JP2021513533A - ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む組成物;
[2] 項目[1]に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、ピリトレキシム、プララトレキサート、AG2034、GW1843、およびLY309887、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[3] 項目[1]に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、PMX、MTX、RTX、およびLTX、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[4] 項目[1]〜[3]のいずれかに記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、下記から選択される、組成物:LV(エトポシド)、L−ロイコボリン(L−5−ホルミルテトラヒドロ葉酸);5−CH3−THF、5−メチルテトラヒドロ葉酸;FA、葉酸;PteGlu、プテロイルグルタメート(FA);MTX、メトトレキセート;2−dMTX、2−デスアミノ−MTX;2−CH3−MTX、2−デスアミノ−2−メチル−MTX;AMT、アミノプテリン;2−dAMT、2−デスアミノ−AMT;2−CH3−AMT、2−デスアミノ−2−メチル−AMT;10−EdAM、10−エチル−10−デアザアミノプテリン;PT523、N アルファ−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−N デルタ−(ヘミフタロイル)−L−オルニチン;DDATHF(ロメトレキソール)、5,10−ジデアザ−5,6,7,8,−テトラヒドロ葉酸;5−d(i)H4PteGlu、5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)H4PteGlu、N9−メチル−5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;5−dPteHCysA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dPteAPBA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸;5−dPteOrn、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−オルニチン;5−dH4PteHCysA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dH4PteAPBA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホブタン酸;5−dH4PteOro、N アルファ−(5−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−オルニチン;CB3717、N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;ICI−198,583、2−デスアミノ−2−メチル−N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;4−H−ICI−198,583、4−デオキシ−ICI−198,583:4−OCH3−ICI−198,583、4−メトキシ−ICI−198,583 Glu−to−Val−ICI−198,583;バリン−ICI−198;583;Glu−to−Sub−ICI−198,583、2−アミノスベリン酸−ICI−198,583;7−CH3−ICI−198,583、7−メチル−ICI−198,583;ZD1694、N−[5(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル−メチル)アミノ)2−チエニル)]−L−グルタミン酸;2−NH2−ZD1694、2−アミノ−ZD1694;BW1843U89、(S)−2[5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ(f)キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−)−1−オキソ−2−イソインドリニル]−グルタル酸;LY231514、N−(4−(2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−5−イル)エチル)−ベンゾイル]−L−グルタミン酸;IAHQ、5,8−ジデアザイソ葉酸;2−dIAHQ、2−デスアミノ−IAHQ;2−CH3−dIAHQ、2−デスアミノ−2−メチル−IAHQ;5−d(i)PteGlu、5−デアザイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)PteGlu、N9−メチル−5−デアザイソ葉酸;N9−CHO−5−d(i)PteGlu、N9−ホルミル−5−デアザイソ葉酸;AG337、3,4−ジヒドロ−2−アミノ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)クアナゾリン;および2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニスルホニル)ベンジル)エチル)アミノ]キナゾリン;またはそれらの立体異性体;
[5] 項目[1]の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール(LMX;5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸)、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ[g]キナゾリン、CB3717、CB300945、または6−R、S−BGC945(ONX−0801)、CB300638、およびBW1843U89などのそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[6] 項目[1]〜[5]のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超えるグルタミル基を含む、組成物:
[7] 項目[1]〜[6]のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が
(a)ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
(b)ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、または
(c)ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
組成物;
[8] 項目[1]〜[7]のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬がガンマカルボキシル基結合を有する1〜10個のグルタミル基を含む、組成物;
[9] 項目[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物であって、
(a)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基がL型である;
(b)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がL型である;
(c)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基がD型である;
(d)葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がD型である;または
(e)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個がL型であり、グルタミル基の少なくとも1個がD型である、
組成物:
[10] 項目[1]〜[9]のいずれかに記載の組成物であって、ポリグルタミン酸が直鎖である、組成物;
[11] 項目[1]〜[9]のいずれかに記載の組成物であって、ポリグルタミン酸が分岐鎖である、組成物;
[12]項目[1]〜[11]のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物(Lp−γPANTIFOL);
[13] 項目[12]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択されるLp−γPANTIFOL組成物:
(a)AG2034、ピリトレキシム、プララトレキサート、GW1843、葉酸代謝拮抗薬、およびLY309887;または
(b)PMX、MTX、RTX、およびLTX、それらの立体異性体;
[14] 項目[12]または[13]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択されるLp−γPANTIFOL組成物:LV(エトポシド)、L−ロイコボリン(L−5−ホルミルテトラヒドロ葉酸);5−CH3−THF、5−メチルテトラヒドロ葉酸;FA、葉酸;PteGlu、プテロイルグルタメート(FA);MTX、メトトレキセート;2−dMTX、2−デスアミノ−MTX;2−CH3−MTX、2−デスアミノ−2−メチル−MTX;AMT、アミノプテリン;2−dAMT、2−デスアミノ−AMT;2−CH3−AMT、2−デスアミノ−2−メチル−AMT;10−EdAM、10−エチル−10−デアザアミノプテリン;PT523、N アルファ−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−N デルタ−(ヘミフタロイル)−L−オルニチン;DDATHF(ロメトレキソール)、5,10−ジデアザ−5,6,7,8,−テトラヒドロ葉酸;5−d(i)H4PteGlu、5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)H4PteGlu、N9−メチル−5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;5−dPteHCysA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dPteAPBA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸;5−dPteOrn、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−オルニチン;5−dH4PteHCysA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dH4PteAPBA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホブタン酸;5−dH4PteOro、N アルファ−(5−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−オルニチン;CB3717、N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;ICI−198,583、2−デスアミノ−2−メチル−N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;4−H−ICI−198,583、4−デオキシ−ICI−198,583:4−OCH3−ICI−198,583、4−メトキシ−ICI−198,583 Glu−to−Val−ICI−198,583;バリン−ICI−198;583;Glu−to−Sub−ICI−198,583、2−アミノスベリン酸−ICI−198,583;7−CH3−ICI−198,583、7−メチル−ICI−198,583;ZD1694、N−[5(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル−メチル)アミノ)2−チエニル)]−L−グルタミン酸;2−NH2−ZD1694、2−アミノ−ZD1694;BW1843U89、(S)−2[5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ(f)キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−)−1−オキソ−2−イソインドリニル]−グルタル酸;LY231514、N−(4−(2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−5−イル)エチル)−ベンゾイル]−L−グルタミン酸;IAHQ、5,8−ジデアザイソ葉酸;2−dIAHQ、2−デスアミノ−IAHQ;2−CH3−dIAHQ、2−デスアミノ−2−メチル−IAHQ;5−d(i)PteGlu、5−デアザイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)PteGlu、N9−メチル−5−デアザイソ葉酸;N9−CHO−5−d(i)PteGlu、N9−ホルミル−5−デアザイソ葉酸;AG337、3,4−ジヒドロ−2−アミノ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)クアナゾリン;およびAG377、2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニスルホニル)ベンジル)エチル)アミノ]キナゾリン;またはそれらの立体異性体;
[15] 項目[12]〜[14]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール(LMX;5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸)、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ[g]キナゾリン、CB3717、CB300945、または6−R、S−BGC945(ONX−0801)、CB300638、およびBW1843U89などのそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[16] 項目[12]〜[15]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超えるガンマグルタミル基を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[17] 項目[12]〜[16]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[18] 項目[12]〜[16]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[19] 項目[12]〜[16]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[20] 項目[12]〜[19]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマカルボキシル基結合を有する1〜10個のグルタミル基を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[21] 項目[12]〜[20]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、
(a)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基がL型である;
(b)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がL型である;
(c)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基がD型である;
(d)葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がD型である;または
(e)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個がL型であり、グルタミル基の少なくとも1個がD型である、
Lp−γPANTIFOL組成物:
[22] 項目[12]〜[21]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、:
(a)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基がL型である;
(b)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がL型である;
(c)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基がD型である;
(d)葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がD型である;または
(e)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個がL型であり、グルタミル基の少なくとも1個がD型である、
Lp−γPANTIFOL組成物:
[23] 項目[12]〜[22]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがペグ化されている(PLp−γPANTIFOL)、Lp−γPANTIFOL組成物;
[24] 項目[12]〜[22]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがペグ化されていない、Lp−γPANTIFOL組成物;
[25] 項目[12]〜[24]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが20nm〜200nmの範囲の直径を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[26] 項目[12]〜[25]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが80nm〜120nmの範囲の直径を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[27] 項目[12]〜[26]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがリポソーム成分から形成される、Lp−γPANTIFOL組成物;
[28] 項目[27]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソーム成分が少なくとも1種のアニオン性脂質および中性脂質を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[29] 項目[27]または[28]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソーム成分が、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−マレイミド;HSPC;HSPC−PEG;コレステロール;コレステロール−PEG;およびコレステロール−マレイミドから選択される少なくとも1種を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[30] 項目[27]〜[29]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソーム成分が下記から選択される少なくとも1種を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−FITC;DSPE−PEG−マレイミド;コレステロール;およびHSPC;
