されている」か、または「間にいずれの壁部もない」、開放空間）を規定し、薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している。これには、薬物含有固体の厚さの少なくとも３分の２の長さにわたって、または薬物含有固体の厚さに少なくとも等しい長さにわたって、または薬物含有固体の側部の長さに少なくとも等しい長さにわたって、または薬物含有固体の厚さの半分に少なくとも等しい長さおよび幅にわたって、または薬物含有固体の厚さに少なくとも等しい長さおよび幅にわたって、または薬物含有固体の厚さの半分に少なくとも等しい長さ、幅、および厚さにわたって、または薬物含有固体の全体の長さ、幅、および厚さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成する１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定するように組み合わされる複数の隣接する開放空間が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、一部の実施形態では、１つまたは複数の開放空間が組み合わさって、第１の末端から第２の末端までその長さに沿って軸方向に延在する断面を有するチャネルを形成している。前記チャネルの長さは、薬物含有固体の厚さの半分を上回り得る。これには、第１の末端から第２の末端までその長さに沿って軸方向に延在する断面を有し、薬物含有固体の厚さに少なくとも等しいか、または薬物含有固体の幅に少なくとも等しいか、または薬物含有固体の長さに少なくとも等しい長さを有する、チャネルが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、さらに、チャネルは、少なくとも１つの他の末端（たとえば、少なくとも２つの他の末端。または少なくとも３つの他の末端、または少なくとも４つの他の末端、または少なくとも５つの他の末端、または少なくとも６つの他の末端）に分岐し、ここで、第１の末端から１つまたは複数の他の末端までのチャネルの長さは、薬物含有固体の厚さの半分を上回る。前記１つまたは複数のチャネルの断面は、前記１つまたは複数のチャネルの長さに沿って、５μｍ×５μｍを上回り得る。これには、前記１つもしくは複数のチャネルの長さに沿って１０μｍ×１０μｍを上回る前記１つもしくは複数のチャネルの断面、または前記１つもしくは複数のチャネルの長さに沿って１５μｍ×１５μｍを上回る前記１つもしくは複数のチャネルの断面、または前記１つもしくは複数のチャネルの長さに沿って２０μｍ×２０μｍを上回る前記１つもしくは複数のチャネルの断面が含まれるが、これらに限定されない。
また、一部の実施形態では、開口細孔ネットワークは、薬物含有固体の開放空間のうちの少なくとも３０パーセント（たとえば、少なくとも４０パーセント、または少なくとも５０パーセント、または少なくとも６０パーセント、または少なくとも７０パーセント、または少なくとも８０パーセント、または１００パーセント）を構成するかまたは占有する（たとえば、薬物含有固体の開放空間のうちの少なくとも３０パーセント（たとえば、少なくとも４０パーセント、または少なくとも５０パーセント、または少なくとも６０パーセント、または少なくとも７０パーセント、または少なくとも８０パーセント、または１００パーセント）が、同じ開口細孔ネットワークの一部である）。
好ましい実施形態では、すべての開放空間は、相互接続されて連続した単一の開口細孔ネットワークが形成されている。本明細書における発明では、薬物含有固体のすべての開放空間が相互接続されている場合、前記薬物含有固体の開放空間はまた、「連続している」とも称される。連続した開放空間を有する薬物含有固体には、薬物含有固体の外表面から内部構造内の開放空間における点（たとえば、任意の点）まで、相互接続された開放空間のクラスター（たとえば、開放空間の開口チャネル）を得るために破壊される壁部（たとえば、エレメントの三次元構造フレームワークを含む壁部）があってはならない。すべての開放空間または本質的にすべての開放空間は、薬物含有固体の外表面からアクセス可能である（たとえば、そこに接続されている）。
図１２ａは、外表面１２０２と、内部の複数の十字形交差で積層された１つまたは複数の繊維状構造エレメント１２１０の層を含む三次元構造フレームワーク１２０４とを有する薬物含有固体１２０１を含む、医薬剤形１２００を概略的に図示する。前記フレームワーク１２０４は、前記外表面１２０２と連続しており、そこで終結している。繊維状構造エレメント１２１０は、近接するエレメントのセグメントから離間し、それによって開放空間１２２０を規定するセグメントをさらに有する。複数の隣接する開放空間１２２５が組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定し、開口細孔ネットワーク１２３０を形成している。
断面Ａ−Ａの非限定的な概略図に示されるように、前記開口細孔ネットワーク１２３０は、薬物含有固体１２０１または剤形１２００の全体の長さおよび厚さにわたって延在する。換言すると、開口細孔ネットワーク１２３０が延在する長さＬｐｏｒｅは、剤形１２００または薬物含有固体１２０１の長さまたは直径Ｄと同じであり、開口細孔ネットワーク１２３０が延在する厚さＨｐｏｒｅは、剤形１２００または薬物含有固体１２０１の厚さＨと同じである。「断面」という用語は、本明細書において、「面」または「表面」として理解されることが留意され得る。したがって、「断面」は、「投影」または「投影図」ではない。
さらに、図１２ａの非限定的な例では、マイクロ構造体は、回転対称である。面または断面Ａ−Ａを中心軸に沿って９０度回転させても、マイクロ構造体（たとえば、マイクロ構造体の詳細）は、同じである。したがって、開口細孔ネットワーク１２３０はまた、薬物含有固体１２０１または剤形１２００の全体の幅にわたって延在する。換言すると、開口細孔ネットワーク１２３０が延在する幅は、剤形１２００または薬物含有固体１２０１の長さまたは直径Ｄと同じである。
さらに、図１２ａの非限定的なマイクロ構造体において、断面Ａ−Ａに示されるように、開口細孔ネットワーク１２３０または開放空間１２２０または開放空間１２２５は、連続している。薬物含有固体１２０１の外表面１２０２から開放空間１２２０、１２２５、１２３０における点（または任意の点もしくは位置）まで、相互接続された開放空間のクラスター（たとえば、開放空間の開口チャネル）を得るために破壊される壁部（たとえば、エレメントの三次元構造フレームワーク１２０４を含む壁部）があってはならない。また、開放空間１２２０、１２２５、１２３０内の任意の点または位置から開放空間１２２０、１２２５、１２３０内の任意の他の点または位置まで、相互接続された開放空間のクラスター（たとえば、開放空間の開口チャネル）を得るために破壊される壁部（たとえば、エレメントの三次元構造フレームワーク１２０４を含む壁部）があってはならない。全開放空間１２２０、１２２５、１２３０は、薬物含有固体１００１の外表面１２０２からアクセス可能である。加えて、全開放空間１２２０、１２２５、１２３０は、開放空間１２２０、１２２５、１２３０内の任意の点、場所、または位置からアクセス可能である。
本明細書における発明による繊維状構造体のさらなる例は、当業者には自明であろう。それらはすべて、本開示の範囲内である。さらに、上記の特性および特徴の多くは、前述の非限定的な図３に示される積層されたビーズ（または粒子）の層の三次元構造フレームワークにも適用される（たとえば、特性または特徴は、その特性または特徴と同一である）。そのような特性または特徴は、本明細書に開示されるすべての情報を得た当業者には自明である。積層されたビーズ（または粒子）の層の三次元構造フレームワークへのそのような特性または特徴の適用は、本明細書における発明に含まれる。
図１３は、外表面１３５２と、内部の複数の積層されたシート１３６０を含む三次元構造フレームワーク１３５４とを有する薬物含有固体１３５１を含む、別の医薬剤形１３５０を概略的に図示する。前記フレームワーク１３５４は、前記外表面１３０２と連続しており、そこで終結している。シート１３１０は、近接するシートのセグメントから離間し、それによって開放空間１３７０を規定するセグメントをさらに有する。複数の隣接する開放空間１３７５が組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定し、少なくとも１つの開口細孔ネットワーク１３８０を形成している。前記少なくとも１つの開口細孔ネットワーク１３８０は、薬物含有固体１３５１または剤形１３５０の全体の長さにわたって延在する。したがって、前記少なくとも１つの開口細孔ネットワーク１３８０が延在する長さＬｐｏｒｅは、剤形１３５０または薬物含有固体１３５１の長さまたは直径Ｄと同じである。しかしながら、前記少なくとも１つの開口細孔ネットワーク１３８０が延在する厚さＨｐｏｒｅは、剤形１３５０または薬物含有固体１３５１の厚さＨよりもはるかに小さい。薬物含有固体１３５１の外表面１３５２から開放空間１３７０、１３７５、１３８０における点または位置（または任意の点）まで、相互接続された開放空間１３７０、１３７５、１３８０のクラスター（たとえば、開放空間の開口チャネル）を得るために破壊される壁部（たとえば、エレメントの三次元構造フレームワーク１３５４を含む壁部）があってはならない。しかしながら、開放空間内の点または位置から開放空間内の別の点または位置まで、相互接続された開放空間のクラスター（たとえば、開放空間の開口チャネル）を得るために、１つまたは複数の壁部（たとえば、エレメントの三次元構造フレームワーク１３５４を含む壁部）を破壊する必要がある場合がある。
一部の実施形態では、しかしながら、少なくとも１つの開放空間は、壁部によって封止されて、封鎖されたセルが形成される。この事例では、５つ未満の壁部が、薬物含有固体の外表面から、内部構造体内の任意の点または位置まで、相互接続された開放空間のクラスター（たとえば、開放空間の開口チャネル）を得るために、破壊され得る。開放空間または「セル」が壁部によって封止されている構造体を例示している非限定的な例は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号の図１２に提供されている。
典型的には、さらに、溶解液が構造体の内部に浸入するためには、チャネルのサイズまたは直径（たとえば、チャネルの幅、または細孔サイズ、または開放間隔、または有効開放間隔）は、マイクロまたはマクロ規模でなければならない。したがって、一部の実施形態では、開口細孔ネットワーク全体のエレメントまたはセグメント間の有効開放間隔λｆ，ｅ（たとえば、開口細孔ネットワーク内の任意の点における細孔サイズもしくは細孔径、または開口細孔ネットワーク全体の細孔サイズもしくは細孔径）は、１μｍを上回る。これには、１．２５μｍを上回る、または１．５μｍを上回る、または１．７５μｍを上回る、または２μｍを上回る、または５μｍを上回る、または７μｍを上回る、または１０μｍを上回る、または１５μｍを上回る、または２０μｍを上回る、または２５μｍを上回る、または３０μｍを上回る、または４０μｍを上回る、または５０μｍを上回る、λｆ，ｅが含まれるが、これらに限定されない。
しかしながら、剤形の体積は概して制限されるため、有効開放間隔が大きすぎる場合、剤形にロードすることができる薬物および賦形剤の質量が少なくなりすぎる可能性がある。したがって、一部の実施形態では、開口細孔ネットワークにわたる有効開放間隔は、１μｍ〜５ｍｍ、１μｍ〜３ｍｍ、１．２５μｍ〜５ｍｍ、１．５μｍ〜５ｍｍ、１．５μｍ〜３ｍｍ、５μｍ〜２．５ｍｍ、１０μｍ〜２ｍｍ、１０μｍ〜４ｍｍ、５μｍ〜４ｍｍ、１０μｍ〜３ｍｍ、１５μｍ〜３ｍｍ、２０μｍ〜３ｍｍ、３０μｍ〜４ｍｍ、４０μｍ〜４ｍｍ、または５０μｍ〜４ｍｍの範囲内であり得る。
一部の実施形態では、さらに、１つまたは複数の開放空間にわたる（たとえば、剤形のすべての開放空間にわたる）セグメントまたはエレメント間の有効開放間隔は、１μｍ〜３ｍｍの範囲内である。これには、１μｍ〜２．５ｍｍ、または１μｍ〜２ｍｍ、または２μｍ〜３ｍｍ、または２μｍ〜２．５ｍｍ、または５μｍ〜３ｍｍ、または５μｍ〜２．５ｍｍ、または１０μｍ〜３ｍｍ、または１０μｍ〜２．５ｍｍ、または１５μｍ〜３ｍｍ、または１５μｍ〜２．５ｍｍ、または２０μｍ〜３ｍｍ、または２０μｍ〜２．５ｍｍの範囲内の、１つまたは複数の開放空間にわたるセグメントまたはエレメント間の有効開放間隔が含まれるが、これらに限定されない。有効開放間隔は、薬物含有固体のマイクロ構造画像（たとえば、走査型電子顕微鏡画像、マイクロコンピュータ断層撮影スキャンなど）から実験的に判定することができる。マイクロ構造画像から有効開放間隔を判定する方法を説明および例示している非限定的な例は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号に説明および例示されている。
さらに、本明細書における一部の実施形態では、三次元構造フレームワークにわたる、または１つもしくは複数の開口細孔ネットワークにわたるエレメントまたはセグメント間の開放間隔または有効開放間隔は、正確に制御されることが、留意され得る。「正確に制御される」という用語の定義は、本明細書のこの節で後述されている。
さらに、エレメントとエレメントの表面組成との間の開放間隔は、概して、剤形を生理学的流体、体液、または溶解液中に浸漬させたときに、前記流体が剤形構造に浸入するのを可能にするように、設計されている。したがって、一部の実施形態では、セグメントと１つまたは複数のエレメントの表面の組成との間の開放間隔は、生理学的流体／体液が薬物含有固体の１つまたは複数の相互接続された開放空間に浸入する時間が、生理学的条件下において２００秒を上回らないようなものである。これには、生理学的条件下において、１００秒を上回らない、または５０秒を上回らない、または２５秒を上回らない、または１０秒を上回らない、生理学的流体／体液が薬物含有固体の１つまたは複数の相互接続された開放空間に浸入する時間が含まれるが、これらに限定されない。
加えて、一部の実施形態では、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体は、６００秒未満の浸漬で、前記薬物含有固体の開放空間のうちの４０パーセントよりも多くに浸入する。
一部の実施形態では、さらに、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体は、３００秒未満の浸漬で、前記薬物含有固体の開放空間のうちの６０パーセントよりも多くに浸入する。
一部の実施形態では、さらに、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体は、１００秒未満の浸漬で、前記薬物含有固体の開放空間のうちの５０パーセントよりも多くに浸入する。
浸入した後、溶解液は、エレメントと相互拡散される。急速な膨張、粘性媒体の急速な形成、および／または剤形の急速な溶解／崩壊を確実にするために十分に大きな比表面積（すなわち、体積に対する表面積の比）を達成するために、一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント（たとえば、ファイバなど）は、２．５ｍｍを上回らない平均厚さｈ０を有する。これには、２ｍｍを上回らないか、または１．５ｍｍを上回らない、または１．２５ｍｍを上回らない、または１ｍｍを上回らない、または７５０μｍを上回らなｈ０が含まれるが、これらに限定されない。
しかしながら、エレメントが、非常に薄く、緻密に充填されている場合、エレメント間の間隔および開放間隔は、非常に小さい可能性があるため、溶解液が開放空間に浸入または流入する速度が制限されることが、留意され得る。さらに、非常に薄いエレメントを用いた剤形は、たとえば、３Ｄマイクロパターニングによって製造することが困難であり得る。したがって、一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントは、０．１μｍ〜２．５ｍｍ、０．５μｍ〜２．５ｍｍ、１μｍ〜２．５ｍｍ、５μｍ〜２．５ｍｍ、１０μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、５μｍ〜１ｍｍ、１０μｍ〜２ｍｍ、１０μｍ〜１ｍｍ、１０μｍ〜７５０μｍ、２０μｍ〜１．５ｍｍ、または２０μｍ〜１ｍｍの範囲内の平均厚さｈ０を有する。
一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークを構成する（たとえば、製造する、作製するなど）１つまたは複数の構造エレメントの平均厚さ（たとえば、三次元構造フレームワークの「フレーム」の平均厚さ）は、正確に制御される。
エレメントの厚さｈは、エレメントの一番小さい寸法であると考えられ得る（すなわち、ｈ≦ｗかつｈ≦ｌであり、ここで、ｈ、ｗ、およびｌは、それぞれ、エレメントの厚さ、幅、および長さである）。平均エレメント厚さｈ０は、１つまたは複数のエレメントの長さまたは幅に沿ったエレメントの厚さの平均である。平均エレメント厚さを導出するための非限定的な例は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号に提示されている。
個々のエレメントは、概して、薄くかつ細長いため、それらは機械的負荷の適用に起因して屈曲または変形し得る。したがって、一部の実施形態では、構造体に機械的支持を提供するために、１つまたは複数の構造エレメントの三次元構造フレームワークは、エレメントまたはセグメント間の接触（たとえば、ファイバおよび／もしくはファイバセグメント間の接触、またはファイバ（もしくはファイバセグメント）とシート（もしくはシートセグメント）との間の接触、またはビーズ間の接触）を含み得る。エレメント間のそのような接触は、点接触または線接触を含むが、これらに限定されない。本明細書における発明では、点接触は、２．５ｍｍを上回らない長さおよび幅にわたって延在する１つの接触範囲または接触域（たとえば、２つのエレメントまたはセグメントが接触する共通の表面）を有すると称される。線接触は、接触幅をはるかに上回る接触長さにわたって延在する接触範囲または接触域を有すると称される。接触幅は、典型的に、２．５ｍｍを上回らない。さらに、接触部において（たとえば、点接触の接触域または線接触の接触域において）、エレメントまたはセグメントが、変形され得る。接触部またはその近傍における前記エレメントまたはセグメントの形状は、そのため、他の箇所における形状とは異なる。一部の実施形態では、接触部では、エレメントは、「平坦である」かまたは「平坦化されている」。
図１４は、２つの直交に整列したファイバセグメント１４１０の間の点接触１４８０の非限定的な例である。図１４ａは、２つのセグメントの前面図であり、図１４ｂは、上面図である。接触範囲は、円形である。円の直径または「接触幅」２ａは、図に表記されている。図１５は、２つの一方向に整列したファイバセグメント１５１０の間の線接触１５８０の非限定的な例である。図１５ａは、前面図であり、図１５ｂは、上面図である。図に示されるように、接触幅２ａは、接触長さλよりもはるかに小さい。点接触および線接触に関連するさらなる情報については、たとえば、K.L. Johnson, "Contact mechanics", Cambridge UniversityPress, 1985を参照されたい。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークにおける点接触の数は、少なくとも１０個である。これには、少なくとも２０個、または少なくとも５０個、または少なくとも７５個、または少なくとも１００個、または少なくとも１２５個、または少なくとも１５０個、または少なくとも１７５個、または少なくとも２００個、または少なくとも２５０個、または少なくとも３００個の、三次元構造フレームワークにおける点接触の数が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークにおける点接触の数は、正確に制御される。一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークにおける線接触の数は、少なくとも１０個である。一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークにおける線接触の数は、１０個を上回らない。一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークにおける線接触の数は、正確に制御される。
接触域において（たとえば、１つもしくは複数の点接触または１つもしくは複数の線接触において）、２つのエレメントまたはセグメントは、結合していてもよく、これは、本明細書において、「固定されている」、「接合されている」、「結合している」などとして理解される。概して、結合強度は、接触するエレメントまたはセグメントのバルク強度の分率である。前記分率は、典型的に、１を上回らない。これには、エレメントまたはセグメントのバルクの強度の０．８倍を上回らない、もしくは０．６倍を上回らない、もしくは０．４倍を上回らない、もしくは０．２倍を上回らない、もしくは０．１倍を上回らない、または０．００１〜１倍、０．００１〜０．９５倍、０．００１〜０．９倍、０．００５〜１倍、０．００５〜０．９５倍、もしくは０．０１〜０．９倍の範囲内の結合強度が含まれるが、これらに限定されない。固体材料の強度を判定および測定することに関するさらなる情報については、たとえば、J.M Gere, S. Timoshenko, "Mechanics of materials", fourthedition, PWS Publishing Company, 1997、M.F. Ashby, "Materials selection inmechanical design", fourth edition, Butterworth-Heinemann, 2011、K.L.Johnson, "Contact mechanics", Cambridge University Press, 1985を参照されたい。
