JP2021513507A - 心臓血管系への影響を低減した避妊薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）リスクの低減、大動脈血栓塞栓症（ＡＴＥ）リスクの低減などの血栓塞栓症リスクの低減などの心臓血管系への影響を低減した避妊方法に関する。本発明の方法は、雌の哺乳動物に、有効量のエステトロール成分をプロゲストゲン成分と組み合わせて投与することを含む。本発明の方法は、いわゆる第２、第３又は第４世代の避妊薬を用いる現在利用可能な方法と比較して、血栓塞栓症に対して好ましいプロファイルを享受する。【選択図】 なし

Description

本発明は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）リスクの低減、大動脈血栓塞栓症（ＡＴＥ）リスクの低減などの血栓塞栓症リスクの低減などの心臓血管系への影響を低減した避妊方法に関する。

本発明の方法は、雌の哺乳動物に、有効量のエステトロール成分をプロゲストゲン成分と組み合わせて投与することを含む。

本明細書でさらに詳述するように、本発明の方法は、いわゆる第２、第３又は第４世代の避妊薬を用いる現在利用可能な方法と比較して、血栓塞栓症に対して好ましいプロファイルを享受する。

最初の複合ホルモン避妊薬（ＣＨＣ）には、５０μｇ超のエストロゲンの用量が含まれていた。しかし、研究はすぐに、これらの製剤が心臓血管系への影響のリスクの許容できない増加と関連していることを示し、これはエストロゲン成分の用量に依存していることを示した。その後の研究では、エストロゲンの用量を下げることによってリスクがはるかに減少したことが示され、このことは５０μｇ未満のエストロゲンを含むより新しい製剤の導入につながった。しかし、低用量のエストロゲンでは、プロゲストゲンの特性も血栓塞栓症のリスクに影響を与えることがあることが認識されるようになった。

初期のプロゲストゲンはすべてテストステロンに由来するものであり、可能性のある心臓血管系へのリスクが懸念された結果、心臓血管系への悪影響を低減することを意図して設計された新しいプロゲストゲンのセットが進化した。

市場に段階的に導入された結果、異なるタイプのＣＨＣは「世代」に分類されている。

第１世代（エストロン）：エチニルエストラジオール（ＥＥ）以外のエストロゲン、及びノルエチステロン、ノルエチンドロンなどのプロゲストゲンを含む初代ＣＨＣを表す。

第２世代：（ゴナン）：エチニルエストラジオールとテストステロン由来のプロゲストゲン（最も一般的なレボノルゲストレル（ＬＮＧ）及びノルゲストレル）を組み合わせた１９７０年代に開発された製品を表す。これらは、第１世代のＣＨＣと比較して、プロゲステロン及びアンドロゲンの受容体に対するより高い親和性を有した。

第３世代：レボノルゲストレル（ゲストデン、デソゲストレル、及びノルゲスチメート）由来のプロゲストゲンを含む、１９８０年代に開発された製品を表す。これらは代謝の副作用が少ないと予測されていた。

第４世代：抗アンドロゲン性プロゲストゲン、一般的に酢酸シプロテロン、ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）、ジエノゲスト、クロルマジノンを含む製品を表す。

第４世代のＣＯＣは、より優れた生活の質を提供するために開発されてきたことに注意することが重要である。例えばＤＲＳＰを使用したＣＯＣは、以前の世代のＣＯＣと比較して、実際に多くの副作用の減衰を示している。

ＶＴＥはすべての複合経口避妊薬（ＣＯＣ）のまれな副作用であるにもかかわらず、
３０μｇのエチニルエストラジオールを含む第３世代ＣＯＣを使用している女性は、第２世代ＣＯＣを使用している女性と比較して、ＶＴＥのリスクがわずかに増加している、
２０μｇのエチニルエストラジオールを含む第３世代ＣＯＣについては、３０μｇのエチニルエストラジオールを含む第３世代ＣＯＣよりもＶＴＥリスクが低いことを示唆する疫学データはない、
女性が任意のＣＯＣを使用した最初の年には、ＶＴＥの過剰リスクがある。第２世代のＣＯＣと比較して、第３世代のＶＴＥの相対リスクが追加症例数に与える影響は、したがって、女性が初めてＣＯＣを使用した最初の年に最も大きくなる。このことは、女性が初めてＣＯＣを処方され、使用する場合に考慮に入れるべきである、
ということが示されている。