[31] 項目[27]〜[30]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、1種または複数のリポソーム成分が立体安定剤をさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[32] 項目[31]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、立体安定剤が、ポリエチレングリコール(PEG);ポリ−L−リシン(PLL);モノシアロガングリオシド(GM1);ポリ(ビニルピロリドン)(PVP);ポリ(アクリルアミド)(PAA);ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン);ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン);ホスファチジルポリグリセロール;ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド];両親媒性ポリ−N−ビニルピロリドン;L−アミノ酸ベースポリマー;オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー188、およびポリビニルアルコールから選択される少なくとも1種である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[33] 項目[32]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、立体安定剤がPEGであり、PEGが200〜5000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[34] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがアニオン性または中性である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[35] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがゼロ以下のゼータ電位を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[36] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが0〜−150mVのゼータ電位を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[37] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが−30〜−50mVのゼータ電位を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[38] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがカチオン性である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[39] 項目[12]〜[38]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬および水性の薬学的に許容可能な担体を含む内部空間を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[40] 項目[39]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、塩化ナトリウムなどの等張化剤を1%より大きい濃度で含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[41] 項目[39]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、水性の薬学的に許容可能な担体がトレハロースである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[42] 項目[41]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が1%〜50%のトレハロースを含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[43] 項目[39]〜[42]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が1%〜50%のデキストロース溶液を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[44] 項目[39]〜[43]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームの内部空間が、HEPES緩衝溶液に懸濁された5%デキストロースを含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[45] 項目[39]〜[44]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、1〜200mMの濃度および2〜8のpHのHEPES緩衝食塩水(HBS)または類似物などの緩衝液を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[46] 項目[39]〜[45]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、50mM〜500mMの合計濃度の酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムを含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[47] 項目[12]〜[46]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームの内部空間が5〜8のpHまたは6〜7のpH、またはそれらの間の任意の範囲を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[48] 項目[12]〜[47]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、500,000未満または200,000未満のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬分子を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[49] 項目[12]〜[48]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、10〜100,000個またはその間の任意の範囲のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬分子を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[50] 項目[12]〜[49]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分をさらに含み、ターゲティング部分が目的の標的細胞上の表面抗原に対し特異的親和性を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[51] 項目[50]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される、Lp−γPANTIFOL組成物;
[52] 項目[50]または[51]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分がポリペプチドである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[53] 項目[50]〜[52]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[54] 項目[50]〜[53]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、BIACORE(登録商標)分析で測定して、0.5x10−10〜10x10−6の範囲の平衡解離定数(Kd)で表面抗原に結合する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[55] 項目[50]〜[54]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)、および葉酸受容体デルタ(FR−δ)からなる群から選択される1以上の葉酸受容体に特異的に結合する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[56] 項目[50]〜[55]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体からなる群から選択される1以上を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[57] 項目[50]〜[56]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、各ペグ化リポソームが、1〜1000または30〜200個のターゲティング部分を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[58] 項目[39]〜[57]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤、検出可能マーカーおよびマレイミドのうちの1種または複数をさらに含み、免疫刺激剤、検出可能マーカーまたはマレイミドが、リポソームの前記PEGまたは外面に結合される、Lp−γPANTIFOL組成物;
[59] 項目[58]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤が、タンパク質免疫刺激剤、核酸免疫刺激剤、化学的免疫刺激剤、ハプテン、およびアジュバントからなる群から選択される少なくとも1種である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[60] 項目[58]または[59]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、DNP、ベータグルカン、ベータ−1,3−グルカン、ベータ−1,6−グルカン、レゾルビン(例えば、Dn−6DPAもしくはDn−3DPAなどのレゾルビンD、レゾルビンE、またはTシリーズレゾルビン)、および酸化型低密度リポタンパク質(例えば、OXPAC、PGPC)、およびエリトラン脂質(例えば、E5564)などのトール様受容体(TLR)調節薬からなる群から選択される少なくとも1種である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[61] 項目[58]〜[60]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤および検出可能なマーカーが同じである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[62] 項目[58]〜[61]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ハプテンをさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[63] 項目[62]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ハプテンがフルオレセインまたはベータ−1,6−グルカンのうちの1種または複数を含む、Lp−γPANTIFOL組成物:
[64] 項目[12]〜[63]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群から選択される少なくとも1種の凍結保護物質をさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[65] 項目[1]〜[64]のいずれかに記載の組成物を含む標的化組成物;
[66] 項目[1]〜[49]のいずれかに記載の組成物を含む非標的化組成物;
[67] 項目[12]〜[66]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、カルボプラチンおよび/またはペムブロリズマブをさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[68] 項目[12]〜[67]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む医薬組成物;
[69] 項目[1]〜[7]のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む医薬組成物;
[70] 疾患の治療に使用するための、項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物;
[71] 疾患の治療のための薬物の製造における、項目[1]〜[70]のいずれかに記載の組成物の使用;
[72] かかる治療または予防を必要としている対象の疾患を治療または予防する方法であって、項目[1]〜[70]のいずれかに記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法;
[73]そのような治療もしくは予防を必要とする対象における疾患を治療または予防する方法であって、[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を対象に投与することを含む、方法;
[74] 過剰増殖細胞を、項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物と接触させるステップを含む過剰増殖細胞を死滅させる方法;
[75] 過剰増殖細胞を、項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物と接触させるステップを含む過剰増殖細胞を死滅させる方法;
[76] 項目[74]または[75]に記載の方法であって、過剰増殖細胞が、癌細胞、哺乳動物細胞、および/またはヒト細胞である、方法;
[77] 項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、癌を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、癌の治療方法;
[78] 項目[12]〜[68]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、癌を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、癌の治療方法;
[79] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、例えば、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、胃腸癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、膀胱癌、肉腫(例えば、骨肉腫)、脳癌、中枢神経系癌、および黒色腫などを含む非血液系腫瘍;および、例えば、白血病、リンパ腫およびその他のB細胞悪性腫瘍、骨髄腫およびその他の形質細胞異常増殖症などの血液系腫瘍から選択される、方法;
[80] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、肺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、および子宮頸癌から選択される、方法;
[81] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、頭頸部癌、および膵臓癌から選択される、方法;
[82] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および中皮腫から選択される、方法;
[83] 項目[50]〜[66]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物の有効量を、ターゲティング部分により結合される葉酸受容体を表面上に発現する癌細胞を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、癌の治療方法;
[84] 項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象に投与するステップを含む、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象のための維持療法;
[85] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象に投与するステップを含む、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象のための維持療法;
[86] 項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、免疫系の障害を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、任意選択で、免疫系の障害が、炎症(例えば、急性および慢性)、全身性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、皮膚筋炎/多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、および高安病、ならびに乾癬から選択される、免疫系の障害の治療方法;
[87] 項目[8]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、免疫系の障害を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、任意選択で、免疫系の障害が、炎症(例えば、急性および慢性)、全身性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、皮膚筋炎/多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、および高安病、ならびに乾癬から選択される、免疫系の障害の治療方法;
[88] 下記の治療方法:
(a)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、感染性疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、感染性疾患の治療方法;
(b)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、感染性疾患、心臓血管疾患、または別の疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、疾患が、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患(CVD)、冠動脈疾患、心筋梗塞、ストローク、代謝症候群、妊娠性絨毛性疾患、および子宮外妊娠から選択されるメンバーである、感染性疾患、心臓血管疾患、代謝疾患、または別の疾患の治療方法;
(c)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、自己免疫疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、自己免疫疾患の治療方法;
(d)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、関節リウマチを有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、関節リウマチの治療方法;
(e)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、炎症を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、任意選択で、炎症が急性、慢性、および/または全身性炎症である、炎症状態の治療方法;または
(f)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、皮膚疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、皮膚疾患の治療方法;
[89] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、感染性疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、感染性疾患の治療方法;
[90] ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を、葉酸受容体を表面上に発現している腫瘍に送達する方法であって、項目[1]〜[69]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物を、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の治療有効量を腫瘍に送達する量で、腫瘍を有する対象に投与するステップを含む方法;
[91] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成するステップ;および混合物を処理して、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソームを形成するステップ、を含む方法。
[92] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載の組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成するステップ;混合物を処理して、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を封入および/または被包するリポソームを形成するステップ;およびリポソームの表面上にターゲティング部分を付与するステップを含み、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)および葉酸受容体デルタ(FR−δ)のうちの少なくとも1つに対し特異的親和性を有する、方法。
[93] 項目[92]に記載の方法であって、処理ステップが、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、3Dプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌のうちの1つまたは複数のステップを含む、方法;ならびに/または
[94] 項目[92]に記載の方法であって、前記処理ステップが、押し出し、高圧マイクロ流動化、および/または超音波処理のうちの1つまたは複数のステップによりリポソームのサイズを変更する1つまたは複数のステップを含む、方法。
特段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に解釈されるのと同じ意味を有する。
[1] ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む組成物;