したがって、一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークは、少なくとも１つのエレメントまたはエレメントの少なくとも１つのセグメントが別のエレメントまたはエレメントの別のセグメントに結合している、連続した構造体を形成する固体である。これには、少なくとも２つのエレメントもしくは１つのエレメントの少なくとも２つのセグメント、または少なくとも３つのエレメントもしくは１つのエレメントの少なくとも３つのセグメント、または少なくとも４つのエレメントもしくは１つのエレメントの少なくとも４つのセグメント、または少なくとも５つのエレメントもしくは１つのエレメントの少なくとも５つのセグメントが、別のエレメントまたはエレメントの別のセグメントに結合している、連続した固体構造体を形成する１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークが含まれるが、これらに限定されない。
ファイバ間の接触は、エレメントの三次元構造フレームワーク（たとえば、１つまたは複数のファイバの三次元構造ネットワークなど）に対して機械的支持を提供し得るため、それらはまた、溶解媒体中に浸漬させたときに、構造体の崩壊および溶解を妨害し得る。したがって、一部の実施形態では、２つのエレメント（または２つのセグメント）間の接触幅２ａは、２．５ｍｍを上回らない。これには、２ｍｍを上回らない、または１．７５ｍｍを上回らない、または１．５ｍｍを上回らない、２つのエレメント（または２つのセグメント）間の接触幅が含まれるが、これらに限定されない。限定することなく他の例では、２つのエレメント（または２つのセグメント）間の接触幅２ａは、接触の位置において接触しているエレメント（またはセグメント）の厚さの１．１倍を上回らなくてよい。これには、接触の位置において接触しているエレメント（またはセグメント）の厚さの１倍を上回らない、または０．８倍を上回らない、または０．６倍を上回らない２つのエレメント（または２つのセグメント）間の接触幅２ａが含まれるが、これらに限定されない。さらに、一部の実施形態では、２つのエレメント（または２つのセグメント）間の平均接触幅２ａは、２．５ｍｍを上回らない。これには、２ｍｍを上回らない、または１．７５ｍｍを上回らない、または１．５ｍｍを上回らない、２つのエレメント（または２つのセグメント）間の平均接触幅が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、一部の実施形態では、剤形または薬物含有固体またはエレメントの三次元構造フレームワーク内のエレメント間またはセグメント間の接触の接触幅は、正確に制御される。一部の実施形態では、さらに、剤形または薬物含有固体または三次元構造フレームワーク内のエレメント（たとえば、ファイバ、ファイバセグメント、ビーズ、シートなど）間またはセグメント間の接触の数は、正確に制御される。
剤形の特性（たとえば、薬物含有固体への流体浸入の均一性、剤形膨張の均一性、薬物放出速度など）は、マイクロ構造パラメーターが正確に制御される場合、最適化することができる。本明細書における発明では、「正確に制御される」および「規則的である」または「規則的に配置される」という用語は、互換可能に使用される。変数またはパラメーター（たとえば、接触幅、エレメントの厚さ、エレメント間の間隔など）は、確定的であり確率論的ではない（ランダムでない）場合に、正確に制御される。変数またはパラメーターは、前記変数を含むステップを複数回反復したときに（たとえば、複数の剤形が、同一またはほぼ同一の条件下において製造される場合）、前記変数の値の標準偏差が、平均値よりも小さい場合、確定的であり得る。これには、平均値の半分を下回る、または平均値の３分の１を下回る、または平均値の４分の１を下回る、または平均値の５分の１を下回る、または前記変数の平均値の６分の１を下回る、または７分の１を下回る、または８分の１を下回る、または９分の１を下回る、または１０分の１を下回る、または１／１２を下回る、または１／１５を下回る、または１／２０を下回る、または１／２５を下回る、または前記変数の平均値の１／３０を下回る、前記変数の値の標準偏差が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、粒子、ファイバ、もしくはシート、またはこれらの任意の組合せの積層された層（またはパイル）を含む。一部の実施形態では、さらに、１つまたは複数の層またはパイルは、前記１つまたは複数の層の上または下の層に結合している。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークは、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、ここで、層内の粒子は、前記層内の前記粒子に隣接する少なくとも１つの粒子に結合している。これには、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、層内の少なくとも２つの粒子、または少なくとも３つの粒子、または少なくとも４つの粒子、または少なくとも５つの粒子、または少なくとも６つの粒子が、前記層内の前記粒子に隣接する少なくとも１つの粒子に結合している、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、ここで、層内の粒子は、前記層の上または下の層またはパイルの少なくとも１つの粒子に結合している。これには、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、層内の少なくとも２つの粒子、または少なくとも３つの粒子、または少なくとも４つの粒子、または少なくとも５つの粒子、または少なくとも６つの粒子が、前記層の上または下の層またはパイルの少なくとも１つの粒子に結合している、三次元構造フレームワークが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数のシートの積層された層を含み、ここで、１つのシートは、前記シート間の１つまたは複数の粒子によって、隣接するシートから離間している。一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークは、１つまたは複数のシートの積層された層を含み、ここで、１つのシートは、前記シート間の少なくとも１つのファイバによって、隣接するシートから離間している。
一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間の点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さは、正確に制御される。
さらに、一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さは、繊維状ネットワーク全体で均一である。本明細書における発明の一部の実施形態では、変数（たとえば、長さ、距離、幅、角度、濃度など）は、構造フレームワーク全体の前記変数の複数の（たとえば、複数のランダムに選択される、たとえば、少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つ、または少なくとも１０個、または少なくとも２０個のランダムに選択される）計数の標準偏差が、平均値未満である場合、構造フレームワーク全体で（たとえば、繊維状ネットワーク全体で）均一である。これには、平均値の半分未満、または平均値の３分の１未満、または平均値の４分の１未満、または平均値の５分の１未満、または平均値の６分の１未満、または平均値の８分の１未満、または平均値の１０分の１未満、または平均値の１５分の１未満の構造フレームワーク全体の前記変数の複数の（たとえば、複数のランダムに選択される、たとえば、少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つ、または少なくとも１０個、または少なくとも２０個のランダムに選択される）計数の標準偏差が含まれるが、これらに限定されない。「均一」という用語は、本明細書において、「一定」または「ほぼ一定」または「ほとんど一定」とも称される。
さらに、一部の実施形態では、構造フレームワークは、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、ここで、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さは、平均で、平均で２０μｍ〜２．５ｍｍである。これには、２０μｍ〜２ｍｍ、または３０μｍ〜２ｍｍ、または３０μｍ〜１．７５ｍｍの範囲内の隣接する点接触間のファイバセグメントの平均長さが含まれるが、これらに限定されない。
図１６ａは、十字形交差で積層される繊維状構造エレメント（たとえば、ファイバ）の２つの層を含む三次元構造フレームワークのマイクロ構造の上面図の非限定的な例を提示する。下部層のファイバは、一方向に（たとえば、平行に）整列している。上部層のファイバもまた、一方向に整列している。２つの層のファイバは、互いに直交的に整列している（たとえば、上部層のファイバは、下部層のファイバに対して直交的に整列しており、逆もまた同様である）。したがって、構造フレームワークは、本質的に、ファイバ間の点接触における節点または頂点、ならびに隣接する節点または頂点間のファイバセグメントによって規定される辺を含む、ネットワークと考えることができる。図１６ａの特定の例では、隣接する点接触間のファイバセグメントの距離λは、フレームワーク全体で均一または一定である。
図１６ａのグラフは、隣接する点接触間のファイバセグメントの距離λに対する隣接する点接触間のファイバセグメントの数をプロットする。λ値は、平均λａｖｇ付近の非常に狭い枠または域内に分布している。λ値の標準偏差は、非常に小さく、λは、正確に制御される。構造は、一定、確定的、かつ規則的である。
隣接する点接触間のファイバセグメントの距離の制御により、構造体への溶解液の浸入の制御、および膨張の制御、粘性媒体の形成の制御、ならびに剤形の溶解／崩壊の制御が可能となる。したがって、エレメントが１つまたは複数のファイバを含み、１つまたは複数のファイバ（たとえば、複数の積層された繊維状構造エレメントの層、複数の十字形交差で積層された繊維状構造エレメントの層など）の三次元構造フレームワークが、ファイバまたはセグメント間の点接触を含む一部の実施形態では、隣り合う（たとえば、隣接する）接触間のファイバセグメントの長さλは、正確に制御される。
図１６ｂは、十字形交差で積層された繊維状構造エレメント（たとえば、ファイバ）の２つの層を含む別のフレームワークのマイクロ構造の上面図の非限定的な例を示す。下部層のファイバは、一方向に（たとえば、平行に）等距離で整列している。上部層のファイバは、すべてが同じ方向に整列しているわけではないが、一方向に整列したファイバまたはファイバセグメントの２つの領域に分割することができる。上部層のファイバは、さらに、下部層のファイバに対して直交的にまたは角度をつけて整列している。したがって、構造フレームワークは、ファイバ間の点接触における節点または頂点、ならびに隣接する節点または頂点間のファイバセグメントによって規定される辺を含む、ネットワークと考えることができる。隣接する点接触間のファイバセグメントの距離λは、フレームワーク全体で均一または一定である。
図１６ｂのグラフは、隣接する点接触間のファイバセグメントの距離λに対する隣接する点接触間のファイバセグメントの数をプロットする。λ値は、４つの平均値λ１，ａｖｇ、λ２，ａｖｇ、λ３，ａｖｇ、およびλ４，ａｖｇの付近の非常に狭い枠または域に分布している。λ値の標準偏差は、非常に小さく、λ１、λ２、λ３、およびλ４は、正確に制御される。構造は、一定、確定的、かつ規則的である。
図１６ｃは、ランダムまたはほぼランダムな配置の繊維状構造エレメント（たとえば、ファイバ）を含むフレームワークのマイクロ構造の上面図の非限定的な例を示す。構造フレームワークは、ファイバ間の点接触における節点または頂点、ならびに隣接する節点または頂点間のファイバセグメントによって規定される辺を含む、ネットワークと考えることができる。
図１６ｃのグラフは、隣接する点接触間のファイバセグメントの距離λに対する隣接する点接触間のファイバセグメントの数をプロットする。λ値は、平均値λａｖｇ付近の広い枠または域内に分布している。λ値の標準偏差は、前の事例におけるものよりもはるかに大きい。
一部の実施形態では、さらに、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークは、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、ここで、前記点接触における交点の角度は、前記繊維状ネットワーク全体で正確に制御される。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークは、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、ここで、前記点接触における交点の角度は、前記繊維状ネットワーク全体で均一である。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークは、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、ここで、前記点接触における交点の角度は、平均で４０〜９０度である。これには、５０〜９０度、または６０〜９０度、または７０〜９０度、または８０〜９０度の範囲内の交差するファイバ間または交差するファイバセグメント間の交点の平均角度が含まれるが、これらに限定されない。
図１７ａは、十字形交差で積層された繊維状構造エレメント（たとえば、ファイバ）の２つの層のマイクロ構造の上面図の非限定的な例を提示する。下部層のファイバは、一方向に（たとえば、平行に）整列している。上部層のファイバも、一方向に整列しており、下部層のファイバに対して直交的に整列している。２つの層は、ファイバ間点接触において結合している。したがって、ファイバ間点接触において、２つの接触するファイバまたはファイバセグメントに対する接線は、角度αを形成する。図１７ａに示される非限定的な例では、点接触間のファイバセグメントの距離λは、フレームワーク全体で均一または一定である。したがって、接触部における２つの接触するファイバセグメントの接線によって形成される角度α（たとえば、交点の角度）は、約９０°である。
図１７ａのグラフは、交点の角度αに対する点接触における交差するファイバセグメントによって形成される交点の角度の数をプロットする。α値は、平均αａｖｇ付近の非常に狭い枠または域内に分布している。α値の標準偏差は、非常に小さく、αは、正確に制御される。構造は、一定、確定的、かつ規則的である。
図１７ｂは、ランダムまたはほぼランダムな配置の繊維状構造エレメント（たとえば、ファイバ）を含むフレームワークのマイクロ構造の上面図の非限定的な例を示す。繊維状エレメントまたはセグメントは、ファイバ間点接触において、他の繊維状エレメントまたはセグメントに結合している。ファイバ間点接触において、交差するファイバまたはファイバセグメントは、交点の角度αを形成する。
図１７ｂのグラフは、交点の角度αに対する点接触における２つの交差するファイバセグメントによって形成される交点の角度の数をプロットする。構造はランダムであるため、α値は、平均αａｖｇ付近の広い枠または域内に分布している。α値の標準偏差は、前の事例におけるものよりもはるかに大きい。
一般に、前記交点の角度は、０度を上回る（たとえば、構造フレームワーク全体で平均して０度を上回る）。これには、５度を上回る、または１０度を上回る、または１５度を上回る、または２０度を上回る、または２５度を上回る、または３０度を上回る、または３５度を上回る、または４０度を上回る、または少なくとも４５度である（たとえば、構造フレームワーク全体の平均で）、交点の角度が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、前記交点の角度は、約９０度である（たとえば、構造フレームワーク全体の平均で）。
一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークは、十字形交差で積層されたファイバの層を含む。一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと交差し、それによって、点接触を規定し、ここで、これらの層は、前記点接触において結合している。一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと接触し、ここで、これらの層は、前記接触において結合している。一部の実施形態では、層内の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントは、１つまたは複数の点接触によって、上の層または下の層の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントに結合している。一部の実施形態では、層内のファイバの長さの少なくとも５０パーセントは、一方向に整列している。一部の実施形態では、層内のファイバの長さの少なくとも５０パーセントは、前記層内の少なくとも別のファイバまたはファイバセグメントに平行に整列している。一部の実施形態では、平行に整列した層内の隣接するファイバ間の距離は、均一である。一部の実施形態では、１つの層の上または下の層のファイバは、前記層のファイバに対して２５度を上回る角度で配置（たとえば、配向）されている。一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと交差し、ここで、交点の角度は、正確に制御される。一部の実施形態では、層内のファイバは、上または下の層のファイバと交差し、ここで、交点の角度は、２５度を上回る。
一部の実施形態では、さらに、水溶性賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分を有するエレメントの体積分率は、薬物含有固体の体積に対して０．８を上回らない（たとえば、０．１〜０．８、０．２〜０．８、０．３〜０．８、０．３５〜０．８、０．４〜０．８の範囲内である）。さらに、一部の実施形態では、胃酸中にもさらに溶解可能である水溶性賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分を有するエレメントの体積分率は、薬物含有固体の体積に対して０．８を上回らない（たとえば、０．１〜０．８、０．２〜０．８、０．３〜０．８、０．３５〜０．８、０．４〜０．８の範囲内である）。
剤形構造のさらなる非限定的な実施形態は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」と題される米国出願第１５／９６４，０５８号、「Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ」と題される米国出願第１５／９６４，０６３号、および「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／１９００４号に提示されている。エレメントがどのようにして１つまたは複数の固体エレメントの三次元構造フレームワークに構造化または配置され得るかのさらなる例は、当業者には自明であろう。それらのすべては、本発明の趣旨および範囲に含まれる。
ｃ）薬物含有固体のナノ構造および組成
ｃ）薬物含有固体のナノ構造および組成
一部の実施形態では、生理学的条件下における生理学的流体／体液（たとえば、胃液または模擬胃液または４を上回らないｐＨ値を有する模擬胃液）中への１つまたは複数の難溶性薬物の溶解度は、１ｍｇ／ｍｌを上回らない。これには、０．５ｍｇ／ｍｌを上回らない、または０．２ｍｇ／ｍｌを上回らない、または０．１ｍｇ／ｍｌを上回らない、または０．０７５ｍｇ／ｍｌを上回らない、生理学的条件下における生理学的流体／体液（たとえば、胃液または模擬胃液または４を上回らないｐＨ値を有する模擬胃液）中への１つまたは複数の難溶性薬物の溶解度が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体は、非晶質分子構造体（たとえば、分子の非晶質配置）を含む。
一部の実施形態では、さらに、少なくとも１つの難水溶性薬物は、前記非晶質分子構造体に溶解される。薬物が担体賦形剤中に溶解可能である場合、担体賦形剤は、分散された難溶性薬物分子および担体賦形剤の熱力学的に安定な固溶体を形成し得る。前記非晶質分子構造体中の薬物分子の溶解度が、前記非晶質分子構造体中の薬物分子の濃度よりも低い場合、薬物分子は、担体賦形剤中で「動力学的に凍結」され得る。担体賦形剤中の「動力学的に凍結」された薬物分子を有する薬物−賦形剤固溶体は、固溶体の温度が、ガラス転移温度よりも低くまたははるかに低く（たとえば、それよりも少なくとも摂氏１０度、または少なくとも摂氏２０度、または少なくとも摂氏３０度、または少なくとも摂氏４０度低く）維持される限りは、「安定」であり得る。したがって、一部の実施形態では、薬物−賦形剤固溶体のガラス転移温度は、摂氏１０度を上回る、または摂氏２０度を上回る、または摂氏３０度を上回る、または摂氏４０度を上回る、または摂氏５０度を上回る。