ＬＮＧ、ノルエチステロン又はノルゲスチメートに基づくＣＨＣの使用者における血栓発生の推定リスクは、１年間に女性１０，０００人当たり５〜７人である。ドロスピレノンを含むＣＨＣの使用者については、血栓発生の概算リスクは、１年間に女性１０，０００人当たり９〜１２人である。

それに比べて、妊娠していない非ＣＨＣ使用者における血栓発生の推定リスクは、１年間に女性１０，０００人当たり２人程度である。

したがって、複合避妊薬の使用は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）イベントのリスク増加と関連している。非使用者と比較して、第２世代のＣＯＣの使用はＶＴＥのリスクを２倍に、第３及び第４世代のＣＯＣの使用はリスクを４倍にすることが一般に認められている。特定の複合避妊薬の使用に関連したＶＴＥの絶対的なリスクは、非常に大規模な疫学的試験でのみ評価することができる。しかし、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ）の要請により、小規模な臨床環境でＶＴＥリスクのいくつかの代用マーカーを測定してリスクを推定することが可能である。

使用したＣＯＣの世代の機能として、静脈血栓症リスクの変化を提示するもう１つの方法は、経口避妊薬を使用しない場合（相対リスクは１．０）と比較した時の相対リスクを見ることである。多数の出版物（ＷＨＯ（１９９５）Ｌａｎｃｅｔ ３４６、１５７５〜１５８８；Ｊｉｃｋら（１９９５）Ｌａｎｃｅｔ ３４６、１５８９〜１５９３；Ｓｐｉｔｚｅｒら（１９９６）ＢＭＪ ３１２、１２７〜１３２；Ｖｌｉｅｇら（２００９）ＢＭＪ ３３９：ｂ２９２１；Ｌｉｄｅｇａａｒｄら（２００９）ＢＭＪ ３３９：ｂ２８９０；Ｌｉｄｅｇａａｒｄら（２０１１）ＢＭＪ ３４３：ｄ６４２３）がこの問題を取り上げており、それらの知見は以下の表に要約されている。

しかしながら、上記のすべてのアプローチは、エチニルエストラジオール（ＥＥ）のような合成エストロゲンを利用したＣＯＣに依存していた。

特に重要なのは、エストロゲンがアンジオテンシノーゲン、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、セルロプラスミン、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、一部の凝固因子、凝固阻害剤、線維素溶解マーカーなどの肝臓内の様々なタンパク質の合成の調節に関与しているという事実である。ＥＥのような強力なエストロゲンの影響下にあるこれらの止血マーカーの変化は、一括して凝固促進因子と抗凝固因子との間に不均衡を生じさせ、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）イベントのリスクを高める可能性がある。

ＳＨＢＧ血漿レベルは、肝細胞によるこれらのタンパク質の合成に対するエストロゲンの影響を示す信頼性の高いマーカーである。これは、特定のＣＯＣによって誘導されるＳＨＢＧのレベルと、そのＣＯＣに関連するＶＴＥのリスクとの間に相関関係が存在する可能性があることを意味する（Ｏｄｌｉｎｄ Ｖら、Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａｎｄ、２００２、８１：４８２）。

特定のＣＯＣによるＶＴＥのリスクを評価するには、十分な数の対象に対してコホート研究が必要であるが、異なる止血マーカー及びキャリアタンパク質（ＳＨＢＧなど）を測定して、限られた数の対象でこのリスクを推定することができる。

プロゲストゲン成分の効果については、かなりの数の研究と２つの優れたメタアナリシスにより、ドロスピレノンを含むＣＨＣによる血栓症リスクが評価されている。これらの研究では、異なる国の多数の異なるデータソースを使用しており、Ｄｉｎｇｅｒによる研究（Ｄｉｎｇｅｒ Ｊ， Ａｓｓｍａｎｎ Ａ， Ｍｏｈｎｅｒ Ｓ， Ｍｉｎｈ ＴＤ、Ｒｉｓｋ ｏｆ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ− ａｎｄ ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｇｅｒｍａｎ ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ．、 Ｊ Ｆａｍ Ｐｌａｎｎ Ｒｅｐｒｏｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ．、２０１０、３６（３）：１２３〜９）を除いて、すべて一貫して、レボノルゲストレル使用者と比較して、ドロスピレノン使用者のＶＴＥのリスクが上昇していることを示しており、ほとんどの場合、統計的に有意であった。リスクの推定値は最も一般的にレボノルゲストレルの約１．５〜２倍の範囲である。観察研究には常に限界があるが、バイアスや残留交絡因子は、観察されたリスク上昇のすべてを説明することはできないだろう。Ｓｉｄｎｅｙ研究（Ｓｉｄｎｅｙ Ｓ， Ｃｈｅｅｔｈａｍ ＴＣ， Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＡ， Ｏｕｅｌｌｅｔ−Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ Ｒ， Ｇｒａｈａｍ ＤＪ， Ｄａｖｉｓ Ｄ， Ｓｏｒｅｌ Ｍ， Ｑｕｅｓｅｎｂｅｒｒｙ ＣＰ Ｊｒ， Ｃｏｏｐｅｒ ＷＯ、Ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ （ＣＨＣｓ） ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｎｅｗ ｕｓｅｒｓ．、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ２０１３、８７（１）： ９３〜１００）は特に、この分析が新規使用者（このコホート研究ではほぼ１４０，０００人の新規使用者がいた）に限定されていたことから、強い証拠を提供していると考えられる。