[2] 項目[1]に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、ピリトレキシム、プララトレキサート、AG2034、GW1843、およびLY309887、および/またはそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[3] 項目[1]に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、PMX、MTX、RTX、およびLTX、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[4] 項目[1]〜[3]のいずれかに記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、下記から選択される、組成物:LV(エトポシド)、L−ロイコボリン(L−5−ホルミルテトラヒドロ葉酸);5−CH3−THF、5−メチルテトラヒドロ葉酸;FA、葉酸;PteGlu、プテロイルグルタメート(FA);MTX、メトトレキセート;2−dMTX、2−デスアミノ−MTX;2−CH3−MTX、2−デスアミノ−2−メチル−MTX;AMT、アミノプテリン;2−dAMT、2−デスアミノ−AMT;2−CH3−AMT、2−デスアミノ−2−メチル−AMT;10−EdAM、10−エチル−10−デアザアミノプテリン;PT523、N アルファ−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−N デルタ−(ヘミフタロイル)−L−オルニチン;DDATHF(ロメトレキソール)、5,10−ジデアザ−5,6,7,8,−テトラヒドロ葉酸;5−d(i)H4PteGlu、5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)H4PteGlu、N9−メチル−5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;5−dPteHCysA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dPteAPBA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸;5−dPteOrn、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−オルニチン;5−dH4PteHCysA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dH4PteAPBA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホブタン酸;5−dH4PteOro、N アルファ−(5−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−オルニチン;CB3717、N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;ICI−198,583、2−デスアミノ−2−メチル−N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;4−H−ICI−198,583、4−デオキシ−ICI−198,583:4−OCH3−ICI−198,583、4−メトキシ−ICI−198,583 Glu−to−Val−ICI−198,583;バリン−ICI−198;583;Glu−to−Sub−ICI−198,583、2−アミノスベリン酸−ICI−198,583;7−CH3−ICI−198,583、7−メチル−ICI−198,583;ZD1694、N−[5(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル−メチル)アミノ)2−チエニル)]−L−グルタミン酸;2−NH2−ZD1694、2−アミノ−ZD1694;BW1843U89、(S)−2[5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ(f)キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−)−1−オキソ−2−イソインドリニル]−グルタル酸;LY231514、N−(4−(2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−5−イル)エチル)−ベンゾイル]−L−グルタミン酸;IAHQ、5,8−ジデアザイソ葉酸;2−dIAHQ、2−デスアミノ−IAHQ;2−CH3−dIAHQ、2−デスアミノ−2−メチル−IAHQ;5−d(i)PteGlu、5−デアザイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)PteGlu、N9−メチル−5−デアザイソ葉酸;N9−CHO−5−d(i)PteGlu、N9−ホルミル−5−デアザイソ葉酸;AG337、3,4−ジヒドロ−2−アミノ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)クアナゾリン;および2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニスルホニル)ベンジル)エチル)アミノ]キナゾリン;またはそれらの立体異性体。
[5][1]の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール(LTX;5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸)、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ[g]キナゾリン、CB3717、CB300945、または6−R、S−BGC945(ONX−0801)、CB300638、およびBW1843U89などのそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[6] 項目[1]〜[5]のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超えるグルタミル基を含む、組成物:
[7] 項目[1]〜[6]のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が
(a)ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬であるか、
(b)ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬であるか、または
(c)ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
組成物;
[8] 項目[1]〜[7]のいずれかに記載の組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬がガンマカルボキシル基結合を有する1〜10個のグルタミル基を含む、組成物;
[9] 項目[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物であって、
(a)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基がL型である;
(b)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がL型である;
(c)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基がD型である;
(d)葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がD型である;または
(e)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個がL型であり、グルタミル基の少なくとも1個がD型である、
組成物:
[10] 項目[1]〜[9]のいずれかに記載の組成物であって、ポリグルタミン酸が直鎖である、組成物;
[11] 項目[1]〜[9]のいずれかに記載の組成物であって、ポリグルタミン酸が分岐鎖である、組成物;
[12]項目[1]〜[11]のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物(Lp−γPANTIFOL);
[13] 項目[12]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択されるLp−γPANTIFOL組成物:
(a)AG2034、ピリトレキシム、プララトレキサート、GW1843、葉酸代謝拮抗薬、およびLY309887;または
(b)PMX、MTX、RTXおよびLTX、それらの立体異性体;
[14] 項目[12]または[13]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択されるLp−γPANTIFOL組成物:LV(エトポシド)、L−ロイコボリン(L−5−ホルミルテトラヒドロ葉酸);5−CH3−THF、5−メチルテトラヒドロ葉酸;FA、葉酸;PteGlu、プテロイルグルタメート(FA);MTX、メトトレキセート;2−dMTX、2−デスアミノ−MTX;2−CH3−MTX、2−デスアミノ−2−メチル−MTX;AMT、アミノプテリン;2−dAMT、2−デスアミノ−AMT;2−CH3−AMT、2−デスアミノ−2−メチル−AMT;10−EdAM、10−エチル−10−デアザアミノプテリン;PT523、N アルファ−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−N デルタ−(ヘミフタロイル)−L−オルニチン;DDATHF(ロメトレキソール)、5,10−ジデアザ−5,6,7,8,−テトラヒドロ葉酸;5−d(i)H4PteGlu、5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)H4PteGlu、N9−メチル−5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;5−dPteHCysA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dPteAPBA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸;5−dPteOrn、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−オルニチン;5−dH4PteHCysA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dH4PteAPBA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホブタン酸;5−dH4PteOro、N アルファ−(5−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−オルニチン;CB3717、N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;ICI−198,583、2−デスアミノ−2−メチル−N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;4−H−ICI−198,583、4−デオキシ−ICI−198,583:4−OCH3−ICI−198,583、4−メトキシ−ICI−198,583 Glu−to−Val−ICI−198,583;バリン−ICI−198;583;Glu−to−Sub−ICI−198,583、2−アミノスベリン酸−ICI−198,583;7−CH3−ICI−198,583、7−メチル−ICI−198,583;ZD1694、N−[5(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル−メチル)アミノ)2−チエニル)]−L−グルタミン酸;2−NH2−ZD1694、2−アミノ−ZD1694;BW1843U89、(S)−2[5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ(f)キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−)−1−オキソ−2−イソインドリニル]−グルタル酸;LY231514、N−(4−(2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−5−イル)エチル)−ベンゾイル]−L−グルタミン酸;IAHQ、5,8−ジデアザイソ葉酸;2−dIAHQ、2−デスアミノ−IAHQ;2−CH3−dIAHQ、2−デスアミノ−2−メチル−IAHQ;5−d(i)PteGlu、5−デアザイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)PteGlu、N9−メチル−5−デアザイソ葉酸;N9−CHO−5−d(i)PteGlu、N9−ホルミル−5−デアザイソ葉酸;AG337、3,4−ジヒドロ−2−アミノ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)クアナゾリン;およびAG377、2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニスルホニル)ベンジル)エチル)アミノ]キナゾリン;またはそれらの立体異性体;
[15] 項目[12]〜[14]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール(LMX;5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸)、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ[g]キナゾリン、CB3717、CB300945、または6−R、S−BGC945(ONX−0801)、CB300638、およびBW1843U89などのそれらの立体異性体から選択される、組成物;
[16] 項目[12]〜[15]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超えるガンマグルタミル基を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[17] 項目[12]〜[16]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[18] 項目[12]〜[16]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[19] 項目[12]〜[16]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[20] 項目[12]〜[19]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマカルボキシル基結合を有する1〜10個のグルタミル基を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[21] 項目[12]〜[20]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、
(a)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基がL型である;
(b)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がL型である;
(c)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基がD型である;
(d)葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がD型である;または
(e)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個がL型であり、グルタミル基の少なくとも1個がD型である、
Lp−γPANTIFOL組成物:
[22] 項目[12]〜[21]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、:
(a)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基がL型である;
(b)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がL型である;
(c)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基がD型である;
(d)葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がD型である;または
(e)ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個がL型であり、グルタミル基の少なくとも1個がD型である、
Lp−γPANTIFOL組成物:
[23] 項目[12]〜[22]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがペグ化されている(PLp−γPANTIFOL)、Lp−γPANTIFOL組成物;
[24] 項目[12]〜[22]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがペグ化されていない、Lp−γPANTIFOL組成物;
[25] 項目[12]〜[24]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが20nm〜200nmの範囲の直径を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[26] 項目[12]〜[25]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが80nm〜120nmの範囲の直径を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[27] 項目[12]〜[26]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがリポソーム成分から形成される、Lp−γPANTIFOL組成物;
[28] 項目[27]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソーム成分が少なくとも1種のアニオン性脂質および中性脂質を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[29] 項目[27]または[28]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソーム成分が、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−マレイミド;HSPC;HSPC−PEG;コレステロール;コレステロール−PEG;およびコレステロール−マレイミドから選択される少なくとも1種を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[30] 項目[27]〜[29]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソーム成分が下記から選択される少なくとも1種を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−FITC;DSPE−PEG−マレイミド;コレステロール;およびHSPC;
[31] 項目[27]〜[30]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、1種または複数のリポソーム成分が立体安定剤をさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[32] 項目[31]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、立体安定剤が、ポリエチレングリコール(PEG);ポリ−L−リシン(PLL);モノシアロガングリオシド(GM1);ポリ(ビニルピロリドン)(PVP);ポリ(アクリルアミド)(PAA);ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン);ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン);ホスファチジルポリグリセロール;ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド];両親媒性ポリ−N−ビニルピロリドン;L−アミノ酸ベースポリマー;オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー188、およびポリビニルアルコールから選択される少なくとも1種である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[33] 項目[32]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、立体安定剤がPEGであり、PEGが200〜5000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[34] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがアニオン性または中性である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[35] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがゼロ以下のゼータ電位を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[36] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが0〜−150mVのゼータ電位を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[37] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが−30〜−50mVのゼータ電位を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[38] 項目[12]〜[33]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがカチオン性である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[39] 項目[12]〜[38]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームがガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬および水性の薬学的に許容可能な担体を含む内部空間を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[40] 項目[39]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、塩化ナトリウムなどの等張化剤を1%より大きい濃度で含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[41] 項目[39]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、水性の薬学的に許容可能な担体がトレハロースである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[42] 項目[41]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が1%〜50%のトレハロースを含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[43] 項目[39]〜[42]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が1%〜50%のデキストロース溶液を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[44] 項目[39]〜[43]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームの内部空間が、HEPES緩衝溶液に懸濁された5%デキストロースを含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[45] 項目[39]〜[44]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、1〜200mMの濃度および2〜8のpHのHEPES緩衝食塩水(HBS)または類似物などの緩衝液を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[46] 項目[39]〜[45]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、50mM〜500mMの合計濃度の酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムを含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[47] 項目[12]〜[46]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームの内部空間が5〜8のpHまたは6〜7のpH、またはそれらの間の任意の範囲を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[48] 項目[12]〜[47]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、500,000未満または200,000未満のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬分子を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[49] 項目[12]〜[48]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、リポソームが、10〜100,000個またはその間の任意の範囲のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬分子を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[50] 項目[12]〜[49]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分をさらに含み、ターゲティング部分が目的の標的細胞上の表面抗原に対し特異的親和性を有する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[51] 項目[50]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される、Lp−γPANTIFOL組成物;