溶解液が開放空間に浸入した後に、溶解液が構造フレームワークに浸透するのを確実にするために、一部の実施形態では、少なくとも１つの担体賦形剤は、生理学的条件下において生理学的流体／体液を吸収する。本明細書における発明では、担体賦形剤は、前記担体賦形剤（および／または前記賦形剤を含むエレメントもしくはセグメント）における生理学的流体／体液の有効拡散率が、生理学的条件下において０．５×１０−１１ｍ２／ｓを上回る場合、生理学的流体／体液を吸収する。限定することなく他の例では、吸収性担体賦形剤（および／または前記賦形剤を含むエレメントもしくはセグメント）における生理学的流体／体液の有効拡散率は、生理学的条件下において１×１０−１１ｍ２／ｓを上回る、３×１０−１１ｍ２／ｓを上回る、６×１０−１１ｍ２／ｓを上回る、８×１０−１１ｍ２／ｓを上回る。
あるいは、内部への生理学的流体／体液の拡散がフィック型ではない吸収性賦形剤の場合、浸透速度は、指定され得る。一部の実施形態では、固体の吸収性賦形剤（および／またはエレメント）への生理学的流体／体液の浸透速度は、１つまたは複数の薬物含有エレメントの平均厚さを３６００秒で除したもの（すなわち、ｈ０／３６００μｍ／秒）を上回る。限定することなく他の例では、浸透速度は、ｈ０／１８００μｍ／秒を上回る、ｈ０／１２００μｍ／秒を上回る、ｈ０／８００μｍ／秒を上回る、またはｈ０／６００μｍ／秒を上回る。
固体の吸収性賦形剤（および／またはエレメント）における溶解媒体の有効拡散率（および／または浸透速度）を判定するために、以下の手順を適用することができる。エレメント（たとえば、剤形構造体のエレメントもしくはセグメントまたは単純に吸収性賦形剤からなるエレメントもしくはセグメント）は、両端で固定され、３７℃の静止状態の溶解媒体中に設置され得る。エレメントが実質的にバラバラになるかまたは変形する時間ｔ１を、記録することができる。（制限としてではなく例として、エレメントの変形は、エレメントの長さ、幅、または厚さのうちのいずれかが、その初期値とは１０〜２０パーセントを上回って異なる場合に、実質的とみなされ得る。０．４を下回る吸収性／膨潤性賦形剤の重量分率ｗｅまたは体積分率φｅを有するエレメントにおいて、エレメントまたはセグメントの変形は、エレメントまたはセグメントの長さ、幅、または厚さのうちのいずれかが、その初期値とは２５×φｅパーセントまたは２５×ｗｅパーセントを上回って異なる場合に、実質的であるとみなされ得る。）次いで、有効拡散率Ｄｅｆｆは、Ｄｅｆｆ＝ｈｉｎｉｔ ２／４ｔ１に従って決定することができ、式中、ｈｉｎｉｔは、初期のエレメントまたはセグメントの厚さ（たとえば、乾燥エレメントの厚さ）である。同様に、エレメントまたはセグメント内への生理学的流体／体液の浸透速度は、ｈｉｎｉｔ／２ｔ１に等しい。有効拡散率または浸透速度を導出するためのさらなる非限定的な例は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号に提示されている。
生理学的流体／体液と接触した後の固体エレメントの急速な侵食を達成するために、一部の実施形態では、少なくとも１つの強度増強構成要素または担体賦形剤は、生理学的条件下において生理学的流体／体液中への０．１ｇ／ｌを上回る溶解度を有する。これには、０．５ｇ／ｌを上回る、または１ｇ／ｌを上回る、または５ｇ／ｌを上回る、または１０ｇ／ｌを上回る、または２０ｇ／ｌを上回る、または３０ｇ／ｌを上回る、または５０ｇ／ｌを上回る、または７０ｇ／ｌを上回る、または１００ｇ／ｌを上回る、生理学的流体／体液中への少なくとも１つの強度増強構成要素または担体賦形剤の溶解度が含まれるが、これらに限定されない。
溶解媒体と合わさると粘性溶液を形成するポリマーに関して、本発明の文脈における「溶解度」は、ポリマー−生理学的流体／体液溶液の平均せん断粘度が、生理学的条件下において、１〜１００１／ｓのせん断速度範囲で５Ｐａ・ｓとなる、生理学的流体／体液中のポリマーの濃度である。生理学的流体／体液のｐＨ値は、それによって、目的とされる特定の生理学的条件に調節され得る。対照的に、溶解媒体と合わさったときに粘性溶液を形成しない材料については、本明細書における溶解度とは、平衡時に所与の体積の溶解媒体中に溶解することができる前記材料の最大質量を、媒体の前記体積で除した率である。これは、たとえば、光学的方法によって判定することができる。
本明細書における一部の実施形態では、生理学的流体／体液中に溶解または溶媒和された少なくとも１つの強度増強構成要素の分子の拡散率は、生理学的条件下において、０．５×１０−１２ｍ２／ｓを上回り得る。これには、生理学的条件下において、１×１０−１２ｍ２／ｓを上回る、または２×１０−１２ｍ２／ｓを上回る、または４×１０−１２ｍ２／ｓを上回る、または６×１０−１２ｍ２／ｓを上回る、または８×１０−１２ｍ２／ｓを上回る、生理学的流体／体液中に溶解された少なくとも１つの強度増強構成要素の分子の拡散率が含まれるが、これらに限定されない。
非晶質固体構成要素（たとえば、担体賦形剤）の一部またはすべての要件を満たす賦形剤の非限定的な例としては、とりわけ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート（たとえば、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、もしくはブチルメタクリラト−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラト−メチルマタクリラト−コポリマー）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、カルボポール（たとえば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋したアクリル酸）が挙げられる。
一部の実施形態では、さらに、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体の分子量は、２ｋｇ／ｍｏｌ〜１０００ｋｇ／ｍｏｌである。これには、２〜７００ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜４００ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜３００ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜２００ｋｇ／ｍｏｌの範囲内の少なくとも１つの水溶性ポリマー担体の分子量が含まれるが、これらに限定されない。
水浸透性三次元構造フレームワーク、エレメント、およびセグメント、ならびに溶解液中の薬物溶解度を増強させるために、構造フレームワークまたは少なくとも１つのエレメントまたは１つもしくは複数のエレメントは、両親媒性賦形剤を含む。両親媒性分子は、少なくとも親水性および疎水性の特性を有すると称される。両親媒性賦形剤の非限定的な例は、少なくとも１つの疎水性分枝（たとえば、疎水性モノマーの配置）および少なくとも１つの親水性分枝（たとえば、親水性モノマーの配置）を有するコポリマー（たとえば、少なくとも２つのモノマーから作製されるポリマー）である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーは、水溶液中で自己アセンブリして、疎水性または親水性の程度が不均一な領域を形成する。一部の実施形態では、両親媒性ポリマーは、水溶液中でミセルとして自己アセンブリし、ここで、臨界ミセル濃度は、１ｍｇ／ｍｌ未満である。「自己集合体」、「ミセル」、「両親媒性ポリマーによって形成される凝集体」、および「デンドリマー」という用語は、本明細書において互換可能に使用されることが、留意され得る。それらは、水溶液中の両親媒性ポリマーの自己集合体として理解される。前記自己集合体は、疎水性または親水性の程度が不均一な領域を含む。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーによって形成されるミセルまたは凝集体は、胃腸壁透過性でなければならない。したがって、一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーの分子量は、５００ｋｇ／ｍｏｌ未満（たとえば、２５０ｋｇ／ｍｏｌ未満、または１００ｋｇ／ｍｏｌ未満、または５０ｋｇ／ｍｏｌ未満、または２０ｋｇ／ｍｏｌ未満、または１０ｋｇ／ｍｏｌ未満）である。一部の実施形態では、少なくとも１つの両親媒性ポリマーの分子量は、０．１ｋｇ／ｍｏｌ〜５０ｋｇ／ｍｏｌ（たとえば、０．１〜２５ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜１０ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜５ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜３ｋｇ／ｍｏｌ、０．１〜２ｋｇ／ｍｏｌ）の範囲内である。
図１８ａは、少なくとも親水性分枝またはブロック１８１０および少なくとも疎水性分枝またはブロック１８２０の両親媒性ポリマー分子１８００を含む、溶解度増強構成要素（または溶解度増強賦形剤）の非限定的な概略図を示す。薬物含有水溶液１８３０中に浸漬させると、両親媒性分子１８００は、図１８ｂに概略的に示されるように、自己アセンブリして、疎水性コアおよび親水性シェルを含む自己集合体またはミセル１８４０を形成し得る。疎水性コア中の薬物分子１８５０の溶解度は、「純粋な」溶解液１８６０（たとえば、いずれの賦形剤も含まない溶解液）中へのものよりもはるかに高くなり得る。したがって、薬物分子１８５０がコアに蓄積するため、薬物−賦形剤−溶解液溶液１８３０中の薬物の「全体的な溶解度」または「平均溶解度」または「溶解度」が、増強される。図１８ｃは、溶解度増強賦形剤１８００の濃度に対する薬物−賦形剤−溶解液溶液１８３０中の薬物溶解度の非限定的な曲線を提示する。薬物溶解度は、所与の範囲内で賦形剤濃度とともに線形に増加する。曲線の傾斜は、ａである。
一部の実施形態では、水溶液中の賦形剤濃度に対する薬物溶解度曲線の傾斜ａは、０．００１を上回る。これには、０．００２を上回る、または０．００３を上回る、または０．００４を上回る、または０．００５を上回る、または０．００７を上回る、または０．０１を上回る、または０．０１５を上回る、または０．０２を上回る、水性媒体中の賦形剤濃度に対する薬物溶解度曲線の傾斜ａが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、水溶液中の溶解度増強構成要素の濃度に対する薬物溶解度の傾斜ａは、賦形剤なしの前記水溶液中の薬物溶解度の０．０５倍である０．０５×ｃ０を上回る。これには、０．１×ｃ０を上回る、または０．２×ｃ０を上回る、または０．３×ｃ０を上回る、または０．４×ｃ０を上回る、または０．５×ｃ０を上回る、水性媒体中の賦形剤濃度に対する薬物溶解度曲線の傾斜ａが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、両親媒性賦形剤は、ステアリン酸ポリオキシル、ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリエチレングリコール−ポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）コポリマー、ポロキサマー、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、デンドリマー（たとえば、ポリアミドアミンデンドリマー、またはエチレンジアミンコアからなるデンドリマー、またはアミドアミンの反復分岐を含むデンドリマー、または第一級アミン表面を含むデンドリマー）、およびその他のものを含む群から選択される。
一部の実施形態では、前記エレメントの総重量（たとえば、前記ファイバ、シートなどの総重量）に対するエレメント（たとえば、ファイバ、シート、ビーズなど）内の難溶性薬物の重量分率（たとえば、水溶性ポリマー担体中に溶解された分子の形態の難溶性薬物の重量分率、または水溶性ポリマー担体中に分散されたナノメートル規模の凝集体の形態の難溶性薬物の重量分率、または水溶性ポリマー担体中に溶解された分子もしくはそこに分散されたナノメートル規模の凝集体の形態の難溶性薬物の重量分率）は、０．８を上回らない。これには、０．７を上回らない、または０．６を上回らない、または０．５を上回らない、または０．４を上回らない、エレメントの総重量に対する前記エレメント内の薬物重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、三次元構造フレームワークの総重量に対する前記フレームワーク内の難溶性薬物の重量分率（たとえば、水溶性ポリマー担体中に溶解された分子の形態の難溶性薬物の重量分率、または水溶性ポリマー担体中に分散されたナノメートル規模の凝集体の形態の難溶性薬物の重量分率、または水溶性ポリマー担体中に溶解された分子もしくはそこに分散されたナノメートル規模の凝集体の形態の難溶性薬物の重量分率）は、０．８を上回らない。これには、０．７を上回らない、または０．６を上回らない、または０．５を上回らない、または０．４を上回らない、エレメントの総重量に対する前記エレメント内の薬物重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の難溶性薬物の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解された前記難溶性薬物の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、または０．９５を上回る、１つまたは複数のエレメント内の難溶性薬物の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解された前記難溶性薬物の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の難溶性薬物の総重量に対する前記１つもしくは複数のエレメントにナノメートル規模の凝集体として分散されている前記難溶性薬物の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、１つまたは複数のエレメント内の難溶性薬物の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントにナノメートル規模の凝集体として分散されている前記難溶性薬物の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の難溶性薬物の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解されている分子または分散されているナノメートル規模の凝集体の形態の前記難溶性薬物の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、または０．９５を上回る、１つまたは複数のエレメント内の難溶性薬物の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解されている分子またはそこに分散されているナノメートル規模の凝集体の形態の前記難溶性薬物の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つもしくは複数のエレメントまたは三次元構造フレームワーク内の、水または生理学的流体中に溶解可能な賦形剤の重量分率は、０．３を上回る。これには、０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、１つもしくは複数のエレメントまたは三次元構造フレームワーク内の水溶性賦形剤の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、エレメントの総重量に対する前記エレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率は、０．１５を上回る。これには、０．２を上回る、または０．２５を上回る、または０．３を上回る、または０．３５を上回る、エレメントの総重量に対する前記エレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、エレメントの総重量に対する前記エレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率は、０．１５〜０．９の範囲内である。これには、０．１５〜０．８５、または０．１５〜０．８、または０．１５〜０．７５、または０．１５〜０．７、または０．１５〜０．６５、または０．２〜０．８５、または０．２５〜０．８５の範囲内の、エレメントの総重量に対する前記エレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、薬物分子またはナノメートル規模の凝集体は、構造エレメントまたは三次元構造フレームワーク全体に均一に（たとえば、空間的に均一に）またはほぼ均一に分散されている。本明細書における発明では、薬物は、エレメントまたはフレームワーク全体（たとえば、前記エレメントまたはフレームワークの本体全体）の薬物濃度が、一定またはほぼ一定である場合、前記エレメントまたはフレームワーク内に均一または空間的に均一に分散または分布していると理解される。
一部の実施形態では、さらに、難溶性薬物の濃度は、エレメントまたは三次元構造フレームワークの水溶性または胃酸に溶解可能な賦形剤マトリックス全体で均一である（たとえば、一定である）。
一部の実施形態では、賦形剤が、１つまたは複数の水溶性ポリマー担体（たとえば、強度増強構成要素）を含む場合、１つもしくは複数のエレメントまたは三次元構造フレームワークの総重量に対する前記１つもしくは複数のエレメントまたは前記三次元構造フレームワーク内の水溶性ポリマー担体の重量分率（たとえば、１つもしくは複数の水溶性ポリマー担体または１つもしくは複数の強度増強構成要素の重量分率）は、０．１を上回る。これには、０．１５を上回る、もしくは０．２を上回る、もしくは０．２５を上回る、もしくは０．３を上回る、もしくは０．３５を上回る、もしくは０．４を上回る、または０．１５〜０．９５、０．１５〜０．９、０．２〜０．９、０．２５〜０．９、もしくは０．２〜０．８５の範囲内の、１つもしくは複数のエレメントまたは三次元構造フレームワークの総重量に対する前記１つもしくは複数のエレメントまたは前記三次元構造フレームワーク内の水溶性ポリマー担体の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、賦形剤が、１つまたは複数の両親媒性溶解度増強構成要素を含む場合、１つもしくは複数のエレメントまたは構造フレームワークの総重量に対する前記１つもしくは複数のエレメントまたは構造フレームワーク内の両親媒性溶解度増強構成要素の重量分率（たとえば、１つまたは複数の両親媒性溶解度増強構成要素の重量分率）は、０．０５を上回る。これには、０．１を上回る、もしくは０．１５を上回る、もしくは０．２を上回る、もしくは０．２５を上回る、または０．０５〜０．８の範囲内、もしくは０．０５〜０．７の範囲内、もしくは０．１〜０．５の範囲内、もしくは０．０５〜０．６の範囲内、もしくは０．１〜０．７の範囲内、もしくは０．１５〜０．５の範囲内、もしくは０．１５〜０．６の範囲内の、１つもしくは複数のエレメントまたは構造フレームワークの総重量に対する前記１つもしくは複数のエレメントまたは前記構造フレームワーク内の両親媒性溶解度増強構成要素の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、両親媒性ポリマーは、水溶性ポリマー担体中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている。一部の実施形態では、両親媒性ポリマーは、水溶性ポリマー担体中に、５０μｍを上回らない（たとえば、４０μｍを上回らない、または３０μｍを上回らない、または２０μｍを上回らない、または１０μｍを上回らない）数平均サイズの粒子として分散されている。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解されている前記両親媒性賦形剤の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、または０．９５を上回る、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解されている前記両親媒性賦形剤の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する前記１つまたは複数のエレメントにナノメートル規模の凝集体として分散されている前記両親媒性賦形剤の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントにナノメートル規模の凝集体として分散されている前記両親媒性賦形剤の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解されている分子または分散されているナノメートル規模の凝集体の形態の前記両親媒性賦形剤の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、または０．９５を上回る、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに溶解されている分子または分散されているナノメートル規模の凝集体の形態の前記両親媒性賦形剤の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、１つまたは複数のエレメント内の両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに分散されている５０μｍを上回らない（たとえば、４０μｍを上回らない、または３０μｍを上回らない、または２０μｍを上回らない、または１０μｍを上回らない）数平均サイズの粒子の形態の前記両親媒性賦形剤の重量分率は、０．２を上回る。これには、０．３を上回る、または０．４を上回る、または０．５を上回る、または０．６を上回る、または０．７を上回る、または０．８を上回る、または０．９を上回る、または０．９５を上回る、１つまたは複数のエレメント内の前記両親媒性賦形剤の総重量に対する、前記１つまたは複数のエレメントに分散されている５０μｍを上回らない（たとえば、４０μｍを上回らない、または３０μｍを上回らない、または２０μｍを上回らない、または１０μｍを上回らない）数平均サイズの粒子の形態の両親媒性賦形剤の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、エレメント全体で均一である。一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、１つもしくは複数のエレメントまたは三次元構造フレームワークの水溶性または胃酸に溶解可能な賦形剤マトリックス全体で均一である。一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含む１つまたは複数のエレメントの領域全体で均一である。一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、三次元構造フレームワーク全体で均一である。一部の実施形態では、両親媒性ポリマーの濃度は、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含む三次元構造フレームワークの領域全体で均一である。