全体的に、一貫した所見は、ＬＮＧに関連したＤＲＳＰによる過剰なＶＴＥリスクを支持している。

最近発表された研究では、Ｋｌｕｆｔらは、エストロゲンとしてＥＥを使用するＣＯＣとの比較により、エストロゲンとしてエステトロールを使用するＣＯＣにおいて止血効果の低減が観察されたことを報告している（Ｋｌｕｆｔら、Ｒｅｄｕｃｅｄ ｈｅｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ−ｂａｓｅｄ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｅｓｔｅｔｒｏｌ ｖｓ． ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ、９５ （２０１７）、１４０〜１４７ページ）。

この出版物では、新しいエステトロールをベースとしたＣＯＣと対照薬（ＹＡＺ（登録商標）市販品）の両方がプロゲストゲンとしてドロスピレノンを使用していた。この研究から導き出される結論は、エストロゲンであるエステトロールは、両方がドロスピレノンと関連している場合、エストロゲンであるエチニルエストラジオールよりも安全な止血プロファイルを提供しているということである。

安全性プロファイルに及ぼすプロゲストゲンの影響については、上記で議論され、Ｋｌｕｆｔら自身が報告している（１４１ページ、左欄、４段落目の冒頭）、「ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ａｒｅ ｎｏｔａｂｌｙ ｌｅｓｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｗｉｔｈ ＬＮＧ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ［…］ ＤＲＳＰ．」。

この理由から、また、Ｋｌｕｆｔらの出版物は、プロゲストゲンとしてＤＲＳＰを使用するＣＯＣにおいてＥＥをエステトロールに置き換えた場合のより良い安全性プロファイルを教示しているにもかかわらず、エステトロール及びＤＲＳＰを使用するＣＯＣが、プロゲストゲンとしてＬＮＧを使用するＣＯＣのような第２世代のＣＯＣと比べて有利に比較されることは、本発明以前には予想外であった。特に、Ｋｌｕｆｔらの出版物は、エステトロール成分及びプロゲストゲン成分としてＤＲＳＰを含む組成物が、ＤＲＳＰベースのＣＯＣに関連する血栓リスクの下限値よりも低いレベルまで血栓リスクを低減することを開示しておらず、示唆してもいない。第４世代のＣＯＣ（ＤＲＳＰベース）は、副作用の低減という点で多くの利点を有するにもかかわらず、それ以前の世代のＣＯＣよりもはるかに高い血栓リスクを呈するという一般的な知識を考慮すると、ＤＲＳＰベースのＣＯＣが、先行技術のＤＲＳＰベースのＣＯＣに関連するリスクの範囲外の血栓リスクを呈する可能性があったことは、本発明以前には考えられなかったことである。

国際公開第２０１８／０２４９１２号及び国際公開第２０１８／０６５０７６号は、月経困難症の症状を緩和するためのエステトロールの使用を開示している。これらの特許出願は、血栓リスクの低減については沈黙している。これらの特許出願の表７は、Ｋｌｕｆｔらの出版物の表１と同じ臨床データを示しているが、若干異なる方法であり、Ｋｌｕｆｔらの出版物が中央値（ベースライン値に対する割合で表され、１００％とする）を示しているのに対し、特許出願は平均値（割合の変化）を示している。

このように、現在利用可能なＣＯＣよりも優れた安全性プロファイルを提供し、特に血栓塞栓症イベントのリスクが低い避妊のアプローチの必要性が残されている。これは、初めての使用者、４週間を超える中断を有する移行者又は再開者、及び１つ又は複数の主要な危険因子（これに限定されないが、ＢＭＩ＞３０、高齢、並びに陽性の個人歴及び／又は家族歴など）により、ベースラインでのＶＴＥのリスクが増加している女性など、リスクの高い集団において特に重要である。