[52] 項目[50]または[51]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分がポリペプチドである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[53] 項目[50]〜[52]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[54] 項目[50]〜[53]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、BIACORE(登録商標)分析で測定して、0.5x10−10〜10x10−6の範囲の平衡解離定数(Kd)で表面抗原に結合する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[55] 項目[50]〜[54]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)、および葉酸受容体デルタ(FR−δ)からなる群から選択される1以上の葉酸受容体に特異的に結合する、Lp−γPANTIFOL組成物;
[56] 項目[50]〜[55]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ターゲティング部分が、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体からなる群から選択される1以上を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[57] 項目[50]〜[56]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、各ペグ化リポソームが、1〜1000または30〜200個のターゲティング部分を含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[58] 項目[39]〜[57]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤、検出可能マーカーおよびマレイミドのうちの1種または複数をさらに含み、免疫刺激剤、検出可能マーカーまたはマレイミドが、リポソームの前記PEGまたは外面に結合される、Lp−γPANTIFOL組成物;
[59] 項目[58]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤が、タンパク質免疫刺激剤、核酸免疫刺激剤、化学的免疫刺激剤、ハプテン、およびアジュバントからなる群から選択される少なくとも1種である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[60] 項目[58]または[59]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、DNP、ベータグルカン、ベータ−1,3−グルカン、ベータ−1,6−グルカン、レゾルビン(例えば、Dn−6DPAもしくはDn−3DPAなどのレゾルビンD、レゾルビンE、またはTシリーズレゾルビン)、および酸化型低密度リポタンパク質(例えば、OXPAC、PGPC)、およびエリトラン脂質(例えば、E5564)などのトール様受容体(TLR)調節薬からなる群から選択される少なくとも1種である、Lp−γPANTIFOL組成物;
[61] 項目[58]〜[60]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、免疫刺激剤および検出可能なマーカーが同じである、Lp−γPANTIFOL組成物;
[62] 項目[58]〜[61]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ハプテンをさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[63] 項目[62]に記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、ハプテンがフルオレセインまたはベータ−1,6−グルカンのうちの1種または複数を含む、Lp−γPANTIFOL組成物:
[64] 項目[12]〜[63]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群から選択される少なくとも1種の凍結保護物質をさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[65] 項目[1]〜[64]のいずれかに記載の組成物を含む標的化組成物;
[66] 項目[1]〜[49]のいずれかに記載の組成物を含む非標的化組成物;
[67] 項目[12]〜[66]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物であって、カルボプラチンおよび/またはペムブロリズマブをさらに含む、Lp−γPANTIFOL組成物;
[68] 項目[12]〜[67]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む医薬組成物;
[69] 項目[1]〜[7]のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む医薬組成物;
[70] 疾患の治療に使用するための、項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物;
[71] 疾患の治療のための薬物の製造における、項目[1]〜[70]のいずれかに記載の組成物の使用;
[72] かかる治療または予防を必要としている対象の疾患を治療または予防する方法であって、項目[1]〜[70]のいずれかに記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法;
[73]そのような治療もしくは予防を必要とする対象における疾患を治療または予防する方法であって、[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を対象に投与することを含む、方法;
[74] 過剰増殖細胞を、項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物と接触させるステップを含む過剰増殖細胞を死滅させる方法;
[75] 過剰増殖細胞を、項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物と接触させるステップを含む過剰増殖細胞を死滅させる方法。
[76] 項目[74]または[75]に記載の方法であって、過剰増殖細胞が、癌細胞、哺乳動物細胞、および/またはヒト細胞である、方法;
[77] 項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、癌を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、癌の治療方法;
[78] 項目[12]〜[68]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、癌を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、癌の治療方法;
[79] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、例えば、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、胃腸癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、膀胱癌、肉腫(例えば、骨肉腫)、脳癌、中枢神経系癌、および黒色腫などを含む非血液系腫瘍;および、例えば、白血病、リンパ腫およびその他のB細胞悪性腫瘍、骨髄腫およびその他の形質細胞異常増殖症などの血液系腫瘍から選択される、方法;
[80] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、肺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、および子宮頸癌から選択される、方法;
[81] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、頭頸部癌、および膵臓癌から選択される、方法;
[82] 項目[77]または[78]に記載の方法であって、癌が、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および中皮腫から選択される、方法;
[83] 項目[50]〜[66]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物の有効量を、ターゲティング部分により結合される葉酸受容体を表面上に発現する癌細胞を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、癌の治療方法;
[84] 項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象に投与するステップを含む、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象のための維持療法;
[85] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象に投与するステップを含む、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象のための維持療法;
[86] 項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、免疫系の障害を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、任意選択で、免疫系の障害が、炎症(例えば、急性および慢性)、全身性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、皮膚筋炎/多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、および高安病、ならびに乾癬から選択される、免疫系の障害の治療方法;
[87] 項目[8]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、免疫系の障害を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、任意選択で、免疫系の障害が、炎症(例えば、急性および慢性)、全身性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、皮膚筋炎/多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、および高安病、ならびに乾癬から選択される、免疫系の障害の治療方法;
[88] 下記の治療方法:
(a)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、感染性疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、感染性疾患の治療方法;
(b)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、感染性疾患、心臓血管疾患、または別の疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、疾患が、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患(CVD)、冠動脈疾患、心筋梗塞、ストローク、代謝症候群、妊娠性絨毛性疾患、および子宮外妊娠から選択されるメンバーである、感染性疾患、心臓血管疾患、代謝疾患、または別の疾患の治療方法;
(c)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、自己免疫疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、自己免疫疾患の治療方法;
(d)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、関節リウマチを有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、関節リウマチの治療方法;
(e)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、炎症を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含み、任意選択で、炎症が急性、慢性、および/または全身性炎症である、炎症状態の治療方法;または
(f)項目[1]〜[69]のいずれかに記載の組成物の有効量を、皮膚疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、皮膚疾患の治療方法;
[89] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を、感染性疾患を有するまたは有する危険のある対象に投与するステップを含む、感染性疾患の治療方法;
[90] ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を、葉酸受容体を表面上に発現している腫瘍に送達する方法であって、項目[1]〜[69]のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物を、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の治療有効量を腫瘍に送達する量で、腫瘍を有する対象に投与するステップを含む方法;
[91] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成するステップ;および混合物を処理して、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソームを形成するステップ、を含む方法。
[92] 項目[12]〜[69]のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;および混合物を処理して、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソームを形成するステップ、を含む方法。
[93] 項目[92]に記載の方法であって、混合物を処理するステップが、溶液中で混合物をホモジナイズして、リポソームを形成するステップを含む、方法。
[94] 項目[50]〜[69]のいずれかに記載の組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成するステップ;混合物を処理して、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を封入および/または被包するリポソームを形成するステップ;およびリポソームの表面上にターゲティング部分を付与するステップを含み、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)および葉酸受容体デルタ(FR−δ)のうちの少なくとも1つに対し特異的親和性を有する、方法。
[95] 項目[50]〜[69]のいずれかに記載の組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;混合物を処理して、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を封入および/または被包するリポソームを形成するステップ;およびリポソームの表面上にターゲティング部分を付与するステップを含み、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)および葉酸受容体デルタ(FR−δ)のうちの少なくとも1つに対し特異的親和性を有する、方法。
[96] 項目[95]に記載の方法であって、処理するステップが、溶液中で混合物をホモジナイズして、リポソームを形成するステップを含む、方法。
[97] 項目[92]に記載の方法であって、処理ステップが、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、3Dプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌のうちの1つまたは複数のステップを含む、方法;ならびに/または
[98] 項目[95]〜[97]のいずれかに記載の方法であって、前記処理ステップが、押し出し、高圧マイクロ流動化、および/または超音波処理のうちの1つまたは複数のステップによりリポソームのサイズを変更する1つまたは複数のステップを含む、方法;ならびに/または
[99] 項目[91]〜[98]のいずれかに記載の方法であって、少なくとも1%のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の出発材料が、リポソーム中に被包または封入される、方法。
一般に、本開示は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(γPANTIFOL)組成物に関する。γPANTIFOL組成物は、ガンマカルボキシル基結合を有する少なくとも1個のグルタミル基を含む。これらの組成物は、葉酸代謝拮抗薬療法中に細胞中で酵素ホリルポリガンマグルタミン酸合成酵素(FPGS)により作製されるL−ガンマポリグルタミン酸化型の葉酸代謝拮抗薬(Lγ1PANTIFOL)とは構造的に異なる。
を有し、式中、X=CH2、C2H4、またはO(CH2)3O;R1=MeまたはEt;R2=H、Cl、F、OH、またはR2=R3;およびR3=H、Cl、F、OH、Me、またはBrである。
を有し、X=C2H4、C4H8、C6H12、O(CH2)2O、またはO(CH2)3O;R1=HまたはCl、またはR2=R3;およびR3=HまたはClである。
を有し、(a)X=OH;R=H;およびY=Glu,(b)X=OCH3;R=H;およびY=Glu,(c)X=OH;R=H;およびY=バリン;(d)X=OH;R=H;およびY=スベレート;または(e)X=OH;R=CH3;およびY=Gluである。
を有し、R1はH、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキルまたはC1−4フルオロアルキルであり;
R2は、水素、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、C2−4ヒドロキシアルキル、C2−4ハロゲノアルキルまたはC1−4シアノアルキルであり;
Arは、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり、これらは、任意選択で、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1個または2個の置換基を有し、および
R3は、次の式:−NHCH(CO2H)−A1−Y1−NH−A3−Y3のうちの1つの基であるか、またはR3は、アルファまたはガンマカルボキシル結合L−またはD−グルタミル基である。
本開示はまた、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬誘導体および類似体を包含する。本明細書で開示の前記組成物および方法は、任意のおよび全ての既知のポリグルタミン酸化されている葉酸代謝拮抗薬の誘導体または類似体への適用が想定されている。いくつかの実施形態では、類似体は、葉酸代謝拮抗薬の修飾型に対応し、その場合、葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基は、ガンマペプチド結合を介して葉酸代謝拮抗薬分子の残部と結合しない。いくつかの実施形態では、類似体は、葉酸代謝拮抗薬の異形であり、この場合、葉酸代謝拮抗薬中のグルタミル基は、D型である。いくつかの実施形態では、葉酸代謝拮抗薬のポリグルタミン酸化型、またはポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬類似体または誘導体は、フッ化されていない。