本明細書における発明の一部の実施形態では、物質の濃度は、構造フレームワークの領域に由来する複数の（たとえば、複数のランダムに選択される、たとえば、少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つ、または少なくとも１０個、または少なくとも２０個のランダムに選択される）濃度試料の標準偏差が、平均濃度未満である場合、前記領域全体で均一である。これには、平均濃度の半分未満、または３分の１未満、または４分の１未満、または５分の１未満、または６分の１未満、または８分の１未満、または１０分の１未満、または１５分の１未満の、前記領域に由来する複数の（たとえば、複数のランダムに選択される、たとえば、少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つ、または少なくとも１０個、または少なくとも２０個のランダムに選択される）濃度試料の標準偏差が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含む１つまたは複数のエレメントの領域（たとえば、部分、または画分、または区域、または全部）全体の両親媒性ポリマーの重量分率は、０．０５を上回る（たとえば、前記領域の総重量に対して）。これには、０．０５を上回る、もしくは０．１を上回る、もしくは０．１５を上回る、または０．１〜０．８、０．１〜０．７５、もしくは０．１５〜０．８の範囲内の（たとえば、前記領域の総重量に対して）、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含む１つまたは複数のエレメントの領域（たとえば、部分、または画分、または区域、または全部）全体の両親媒性ポリマーの重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性賦形剤は、１つまたは複数のエレメントの本体を通じてブレンドされる。一部の実施形態では、少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性賦形剤は、構造フレームワークの本体を通じてブレンドされる。
溶解度を増強する両親媒性賦形剤分子が、複数の親水性ブロックもしくは領域および／または複数の疎水性ブロックもしくは領域を含み得ることが、当業者に、自明であり得る。さらに、追加の機能性を有する追加の賦形剤が、剤形または１つもしくは複数のエレメントに追加されてもよいことが、当業者には自明であり得る。さらに、１つの賦形剤材料（たとえば、１つの構成要素）が、複数の機能または機能性を保証し得るかまたは有し得ることが、当業者には自明であろう。当業者には自明であるすべてのそのような賦形剤、賦形剤の組合せ、または追加の機能性は、本開示の趣旨および範囲内に含まれる。
ｄ）薬物含有固体および剤形の膨張特性
ｄ）薬物含有固体および剤形の膨張特性
図１９は、外表面１９０２と、内部の１つまたは複数の実質的に規則的に配置される構造エレメント１９１０の三次元構造フレームワーク１９０４とを有する薬物含有固体１９０１を含む医薬剤形１９００の非限定的な例を提示する。フレームワーク１９０４は、前記外表面１９０２と連続しており、そこで終結している。構造エレメント１９１０は、近接するセグメント１９１０から離間し、それによって開放空間１９１５を規定するセグメントを含む。複数の隣接する開放空間１９１５が、組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間１９１５を規定し、薬物含有固体１９０１の厚さの少なくとも半分の長さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している。構造エレメント１９１０は、賦形剤マトリックス１９３０、１９５０中に薬物分子１９２０として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている、少なくとも１つの難溶性活性成分（たとえば、少なくとも１つの難溶性薬物）をさらに含む。したがって、薬物は、前記賦形剤マトリックス１９３０、１９５０と固溶体または固体分散体を形成している。賦形剤マトリックス１９３０、１９５０は、少なくとも、エレメント１９１０の三次元構造フレームワークに溶解されている難溶性薬物分子１９２０または分散されている凝集体を担持するための水溶性ポリマー担体１９３０を含む。賦形剤マトリックス１９３０、１９５０は、水溶液中への薬物溶解度を増強するために、少なくとも、両親媒性ポリマー１９５０をさらに含む。
溶解液中に浸漬させると、前記開口細孔ネットワークは、生理学的流体１９６０が薬物含有固体１９０１中に浸入することを可能にし、前記流体による構造フレームワークの均一な湿潤を可能にする。本明細書における発明では、表面（たとえば、三次元構造フレームワークの表面）は、前記流体が前記表面と接触すると（たとえば、それと接触した状態となると）、「流体によって湿潤される」。表面は、前記表面積のうちの少なくとも３０〜６０パーセントが流体と接触すると（たとえば、直接的に接触すると）、前記流体によって「均一に湿潤される」。好ましい実施形態では、薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、三次元構造フレームワークの表面のうちの少なくとも６０パーセント（たとえば、少なくとも７０パーセント、または少なくとも８０パーセント）は、前記流体と直接的に接触する。
均一に湿潤された三次元構造フレームワークを有する薬物含有固体（たとえば、湿潤されたエレメント１９１０または湿潤された薬物含有固体１９０１）は、次いで、固体１９３０から粘性媒体１９４０へと転移し、それによって、非限定的な図１９ｂに概略的に示されるように、すべての寸法が膨張する。図１９ｂの非限定的な例では、膨張する薬物含有固体の長さＬｖおよび厚さＨｖは、初期長さＬ０および初期厚さＨ０よりも大きくなる。
薬物含有固体は、粘性媒体へと転移している間、「固体」、「固体」と「粘性媒体」との組合せ、「粘性媒体」、「固体」と希釈溶液もしくは分散体との組合せ、または「粘性媒体」と希釈溶液もしくは分散体との組合せであり得ることが、留意され得る。さらに、「すべての寸法で膨張する（ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｉｎ ａｌｌ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）」、「すべての寸法で膨張する（ｅｘｐａｎｄ ｉｎ ａｌｌ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）」、または「すべての寸法での膨張」という用語は、試料の長さ（たとえば、前記試料の長さ、および／または幅、および／または厚さなど）の増加、ならびに前記試料の体積の増加として理解される。したがって、純粋なせん断変形は、本明細書において「すべての寸法の膨張」とは考えない。
本明細書における一部の実施形態では、したがって、薬物含有固体または三次元構造フレームワークは、粘性へと転移しながら、すべての寸法で膨張する。一部の実施形態では、さらに、薬物含有固体または三次元構造フレームワークは、生理学的流体／体液が１つもしくは複数のエレメントの三次元構造フレームワークまたは水溶性ポリマー担体に浸透することに起因して、膨張する。薬物含有固体の膨張は、非常に実質的であり得る。したがって、一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法（たとえば、薬物含有固体の側部の長さ、薬物含有固体の厚さなど）は、粘性媒体へと転移しながら、初期値（たとえば、初期長さ）の少なくとも１．１２倍に膨張する。これには、流動性または粘性媒体へと転移しながら、その初期値の少なくとも１．１５倍、または少なくとも１．１７倍、または少なくとも１．２倍、または少なくとも１．２２倍、または少なくとも１．２５倍、または少なくとも１．２７倍、または少なくとも１．３倍、または少なくとも１．３５倍、または少なくとも１．４倍、または少なくとも１．５倍、または少なくとも１．６倍、または少なくとも１．７倍に膨張する、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体へと転移しながら、その初期体積の少なくとも１．３倍に膨張する。これには、粘性媒体へと転移しながら、その初期体積の少なくとも１．４倍、または少なくとも１．５倍、または少なくとも１．６倍、または少なくとも１．７倍、または少なくとも１．８倍、または少なくとも１．９倍、または少なくとも２倍に膨張する薬物含有固体が含まれるが、これらに限定されない。
膨張速度は、概して、溶解液が、構造フレームワークによって（たとえば、賦形剤によって）吸収される速度、ならびに膨張に対する制限の存在およびストリンジェンシーに依存する。フレームワークによる溶解液の吸収速度は、典型的に、フレームワークの比表面積（たとえば、体積に対する表面積の比）が増加すると、増加する。したがって、エレメントが薄い場合、体積に対する表面積の比は大きく、溶解液がフレームワークによって吸収される速度は、早くなるはずである。
膨張に対する制限は、しばしば、三次元構造フレームワークにわたる溶解液濃度の不均一性に起因する。制限としてではなく例として、湿性エレメントまたはセグメントは、溶解液を吸収し得るが、前記湿性エレメントまたはセグメントが膨張しない乾燥固体エレメントまたはセグメントに接続（たとえば、結合）されている場合、その膨張は制限され得る。したがって、膨張に対する制限を最小にするために、構造フレームワーク内のエレメントの均一な湿潤は、非常に重要である。均一な湿潤は、とりわけ、相互接続された開放空間によって（たとえば、相互接続された開放空間が、溶解液が浸入し得る開口細孔ネットワークを形成することによって）可能となる。
本明細書における発明による剤形は、開口細孔ネットワークを形成する相互接続された開放空間によって包囲される、親水性表面組成を有する薄いエレメントの構造フレームワークを含む。したがって、膨張速度は、実質的であり得る。
一部の実施形態では、したがって、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法（たとえば、側部の長さまたは厚さ）は、生理学的条件下において生理学的流体または体液中に浸漬させてから３０分以内に、それが流動性または粘性媒体へと転移すると、初期値（たとえば、初期長さ）の少なくとも１．１２倍に膨張する。これには、生理学的条件下において生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内、または１５分以内、または１０分以内、または５分以内に、初期長さの少なくとも１．１２倍の長さに達する、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法が含まれるが、これらに限定されない。これには、生理学的条件下において生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内に、初期長さの少なくとも１．１５倍、または初期長さの少なくとも１．２倍、または初期長さの少なくとも１．２５倍、または初期長さの少なくとも１．３倍、または初期長さの少なくとも１．４倍、または初期長さの少なくとも１．５倍、または初期長さの少なくとも１．６倍の長さに膨張する、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法も含まれるが、これらに限定されない。
さらに、一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理学的条件下において生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内に、その初期体積の少なくとも１．３倍に膨張する。これには、生理学的条件下において生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０〜３０分以内に、その初期体積の少なくとも１．４倍、または少なくとも１．５倍、または少なくとも１．６倍、または少なくとも１．７倍、または少なくとも１．８倍、または少なくとも１．９倍、または少なくとも２倍に膨張する薬物含有固体が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、薬物含有固体は、粘性媒体へと転移しながら、等方的に膨張する。薬物含有固体の等方的膨張に関するさらなる情報については、たとえば、２０１９年２月２１日に出願された「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／１９００４号を参照されたい。
ｅ）薬物含有固体および剤形の薬物放出および機械的特性
ｅ）薬物含有固体および剤形の薬物放出および機械的特性
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の最中または後に、溶解または崩壊する。したがって、一部の実施形態では、薬物含有固体における薬物含量の８０パーセントは、生理学的条件下において生理学的流体または体液中に浸漬させた後、４５分未満以内に放出される。これには、生理学的条件下において生理学的流体中に浸漬させた後、４０分未満、もしくは３５分未満、もしくは３０分未満、もしくは２５分未満、もしくは２０分未満、もしくは１５分未満、もしくは１０分未満、または１〜４５分、１〜３０分、２〜４５分、もしくは２〜３０分以内に薬物含量の８０パーセントを放出する薬物含有固体が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、さらに、薬物含有固体を生理学的流体／体液中に浸漬させると、溶解液の単位体積当たりの薬物含有固体中の薬物質量が最終的な薬物溶解度を上回る場合、流体は薬物で過飽和となる。したがって、一部の実施形態では、難溶性薬物は、剤形を生理学的条件下において生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記流体中で過飽和となり、剤形中の前記難溶性薬物の質量は、溶解度と流体体積との積よりも大きくなる。
一部の実施形態では、さらに、難溶性薬物は、剤形を生理学的条件下において生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記流体中で少なくとも１．５の最大過飽和度まで過飽和となり、溶解度と流体体積との積は、剤形中の前記難溶性薬物の質量の０．５倍未満となる。
一部の実施形態では、少なくとも１つのエレメントの引張り強度は、０．０１ＭＰａを上回る（たとえば、０．０５ＭＰａを上回る、または０．１ＭＰａを上回る）。一部の実施形態では、薬物含有固体または三次元構造フレームワークの引張り強度は、０．０１ＭＰａを上回る（たとえば、０．０５ＭＰａを上回る、または０．１ＭＰａを上回る）。
方法の態様
方法の態様
図２０は、開示される剤形を製造する方法の非限定的な例を提示する。少なくとも１つの難溶性薬物２０１０および少なくとも１つの水溶性賦形剤２０２０の顆粒が、ハウジング２０４０内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネル２０３０に注入される（たとえば、供給、送達されるなど）。さらに、少なくとも１つの溶媒２０５０が、前記押出チャネル２０３０に注入される。溶媒２０５０は、少なくとも１つの注入された賦形剤顆粒２０２０を溶媒和し、少なくとも１つの難溶性薬物顆粒２０１０が、前記溶媒和された賦形剤中に溶解されて（たとえば、そこに溶解可能であり）、難溶性薬物分子２０１２、水溶性賦形剤分子２０２２、および溶媒２０５０の可塑化された溶液２０６０が形成される。可塑化された溶液２０６０は、可塑化された溶液２０６０に機械的作用を適用することによって、押出チャネル２０３０の排出ポート２０７０へと運搬される。次いで、可塑化された溶液２０６０は、排出ポート２０７０から押し出されて、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２０８０が形成される。少なくとも１つの可塑化されたエレメント２０８０は、続いて、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化される。１つまたは複数の薬物含有エレメントは、次いで、固化されて、水溶性賦形剤の固体マトリックス２０２４に包埋された難溶性薬物分子２０１２（または薬物ナノ粒子もしくは薬物および賦形剤の他のナノメートル規模の凝集体）の固溶体２０８５が形成される。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの両親媒性ポリマーを押出チャネル２０３０に注入または供給するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、機械的作用は、運搬エレメント２０７５によって、可塑化された溶液２０６０に適用される。一部の実施形態では、前記運搬エレメント２０７５は、少なくとも１つのスクリューまたは少なくとも１つのピストンを含む。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、前進するピストンによって、押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２０８０は、可塑化されたファイバである。さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物含有エレメントは、薬物含有ファイバである。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、もしくは１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）のファイバ厚さを有する少なくとも１つの可塑化されたファイバを含む、繊維状押出成形物を形成するように設計される押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２０８０を、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化するステップは、横方向移動するかまたは回転するステージ２０９０を使用して行われる。制限としてではなく例として、１つまたは複数の可塑化されたエレメント２０８０は、前記１つまたは複数の可塑化されたエレメント２０８０を、横方向移動するか回転するステージ２０９０によって規定されるかまたはそれに結合した基材２０９５に３Ｄパターニングすることによって、エレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化され得る。「ステージ」、「ｘ−ｙ−ｚステージ」、「横方向移動するかまたは回転するステージ」、および「横方向移動するステージ」という用語は、本開示において互換可能に使用されることが、留意され得る。
図２１は、開示される剤形を製造する方法の別の非限定的な例を提示する。少なくとも１つの難溶性薬物２１１０および前記難溶性薬物２１１０が溶解可能な少なくとも１つの熱可塑性水溶性賦形剤２１２０の顆粒が、ハウジング２１４０内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネル２１３０に注入される（たとえば、供給、送達されるなど）。注入された顆粒２１１０、２１２０は、加熱されて、少なくとも１つの熱可塑性水溶性賦形剤顆粒２１２０を可塑化する。少なくとも１つの難溶性薬物顆粒が、前記可塑化された賦形剤に溶解されて、可塑化された賦形剤２１２２および薬物分子２１１２の可塑化された溶液２１６０が形成される。可塑化された溶液２１６０は、可塑化された溶液２１６０に機械的作用を適用することによって、押出チャネル２１３０の排出ポート２１７０へと運搬される。可塑化された溶液２１６０は、さらに、排出ポート２１７０から押し出されて、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２１８０が形成される。少なくとも１つの可塑化されたエレメント２１８０は、次いで、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化される。エレメントは、続いて、その融解温度よりも低く冷却することによって固化されて、水溶性固体賦形剤マトリックス２１２４に包埋された薬物分子２１１２（または薬物ナノ粒子もしくは薬物および賦形剤の他のナノメートル規模の凝集体）の固溶体２１８５が形成される。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの両親媒性ポリマーを押出チャネル２１３０に注入または供給するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、少なくとも１つの両親媒性ポリマー、および少なくとも１つの難溶性薬物をブレンドして、均一な混合物または可塑化された溶液もしくは分散体を形成するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、機械的作用は、運搬エレメント２１７５によって、可塑化された溶液２１６０に適用される。一部の実施形態では、前記運搬エレメント２１７５は、少なくとも１つのスクリューまたは少なくとも１つのピストンを含む。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、前進するピストンによって、押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント７８０は、可塑化されたファイバである。さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物含有エレメントは、薬物含有ファイバである。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、もしくは１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）のファイバ厚さを有する少なくとも１つの可塑化されたファイバを含む、繊維状押出成形物を形成するように設計される押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２１８０を、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化するステップは、横方向移動するかまたは回転するステージ２１９０を使用して行われる。制限としてではなく例として、１つまたは複数の可塑化されたエレメント２１８０は、前記１つまたは複数の可塑化されたエレメント２１８０を、横方向移動するか回転するステージ２１９０によって規定されるかまたはそれに結合した基材２１９５に３Ｄパターニングすることによって、エレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化され得る。
図２２は、開示される剤形を製造する方法の別の非限定的な例を示す。少なくとも１つの水溶性賦形剤の顆粒２２２０が、ハウジング２２４０内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネル２２３０に注入される。さらに、溶媒２２５０および溶解された少なくとも１つの難溶性薬物の分子２２１２を含む少なくとも１つの薬物−溶媒溶液２２５５が、前記押出チャネル２２３０に注入される。薬物−溶媒溶液２２５５は、さらに、少なくとも１つの注入された水溶性賦形剤顆粒２２２０を溶媒和して、難溶性薬物分子２２１２、水溶性賦形剤分子２２２２、および溶媒２２５０の可塑化された溶液２２６０が形成される。可塑化された溶液２２６０は、可塑化された溶液２２６０に機械的作用を適用することによって、押出チャネル２２３０の排出ポート２２７０へと運搬される。次いで、可塑化された溶液２２６０は、排出ポート２２７０から押し出されて、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２２８０が形成される。少なくとも１つの可塑化されたエレメント２２８０は、続いて、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化される。１つまたは複数の薬物含有エレメントは、次いで、固化されて、水溶性賦形剤の固体マトリックス２２２４に包埋された難溶性薬物分子２２１２（または薬物ナノ粒子もしくは薬物および賦形剤の他のナノメートル規模の凝集体）の固溶体２２９０が形成される。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの両親媒性ポリマーを押出チャネル２２３０に注入または供給するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、少なくとも１つの両親媒性ポリマー、および少なくとも１つの難溶性薬物をブレンドして、均一な混合物または可塑化された溶液もしくは分散体を形成するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、機械的作用は、運搬エレメント２２７５によって、可塑化された溶液２２６０に適用される。一部の実施形態では、前記運搬エレメント２２７５は、少なくとも１つのスクリューまたは少なくとも１つのピストンを含む。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、前進するピストンによって、押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント８８０は、可塑化されたファイバである。さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物含有エレメントは、薬物含有ファイバである。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、もしくは１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）のファイバ厚さを有する少なくとも１つの可塑化されたファイバを含む、繊維状押出成形物を形成するように設計される押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２２８０を、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化するステップは、横方向移動するかまたは回転するステージ２２９０を使用して行われる。制限としてではなく例として、１つまたは複数の可塑化されたエレメント２２８０は、前記１つまたは複数の可塑化されたエレメント２２８０を、横方向移動するか回転するステージ２２９０によって規定されるかまたはそれに結合した基材２２９５に３Ｄパターニングすることによって、エレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化され得る。
図２３は、開示される剤形を製造する方法の別の非限定的な例を提示する。少なくとも１つの水溶性賦形剤の顆粒２３２０が、ハウジング２３４０内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネル２３３０に注入される。さらに、少なくとも１つの注入された賦形剤２３２０が溶解可能である少なくとも第１の溶媒２３５０が、押出チャネル２３３０に注入される。一部の実施形態では、注入された賦形剤２３２０および第１の溶媒２３５０は、少なくとも１つの賦形剤の溶媒和分子２３２２および第１の溶媒２３５０を含む可塑化された賦形剤−溶媒溶液２３５８を形成し得る。さらに、第２の溶媒２３５２および溶解された少なくとも１つの難溶性薬物の分子２３１２を含む少なくとも１つの薬物−溶媒溶液２３５５が、前記押出チャネル２３３０に注入されて、可塑化された薬物−賦形剤−溶媒溶液２３６０が形成される。可塑化された薬物−賦形剤−溶媒溶液２３６０はまた、本明細書において「可塑化された溶液」と称される。可塑化された溶液２３６０は、可塑化された溶液９６０に機械的作用を適用することによって、押出チャネル２３３０の排出ポート２３７０へと運搬される。可塑化された溶液２３６０内で、薬物分子は、粒子（たとえば、薬物粒子など）２３１５として凝集して、薬物−賦形剤−溶媒分散体２３６５が形成され得る。本明細書の文脈において、「可塑化された薬物−賦形剤−溶媒溶液２３６０」および「可塑化された薬物−賦形剤−溶媒分散体２３６５」のいずれも、「可塑化された混合物」と称される。可塑化された混合物は、排出ポート２３７０から押し出されて、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２３８０が形成される。少なくとも１つの可塑化されたエレメント２３８０は、続いて、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化される。１つまたは複数の薬物含有エレメントは、次いで、固化されて、水溶性賦形剤の固体マトリックス２３２４に包埋された難溶性薬物分子２３１２または薬物分子の難溶性凝集体２３１５の固溶体または固体分散体２３８５が形成される。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの両親媒性ポリマーを押出チャネル２３３０に注入または供給するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、開示される剤形を製造する方法は、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、少なくとも１つの両親媒性ポリマー、および少なくとも１つの難溶性薬物をブレンドして、均一な混合物または可塑化された溶液もしくは分散体を形成するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、機械的作用は、運搬エレメント２３７５によって、可塑化された混合物に適用される。一部の実施形態では、前記運搬エレメント２３７５は、少なくとも１つのスクリューまたは少なくとも１つのピストンを含む。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、前進するピストンによって、押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント９８０は、可塑化されたファイバである。さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物含有エレメントは、薬物含有ファイバである。
一部の実施形態では、さらに、可塑化された溶液または分散体は、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、もしくは１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）のファイバ厚さを有する少なくとも１つの可塑化されたファイバを含む、繊維状押出成形物を形成するように設計される押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される。
したがって、一部の実施形態では、排出ポートの直径または水力直径もしくは有効直径のサイズは、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、もしくは１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）である。
さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化されたエレメント２３８０を、１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化するステップは、横方向移動するかまたは回転するステージ２３９０を使用して行われる。制限としてではなく例として、１つまたは複数の可塑化されたエレメント２３８０は、前記１つまたは複数の可塑化されたエレメント２３８０を、横方向移動するか回転するステージ２３９０によって規定されるかまたはそれに結合した基材２３９５に３Ｄパターニングすることによって、エレメントの三次元構造フレームワークまたはネットワークに構造化され得る。
開示される剤形を製造するための方法の多数のさらなる例が提示され得ることは、当業者には自明であり得る。制限としてではなく例として、剤形を製造する別の非限定的な例は、賦形剤中に分散した薬物分子を含むフィラメントを調製することである（たとえば、押出によって）。前記フィラメントを、次いで、１つまたは複数の薬物含有エレメントの固溶体フレームワークを含む剤形に、３Ｄ印刷（または３Ｄパターニングもしくは３Ｄマイクロパターニング）することができる。当業者には自明である開示される剤形を製造する方法の任意のさらなる例は、本発明の範囲内に含まれる。
製造の方法の実施形態
製造の方法の実施形態
図２４は、１つまたは複数の可塑化されたエレメント２４３２が、どのようにして１つまたは複数のエレメントの三次元構造フレームワークに構造化され得るかの非限定的な概略図２４０２を提示する。１つまたは複数の可塑化されたエレメント２４３２は、ステージ２４２２によって規定されるかまたはステージ２４２２に結合した基材に３Ｄパターニングされる。排出ポート２４１２と、前記排出ポート２４１２から流出する可塑化されたエレメント２４３２の堆積位置との間の距離は、短く、３Ｄパターニングの間、制御されている。したがって、排出ポート２４１２から流出する１つまたは複数の可塑化されたエレメント２４３２は、堆積の前にランダムに（またはほぼランダムに）屈曲することはない。排出ポート２４１２から流出する１つまたは複数の可塑化されたエレメント２４３２の堆積位置は、示されるように、正確に制御することができる。可塑化されたファイバの堆積位置のそのような正確な制御により、正確に制御されたマイクロ構造を有する剤形の製造が可能となる。
一部の実施形態では、したがって、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数のエレメントの三次元構造ネットワークに構造化するステップは、前記少なくとも１つの可塑化されたファイバを基材に３Ｄパターニングすることによって、行われる。
一部の実施形態では、さらに、基材は、移動可能なステージによって規定されるかまたはそれに結合している。
一部の実施形態では、ステージは、１つまたは複数の可塑化されたファイバを前記ステージの動きによって規定される経路に沿って堆積させるために、少なくとも１つの排出ポートに対して少なくとも２つの方向に移動可能である（たとえば、横方向移動可能および／または回転可能である）。
一部の実施形態では、ステージは、１つまたは複数の可塑化されたファイバを前記ステージの動きによって規定される経路に沿って堆積させるために、少なくとも１つの排出ポートに対して少なくとも３つの方向に移動可能である（たとえば、横方向移動可能および／または回転可能である）。
一部の実施形態では、ステージが移動可能である２つの方向は、前記ファイバを前記ステージによって規定されるかまたは前記ステージに結合した基材にパターニングするために、押し出されるファイバの中心軸に対して角度をつけて配向される面にまたがっており、ここで、前記ステージは、前記基材と排出ポートとの間の距離を制御するために、前記面に対して角度をつけて配向される第３の方向にさらに移動可能である。
さらに、可塑化されたエレメントの堆積位置の正確な制御を達成するために、一部の実施形態では、排出ポートと、前記排出ポートから流出する可塑化されたエレメントの堆積位置との間の距離は、３Ｄパターニングの間、７ｍｍを上回らない。これには、６ｍｍを上回らない、または５ｍｍを上回らない、または４ｍｍを上回らない、または３ｍｍを上回らない、または２ｍｍを上回らない、排出ポートと前記排出ポートから流出する可塑化されたエレメントの堆積位置との間の距離が含まれるが、これらに限定されない。さらに、一部の実施形態では、排出ポートと、基材上の可塑化されたエレメントの堆積位置との間の距離は、前記エレメントの厚さの１０倍を上回らない。これには、エレメントの厚さの９倍を上回らない、８倍を上回らない、７倍を上回らない、６倍を上回らない、または５倍を上回らない、排出ポートと基材上の前記エレメントの堆積位置との間の距離が含まれるが、これらに限定されない。可塑化されたエレメントの堆積位置は、基材の表面（たとえば、ｘ−ｙ−ｚステージの上面または堆積された繊維状ベッドもしくは構造体の上面など）であり得ることが、留意され得る。
さらに、１つまたは複数のエレメントのパターンの正確な制御を達成するために、排出ポートに対する基材の速度は、排出ポートから流出する押出成形物の速度（たとえば、排出ポートを出る可塑化されたエレメントの速度または押出成形物の速度）の規模であり得る。したがって、一部の実施形態では、排出ポートに対する基材の速度ｖｓｔは、押出成形物の速度ｖｅの０．１〜１０倍の範囲内である。これには、ｖｅの０．２〜５倍の範囲内のｖｓｔ、またはｖｅの０．３〜３倍の範囲内のｖｓｔ、またはｖｅの０．５〜２倍の範囲内のｖｓｔが含まれるが、これらに限定されない。排出ポートに対する基材の進路および速度がコンピュータ制御され得ることが、当業者には自明であり得る。
排出ポートに対する基材の運動学に関する要件に加えて、可塑化されたエレメントは、正確なパターンが確実に維持されるのに十分に粘性でなければならない。したがって、一部の実施形態では、可塑化されたマトリックスまたはエレメントのせん断粘度は、１０ １／ｓ未満のせん断速度で０．１Ｐａ・ｓを上回る。これには、１０ １／ｓ未満のせん断速度で０．５Ｐａ・ｓを上回らない、または１Ｐａ・ｓを上回らない、または５Ｐａ・ｓを上回らない、または１０Ｐａ・ｓを上回らない、または２０Ｐａ・ｓを上回らない、または５０Ｐａ・ｓを上回らない、または１００Ｐａ・ｓを上回らない、または２００Ｐａ・ｓを上回らない、または５００Ｐａ・ｓを上回らない、可塑化されたマトリックスまたはエレメントのせん断粘度が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、可塑化されたエレメントの粘度は、前記エレメント内の溶媒の重量分率によって制御される。したがって、一部の実施形態では、可塑化されたエレメント内の溶媒の重量分率は、０．９２５を上回らない。これには、０．９を上回らない、または０．８５を上回らない、または０．８を上回らない、または０．７５を上回らない、または０．７を上回らない、または０．６５を上回らない、または０．６を上回らない、可塑化されたエレメント内の溶媒の重量分率が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ファイバ間の間隔、および／またはファイバの厚さ、および／またはファイバ間接触の位置、および／またはファイバ間接触の接触幅は、本明細書の方法によって調製される繊維状剤形において、正確に（または確定的に）制御され得る。
基材にパターニングした後、可塑化されたエレメントは、固化され得る。本明細書における発明では、可塑化されたエレメントの固化は、前記可塑化されたエレメントの粘度を少なくとも２倍増加させることを指す。これには、前記可塑化されたエレメントの粘度を少なくとも３倍、または少なくとも４倍、または少なくとも５倍、または少なくとも６倍、または少なくとも７倍、または少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍増加させることを含むが、これらに限定されない。極端な事例では、固化されたエレメントの粘度は、非常に高く、「無限大」と考えられる場合がある。この極端な事例では、固化されたエレメントは、「弾性」材料と考えることができる。
可塑化されたエレメントは、様々な手段で固化することができる。制限としてではなく例として、前記可塑化されたエレメントの組成に応じて、固化は、溶媒を蒸発させることによって、または冷却することによって（たとえば、可塑化されたエレメントをその融解温度よりも低く冷却することによって）、または構成要素のうちのいくつかを架橋させることによって、行われ得る。
本明細書または引用された参考文献中に開示されている方法のうちのいずれかを行うことによって開示される剤形を製造することができる装置もまた、本明細書において特許請求されることが、留意され得る。
開示される剤形の製造のための方法および装置のさらなる非限定的な実施形態は、「Ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ」と題される米国出願第１５／４８２，７７６号、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｕｓ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」と題される米国出願第１５／９６４，０５８号、および「Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ」と題される米国出願第１５／９６４，０６３号に提示されている。
実験的実施例
以下の実施例は、繊維状剤形を調製および分析することができる手段を提示し、当業者が、その原理をより容易に理解することを可能にするであろう。以下の実施例は、例示として提示され、決して制限することを意味するものではない。
単一のファイバの実験
（実施例１）
固溶体の単一のファイバの調製
以下の実施例は、繊維状剤形を調製および分析することができる手段を提示し、当業者が、その原理をより容易に理解することを可能にするであろう。以下の実施例は、例示として提示され、決して制限することを意味するものではない。
単一のファイバの実験
（実施例１）
固溶体の単一のファイバの調製