本明細書で提供される葉酸代謝拮抗薬ポリグルタメート組成物は、当該技術分野において既知の次の合成法により得られる。葉酸代謝拮抗薬(異なる薬学的に許容可能な塩もしくは酸(例えば、葉酸代謝拮抗薬二ナトリウム)および結晶質および非晶質型を含む)および葉酸代謝拮抗薬を合成するための中間体を合成する手順には、限定されないが、米国特許第2,512,572号;同第3,892,801号;同第3,989,703号;同第4,057,548号;同第4,067,867号;同第4,079,056号;同第4,080,325号;同第4,106,488号;同第4,136,101号;同第4,224,446号;同第4,306,064号;同第4,374,987号;同第4,421,913号;同第4,558,690号;同第4,662,359号;および同第4,767,859号;ならびにCalvert,Semin.Oncol.26:3−10(1999)に記載のものが挙げられる。
意外にも、発明者らは、葉酸代謝拮抗薬(γPANTIFOL)などのポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、白金系化合物などの細胞傷害性化合物を含む治療薬を含む、その他の組成物と複合体を形成できることを見出した。従って、いくつかの実施形態では、本開示は、γPANTIFOL(例えば、本明細書で開示のγPANTIFOL)と、治療薬またはその塩もしくは酸との複合体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLと、治療薬またはその塩もしくは酸との複合体を提供する。いくつかの実施形態では、γPANTIFOL/複合体は、γPANTIFOLおよび治療薬を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、化学療法剤などの細胞傷害性化合物である。さらなる実施形態では、γPANTIFOL/複合体は、白金系化学療法剤(例えば、カルボプラチンおよびシスプラチン)などの白金系薬物を含む。他の実施形態では、γPANTIFOL/複合体は、タキサン系化学療法剤(例えば、カルボプラチンおよびシスプラチン)を含む。他の実施形態では、γPANTIFOL/複合体は、シクロデキストリンを含む。さらなる実施形態では、γPANTIFOL/複合体は、リポソーム中に被包される。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目[12]〜[67]のいずれかに記載のLp−αPANTIFOLである。
の構造を有し、nは4、5、または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立に、−H、直鎖または分岐C1−C8アルキレン基、または任意に置換されてもよい直鎖または分岐C1−C6基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つは、直鎖または分岐C1−C8アルキレン(例えば、C1−C8−(アルキレン)−SO3 −基)である。
の構造を有し、nは4、5、または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立に、−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 −基であり;R1およびR2の少なくとも1つは独立に−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 −基であり;S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9はそれぞれ独立に、薬学的に許容可能なカチオンである。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能なカチオンは、Li+、Na+、またはK+などのアルカリ金属;Ca2+、またはMg2+などのアルカリ土類金属ならびにアンモニウムイオンおよび(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンから選択される。いくつかの実施形態では、R1およびR2のうちの少なくとも1つは、独立に−O−(CH2)mSO3−基である−O−(C2−C6アルキレン)−SO3−基であり、mは2〜6、好ましくは2〜4(例えば、−O−CH2CH2CH2SO3−または−O−CH2CH2CH2CH2SO3−)であり;およびS1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9はそれぞれ独立に、Hまたは薬学的に許容可能なカチオンであり、これには、例えば、アルカリ金属(例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca2+、Mg2+)、アンモニウムイオンならびに(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンが挙げられる。
の化合物であり、式中、Rは、
(a)(H)21−Xまたは(−(CH2)4−SO3Na)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0;
(b)(H)21−Xまたは(−(CH2CH(OH)CH3)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0;
(c)(H)21−Xまたは(スルホアルキルエーテル)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0;または
(d)(H)21−Xまたは(−(CH2)4−SO3Na)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0である。
代替実施形態では、本開示は、γPANTIFOL送達システムおよびγPANTIFOLのペイロードを細胞(単一または複数)にインビトロまたはインビボで送達するためのそれらの使用を提供する。いくつかの実施形態では、γPANTIFOLは、送達担体と複合体化されるか、または送達担体中に組み込まれる。このような送達担体は当技術分野において既知であり、限定されないが、リポソーム、リポスフェア、ポリマー、ペプチド、タンパク質、抗体(例えば、抗体−γPANTIFOL複合体などのADC)、細胞成分、環状オリゴ糖(例えば、シクロデキストリン)、ナノ粒子(例えば、脂質ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、およびコアシェルナノ粒子)、リポタンパク質粒子、およびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、送達担体はリポソームである。他の特定の実施形態では、送達担体は、抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、γPANTIFOL送達システムは、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(例えば、本明細書で開示のγPANTIFOL)を被包した(充填した)リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、セクションIに記載のポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、発明を実施するための形態のセクションの項目[12]〜[67]のいずれかに記載のリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物中のリポソームは、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超えるグルタミル基(葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基を含む)を含むγPANTIFOLを含む。いくつかの実施形態では、Lp−γPANTIFOL中のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、2個以上のL型のグルタミル基を含む。他の実施形態では、Lp−γPANTIFOL中のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、D型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、Lp−γPANTIFOL中のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、D型のグルタミル基および2個以上のL型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、Lp−γPANTIFOL中のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、ガンマカルボキシル結合を有する2個以上のグルタミル基を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、γペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソームを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、L−γ ペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬、D−γ ペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬、またはL−およびD−γ ペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、γヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム(Lp−γPANTIFOL)を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、L−γ ヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬、D−γ ヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬、またはL−およびD−γ ヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、アニオン性または中性であるリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、カチオン性であるリポソームを含む。いくつかの実施形態では、Lp−γPANTIFOL組成物はペグ化されていない。いくつかの実施形態では、Lp−γPANTIFOL組成物は標的化されていない(NTLp−γPANTIFOL)。いくつかの実施形態では、Lp−γPANTIFOL組成物は標的化されている(TLp−γPANTIFOL)。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、20nm〜500nm、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、20nm〜400nm、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、20nm〜200nm、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有するリポソームを含む。さらなる実施形態では、リポソーム組成物は、20nm〜150nm、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有するリポソームを含む。さらなる実施形態では、リポソーム組成物は、80nm〜120nm、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有するリポソームを含む。さらなる実施形態では、30〜70%、30〜60%、または30〜50%w/w、またはそれらの間の任意の範囲のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、リポソームの作製工程中にLp−γPANTIFOL中に被包される(封入される)。いくつかの実施形態では、Lp−γPANTIFOL組成物は、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%または75%w/wを超えるガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%または75%w/wを超えるガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、リポソームの作製工程中にLp−γPANTIFOL中に被包される。
リポソーム組成物中に含まれるリポソームの脂質およびその他の成分は、任意の脂質、脂質の組み合わせおよび比率、または脂質およびその他のリポソーム成分の組み合わせおよび当該技術分野において既知のそれらそれぞれの比率とすることができる。しかし、限定されないが、本明細書で考察のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬などの任意の特定の薬物のリポソーム被包は、有用で機能的なリポソーム製剤を得るための実質的に定型的な実験を含み得ることは、当業者には理解されよう。一般に、提供されるリポソームは、任意のリポソーム構造、例えば、1つまたは複数の脂質二重層により外側媒体から隔離された内側の空間を有する構造、または膜が内部を隔離する親油性の中心部分を備えた半透膜を有する任意のマイクロカプセル構造を有し得る。脂質二重層は、親水性部(親水性部分親水性部分)および疎水性部(疎水性部分)を特徴とする任意の構造の両親媒性分子であり得る。通常、二重層中の両親媒性分子は、2次元シートに配置され、そこで、疎水性部分は、シートの内側に向き、一方、親水性部分は外側を向く。提供されるリポソームを形成する両親媒性分子は、任意の既知の、または今後発見される両親媒性分子(例えば、合成または天然起源脂質または生体適合性脂質)であり得る。リポソームは、両親媒性ポリマーおよび界面活性剤、例えば、ポリマーソームおよびニオソームにより形成することができる。本開示においては、限定されないが、これらのリポソーム形成材料はまた、「脂質」とも呼ばれる。
さらなる非限定的実施形態では、提供されるリポソームは、内部空間を含んでいる。いくつかの実施形態では、内部空間は、限定されないが、水溶液を含む。いくつかの実施形態では、内部空間は、本明細書で提供されるガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。さらなる実施形態では、リポソームの内部空間は、等張化剤含む。いくつかの実施形態では。いくつかの実施形態では、等張化剤の濃度(重量%)は、0.1〜20%、1〜20%、0.5〜15%、1〜15%または1〜50%、または、これらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームの内部空間は、糖(例えば、トレハロース、マルトース、スクロース、ラクトース、マンノース、マンニトール、グリセロール、デキストロース、フルクトース、など)を含む。さらなる実施形態では、糖の濃度(重量%)は、0.1〜20%、1〜20%、0.5〜15%、1〜15%または1〜50%、または、これらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームの内部空間のpHは、pH2〜8、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のpHは、pH5〜8、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のpHは、pH6〜7、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のpHは、6〜7.5、6.5〜7.5、6.7〜7.5、または6.3〜7.0、またはそれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、内部空間は、緩衝液を含む。さらなる実施形態では、緩衝液は、HEPES、クエン酸塩、またはリン酸ナトリウム(例えば、第一燐酸ナトリウムおよび/または第二リン酸ナトリウム)から選択される緩衝液である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、HEPESである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸塩である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸ナトリウム(例えば、第一燐酸ナトリウムおよび/または第二リン酸ナトリウム)である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、15〜200mM、またはその間の任意の範囲の濃度である。さらなる実施形態では、緩衝液は、5〜200mM、15〜200mM、5〜100mM、15〜100mM、5〜50mM、15〜50mM、5〜25mM、5〜20mM、5〜15mM、またはその間の任意の範囲の濃度である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、15〜200mM、またはその間の任意の範囲の濃度のHEPESである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、15〜200mM、またはその間の任意の範囲の濃度のクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、15〜200mM、またはその間の任意の範囲の濃度のリン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、リポソームの内部空間は、5mM〜500mM、または50mM〜500mM、またはその間の任意の範囲の酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムの合計濃度を含む。
いくつかの実施形態では、リポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(例えば、PLp−γPANTIFOL、TPLp−γPANTIFOL、TLp−γPANTIFOL、およびNTLp−γPANTIFOLを含むLp−γPANTIFOL)組成物は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(例えば、本明細書に開示のγPANTIFOL)および1種または複数のポリグルタミン酸化されていないポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、Lp−γPANTIFOL(例えば、PLp−γPANTIFOL、TPLp−γPANTIFOL、TLp−γPANTIFOL、およびNTLp−γPANTIFOL)は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(例えば、本明細書で開示のγPANTIFOL)およびいわゆる「ポリグルタミン酸化可能でない」葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、セクションIに記載のポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬および葉酸サイクル代謝経路で1種または複数の酵素を阻害するポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬を含む。さらなる実施形態では、ポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬は、チミジル酸合成酵素(TS)、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)、グリシンアミドリボヌクレオチド(GAR)トランスホルミラーゼ、およびアミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチド(AICAR)トランスホルミラーゼから選択される1種または複数の酵素を阻害する。いくつかの実施形態では、リポソームは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびDHFRを阻害するポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびTSを阻害するポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびGARまたはAICARトランスホルミラーゼを阻害するポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬を含む。さらなる実施形態では、ポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬は、トリメトレキサート(TMQ)、ピリトレキシム(BW301U)、およびタロトレキシン(PT523)から選択される。さらなる実施形態では、ポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬は、ノラトレキシド(AG337)、プレビトレキセド(ZD9331、BGC9331)、BGC945(ONX0801)または薬学的に許容可能なこれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、リポソームは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(例えば、PLp−γPANTIFOL、TPLp−γPANTIFOL、TLp−γPANTIFOL、およびNTLp−γPANTIFOLなどのLp−γPANTIFOL)は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(例えば、本明細書に開示のγPANTIFOL)および白金系化学療法剤またはその塩もしくは酸を含む。いくつかの実施形態では、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬/白金系薬剤複合体は、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLを含む。いくつかの実施形態では、複合体は、セクションIで記載のポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。