受容した状態のままのイブプロフェン薬物粒子（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、まず、溶媒ＤＭＳＯ中に溶解させた。この溶液を、次いで、１０ｋｇ／ｍｏｌの分子量のＨＰＭＣまたは６７重量％のＨＰＭＣと３３重量％のステアリン酸ポリオキシルとの混合物（商標名：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４８／１６、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のいずれかである賦形剤と混合した。この混合物を、卓上型押出装置によって押し出して、均質な粘性ファイバを形成した。ＨＰＭＣの単位質量当たりの粘性ファイバ中の溶媒の体積は、１．２５ｌ／ｋｇであった。薬物と賦形剤とを合わせた質量に対する薬物の重量分率ｗｄは、０．０２５〜０．４の範囲であった。粘性ファイバを、次いで、平坦な表面に置き、６０℃の温度および２．３ｍ／秒の速度で温風を当てて溶媒を蒸発させた。ファイバを、３５分間乾燥させた。
（実施例２）
ファイバ乾燥実験
（実施例２）
ファイバ乾燥実験
乾燥時間を予測するために、薬物重量分率ｗｄ＝０．０２５の粘性ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバを、上述のように調製し、秤量ボートに置いた。ファイバを、次いで、６０℃の温度および２．３ｍ／秒の速度で、空気流に曝露した。ファイバの重量を、空気流に曝露した後の異なる時点において、測定した。時間ｔにおける残留溶媒分率を、［ｗ（ｔ）−ｗ∞］／［ｗ０−ｗ∞］として判定し、式中、ｗ（ｔ）は、時間ｔにおけるファイバの重量であり、ｗ０は、湿性ファイバの初期重量であり、ｗ∞は、乾燥ファイバの重量である。
図２５ａは、高温空気流（温度＝６０℃、速度＝２．３ｍ／秒）に曝露した後の時間に対するファイバ内の残留溶媒分率（時間ｔにおける湿性ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバ内の溶媒の質量Ｍ（ｔ）と、初期におけるものＭ０との比）を示す。最初にＭ（ｔ）／Ｍ０は、時間とともに急速に減少した後、徐々に最終値ゼロへと近づいた。
溶媒の蒸発が内部において拡散により制御される場合、Ｍ（ｔ）／Ｍ０は、次のように表すことができることが、これまでに報告されている：
式中、β１は、定数（拡散により制御される蒸発の場合は約２．４）であり、Ｄｌは、ファイバ内の溶媒の拡散係数であり、Ｒｆは、湿性ファイバの初期半径である。
図１５ｂでは、β１ ２ｔ／Ｒｆ ２に対するＭ（ｔ）／Ｍ０の片対数プロットにより、モデルを検証する。Ｍ（ｔ）／Ｍ０は、Ｄｌ＝３．７６×１０−１１ｍ２／秒で指数関数的に減衰する。モデルからのわずかな偏差は、乾燥時のファイバの構造変化に起因する可能性がある。
（実施例３）
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
（実施例３）
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
ファイバのマイクロ構造およびナノ構造を、ＧＥＭＩＮＩカラムを有するＺｅｉｓｓ Ｍｅｒｌｉｎ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＳＥＭを使用して、イメージングした。断面をイメージングする前に、ファイバを、薄刃（ＭＸ３５ Ｕｌｔｒａ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で切断した。イメージングは、レンズ内二次電子検出装置を用いて行った。低拡大画像を、５ｋＶの加速電圧および９５ｐＡのプローブ電流で取得した。高拡大画像を、それぞれ１ｋＶおよび８０ｐＡで取得した。
イブプロフェン粒子を、同じ顕微鏡でイメージングした。受容したままの状態の粒子を、イメージングの前に、２００メッシュのスクリーン（開口部サイズ：７４μｍ）で篩にかけた。顕微鏡は、１ｋＶの加速電圧および８０ｐＡのプローブ電流で操作した。
図２６ａは、薬物粒子の走査型電子顕微鏡画像である。粒子は、非球形であり、そのサイズは、およそ２０μｍであった。図２６ｂは、ｗｄ＝０．０２５での乾燥ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの断面の代表的な低拡大画像である。構造は、この倍率では、均質であり、多孔質性は最小であった。ファイバの半径は、約１７９μｍであり、円形形状は、乾燥時に保存された。
図２７ａは、ＨＰＭＣ賦形剤のみからなる、すなわち、いずれの薬物も含まない、ファイバの断面の高拡大画像である。構造は、この倍率では均質であった。図２７ｂおよび２７ｃは、薬物の重量分率がそれぞれｗｄ＝０．１およびｗｄ＝０．４である、イブプロフェンおよびＨＰＭＣを含む単一のファイバの断面の高拡大画像である。いくつかの薬物粒子を確認することができ、そのサイズは、５０〜８０ｎｍであった。粒子の体積分率は、０．０１未満であり、ファイバ内の薬物の重量分率（０．１および０．４）よりもはるかに小さかった。これは、薬物の大半が、賦形剤中に分子的に溶解されていたことを示唆する。
図２７ｄは、いずれの薬物も含まない、６７重量％のＨＰＭＣおよび３３重量％のステアリン酸ポリオキシルのファイバの断面の高拡大画像である。ＨＰＭＣマトリックスに包埋されたステアリン酸ポリオキシルの小さなナノ粒子を、この倍率で確認することができた。図２７ｅおよび２７ｆに示されるＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバのナノ構造は、賦形剤の構造と類似であった。これは、ＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバにおいても、薬物の９０％超が、分子形態で存在していたことを示唆する。
（実施例４）
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
（実施例４）
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
約３．５ミリグラムの試料（ファイバまたは受容したままのイブプロフェン粒子）を、アルミニウムパンにロードし、温度を５℃から１４０℃に上昇させるための比熱流量を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００ ＤＳＣで測定した。温度上昇速度は、すべての実験において、１分間当たり１０℃であった。
図２８ａは、１０℃／分の速度における温度に対する薬物粒子への比熱流量を示す。比熱流量は、７１℃未満および８１℃超ではほぼ一定であったが、７４．５℃でピークを示し、結晶から融解物への相変態を示した。
温度範囲は同じであるがより高い熱流分解能におけるＨＰＭＣおよびＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの示差走査熱量測定図を、図２８ｂ〜ｇに示す。熱流は、３５〜１３０℃で、ベースラインと比較してわずかに増加し、およそ８５℃で幅広いピークを示した。したがって、結晶薬物相の存在の根拠は、ファイバのいずれにおいても見出されなかった。これは、ＳＥＭ画像の結果を裏付け、薬物が、賦形剤中に分子的に分散していたことを示唆する。
ＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシルおよびＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンのファイバの示差走査熱量測定図を、図２８ｈ〜ｍに示す。すべてのグラフは、２３〜５０℃に小さなピークを示し、これは、ステアリン酸ポリオキシル粒子の融解に起因していた。しかしながら、結晶薬物相の存在の根拠は、ファイバのいずれにおいても見出されなかった。
（実施例５）
溶解液および賦形剤−流体溶液における薬物の溶解度
（実施例５）
溶解液および賦形剤−流体溶液における薬物の溶解度
溶解液における薬物溶解度を判定するために、１ｍｇのイブプロフェン粒子を、ＵＶキュベットに入れた。次いで、キュベットに、２．５ｍｌの溶解液（３７℃で脱イオン水中０．１Ｍ ＨＣｌ）を充填した。溶解された薬物の濃度を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ １０５０分光光度計を使用して、ＵＶ吸光によってモニタリングした。測定と測定との間に、キュベットを、０．５Ｈｚの周波数で振動させ、溶液を撹拌した。キュベット内の溶液の温度は、実験の間、３７℃に維持した。溶液中の薬物濃度が、その平衡値に達したときに、薬物溶解度を記録した。
賦形剤−溶解液溶液における薬物溶解度は、１．５ｍｇのイブプロフェン粒子および異なる量（１．５〜２００ｍｇ）の賦形剤を、２．５ｍｌの溶解液中に浸漬させることによって、判定した。賦形剤は、ＨＰＭＣまたは６７重量％のＨＰＭＣと３３重量％のステアリン酸ポリオキシルとの混合物のいずれかであった。溶解液は、脱イオン水中０．１Ｍ ＨＣｌであった。溶液を、ＵＶキュベットにおいて３７℃で平衡させ、平衡薬物濃度または溶解度を、上述の分光光度計を用いてＵＶ吸光によって測定した。
図２９は、１ｍｇのイブプロフェン粒子を２．５ｍｌの撹拌状態の溶解液中に浸漬させた後の、時間に対する溶解された薬物の濃度のプロットである。薬物濃度は、３０００分間（５０時間）で０．０４ｍｇ／ｍｌに増加し、そのため、溶解度は１５，０００分間（２５０時間）でｃ０＝０．０５ｍｇ／ｍｌであった。
図３０は、賦形剤濃度ｃｅに対する溶解液−賦形剤溶液中へのイブプロフェンの溶解度ｃｓを提示する。溶解度は、賦形剤濃度に線形依存する。ＨＰＭＣ賦形剤については、ｃｓ＝０．００１５ｃｅ＋０．０５であり、ＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル賦形剤については、ｃｓ＝０．０２７ｃｅ＋０．０５であった。したがって、賦形剤濃度に伴う溶解度の増加率は、ＨＰＭＣ単独と比較して、ＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル賦形剤については、２０倍高かった。
（実施例６）
溶解液中でのファイバ崩壊のイメージング
（実施例６）
溶解液中でのファイバ崩壊のイメージング
溶解液中でのファイバの崩壊をイメージングするために、ファイバを、まず、１滴のＬｏｃｔｉｔｅ Ｓｕｐｅｒ Ｇｌｕｅを使用して、試料ホルダに接着させた。ファイバをロードした試料ホルダを、次いで、溶解液（３７℃で脱イオン水中０．１Ｍ ＨＣｌ）中に浸漬させた。ファイバ内の薬物の重量は、０．６ｍｇ未満であり、溶解液の体積は、８００ｍｌであった。したがって、流体中の薬物濃度は、０．６／８００＝７．５×１０−４ｍｇ／ｍｌ未満であり、薬物溶解度（０．０５ｍｇ／ｍｌ、実施例５において導出）よりもはるかに低かった。崩壊しているファイバを、Ｎｉｋｏｎ ＤＸカメラによってイメージングした。崩壊しているファイバの画像を、静止状態（撹拌していない）および撹拌状態（パドルを５０ｒｐｍで回転）の両方の流体で捕捉した。
図３１は、静止状態の（撹拌してない）流体における薬物重量分率ｗｄ＝０．０５を有するＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの崩壊の一連の画像である。ファイバは、表面から内側に向かって粘性へと転移した。約６分後に、支持体から離脱して落下した。静止状態の溶解液においてＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバが崩壊するまでの時間は、約６分間でほぼ同じであった。
撹拌状態の溶解液中に浸漬させた後のＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの代表的な画像を、図３２に示す。図３２ａは、薬物重量分率ｗｄ＝０．０５を有する単一のファイバの崩壊の一連の画像である。浸漬の直後に、固体ファイバは、（表面から内側に向かって）粘性へと転移した。約６分後に、ファイバは、支持体から離脱して落下した。その後、ファイバは、溶解液中に急速に溶解された。
薬物重量分率０．４を有するＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの崩壊プロセスを、図３２ｂに提示する。このファイバもまた、表面から内側に向かって粘性物質へと転移した。ファイバは、浸漬の約５０分後にその支持体から離脱し、これは、ｗｄ＝０．０５のファイバのものよりもはるかに長い時間であった。崩壊した後、ファイバは、浸漬の２〜３時間後にそれが消失されるまで、侵食を継続した。したがって、ｗｄ＝０．４のファイバの崩壊時間は、ｗｄ＝０．０５のファイバのものよりも約２０〜３０倍長い時間であった。
撹拌状態の媒体におけるＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバの崩壊の画像を、図３３に示す。図３３ａは、薬物重量分率ｗｄ＝０．０５を有するファイバを示し、図３３ｂは、ｗｄ＝０．４を有するファイバを示す。いずれのファイバも、固体から粘性へと転移し、浸漬の約５〜６分後にそれらの支持体から離脱した。ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバとは対照的に、ＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバの崩壊速度は、薬物重量分率に強く依存するものではなかった。
（実施例７）
多量の溶解液における薬物の放出
（実施例７）
多量の溶解液における薬物の放出
溶解度よりもはるかに低い薬物濃度を有する撹拌状態の媒体中へのファイバによる薬物放出速度を判定するために、実施例６において上述の実験設定および条件を、適用した。溶解液の薬物濃度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ １０５０分光光度計を使用して、ＵＶ吸光によって、時間に対して測定した。
図３４は、多量の溶解液におけるファイバの薬物放出挙動を示す。図３４ａは、ファイバが溶解されるまで、薬物が継続的に放出されることを示し、図３４ｂは、ｗｄに対する、薬物の８０％を放出するまでの時間ｔ０．８を示す。ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバのｔ０．８は、ｗｄと指数関数的に増加した。対応するＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバの値は、しかしながら、ほぼ一定であった。
薬物溶解時間は、非限定的な実施例６から得られたファイバの崩壊時間とほぼ同じであった。
（実施例８）
少量の溶解液における薬物の放出および沈殿
（実施例８）
少量の溶解液における薬物の放出および沈殿
しかしながら、血流中への即時送達のためには、胃腸液中の難溶性薬物の濃度は、ほぼ溶解度であるかまたはそれを上回らなければならない。したがって、飽和または過飽和溶解液における薬物の放出および沈殿速度を、まず、ファイバに包埋された１ｍｇの薬物をＵＶキュベットに入れることによって判定した。次いで、キュベットに、２．５ｍｌの溶解液（３７℃で脱イオン水中０．１Ｍ ＨＣｌ）を充填した。溶解された薬物の濃度を、上述の分光光度計を使用して、ＵＶ吸光によってモニタリングした。キュベットを、測定と測定との間に、０．５Ｈｚの周波数で振動させて、溶液を撹拌した。溶液の温度は、実験の間、３７℃に維持した。
図３５ａは、１ｍｇのイブプロフェンを含有するＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバを２．５ｍｌの溶解液（０．４ｍｇ／ｍｌ）中に浸漬させた後の、時間に対する溶解された薬物の濃度を提示する。結果を、ファイバ内の薬物重量分率ｗｄに応じて２つの異なる群に分ける。
ｗｄが０．１以下のものについて、薬物濃度は、浸漬後ほぼ即座に（１０〜１５分以内に）最大値ｃｍａｘ＝０．２６〜０．３９ｍｇ／ｍｌまで上昇した。したがって、薬物のうちの６５〜９８パーセントが、その時点までに溶解された。溶液は過飽和状態となり、最大過飽和Ｓｍａｘ＝ｃｍａｘ／ｃｓ＝４．９〜６．５であった。最大値を超えると、薬物濃度は、溶解液における溶解度（０．０５〜０．０８ｍｇ／ｍｌ）に向かって減少した。「最終」濃度には、約６０〜９０分の時点で達した。
ｗｄが０．１を上回るものについては、しかしながら、薬物濃度ははるかに緩徐に上昇し、最大薬物濃度は減少した。ｗｄ＝０．４のファイバについては、たとえば、ｔｃｍａｘ＝１２０分で、ｃｍａｘ＝０．０７ｍｇ／ｍｌであった。したがって、浸漬された薬物のうちの１８パーセントしか溶解されなかった。薬物濃度は、本質的に、溶解度（０．０５ｍｇ／ｍｌ）に向かってプラトーとなった。
図３５ｂは、１ｍｇの分散されたイブプロフェンを含有するＨＰＭＣ−ステアリン酸ポリオキシル−イブプロフェンファイバを、２．５ｍｌの穏やかに撹拌した溶解液中に浸漬させた後の、時間に対する溶解された薬物の濃度をプロットする。溶解液における薬物の溶解度は、溶解されたステアリン酸ポリオキシルの存在に起因して、実質的に増加する。したがって、データは、ファイバ内の薬物および賦形剤の相対的な量に応じて、以下の２つの群に分割することができる。
ｗｄ＝０．０２５については、ファイバを浸漬させたときの溶解媒体中に溶解している賦形剤の質量が、非常に大きかっため（３９ｍｇ）、薬物濃度は、いずれの時点でも溶解度よりも低かった。薬物濃度は、したがって、０．４ｍｇ／ｍｌでプラトーとなった。
すべての他のファイバについては、浸漬された賦形剤の質量が少なかったため、溶液の単位体積当たりの浸漬された薬物の質量は、溶解度よりも高くなった。それでも、薬物濃度は、１０〜１５分以内に０．２７〜０．４ｍｇ／ｍｌの最大値まで上昇した。したがって、薬物のうちの６８〜１００パーセントが、その時点までに溶解された。最大値を超えると、薬物濃度は、減少し、３０〜７０分後に溶解度に近づいた（０．０７〜０．２８ｍｇ／ｍｌ）。
試験したすべてのファイバの薬物放出および濃度のデータを、表１に要約する。
３Ｄマイクロパターニングした剤形での実験
（実施例９）
３Ｄマイクロパターニングした剤形の調製
３Ｄマイクロパターニングした剤形での実験
（実施例９）
３Ｄマイクロパターニングした剤形の調製
イブプロフェン薬物粒子を、まず、ＤＭＳＯ １ｍｌ当たり１２３ｍｇの薬物の濃度で、ＤＭＳＯ中に溶解させた。この溶液を、次いで、賦形剤（１０ｋｇ／ｍｏｌの分子量を有する６７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および３３重量％のステアリン酸ポリオキシル）と、ＤＭＳＯ １ｍｌ当たり１．１１ｇの賦形剤の濃度で混合した。この混合物を、卓上型押出装置によって押し出して、均質な粘性ペーストを形成した。
図３６に概略的に示されるように、調製したままの薬物−賦形剤−溶媒ペーストを、次いで、点Ｏにおいてシリンジに充填し、Ｐにおいて皮下用ニードルから押し出した。押し出された湿性ファイバを、次いで、直交プライ構造を有する湿性繊維状剤形にパターニングした。表２に列挙されるように、３つの剤形構造体（Ａ、Ｂ、およびＣ）をパターニングした。パターニングした後、約５０℃の温度および２．３ｍ／秒の速度で温風を、剤形に当てて、溶媒を蒸発させ、構造体を固化させた。
乾燥構造体を、トリミングして（本明細書において「切断」とも称される）、見かけの体積８ｍｍ×８ｍｍ×３．６ｍｍの正方形ディスク形の剤形にした。乾燥剤形は、１０重量％のイブプロフェン、６０重量％のＨＰＭＣ、および３０重量％のＰＯＳからなっていた。
さらに、剤形中のファイバを、薄い親水性コーティングでコーティングした。コーティングは、数滴のコーティング溶液（１０ｋｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マンニトール、およびエタノール；ＰＶＰの濃度：エタノール１ｍｌ当たり１０ｍｇ、マンニトールの濃度：エタノール１ｍｌ当たり２０ｍｇ）を剤形に滴下し、直後に、５０℃および２．３ｍ／秒で温風を当てることにより乾燥させることによって適用した。
同じ組成の単一のファイバを、上記に詳述されているように調製した。Ｄ、Ｅ、およびＦと表記される乾燥ファイバにおける薬物重量は、それぞれ、剤形Ａ、Ｂ、およびＣにおけるものと同じであった、表２。
（実施例１０）
走査型電子顕微鏡法によるマイクロ構造
走査型電子顕微鏡法によるマイクロ構造
繊維状剤形および単一のファイバを、ＧＥＭＩＮＩカラムを有するＺｅｉｓｓ Ｍｅｒｌｉｎ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＳＥＭによってイメージングした。上面図は、試料にいずれの準備も行わずにイメージングした。断面をイメージングするためには、しかしながら、試料を、薄刃（ＭＸ３５ Ｕｌｔｒａ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で切断した。イメージングは、レンズ内二次電子検出装置を用いて行った。加速電圧は、５ｋＶであり、プローブ電流は、９５ｐＡであった。
繊維状剤形の走査型電子顕微鏡画像を、図３７に示す。図３７ａは、剤形Ａの上面図であり、図３７ｂは、前面図である。測定した半径はＲ０＝９８μｍであり、ファイバ間距離はλ０＝７１２μｍであった。これは、名目上の値Ｒｎ＝１３０μｍおよびλｎ＝９００μｍの７５〜７９パーセントである。したがって、剤形は、乾燥の際に等方的に縮んだ。図３７ｃ〜３７ｆは、他の剤形のマイクロ構造を示す。表３に要約されるように、Ｒ０／Ｒｎおよびλ０／λｎの比は、第１の事例とほぼ同じであった。
（実施例１１）
崩壊する剤形の画像
崩壊する剤形の画像
剤形を、５００ｍｌの溶解液（３７℃で脱イオン水中０．１Ｍ ＨＣｌ）を充填したビーカーに浸漬させた。流体を、５０ｒｐｍで回転するパドルを用いて撹拌した。崩壊している試料を、Ｎｉｋｏｎ ＤＸカメラによって連続的にイメージングした。
崩壊している繊維状剤形の画像を、図３８に示す。すべての事例において、浸漬させると、溶解液は、ほぼ即座に間隙に浸入した。固体剤形は、次いで、粘性へと転移し、すべての方向に均一に膨張した。表４に要約されるように、２分後の正規化された長手方向の膨張ΔＬ２／Ｌ０は、０．５１（φｓ＝０．２７、Ａ）、０．４３（φｓ＝０．５３、Ａ）、および０．２９（φｓ＝０．６５、Ｃ）であった。
浸漬および膨張の約２〜３分後に、３つすべての剤形が、重力および流体せん断に起因して、粘性に変形し始めた。構造体が崩れ、粘性の薬物−賦形剤−溶解液媒体が、平坦な表面に沿って形成された。粘性媒体が、溶解液に侵食し、約６〜１０分後（Ａ）、１０〜１５分後（Ｂ）、および２０〜３０分後（Ｃ）に、溶解された。
（実施例１２）
多量の溶解液における薬物の放出
（実施例１２）
多量の溶解液における薬物の放出
多量（シンク）の溶解液における、時間に対する放出される薬物の量を、節２．５と同じ実験設定および同じ条件下で判定した。薬物の濃度を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ １０５０分光光度計を使用して、ＵＶ吸光によって測定した。溶解された薬物の濃度は、波長２４８ｎｍでのＵＶ吸光度を、２４２ｎｍでの吸光度から差し引くことによって、判定した。溶解液中の最終薬物濃度は、すべての事例において、溶解度よりも低かった。
薬物濃度が溶解度未満で維持される、多量（５００ｍｌ）の溶解液中の時間に対する薬物濃度を、図３９ａに示す。ファイバ体積分率φｓに対する薬物含量の８０％を溶解する時間ｔ０．８の片対数プロットを、図３９ｂに提示する。ｔ０．８時間は、ファイバ体積分率とともに、６．８分から、φｓ＝０．２７（Ａ）については９分間（φｓ＝０．５３、Ｂ）および２２分間（φｓ＝０．６５、Ｃ）に増加した、表４。単一のファイバのｔ０．８時間は、３分間であった。
（実施例１３）
少量の溶解液における薬物の放出
少量の溶解液における薬物の放出
胃腸液中では、しかしながら、流体の単位体積当たりの難溶性薬物の質量は、溶解度を上回る。したがって、胃腸環境を模倣するために、少量の溶解液中（非シンク）で実験を行った。流体体積は、２０ｍｌであり、すべての他の実験条件は、上記と同じであった（節２．５および２．６）。
図４０は、少量の溶解液（２０ｍｌ）中での繊維状剤形および対応する単一のファイバを浸漬させた後の、時間に対する薬物の濃度を提示する。流体の単位体積当たりの浸漬される薬物の質量は、０．４（Ａ）、０．７２（Ｂ）、および０．９４ｍｇ／ｍｌ（Ｃ）であり、最終溶液ｃｓ，∞中の溶解度をはるかに上回る、表５。
図４０ａに示されるように、剤形Ａ（φｓ＝０．２７）の薬物濃度−時間曲線は、単一のファイバＤのものとほぼ同じであった。薬物濃度は、１０〜１５分以内に０．２９ｍｇ／ｍｌの最大値まで増加した（表５）。したがって、薬物のうちのおよそ７３パーセントが、その時点までに溶解された。溶液は過飽和状態となり、最大過飽和Ｓｍａｘは約２であった。最大値を超えると、薬物濃度は減少し、最終溶解度ｃｓ，∞＝０．１４ｍｇ／ｍｌに近づいた。
図４０ｂは、剤形Ｂ（φｓ＝０．５３）および単一のファイバＥの濃度−時間曲線を示す。ここでも、２つの曲線はほぼ同じであった。前の事例のように、Ｓｍａｘは、１０〜１５分後に約２となった（表５）。最終溶解度は、浸漬された薬物および賦形剤の質量が第１の事例を上回ることに比例して、０．２３ｍｇ／ｍｌとなった。
図４０ｃは、剤形Ｃ（φｓ＝０．６５）およびファイバＦの濃度−時間曲線を示す。前の事例とは異なり、剤形のＳｍａｘは、１．５に低減され、単一のファイバのものよりも３６パーセント低かった。最終溶解度は、剤形および単一のファイバの両方に関して、０．２７ｍｇ／ｍｌ（ｃｓ，０の６倍）となった。したがって、過飽和がわずかに低い場合であっても、剤形Ｃは、溶解液中の薬物濃度を最大化させた。
裏付け実験
（実施例１４）
ＨＰＭＣ−ＰＯＳ−イブプロフェンの単一のファイバの膨張
（実施例１４）
ＨＰＭＣ−ＰＯＳ−イブプロフェンの単一のファイバの膨張
ＨＰＭＣ−ＰＯＳ−イブプロフェンファイバを、実施例９に記載されるように調製した。図４１は、撹拌状態の溶解液におけるＨＰＭＣ−ＰＯＳ−イブプロフェンファイバの崩壊の画像を提示する。３７℃で０．１Ｍ ＨＣｌを含む脱イオン水中に浸漬させると、ファイバは、固体から粘性へと転移し、半径方向および長手方向の両方に膨張した。表４に要約されるように、２分の時点で、ΔＲ２／Ｒ０＝０．５２およびΔＬ２／Ｌ０＝０．３４であった。膨張中およびその後に、ファイバは、溶解液中に侵食した。それは、本質的に、浸漬の５分後に溶解した。
（実施例１５）
ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの膨張
（実施例１５）
ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバの膨張
ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバもまた、実施例９に記載されるように調製したが、ステアリン酸ポリオキシルは製剤に添加しなかった。乾燥ファイバは、９０重量％のＨＰＭＣおよび１０重量％のイブプロフェンからなっていた。
図４２に示されるように、３７℃で０．１Ｍ ＨＣｌを含む脱イオン水中に浸漬させると、ＨＰＭＣ−イブプロフェンファイバは、固体から粘性へと転移し、膨張した。２分後に、ΔＲ２／Ｒ０＝０．６４およびΔＬ２／Ｌ０＝０．１となった。したがって、ＨＰＭＣ−ＰＯＳ−イブプロフェンファイバの事例とは異なり、半径方向の膨張が、長手方向の膨張よりもはるかに大きかった。したがって、ステアリン酸ポリオキシルミセルが、ファイバの等方性膨張を促進していた。
（実施例１６）
レオメトリー
（実施例１６）
レオメトリー
水浸透性ＨＰＭＣ賦形剤のせん断粘度を、頂角１７８°で直径６０ｍｍの錐体を搭載するせん断レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＡＲＧ２ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ、応力制御型）で判定した。分析した溶液は、水ならびに１、２、５、１０、および２０重量％のポリマー濃度のＨＰＭＣ（分子量＝１０ｋｇ／ｍｏｌ）からなっていた。実験中の温度は、３７℃であり、せん断歪み速度の範囲は、１〜１００／ｓであった。
図４３は、様々な賦形剤重量分率ｆｅにおけるＨＰＭＣ−水溶液のせん断粘度μｓを提示する。図４３ａは、１〜１００／ｓの範囲の粘度対せん断速度であり、図４３ｂは、 １／ｓのせん断速度でのｆｅに対するμｓを示す。希薄領域において、粘度は、アインシュタイン粘度関係式μｓ＝０．２５３ｆｅ＋０．００１ Ｐａ・ｓの形態の式に従う。半希薄領域では、μｓ＝２０８９ｆｅ ４．２１であった。希薄および半希薄領域は、崩壊重量分率ｆｅ ＊＝０．０６２によって分離した。したがって、賦形剤の崩壊濃度は、ｃｅ ＊≒７０ｍｇ／ｍｌであった。
（実施例１７）
賦形剤中に分散された薬物ナノ粒子を含むフィルムの調製および構造
図４３は、様々な賦形剤重量分率ｆｅにおけるＨＰＭＣ−水溶液のせん断粘度μｓを提示する。図４３ａは、１〜１００／ｓの範囲の粘度対せん断速度であり、図４３ｂは、 １／ｓのせん断速度でのｆｅに対するμｓを示す。希薄領域において、粘度は、アインシュタイン粘度関係式μｓ＝０．２５３ｆｅ＋０．００１ Ｐａ・ｓの形態の式に従う。半希薄領域では、μｓ＝２０８９ｆｅ ４．２１であった。希薄および半希薄領域は、崩壊重量分率ｆｅ ＊＝０．０６２によって分離した。したがって、賦形剤の崩壊濃度は、ｃｅ ＊≒７０ｍｇ／ｍｌであった。
（実施例１７）
賦形剤中に分散された薬物ナノ粒子を含むフィルムの調製および構造
賦形剤中に分散された薬物ナノ粒子のフィルムを、以下のように調製した。ＨＰＭＣ−水ペーストを、エタノール中に溶解したイブプロフェンの溶液と混合した。この混合物を、基材上に広げ、乾燥させた。
図４４は、フィルムのマイクロ構造の走査型電子顕微鏡画像を示す。イブプロフェンナノ粒子（たとえば、本明細書に規定されるイブプロフェンのナノメートル規模の凝集体または結晶）は、ＨＰＭＣのマトリックスに包埋されている。
適用実施例
適用実施例
一部の実施形態では、本発明において開示される剤形に含まれる活性成分の量は、関連する集団に投与した場合に、所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンにおいて投与するのに適切である。制限するものではなく例として、活性成分は、アセトアミノフェン、アスピリン、カフェイン、イブプロフェン、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤（antihyroid）、抗ウイルス剤、抗不安薬および鎮静剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、利尿剤、ドーパミン作動薬、免疫学的薬剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、副甲状腺剤、カルシトニンおよびビホスホネート（biphosphonate）、プロスタグランジン、放射性医薬、抗アレルギー剤、交感神経刺激剤、甲状腺剤、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、または血管拡張剤）からなる群から選択され得る。
結論として、本発明は、予測可能な構造および薬物放出挙動を有する剤形を開示する。いずれも、十分に制御可能なパラメーターによって調整することができる。これにより、血流中への薬物放出速度および薬物送達速度の制御の向上が可能となり、したがって血液中の薬物濃度の制御の向上が可能となる。これにより、さらに、医薬剤形のより高速かつより経済的な発展および製造が可能となり、高品質かつより個別化された医薬処置が可能となる。
本開示において個別または実施形態の一部としてのいずれかで記載されている特定の特性は、他の特性および実施形態が、特定の特性に関する記述をしていない場合であっても、他の個別に記載される特性または他の実施形態の部分と組み合わせることができることが、企図される。したがって、本明細書における発明は、まだ記載されていないそのような特定の組合せにも及ぶ。さらに、本明細書における発明の図面および実施形態は、制限としてではなく、例として提示されている。したがって、本明細書における発明は、これらの厳密な実施形態に限定されないことを理解されたい。当業者には明らかである他の実施形態は、特許請求される範囲内に含まれる。
制限としてではなく例として、特許請求される発明の組成物、システム、デバイス、方法、およびプロセスは、本明細書に記載される実施形態から得られる情報を使用して発展される変形および改変形態を包含することが企図される。本明細書に記載される組成物、システム、デバイス、方法、およびプロセスの改変および／または修正は、関連する技術分野の当業者によって行われ得る。
さらに、組成物、物品、およびデバイスが、特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されているか、またはプロセスおよび方法が、特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、追加として、列挙された成分から本質的になるかまたはそれからなる本発明の組成物、物品、およびデバイスが存在すること、ならびに列挙されたプロセスステップから本質的になるかまたはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法が存在することが、企図される。
同様に、組成物、物品、およびデバイスが、特定の化合物および／または材料を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、追加として、列挙された化合物および／または材料から本質的になるかまたはそれからなる本発明の組成物、物品、およびデバイスが存在することが、企図される。
ステップの順序またはある特定の動作を行う順序は、本発明が実行可能である限り、重要ではないことが理解される。さらに、２つまたはそれを上回るステップまたは動作は、同時に行われてもよい。
本明細書におけるあらゆる刊行物に関する記述は、その刊行物が、本明細書に提示される特許請求の範囲のうちのいずれかに対する先行技術として機能することを認めるものではない。表題は、編成目的で提供され、制限することを意味するものではない。
Claims (118)
- 医薬剤形であって、
外表面と、内部の１つまたは複数の規則的に配置された構造エレメントの三次元構造フレームワークとを有する薬物含有固体であって、前記フレームワークが、前記外表面と連続し、そこで終結している、薬物含有固体を含み、
前記構造エレメントが、近接するセグメントから離間し、それによって開放空間を規定するセグメントを有する、粒子、ファイバ、またはシートを含み、複数の隣接する開放空間が組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定し、前記薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成し、
前記構造エレメントが、賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている、少なくとも１つの難溶性活性成分をさらに含み、
前記賦形剤マトリックスが、前記溶解された難溶性薬物分子および／または分散された難溶性薬物凝集体を担持するための少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、ならびに少なくとも１つの両親媒性ポリマーを含み、それによって、
生理学的流体中に浸漬されると、前記開口細孔ネットワークが、前記構造フレームワークの湿潤を可能にし、それによって、前記流体が、前記フレームワークと相互拡散し、前記両親媒性ポリマーが、ミセルとして自己アセンブリし、それによって、薬物溶解度が増強される、
医薬剤形。 - 少なくとも１つのエレメントの表面組成が、親水性である、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークの表面組成が、親水性である、請求項１に記載の剤形。
- １つまたは複数のエレメントまたはセグメントの表面組成が、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリオール（たとえば、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、マルトデキストリン、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルトなど）、糖（たとえば、グルコース、フルクトース、スクロースなど）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、またはポリエチレンオキシドを含む、請求項１に記載の剤形。
- １つまたは複数の開放空間には、気体が充填されている、請求項１に記載の剤形。
- 開放空間が、相互接続されて、前記薬物含有固体の厚さに少なくとも等しい長さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している、請求項１に記載の剤形。
- 開放空間が、相互接続されて、前記薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さおよび幅にわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している、請求項１に記載の剤形。
- 開放空間が、相互接続されて、前記薬物含有固体の厚さの少なくとも半分の長さ、幅、および厚さにわたって延在する三次元開口細孔ネットワークを形成している、請求項１に記載の剤形。
- 開放空間が、相互接続されて、前記薬物含有固体の全体の長さ、幅、および厚さにわたって延在する開口細孔ネットワークを形成している、請求項１に記載の剤形。
- 開口細孔ネットワークが、前記薬物含有固体の前記開放空間のうちの少なくとも４０パーセントを構成または占有する、請求項１に記載の剤形。
- １つまたは複数の開口細孔ネットワーク全体の有効開放間隔が、５μｍを上回る、請求項１に記載の剤形。
- 前記開口細孔ネットワーク全体の有効開放間隔が、５μｍ〜２．５ｍｍの範囲内である、請求項１に記載の剤形。
- 前記１つまたは複数の開放空間全体のセグメント間の有効開放間隔が、平均で、１μｍ〜３ｍｍの範囲内である、請求項１に記載の剤形。
- 前記１つまたは複数の構造エレメントのセグメント間の開放間隔が、正確に制御される、請求項１に記載の剤形。
- １つまたは複数の開放空間が組み合わさって、第１の末端から第２の末端までその長さに沿って軸方向に延在する断面を有するチャネルを形成し、前記チャネルの長さが、前記薬物含有固体の厚さの半分を上回る、請求項１に記載の剤形。
- 前記チャネルが、少なくとも１つの他の末端に分岐しており、前記第１の末端から前記他の末端までの前記チャネルの長さが、前記薬物含有固体の厚さの半分を上回る、請求項１５に記載の剤形。
- チャネルの断面が、前記チャネルの長さに沿って、５μｍ×５μｍを上回る、請求項１５または１６に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、連続した構造体を形成する、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つのエレメントまたはセグメントが、別のエレメントまたはセグメントに結合している、請求項１に記載の剤形。
- 平均接触幅が、２ｍｍを上回らない、請求項１９に記載の剤形。
- 平均接触幅が、前記１つまたは複数の構造エレメントの平均厚さの０．９倍を上回らない、請求項１９に記載の剤形。
- １つまたは複数のエレメントまたはセグメントが、１つまたは複数の点接触で、１つまたは複数の他のエレメントまたはセグメントに結合している、請求項１に記載の剤形。
- 点接触の数が、１００を上回る、請求項２２に記載の剤形。
- 点接触の数が、正確に制御される、請求項２２に記載の剤形。
- 前記１つまたは複数のエレメントが、１μｍ〜２ｍｍの範囲内の平均厚さを含む、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造エレメントの厚さが、正確に制御される、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、粒子、ファイバ、もしくはシート、またはこれらの任意の組合せの積層された層（またはパイル）を含む、請求項１に記載の剤形。
- １つまたは複数の層またはパイルが、前記１つまたは複数の層の上または下の層またはパイルに結合している、請求項３３に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、層内の粒子が、前記層内の前記粒子に隣接する少なくとも１つの粒子に結合している、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、１つまたは複数の粒子の積層された層を含み、層内の粒子が、前記層の上または下のパイル内の少なくとも１つの粒子に結合している、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、１つまたは複数のシートの積層された層を含み、１つのシートが、前記シート間の１つまたは複数の粒子によって、隣接するシートから離間している、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、１つまたは複数のシートの積層された層を含み、１つのシートが、前記シート間の少なくとも１つのファイバによって、隣接するシートから離間している、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さが、正確に制御される、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さが、前記繊維状ネットワーク全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、ファイバ間点接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、隣接する点接触間のファイバセグメントの長さが、平均で２０μｍ〜２．５ｍｍである、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、ファイバ間接触および隣接する接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、隣接する点接触間の距離が、前記繊維状ネットワーク全体で正確に制御される、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、ファイバ間接触およびそのような接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、隣接する点接触間の距離が、前記繊維状ネットワーク全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、ファイバ間接触およびそのような接触間のファイバセグメントを有する繊維状ネットワークを含み、隣接する点接触間の距離が、平均で２０μｍ〜２．５ｍｍである、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、前記点接触における交点の角度が、前記繊維状ネットワーク全体で正確に制御される、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、前記点接触における交点の角度が、前記繊維状ネットワーク全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 前記構造フレームワークが、交差するファイバまたはファイバセグメントによって規定されるファイバ間点接触を有する繊維状ネットワークを含み、前記点接触における交点の角度が、平均で３０〜９０度である、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワークが、十字形交差で積層されたファイバの層を含む、請求項１に記載の剤形。