さらなる実施形態では、リポソームは、γPANTIFOL(例えば、本明細書で開示のγPANTIFOL)およびシクロデキストリン(例えば、本明細書のセクションIBのシクロデキストリン)を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、セクションIに記載のポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、発明を実施するための形態のセクションの項目[12]〜[67]のいずれかに記載のリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、γPANTIFOLリポソームは、発明を実施するための形態のセクションの項目[12]〜[67]のいずれかに記載の標的化リポソーム組成物である。
の誘導体化シクロデキストリンであり、式中、nは4、5、または6であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立に、−H、直鎖または分岐C1−C8アルキレン基、2−ヒドロキシルプロピル−3−基;または任意に置換されてもよい直鎖または分岐C1−C6基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1個は、直鎖または分岐C1−C8アルキレン基または2−ヒドロキシルプロピル−3−基である。
の誘導体化シクロデキストリンであり、式中、nは4、5、または6であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立に、−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 −基であり;R1およびR2の少なくとも1つは独立に−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 −基であり;S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9はそれぞれ独立に、−HまたはHまたは薬学的に許容可能なカチオンである。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能なカチオンは、Li+、Na+、またはK+などのアルカリ金属;Ca2+、またはMg2+などのアルカリ土類金属、ならびにアンモニウムイオンおよび(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンから選択される。
の化合物であり、式中、Rは、
(a)(H)21−Xまたは(−(CH2)4−SO3Na)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0;
(b)(H)21−Xまたは(−(CH2CH(OH)CH3)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0;
(c)(H)21−Xまたは(スルホアルキルエーテル)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0;または
(d)(H)21−Xまたは(−(CH2)4−SO3Na)X、およびx=1.0〜10.0、1.0〜5.0、6.0〜7.0、または8.0〜10.0である。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を提供し、リポソームは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびポソームのPEGおよび外面の片方もしくは両方に結合したターゲティング部分を含み、ターゲティング部分は、目的の標的細胞上の表面抗原に対し特異的親和性を有する。
このようなリポソームは通常、本明細書においては、「標的化リポソーム」と呼ばれ、例えば、リポソームの表面上の、または他の方法でリポソームに結合した1種または複数のターゲティング部分または生体内分布修飾剤を含むリポソームが該当する。標的化リポソームのターゲティング部分は、目的の標的(例えば、目的の標的細胞の表面上に発現した抗原標的)に特異的に結合できる任意の部分または薬剤であり得る。一実施形態では、標的化リポソームは、目的の標的細胞の表面上の標的に、特異的におよび選択的に結合し、標的化リポソームを内部移行させ、その細胞中で、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬被包リポソーム(例えば、ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬またはガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬)がその細胞傷害性効果を働かせる。さらなる実施形態では、標的細胞は、癌細胞、腫瘍細胞または転移性細胞である。いくつかの実施形態では、標的化リポソームは、ペグ化されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示のリポソーム組成物の製造方法を提供する。一実施形態では、方法は、(1)リポソーム成分;(2)ガンマポリグルタミン酸化(例えば、ペンタグルタミン酸化またはヘキサグルタミン酸化)葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を水溶液中で形成するステップを含む。さらなる実施形態では、混合物は、ペグ化リポソーム成分を含む。その後、混合物をホモジナイズして水溶液中でリポソームを形成する。さらに、混合物を膜を通して押出し、水溶液中のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を封入したリポソームを形成することができる。本開示のリポソーム成分は、官能化脂質およびターゲティング部分に結合した脂質、検出可能標識、および立体安定剤、またはこれら全てのいずれかのサブセットを含む任意の脂質(コレステロールを含む)を含むことができることが理解される。水溶液中の生理活性ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、リポソームの内部または外面に対し、例えば、緩衝剤、塩、および凍結保護物質を含む、本明細書で考察の、または当該技術分野において別に既知の任意の試薬および化学薬品を含むことがさらに注目される。
さらなる実施形態では、本開示は、抗体送達担体(例えば、ADC)を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式(A)−(L)−(γPANTIFOL)を有する免疫複合体を提供し、式中、(A)は、抗体または抗体の抗原結合フラグメントであり;(L)はリンカーであり;(γPANTIFOL)は本明細書で記載のγPANTIFOL組成物であり;前記リンカー(L)は、(A)を(γPANTIFOL)に結合させる。いくつかの実施形態では、γPANTIFOLは、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のγPANTIFOLである。いくつかの実施形態では、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、本明細書のセクションIで記載の葉酸代謝拮抗薬である。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、リポソームおよび担体、例えば、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として提供される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、発明を実施するための形態のセクションの項目[12]〜[67]のいずれかに記載のリポソームである。提供される医薬組成物中に含まれる薬学的に許容可能な担体には、生理食塩水、等張性デキストロース、等張性スクロース、リンゲル液、およびハンクス液が挙げられる。いくつかの実施形態では、緩衝物質が医薬組成物の保存安定性のための最適pHを維持するために添加される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のpHは、6.0〜7.5である。いくつかの実施形態では、pHは、6.3〜7.0である。さらなる実施形態では、pHは、6.5である。理想的には、医薬組成物のpHは、リポソーム膜脂質の安定性および封入された物質の保持の両方を可能にする。通常、2〜20mM濃度の、ヒスチジン、ヒドロキシエチルピペラジン−エチルスルホネート(HEPES)、モルホリポエチルスルホネート(MES)、コハク酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩が代表的緩衝物質である。他の好適な担体には、例えば、水、緩衝水溶液、0.4%NaCl、および0.3%グリシンが挙げられる。タンパク質、炭水化物、またはポリマー安定剤および張度調節剤として、例えば、ゼラチン、アルブミン、デキストラン、またはポリビニルピロリドンを添加できる。組成物の浸透圧は、グルコースまたはラクトース、スクロース、マンニトール、またはデキストリンなどのより不活性の化合物を用いて、0.25〜0.35モル/kgの生理学的レベルに調節できる。これらの組成物は、定型作業により、当該技術分野において既知の従来の技術を用いて(例えば、濾過により)滅菌できる。得られた水溶液は、使用のためにパッケージ化でき、または無菌条件下で濾過および凍結乾燥でき、凍結乾燥製剤は、投与の前に、無菌の水性媒体と混合される。
さらなる実施形態では、本開示は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬(γPANTIFOL)組成物の使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、ガンマγPANTIFOL組成物は、疾患または障害を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本明細書で記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の投与に加えて、方法または治療は、少なくとも1種の追加の治療薬を投与することをさらに含む。追加の治療薬は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の投与の前に、それと同時に、および/またはその後に投与できる。追加の治療薬は、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬送達担体を含む溶液中に存在する、またはガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む組成物由来の別の配合物中の、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬送達担体と結合させることができる(例えば、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬とリポソーム中に同時被包される)。ポリペプチドまたは薬剤および追加の治療薬を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも1種の追加の治療薬には1、2、3種またはこれを超える種類の追加の治療薬が含まれる。
本開示はまた、本明細書で記載のγPANTIFOL組成物を含み、本明細書記載の方法を実施するために使用できるキットも提供する。特定の実施形態では、キットは、1つまたは複数の容器中の、少なくとも1種の精製されたγPANTIFOL組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、発明を実施するための形態のセクションの項目[1]〜[11]のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含み、葉酸代謝拮抗薬は、本明細書のセクションIで開示の葉酸代謝拮抗薬のポリグルタメートである。いくつかの実施形態では、キットは、発明を実施するための形態のセクションの項目[12]〜[67]のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む。
実施例1:リポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物
方法
ガンマヘキサグルタミン酸化ペメトレキセド(γHgPMX)リポソームの製造
簡単に説明すると、ガンマヘキサグルタミン酸化ペメトレキセド(gGR6)およびDガンマヘキサグルタミン酸化ペメトレキセド(gDGR6)を次の手順によりリポソーム中に被包した。最初に、リポソーム膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約65℃の温度で混合した。この実施例では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびDSPE−PEG−2000(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000])であった。HSPC:コレステロール:PEG−DSPEのモル比は、約3:2:0.15であった。次に、gGR6またはgDGR6を150mg/mlの濃度でpH6.5〜6.9の緩衝水溶液に溶解した。薬液を65℃に加熱した。小口径針を用いて、エタノール性脂質溶液をgGR6またはgDGR6溶液に注入した。このステップ中、磁気撹拌機を用いて、薬液を十分に撹拌した。混合を高温で(63℃〜72℃)で実施し、脂質が液晶状態(脂質遷移温度Tm=51℃〜54℃より低い温度で達成されるゲル状態ではなく)であることを確実にした。その結果、脂質は水和され、水性コア中にgGR6またはgDGR6を含む多重二重層(多層)小胞(MLV)が形成された。
MLVは、高圧押し出しを用いて、積層(トラックエッチドポリカーボネート)メンブレンを3回通して、所望サイズの単層(単一二重層)小胞に細分化された。第1パスを200nmの細孔径の2つの層からなる積層メンブレンを通過させて実施した。残りの2回のパスは、100nmの細孔径の3つの層からなる積層メンブレンを通過させた。押し出しの間、温度をTm超に維持して、脂質膜の可塑性を確保した。押し出しの結果として、大きなおよび不均一なサイズおよび層数のMLVが小型で、均一な(90〜125nm)、それらの内部に薬物を隔離した、単層小胞(ULV)が得られた。後方散乱検出器(90°)を備えたMalvern Zetasizer Nano ZS測定器(Southborough,MA)を用いて、石英マイクロキュベット中、25℃で流体力学的サイズ(直径)を測定した。分析の前に、処方マトリックス中で試料を50倍に希釈した。
gGR6またはgDGR6ペメトレキセド含有ULVが製造された後に、少量用のカラムまたは大量用の好適な緩衝液に対するタンジェンシャルフロー透析濾過を用いて、余分のリポソームを含まない薬物を除去した。任意の緩衝溶液を使用できるが、この実施例では、使用緩衝液は、5mM HEPES、145mM塩化ナトリウム、pH6.7であった。精製の完了時に、0.22ミクロンフィルターを使って濾過滅菌を実施した。
リポソーム誘導体の典型的な特性を下表に示す。
細胞生存率は、CellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存率アッセイにより3日目(48時間)および4日目(72時間)に測定した。このアッセイは、内部に存在するATPを定量化することにより、培養物中の生存細胞の数を決定し、次に代謝的に活性な細胞の存在を知らせる。CTGアッセイは、読み取りにルシフェラーゼを使用する。細胞生存率を評価するために、CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイを用いてペメトレキセド、HGPおよびリポソームの種々の癌細胞増殖に対する用量応答阻害を調査した。ヒト癌細胞を採取、計数し、0日目に同じ細胞密度で播種した。1日目に、一連の8種のそれぞれの希釈物を細胞に加えた。用量応答曲線を生成し、GraphPad Prismを用いてフィッティングを行い、各試験品のIC50を計算した。IC50が低下すると、細胞増殖阻害の観点からの試験品の効力がより高くなる。
一連の用量反応実験では、種々のタイプの癌、すなわち、HT−29(結腸癌)、H2342(NSCLC、腺癌サブタイプ)、H292(NSCLC、腺癌サブタイプ)、SW620(CRC)、H1806(トリプルネガティブ乳癌)およびOAW28(卵巣癌)に相当する6種の細胞株を調査した(図5)。治療は、2種の異なる被包されたリポソームガンマペメトレキセドヘキサグルタメート、すなわち、リポソームガンマLヘキサグルタメート(リポソームgG6)およびその鏡像、リポソームガンマDヘキサグルタメート(リポソームgDG6)(その体操する鏡像異性体とも呼ばれる)の誘導体を用いる48時間の暴露から構成した。
方法:
標的化ガンマヘキサグルタミン酸化ペメトレキセド(HGP)リポソームの製造
ガンマHGP(gG6)をリポソームに被包し、リポソームを小型化し、基本的に実施例1で上述の手順により精製した。
DSPE−PEG−マレイミドを脂質組成物に添加することにより、活性化リポソームを作製した。リポソームは、4種の異なる脂質:水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−PEG−2000)、および1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−PEG−マレイミド)を3:2:0.1125:0.0375の比率で含む。
代表的な直接およびポスト挿入抗体−リポソーム複合体化法を以下で提供する。
抗体またはFabまたはscFvなどのそのフラグメントは、チオール反応性リポソーム上に直接複合化できる。チオール反応性リポソームは、DSPE−PEG−マレイミドを脂質組成物に添加することにより作製される。リポソームは、4種の異なる脂質:水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−PEG−2000)、および1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−PEG−マレイミド)を3:2:0.1125:0.0375の比率で含む。
抗体またはFabまたはscFvなどのそのフラグメントは、C末端にシステイン残基を含み、「ポスト挿入」法によりリポソームに複合化およびリポソーム中に組み込むことができる。チオール反応性リポポリマー(例えば、DSPE−PEG−マレイミド)のミセルは、10mg/mlで水溶液中に溶解することにより作製される。システイン尾部を有する抗体(またはそのフラグメント)は溶解され、10〜20mMの還元剤(2−メルカプトエチルアミン、システイン、またはジチオエリスリトール)によりpH7未満で還元される。過剰の還元試薬は、サイズ排除クロマトグラフィーまたは透析により完全に除去される。精製および還元された抗体(またはそのフラグメント)はその後、1:4のモル比のチオール反応性リポポリマーのミセルと供に、インキュベートされる。反応の終わりに、過剰のマレイミド基が少量のシステイン(1mM)またはメルカプトエタノールによりクエンチされる。非結合抗体(またはそのフラグメント)は、サイズ排除クロマトグラフィーにより除去される。精製複合化ミセルは、その後、リポソームと供に37℃または高温でインキュベートされる。
ナノ粒子の物理的特性
細胞生存率は、CellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存率アッセイにより3日目(48時間)および4日目(72時間)に測定した。このアッセイは、内部に存在するATPを定量化することにより、培養物中の生存細胞の数を決定し、次に代謝的に活性な細胞の存在を知らせる。CTGアッセイは、読み取りにルシフェラーゼを使用する。細胞生存率を評価するために、CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイを用いてペメトレキセド、HGPおよびリポソームの種々の癌細胞増殖に対する用量応答阻害を調査した。ヒト癌細胞を採取、計数し、0日目に同じ細胞密度で播種した。1日目に、一連の8種のそれぞれの希釈物を細胞に加えた。用量応答曲線を生成し、GraphPad Prismを用いて当てはめ、各試験品のIC50を計算した。IC50が低下すると、細胞増殖阻害の観点からの試験品の効力がより高くなった。
NCI H2342非小細胞肺癌(NSCLC)、腺癌サブタイプ中での、遊離ペメトレキセドガンマヘキサグルタメート(gG6)、(非標的化)リポソームガンマヘキサグルタメート(リポソームgG6)、ペメトレキセド、および葉酸受容体アルファ標的化抗体(FR1Ab)リポソームペメトレキセドガンマヘキサグルタメート(リポソームgG6−FR1Ab)の、用量応答関係を図2に示す。出力は、治療の48時間後の生存細胞のルシフェラーゼ発光により測定したパーセンテージである。図2に示すように、遊離ペメトレキセドgG6は、IC50で測定して、最小の効力であるように見える。リポソームペメトレキセドgG6およびリポソームペメトレキセドgG6−FR1Abの両方は、それぞれ、遊離ペメトレキセドより7倍および40倍より高い効力である。
方法:
葉酸代謝拮抗薬としても知られる葉酸類似体は、過去70年間にわたり重要な抗癌治療薬であった。この状況で使用されると、このクラスの抗癌剤は、重要な葉酸代謝経路で種々の酵素を妨害する。これは、細胞内で、欠陥ピリミジンおよびプリン(DNAおよびRNA)合成、欠陥アミノ酸グリシンおよびセリン代謝、欠陥レドックス反応および欠陥メチル化プロセスの原因となり得る。
ポリグルタミン酸化ペメトレキセド複合体(ポリグルタミン酸化ペメトレキセド−DDAP複合体)を作製するために、ガンマペメトレキセドヘキサグルタメート(aG6)およびジアンミンジカルボン酸白金(DDAP)を使用した。複合体形成の工程は、塩素化白金化合物の存在およびpH状態に依存する。複合体形成は、グルタメートの1個または2個のカルボキシル基の白金酸誘導体による求核攻撃により達成された。手短に説明すると、複合体は、次の手順で形成された。最初に、活性化合物DDAPを秤量し、5%のデキストロースに溶解した。DDAP溶解ステップ後、aG6を秤取し、DDAP−Capsisol(登録商標)(溶液)に加え、45〜550Cで1時間撹拌した。1NのNaOHを用いて溶液のpHを6.5〜7.0に調節し、溶液を1〜2時間撹拌した。複合体の形成は、目視で確認した。しかし、pHが3〜5の酸性pHに調節される場合、色が元の色に逆戻りし、ポリグルタミン酸化ペメトレキセドとシスプラチンの脱複合体化を示す。
手短に説明すると、PGPDを次の手順によりリポソーム中に被包した。最初に、リポソーム膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約65℃の温度で混合した。この実施例では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびDSPE−PEG−2000(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000])であった。HSPC:コレステロール:PEG−DSPEのモル比は、約3:2:0.15であった。次に、上記のようにPGPDを作製した。PGPD薬液を65℃まで加熱した。小口径針を用いて、エタノール脂質溶液をPGPD溶液に注入した。このステップ中、磁気撹拌機を用いて、薬液を十分に撹拌した。混合を高温で(63℃〜72℃)で実施し、脂質が液晶状態(脂質遷移温度Tm=51℃〜54℃より低い温度で達成されるゲル状態ではなく)であることを確実にした。その結果、脂質は水和され、水性コア中にPGPDを含む多重二重層(多層)小胞(MLV)が形成された。
MLVは、高圧押し出しを用いて、積層(トラックエッチドポリカーボネート)メンブレンを2回通して、所望サイズの単層(単一二重層)小胞に細分化された。積層メンブレンは、200nmの細孔径を有する2つの層および100nmの細孔径を有する6つの層を有する。押し出しの間、温度をTm超に維持して、脂質膜の可塑性を確保した。押し出しのために、大きくて不均一なサイズおよび層数のMLVが、小さくて均一な(90〜120nm)単層小胞(ULV)になり、これらは、その内部に薬物を隔離する。後方散乱検出器(90°)を備えたMalvern Zetasizer Nano ZS測定器(Southborough,MA)を用いて、ポリスチレンマイクロキュベット中、25℃で流体力学的サイズ(直径)を測定した。分析の前に、処方マトリックス中で試料を50倍に希釈した。
PGPD含有ULVが製造された後に、少量用のまたは大量用の好適な緩衝液に対するタンジェンシャルフロー透析濾過用のカラムを用いて、余分のリポソームPGPDが除去された。当該技術分野において既知の多くの異なる緩衝液が使用可能であるが、この実施例では、使用緩衝液は、5mM HEPES、145mM塩化ナトリウム、pH6.7であった。精製の完了時に、0.22ミクロンフィルターを使って濾過滅菌を実施した。
以下の実施例は、インビボ(マウス)モデルにおいてアルファG6(Lp−aG6)(アルファポリグルタミン酸化ペメトレキセド)の投与の際に得られたインビボ効力および毒性を説明する。当業者なら、リポソームアルファポリグルタミン酸化ペメトレキセド組成物について観察される効力および毒性の低下は、おそらく異なるレベルであるが、同じ条件下での対応するリポソームガンマポリグルタミン酸化ペメトレキセド(ガンマG6(Lp−gG6)の投与の際にも観察されることが予想されることを理解する。
マウスでの安全性試験
ペメトレキセドベース治療に関連するいくつかの主要な毒性は、血液学的および肝臓の毒性であり、リポソームアルファG6(Lp−gG6)のインビボ(マウス)での効果を評価し、治療後に、血液学的および肝臓血液生化学検査パネルの変化を比較することが重要である。このデータを得るために、初期投与量範囲試験を、Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から購入した健康な雌Balb/cマウス(6〜8週齢)を使って実施した。試験の前に、動物を秤量し、体重でランダム化し、臨床的異常を観察し、群に分配した(5匹のマウス/群)。10mg/kg〜最大200mg/kgの投与量を試験し、マウスの耐容量を特定した。治療薬を静脈内に週1回、4週間にわたり投与した。体重および詳細臨床的観察を毎日記録した。試験の終わりの、28日目に、マウスを安楽死させて、未治療対照マウスおよびリポソームaG6(Lp−aG6)40mg/kgおよびリポソームaG6(Lp−aG6)80mg/kgで治療されたマウスから血液および組織を採取した。包括的全血球数(CBC)のために、全血をK2−EDTA抗凝固剤チューブ中に収集し、包括的化学のために血清を単離し、収集を行った日に、IDEXX(Westbrook,ME)に送った。
一般に、週1回の40mg/kgおよび80mg/kgの2種の投与レベルの4週間にわたるリポソームgGR6による治療は、耐容性良好で、未治療対照に比べて体重の大きな差異はなかった。血液学的パラメーターに対するいくつかの効果を評価するために、40mg/kgおよび80mg/kgの2種の投与レベルの週1回、4週間投与によるリポソームgGR6での治療後に、白血球(WBC)数、好中球数および血小板数を測定した。図17で認められるように、治療動物のリポソームgGR6による4週間の治療後、未治療対照動物に比べて、治療動物における平均好中球数、平均白血球数および平均血小板数の明らかな減少はなかった。ヘモグロビンおよび網赤血球数指数を測定し、赤血球に対する影響を評価した。図18に示すように、より高い投与レベルで、平均ヘモグロビン濃度の最小限の減少があった。同時に、網赤血球数指数のわずかな増加があり、これは、赤血球産生の増大による、治療に対する骨髄の反応を示唆する。全体として、マウスのヘモグロビンレベルは治療の4週後に維持されているので、この効果は、小さいと思われる。まとめると、これらのデータは、40mg/kgおよび80mg/kgの投与レベルの週1回の投与では、骨髄および関連する血液学的指数に対しほとんど影響がないことを示唆する。
リポソームアルファG6(Lp−aG6)による治療後に何らかの腫瘍制御があったのかどうかを評価するために、パイロット研究を実施した。この研究では、免疫不全の雌ヌードマウス(Nu/J;6〜8週齢)をJackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から購入した。NCI−H292(非小細胞肺癌)細胞を10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI培地中、37℃,5%CO2インキュベーター中で培養した。1x106細胞を各マウスの背側後部側腹皮下に接種した。腫瘍体積および体重を毎週2回モニターした。0日目に、担腫瘍マウスを腫瘍体積でランダム化し、群(群当たり5匹のマウス):対照、ペメトレキセド、およびリポソームgGR6に分配した。ペメトレキセドは、3週毎に1回、167mg/kgを静脈内に投与された。このマウス用量の3週毎に167mg/kgは、FDA/EMAの承認ヒト用量および3週毎の500mg/m2の計画と同等である。リポソームgGR6は、80mg/kgを静脈内に週1回、4週間にわたり投与された。ノギスで腫瘍サイズを測定し、腫瘍量を次の式:腫瘍体積=0.5x(腫瘍長さ)x(腫瘍幅)2;相対的腫瘍体積=(腫瘍堆積/0日目の腫瘍体積)x100%、を用いて計算した。この研究は未だ進行中であるが、予備的データは、図20に示すとおりである。この図では、リポソームgGR6およびペメトレキセドによる治療後の相対的腫瘍体積が示される。これらの予備的データからわかるように、リポソームgGR6は、ペメトレキセドに比べて良好な腫瘍制御をもたらす。
本開示の非限定的実施形態では、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む組成物が提供される。
Claims (94)
- ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む組成物。
- 前記葉酸代謝拮抗薬が、ピリトレキシム、プララトレキサート、AG2034、GW1843、およびLY309887、またはそれらの立体異性体から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記葉酸代謝拮抗薬が、PMX、MTX、RTX、およびLTX、またはそれらの立体異性体から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記葉酸代謝拮抗薬が、下記から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物:LV(エトポシド)、L−ロイコボリン(L−5−ホルミルテトラヒドロ葉酸);5−CH3−THF、5−メチルテトラヒドロ葉酸;FA、葉酸;PteGlu、プテロイルグルタメート(FA);MTX、メトトレキセート;2−dMTX、2−デスアミノ−MTX;2−CH3−MTX、2−デスアミノ−2−メチル−MTX;AMT、アミノプテリン;2−dAMT、2−デスアミノ−AMT;2−CH3−AMT、2−デスアミノ−2−メチル−AMT;10−EdAM、10−エチル−10−デアザアミノプテリン;PT523、N アルファ−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−N デルタ−(ヘミフタロイル)−L−オルニチン;DDATHF(ロメトレキソール)、5,10−ジデアザ−5,6,7,8,−テトラヒドロ葉酸;5−d(i)H4PteGlu、5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)H4PteGlu、N9−メチル−5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;5−dPteHCysA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dPteAPBA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸;5−dPteOrn、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−オルニチン;5−dH4PteHCysA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dH4PteAPBA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホブタン酸;5−dH4PteOro、N アルファ−(5−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−オルニチン;CB3717、N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;ICI−198,583、2−デスアミノ−2−メチル−N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;4−H−ICI−198,583、4−デオキシ−ICI−198,583:4−OCH3−ICI−198,583、4−メトキシ−ICI−198,583 Glu−to−Val−ICI−198,583;バリン−ICI−198;583;Glu−to−Sub−ICI−198,583、2−アミノスベリン酸−ICI−198,583;7−CH3−ICI−198,583、7−メチル−ICI−198,583;ZD1694、N−[5(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル−メチル)アミノ)2−チエニル)]−L−グルタミン酸;2−NH2−ZD1694、2−アミノ−ZD1694;BW1843U89、(S)−2[5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ(f)キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−)−1−オキソ−2−イソインドリニル]−グルタル酸;LY231514、N−(4−(2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−5−イル)エチル)−ベンゾイル]−L−グルタミン酸;IAHQ、5,8−ジデアザイソ葉酸;2−dIAHQ、2−デスアミノ−IAHQ;2−CH3−dIAHQ、2−デスアミノ−2−メチル−IAHQ;5−d(i)PteGlu、5−デアザイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)PteGlu、N9−メチル−5−デアザイソ葉酸;N9−CHO−5−d(i)PteGlu、N9−ホルミル−5−デアザイソ葉酸;AG337、3,4−ジヒドロ−2−アミノ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)クアナゾリン;および2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニスルホニル)ベンジル)エチル)アミノ]キナゾリン;および2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニルスルホニル)ベンジル)エチルアミノ]キナゾリン;またはそれらの立体異性体。
- 前記葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール(LTX;5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸)、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ[g]キナゾリン、CB3717、CB300945、または6−R、S−BGC945(ONX−0801)、CB300638、およびBW1843U89などのそれらの立体異性体から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超えるグルタミル基を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、
(a)ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
(b)ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、または
(c)ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である、
請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。 - 前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマカルボキシル基結合を有する1〜10個のグルタミル基を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- (a)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基が、L型である、
(b)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、L型である、
(c)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基が、D型である、
(d)前記葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、D型であるか、または
(e)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個が、L型でありかつ前記グルタミル基の少なくとも1個が、D型である、
請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。 - 前記ポリグルタメートが、直鎖である、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリグルタメートが、分岐鎖である、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物(Lp−γPANTIFOL)。
- 前記ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、
(a)AG2034、ピリトレキシム、プララトレキサート、GW1843、葉酸代謝拮抗薬、およびLY309887;または
(b)PMX、MTX、RTX、およびLTX、それらの立体異性体、
から選択される、請求項12に記載のLp−γPANTIFOL組成物。 - 前記ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、LV(エトポシド)、L−ロイコボリン(L−5−ホルミルテトラヒドロ葉酸);5−CH3−THF、5−メチルテトラヒドロ葉酸;FA、葉酸;PteGlu、プテロイルグルタメート(FA);MTX、メトトレキセート;2−dMTX、2−デスアミノ−MTX;2−CH3−MTX、2−デスアミノ−2−メチル−MTX;AMT、アミノプテリン;2−dAMT、2−デスアミノ−AMT;2−CH3−AMT、2−デスアミノ−2−メチル−AMT;10−EdAM、10−エチル−10−デアザアミノプテリン;PT523、N アルファ−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−N デルタ−(ヘミフタロイル)−L−オルニチン;DDATHF(ロメトレキソール)、5,10−ジデアザ−5,6,7,8,−テトラヒドロ葉酸;5−d(i)H4PteGlu、5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)H4PteGlu、N9−メチル−5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロイソ葉酸;5−dPteHCysA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dPteAPBA、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸;5−dPteOrn、N アルファ−(5−デアザプテロイル)−L−オルニチン;5−dH4PteHCysA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−ホモシステイン酸;5−dH4PteAPBA、N アルファ−(5−デアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−DL−2−アミノ−4−ホスホブタン酸;5−dH4PteOro、N アルファ−(5−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−オルニチン;CB3717、N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;ICI−198,583、2−デスアミノ−2−メチル−N10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;4−H−ICI−198,583、4−デオキシ−ICI−198,583:4−OCH3−ICI−198,583、4−メトキシ−ICI−198,583 Glu−to−Val−ICI−198,583;バリン−ICI−198;583;Glu−to−Sub−ICI−198,583、2−アミノスベリン酸−ICI−198,583;7−CH3−ICI−198,583、7−メチル−ICI−198,583;ZD1694、N−[5(N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル−メチル)アミノ)2−チエニル)]−L−グルタミン酸;2−NH2−ZD1694、2−アミノ−ZD1694;BW1843U89、(S)−2[5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ(f)キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−)−1−オキソ−2−イソインドリニル]−グルタル酸;LY231514、N−(4−(2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−D]ピリミジン−5−イル)エチル)−ベンゾイル]−L−グルタミン酸;IAHQ、5,8−ジデアザイソ葉酸;2−dIAHQ、2−デスアミノ−IAHQ;2−CH3−dIAHQ、2−デスアミノ−2−メチル−IAHQ;5−d(i)PteGlu、5−デアザイソ葉酸;N9−CH3−5−d(i)PteGlu、N9−メチル−5−デアザイソ葉酸;N9−CHO−5−d(i)PteGlu、N9−ホルミル−5−デアザイソ葉酸;AG337、3,4−ジヒドロ−2−アミノ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)クアナゾリン;およびAG377、2,4−ジアミノ−6[N−(4−(フェニスルホニル)ベンジル)エチル)アミノ]キナゾリン;またはそれらの立体異性体から選択される、請求項12または13に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール(LMX;5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸)、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ[g]キナゾリン、CB3717、CB300945、または6−R、S−BGC945(ONX−0801)、CB300638、およびBW1843U89などのそれらの立体異性体から選択される、請求項12〜14のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、4、5、2〜10、4〜6個、または5個を超える、ガンマグルタミル基を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、請求項12〜15のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、ガンマテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、請求項12〜16のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、ガンマペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、請求項12〜16のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、ガンマヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、請求項12〜16のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、ガンマカルボキシル基結合を有する1〜10個のグルタミル基を含む、請求項12〜19のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- (a)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基が、L型である、
(b)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、L型である、
(c)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基が、D型である、