- 層内のファイバが、上または下の層のファイバと交差し、それによって、点接触を規定し、前記層が、前記点接触において結合している、請求項１に記載の剤形。
- 層内のファイバが、上または下の層のファイバと接触し、前記層が、前記接触において結合している、請求項１に記載の剤形。
- 層内の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントが、１つまたは複数の点接触において、上の層または下の層の１つまたは複数のファイバまたはファイバセグメントに結合している、請求項１に記載の剤形。
- 層内のファイバの長さの少なくとも４０パーセントが、一方向に整列している、請求項４２に記載の剤形。
- 層内のファイバの長さの少なくとも５０パーセントが、前記層内の少なくとも別のファイバまたはファイバセグメントに平行に整列している、請求項４２に記載の剤形。
- 層内のファイバまたはファイバセグメントが、平行に整列しており、前記層内の隣接する平行なファイバ間の距離が、均一である、請求項４２に記載の剤形。
- １つの層の上または下の層のファイバまたはファイバセグメントが、前記層のファイバまたはファイバセグメントに対して２５度を上回る角度で配向されている、請求項４２に記載の剤形。
- 層内のファイバが、上または下の層のファイバと交差し、交点の角度が、正確に制御される、請求項１に記載の剤形。
- 層内のファイバが、上または下の層のファイバと交差し、交点の角度が、２５度を上回る、請求項１に記載の剤形。
- 水溶性賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分を有するエレメントの体積分率が、前記薬物含有固体の体積に対して０．８を上回らない、請求項１に記載の剤形。
- 胃酸中にもさらに溶解可能である水溶性賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている少なくとも１つの難溶性活性成分を有するエレメントの体積分率が、前記薬物含有固体の体積に対して０．８を上回らない、請求項１に記載の剤形。
- 生理学的条件下における生理学的流体／体液中への前記難溶性薬物の溶解度が、１ｍｇ／ｍｌを上回らない、請求項１に記載の剤形。
- 前記エレメントの総重量に対するエレメント内の難溶性薬物の重量分率が、０．６５を上回らない、請求項１に記載の剤形。
- 前記フレームワークの総重量に対する前記構造フレームワーク内の難溶性薬物の重量分率が、０．６５を上回らない、請求項１に記載の剤形。
- 前記１つまたは複数のエレメント内の前記難溶性薬物の総重量に対する、１つまたは複数のエレメント内の溶解された分子または分散されたナノメートル規模の凝集体の形態の難溶性薬物の重量分率が、０．６を上回る、請求項１に記載の剤形。
- 難溶性薬物の濃度が、水溶性または胃酸に溶解可能な賦形剤マトリックス全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 難溶性薬物の濃度が、エレメント全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 難溶性薬物の濃度が、前記三次元構造フレームワーク全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー担体が、生理学的流体／体液を吸収し、生理学的条件下におけるエレメントまたは前記吸収性賦形剤への前記生理学的流体／体液の浸透速度が、平均ファイバ厚さを３６００秒で除したものを上回る、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー担体が、生理学的流体／体液を吸収し、エレメントまたは前記吸収性賦形剤における生理学的流体／体液の有効拡散率が、生理学的条件下において、０．２５×１０−１１ｍ２／ｓを上回る、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー担体が、非晶質ポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー賦形剤が、生理学的条件下において、水性生理学的流体／体液中、０．１ｇ／ｌを上回る溶解度を含む、請求項１に記載の剤形。
- 前記水溶性ポリマー担体中の溶解された分子が、生理学的条件下において、生理学的流体／体液中、１×１０−１２ｍ２／ｓを上回る拡散率を含む、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート（たとえば、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、もしくはブチルメタクリラト−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラト−メチルマタクリラト−コポリマー）、またはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択される、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー担体の分子量が、２ｋｇ／ｍｏｌ〜７００ｋｇ／ｍｏｌである、請求項１に記載の剤形。
- 前記エレメントの総重量に対するエレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率が、０．１５を上回る、請求項１に記載の剤形。
- 前記エレメントの総重量に対するエレメント内の水溶性ポリマー担体の重量分率が、０．２５〜０．８５の範囲内である、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの両親媒性ポリマーが、水溶液中で自己アセンブリして、疎水性または親水性の程度が不均一な領域を形成する、請求項１に記載の剤形。
- 前記両親媒性ポリマーが、水溶液中でミセルとして自己アセンブリし、臨界ミセル濃度が、１ｍｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの両親媒性ポリマーの分子量が、５００ｋｇ／ｍｏｌ未満である、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの両親媒性ポリマーの分子量が、０．１ｋｇ／ｍｏｌ〜５０ｋｇ／ｍｏｌの範囲内である、請求項１に記載の剤形。
- 生理学的条件下における生理学的流体／体液中の両親媒性ポリマーの濃度に対する薬物溶解度の傾斜ａが、０．００１を上回る、請求項１に記載の剤形。
- 生理学的条件下における生理学的流体／体液中の両親媒性ポリマーの濃度に対する薬物溶解度の傾斜ａが、賦形剤なしの前記水溶液中の薬物溶解度の０．０５倍である０．０５×ｃ０を上回る、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの両親媒性ポリマーが、ステアリン酸ポリオキシル、ポリエチレングリコールメチルエーテル−ブロック−ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリエチレングリコール−ポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）コポリマー、ポロキサマー、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ポリアミドアミン、およびその他のものを含む群から選択される、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つのエレメント内の両親媒性ポリマーの重量分率が、０．０５〜０．７である、請求項１に記載の剤形。
- 前記三次元構造フレームワーク内の両親媒性ポリマーの重量分率が、０．０５〜０．７である、請求項１に記載の剤形。
- 前記両親媒性ポリマーが、水溶性ポリマー担体中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている、請求項１に記載の剤形。
- 前記両親媒性ポリマーが、水溶性ポリマー担体中に、５０μｍを上回らない数平均サイズの粒子として分散されている、請求項１に記載の剤形。
- 両親媒性ポリマーの濃度が、エレメント全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 両親媒性ポリマーの濃度が、水溶性または胃酸に溶解可能な賦形剤マトリックス全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 両親媒性ポリマーの濃度が、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含むエレメントの領域全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 両親媒性ポリマーの濃度が、前記三次元構造フレームワーク全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 両親媒性ポリマーの濃度が、難溶性薬物および水溶性ポリマー担体の組成物を含む前記三次元構造フレームワークの領域全体で均一である、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性賦形剤が、１つまたは複数のエレメントの本体を通じてブレンドされる、請求項１に記載の剤形。
- 少なくとも１つの難溶性薬物、少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、および少なくとも１つの両親媒性賦形剤が、前記構造フレームワークの本体を通じてブレンドされる、請求項１に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体が、６００秒以内の浸漬で、前記薬物含有固体の前記開放空間のうちの４０パーセントよりも多くに浸入する、請求項１に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体が、３００秒以内の浸漬で、前記薬物含有固体の前記開放空間のうちの６０パーセントよりも多くに浸入する、請求項１に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体を生理学的流体中に浸漬させると、前記流体が、１００秒以内の浸漬で、前記薬物含有固体の前記開放空間のうちの５０パーセントよりも多くに浸入する、請求項１に記載の剤形。
- 生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記薬物含有固体が、粘性媒体へと転移し、それによって、全寸法で膨張する、請求項１に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体が、生理学的流体または体液が１つまたは複数のエレメントの前記三次元構造フレームワークに浸透することに起因して、膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体が、生理学的流体または体液が水溶性ポリマー担体に浸透することに起因して、膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体の少なくとも１つの寸法が、粘性媒体へと転移しながら、その初期長さの少なくとも１．１倍に膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体が、粘性媒体へと転移しながら、その初期体積の少なくとも１．３倍に膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体の少なくとも１つの寸法が、生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内に、その初期長さの少なくとも１．１倍に膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体が、生理学的流体または体液中に浸漬させてから２０分以内に、その初期体積の少なくとも１．３倍に膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体が、粘性媒体へと転移しながら、等方的に膨張する、請求項９０に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の最中または後に、溶解または崩壊する、請求項１または９０に記載の剤形。
- 難溶性薬物が、前記剤形を生理学的条件下において生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記流体中で過飽和となり、前記剤形中の前記難溶性薬物の質量が、溶解度と流体体積との積よりも大きくなる、請求項１に記載の剤形。
- 難溶性薬物が、前記剤形を生理学的条件下において生理学的流体／体液中に浸漬させると、前記流体中で少なくとも１．５の最大過飽和度まで過飽和となり、溶解度と流体体積との積が、前記剤形中の前記難溶性薬物の質量の０．５倍未満となる、請求項に記載の剤形。
- 少なくとも１つのエレメントの引張り強度が、０．０１ＭＰａを上回る、請求項１に記載の剤形。
- 前記薬物含有固体または三次元構造フレームワークの引張り強度が、０．０１ＭＰａを上回る、請求項１に記載の剤形。
- 別の薬物含有固体をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
- 医薬剤形であって、
外表面と、複数の十字形交差で積層された１つまたは複数の繊維状構造エレメントの層を含む内部の三次元構造フレームワークとを有する薬物含有固体であって、前記フレームワークが、前記外表面と連続し、そこで終結している、薬物含有固体を含み、
前記繊維状構造エレメントが、近接するエレメントの同様のセグメントから離間し、それによって開放空間を規定するセグメントをさらに有し、連続した層の複数の隣接する開放空間が組み合わさって、１つまたは複数の相互接続された開放空間を規定して、開口細孔ネットワークを形成し、
前記繊維状構造エレメントが、賦形剤マトリックス中に分子として溶解されているかまたはナノメートル規模の凝集体として分散されている、少なくとも１つの難溶性活性成分をさらに含み、
前記賦形剤マトリックスが、前記溶解された難溶性薬物分子および／または分散された難溶性薬物凝集体を担持するための少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、ならびに少なくとも１つの両親媒性ポリマーを含み、
生理学的流体中に浸漬されると、前記開口細孔ネットワークが、前記構造フレームワークの湿潤を可能にし、それによって、前記流体が、前記フレームワークと相互拡散し、前記両親媒性ポリマーが、ミセルとして自己アセンブリし、それによって、薬物溶解度を増強し、
前記繊維状構造エレメントの厚さが、正確に制御され、平均ファイバ厚さが、１０μｍ〜２ｍｍの範囲内であり、
前記繊維状構造エレメントのセグメント間の開放間隔が、正確に制御され、前記開放空間全体のセグメント間の平均開放間隔が、１０μｍ〜３ｍｍの範囲内である、
医薬剤形。 - 固体医薬剤形を製造する方法であって、
少なくとも１つの難溶性薬物および前記難溶性薬物が溶解可能である少なくとも１つの水溶性賦形剤の顆粒を、ハウジング内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネルに注入するステップと、
少なくとも１つの溶媒を、前記押出チャネルに注入して、少なくとも１つの注入された水溶性賦形剤の顆粒を溶媒和し、少なくとも１つの注入された難溶性薬物の顆粒を溶解させることによって、可塑化された溶液を形成するステップと、
前記可塑化された溶液に機械的作用を適用することによって、前記可塑化された溶液を、前記押出チャネルの排出ポートへと運搬するステップと、
前記可塑化された溶液を、排出ポートから押し出して、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを形成するステップと、
少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化するステップと、
１つまたは複数の薬物含有エレメントを固化させて、固溶体または固体分散体を形成するステップと
を含む、方法。 - 固体医薬剤形を製造する方法であって、
少なくとも１つの難溶性薬物および前記難溶性薬物が溶解可能である少なくとも１つの熱可塑性水溶性賦形剤を、ハウジング内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネルに注入するステップと、
前記注入された成分を加熱して、少なくとも１つの賦形剤を可塑化させ、少なくとも１つの難溶性活性成分を前記可塑化された賦形剤中に溶解させることによって、可塑化された溶液を形成するステップと、
前記可塑化された溶液に機械的作用を適用することによって、前記可塑化された溶液を、前記押出チャネルの排出ポートへと運搬するステップと、
前記可塑化された溶液を、排出ポートから押し出して、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを形成するステップと、
少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化するステップと、
１つまたは複数の薬物含有エレメントを固化させて、固溶体または固体分散体を形成するステップと
を含む、方法。 - 固体医薬剤形を製造する方法であって、
少なくとも１つの水溶性賦形剤の顆粒を、ハウジング内でその長さに沿って延在する断面を有する押出チャネルに注入するステップと、
少なくとも１つの注入された賦形剤が溶解可能である少なくとも第１の溶媒を、前記押出チャネルに注入するステップと、
溶解された難溶性薬物分子および第２の溶媒を含む少なくとも薬物−溶媒溶液を、前記押出チャネルに注入して、薬物−賦形剤の可塑化された溶液または分散体を形成するステップと、
前記可塑化された溶液または分散体に機械的作用を適用することによって、前記可塑化された溶液または分散体を、前記押出チャネルの排出ポートへと運搬するステップと、
前記可塑化された溶液または分散体を、排出ポートから押し出して、少なくとも１つの可塑化されたエレメントを形成するステップと、
少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数の薬物含有エレメントの三次元構造フレームワークに構造化するステップと、
１つまたは複数の薬物含有エレメントを固化させて、固溶体または固体分散体を形成するステップと
を含む、方法。 - 少なくとも１つの両親媒性ポリマーを、押出チャネルに供給するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの水溶性ポリマー担体、少なくとも１つの両親媒性ポリマー、および少なくとも１つの難溶性薬物をブレンドして、均一な混合物を形成するステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 可塑化された溶液または分散体が、２．５ｍｍ未満（たとえば、２ｍｍ未満、または１．５ｍｍ未満、または１μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内）のファイバ厚さを有する少なくとも１つの可塑化されたファイバを含む、繊維状押出成形物を形成するように設計される前記押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 可塑化された溶液または分散体が、前進するピストンによって、前記押出チャネルの少なくとも１つの排出ポートから押し出される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの可塑化されたエレメントを、１つまたは複数のエレメントの三次元構造ネットワークに構造化するステップが、前記少なくとも１つの可塑化されたファイバを基材に３Ｄパターニングすることによって、行われる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材が、移動可能なステージによって規定されるか、またはそこに結合している、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステージが、１つまたは複数の可塑化されたファイバを前記ステージの動きによって規定される経路に沿って堆積させるために、前記少なくとも１つの排出ポートに対して少なくとも２方向に移動可能である（たとえば、横方向移動可能である）、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステージが、１つまたは複数の可塑化されたファイバを前記ステージの動きによって規定される経路に沿って堆積させるために、前記少なくとも１つの排出ポートに対して少なくとも３方向に移動可能である（たとえば、横方向移動可能である）、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステージが移動可能である２つの方向が、前記ファイバを前記ステージによって規定されるかまたは前記ステージに結合した基材にパターニングするために、前記押し出されるファイバの中心軸に対して角度をつけて配向される面にまたがっており、前記ステージが、前記基材と排出ポートとの間の距離を制御するように、前記面に対して角度をつけて配向される第３の方向にさらに移動可能である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記運搬するステップが、スクリューを使用して行われる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240507 |