(d)前記葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、D型である、または
(e)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個が、L型でありかつ前記グルタミル基の少なくとも1個が、D型である、
請求項12〜20のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。 - (a)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも2個のグルタミル基が、L型である、
(b)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、L型である、
(c)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも1個のグルタミル基が、D型である、
(d)前記葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、D型である、または
(e)前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも2個が、L型でありかつ前記グルタミル基の少なくとも1個が、D型である、
請求項12〜21のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。 - 前記リポソームが、ペグ化されている(PLp−γPANTIFOL)、請求項12〜22のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、ペグ化されていない、請求項12〜22のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、20nm〜200nmの範囲の直径を有する、請求項12〜24のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、80nm〜120nmの範囲の直径を有する、請求項12〜25のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、リポソーム成分から形成される、請求項12〜26のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソーム成分が、少なくとも1種のアニオン性脂質および中性脂質を含む、請求項27に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソーム成分が、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−マレイミド;HSPC;HSPC−PEG;コレステロール;コレステロール−PEG;およびコレステロール−マレイミドから選択される少なくとも1種を含む、請求項27または28に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソーム成分が、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−FITC;DSPE−PEG−マレイミド;コレステロール;およびHSPCから選択される少なくとも1種を含む、請求項27〜29のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記1種または複数のリポソーム成分が、立体安定剤をさらに含む、請求項27〜30のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記立体安定剤が、ポリエチレングリコール(PEG);ポリ−L−リシン(PLL);モノシアロガングリオシド(GM1);ポリ(ビニルピロリドン)(PVP);ポリ(アクリルアミド)(PAA);ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン);ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン);ホスファチジルポリグリセロール;ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド];両親媒性ポリ−N−ビニルピロリドン;L−アミノ酸ベースポリマー;オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー188、およびポリビニルアルコールから選択される少なくとも1種である、請求項31に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記立体安定剤が、PEGでありかつ前記PEGが、200〜5000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、請求項32に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、アニオン性または中性である、請求項12〜33のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、ゼロ以下のゼータ電位を有する、請求項12〜33のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、0〜−150mVのゼータ電位を有する、請求項12〜33のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、−30〜−50mVのゼータ電位を有する、請求項12〜33のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、カチオン性である、請求項12〜33のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬および水性の薬学的に許容可能な担体を含む内部空間を有する、請求項12〜38のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、1%より大きい濃度で、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含む、請求項39に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記水性の薬学的に許容可能な担体が、トレハロースである、請求項39に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、1%〜50%のトレハロースを含む、請求項41に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、1%〜50%のデキストロース溶液を含む、請求項39〜42のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームの内部空間が、HEPES緩衝溶液に懸濁された5%デキストロースを含む、請求項39〜43のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、1〜200mMの濃度および2〜8のpHで、HEPES緩衝食塩水(HBS)または類似物などの緩衝液を含む、請求項39〜44のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、50mM〜500mMの合計濃度の酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムを含む、請求項39〜45のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームの内部空間が、5〜8のpHまたは6〜7のpH、またはそれらの間の任意の範囲を有する、請求項12〜46のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、500,000未満または200,000未満のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬分子を含む、請求項12〜47のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記リポソームが、10〜100,000個またはその間の任意の範囲のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬分子を含む、請求項12〜48のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- ターゲティング部分をさらに含みかつ前記ターゲティング部分が、目的の標的細胞上の表面抗原に対し特異的親和性を有する、請求項12〜49のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択でターゲティング部分が、共有結合によりリポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合される、請求項50に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ターゲティング部分が、ポリペプチドである、請求項50または51に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ターゲティング部分が、抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、請求項50〜52のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ターゲティング部分が、BIACORE(登録商標)分析を用いて測定される0.5x10−10〜10x10−6の範囲の平衡解離定数(Kd)で表面抗原を結合する、請求項50〜53のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)、および葉酸受容体デルタ(FR−δ)からなる群から選択される1以上の葉酸受容体を特異的に結合する、請求項50〜54のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ターゲティング部分が、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体から選択される1以上を含む、請求項50〜55のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 各ペグ化リポソームが、1〜1000または30〜200個のターゲティング部分を含む、請求項50〜56のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 免疫刺激剤、検出可能マーカーおよびマレイミドの1種または複数をさらに含み、前記免疫刺激剤、検出可能マーカーまたはマレイミドが、リポソームの前記PEGまたは外面に結合される、請求項39〜57のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記免疫刺激剤が、タンパク質免疫刺激剤、核酸免疫刺激剤、化学的免疫刺激剤、ハプテン、およびアジュバントからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項39〜58のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記免疫刺激剤が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、DNP、ベータグルカン、ベータ−1,3−グルカン、ベータ−1,6−グルカン、レゾルビン(例えば、Dn−6DPAもしくはDn−3DPAなどのレゾルビンD、レゾルビンE、またはTシリーズレゾルビン)、および酸化型低密度リポタンパク質(例えば、OXPAC、PGPC)、およびエリトラン脂質(例えば、E5564)などのトール様受容体(TLR)調節薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項58または59に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記免疫刺激剤および検出可能なマーカーが、同じである、請求項58〜60のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- ハプテンをさらに含む、請求項58〜61のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 前記ハプテンが、フルオレセインまたはベータ−1,6−グルカンの1種または複数を含む、請求項62に記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群から選択される少なくとも1種の凍結保護物質をさらに含む、請求項12〜63のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 請求項1〜64のいずれかに記載の組成物を含む標的化組成物。
- 請求項1〜49のいずれかに記載の組成物を含む非標的化組成物。
- カルボプラチンおよび/またはペムブロリズマブをさらに含む、請求項12〜66のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物。
- 請求項12〜67のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含む医薬組成物。
- 疾患の治療における使用のための、請求項1〜69のいずれかに記載の組成物。
- 疾患の治療のための薬物の製造における、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物の使用。
- そのような治療または予防を必要としている対象において疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、方法。
- そのような治療もしくは予防を必要としている対象において疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に請求項12〜69のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜69のいずれかに記載の組成物と過剰増殖細胞を接触させることを含む、過剰増殖細胞を死滅させる方法。
- 請求項12〜69のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物と過剰増殖細胞を接触させることを含む、過剰増殖細胞を死滅させる方法。
- 前記過剰増殖細胞が、癌細胞、哺乳動物細胞、および/またはヒト細胞である、請求項74または75に記載の方法。
- 癌を有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含む、癌を治療するための方法。
- 癌を有するまたは有する危険のある対象に請求項12〜68のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を投与することを含む、癌を治療するための方法。
- 前記癌が、例えば、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、胃腸癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、膀胱癌、肉腫(例えば、骨肉腫)、脳癌、中枢神経系癌、および黒色腫などを含む非血液系腫瘍;および、例えば、白血病、リンパ腫およびその他のB細胞悪性腫瘍、骨髄腫およびその他の形質細胞異常増殖症などの血液系腫瘍から選択される、請求項77または78に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、および子宮頸癌から選択される、請求項77または78に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、頭頸部癌、および膵臓癌から選択される、請求項77または78に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および中皮腫から選択される、請求項77または78に記載の方法。
- ターゲティング部分により結合される葉酸受容体をその表面上に発現する癌細胞を有するまたは有する危険のある対象に請求項50〜66のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物の有効量を投与することを含む、癌を治療するための方法。
- 癌療法を受けているまたは受けたことがある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含む、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象のための維持療法。
- 癌療法を受けているまたは受けたことがある対象に請求項12〜69のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化酸代謝拮抗薬組成物の有効量を投与することを含む、癌療法を受けているまたは受けたことがある対象のための維持療法。
- 免疫系の障害を有するまたは有する危険のある対象に、請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、任意選択で免疫系の障害が、炎症(例えば、急性および慢性)、全身性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、皮膚筋炎/多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、および高安病、ならびに乾癬から選択される、免疫系の障害を治療するための方法;
- 免疫系の障害を有するまたは有する危険のある対象に、請求項8〜69のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を投与することを含み、任意選択で免疫系の障害が、炎症(例えば、急性および慢性)、全身性炎症、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、皮膚筋炎/多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、および高安病、ならびに乾癬から選択される、免疫系の障害を治療するための方法。
- (a)感染性疾患を有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含む感染性疾患;
(b)感染性疾患、心臓血管疾患、または別の疾患を有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、疾患が、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患(CVD)、冠動脈疾患、心筋梗塞、ストローク、代謝症候群、妊娠性絨毛性疾患、および子宮外妊娠から選択されるメンバーである、感染性疾患、心臓血管疾患、代謝疾患、または別の疾患;
(c)自己免疫疾患を有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含む、自己免疫疾患;
(d)関節リウマチを有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含む、関節リウマチ;
(e)炎症を有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、任意選択で炎症が、急性、慢性、および/または全身性炎症である、炎症状態;または
(f)皮膚疾患を有するまたは有する危険のある対象に請求項1〜69のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含む、皮膚疾患、
を治療するための方法。 - 感染性疾患を有するまたは有する危険のある対象に請求項12〜69のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の有効量を投与することを含む、感染性疾患を治療するための方法。
- 葉酸受容体をその表面上に発現している腫瘍にガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を送達する方法であって、前記ガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の治療有効量を前記腫瘍に送達する量で前記腫瘍を有する対象に請求項1〜69のいずれかに記載のLp−γPANTIFOL組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項12〜69のいずれかに記載のリポソームガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を含むガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成すること;前記溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成すること;および混合物を処理してガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソームを形成することを含む、方法。
- 溶液中でリポソーム成分およびガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む混合物を形成するステップ;前記溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成するステップ;混合物を処理してガンマポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を封入および/または被包するリポソームを形成するステップ;および前記リポソームの表面上にターゲティング部分を付与するステップを含み、前記ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)および葉酸受容体デルタ(FR−δ)の少なくとも1つに対し特異的親和性を有する、請求項12〜69のいずれかに記載の組成物を作製する方法。
- 前記処理ステップが、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、3Dプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌の1つまたは複数のステップを含む、請求項92に記載の方法。
- 前記処理ステップが、押し出し、高圧マイクロ流動化、および/または超音波処理の1つまたは複数のステップによりリポソームのサイズを変更する1つまたは複数のステップを含む、請求項92に記載の方法。
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