〔発明の概要〕
本発明は、雌の哺乳動物に、有効量のエステトロール成分をプロゲストゲン成分と組み合わせて投与することを含む、心臓血管系への影響を低減した避妊方法に関する。

本発明の一実施形態では、他の避妊方法と比較して、ＶＴＥイベントの数、頻度及び／又は重症度が低減される。

特定の実施形態では、本発明の避妊方法の使用中のＶＴＥのリスクは、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート又はノルエチステロンに基づくＣＨＣの使用中のＶＴＥのリスクと類似している。

好ましい実施形態では、本発明の避妊方法の使用中のＶＴＥのリスクは、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート又はノルエチステロンに基づくＣＨＣの使用中のＶＴＥリスクよりも低い。

本発明の一実施形態では、他の避妊方法と比較して、肺塞栓症イベントの数、頻度及び／又は重症度が低減される。

本発明の別の実施形態では、他の避妊方法と比較して、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）イベントの数、頻度及び／又は重症度が低減される。

本発明の別の実施形態では、本明細書でさらに定義されるように、正常範囲の境界を超える止血変化は、本発明の組成物の投与時には起こらない。

さらに別の実施形態では、本発明の方法は、第２、第３又は第４世代のＣＨＣを用いる避妊方法よりも小さい「止血変化」（本明細書でさらに定義される）を示す。特に好ましい実施形態では、本発明は、第２世代ＣＨＣを用いる避妊方法よりも小さい「止血変化」を示す。

さらなる実施形態では、凝固のマーカー及び／又は線維素溶解マーカーは、本発明の避妊方法の間、他の避妊方法で観察される変化よりも小さい変化（任意の避妊薬組成物の投与前の凝固のマーカー及び／又は線維素溶解マーカーのレベルとの比較による）を示す。

特定の実施形態では、凝固のマーカー及び／又は線維素溶解マーカーは、第２、第３又は第４世代のＣＨＣを使用した避妊方法の間よりも、本発明の避妊方法の間に、より小さな変化を示す。好ましい実施形態では、凝固のマーカー及び／又は線維素溶解マーカーは、第２世代のＣＨＣを使用した避妊方法の間よりも、本発明の避妊方法の間に、より小さな変化を示す。

本発明の一実施形態では、有効量のエステトロール成分は、ドロスピレノンの使用に関連した血栓のリスクを低減するために、プロゲストゲン成分としてドロスピレノンを使用する複合経口避妊薬組成物中に使用される。

本発明の別の実施形態では、有効量のエステトロール成分は、ドロスピレノンを含む複合経口避妊薬組成物の使用に関連した血栓のリスクを低減するために、プロゲストゲン成分としてドロスピレノンを使用する複合経口避妊薬組成物中に使用される。

これらすべての前述の実施形態では、血栓のリスクは、有利には、１年間に前記避妊薬を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満に低減される。

本発明の一実施形態では、方法は、有効量のエステトロール成分及びプロゲストゲン成分を投与することを含む。

本発明の一部の実施形態では、エステトロール及びプロゲストゲン成分は、単回投与単位に含まれる。さらなる実施形態では、投与単位は、１日投与単位である。

さらなる実施形態では、プロゲストゲン成分はドロスピレノンであり、プロゲストゲン成分は、１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される。

さらにさらなる実施形態では、エステトロール成分は、１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇ、さらに好ましくは１日用量１０ｍｇ〜２０ｍｇで使用される。特定の実施形態では、エステトロール成分は、エステトロール一水和物である。

本発明の特定の実施形態では、エステトロール成分は１日用量約１５ｍｇのエステトロール一水和物であり、プロゲストゲン成分は１日用量約３ｍｇのドロスピレノンである。

以下の番号付けられた段落１〜２２では、本発明のさらなる実施形態が記載されている。

１．雌の哺乳動物の避妊方法で使用するための組成物であって、前記組成物が有効量のエステトロール成分を含む、組成物。

２．前記組成物がプロゲストゲン成分をさらに含む、段落１に記載の使用のための組成物。

３．前記方法が、他の避妊方法と比較して、ＶＴＥイベントの数、頻度、及び重症度のうちの１つ又は複数の低減をもたらす、段落１又は２に記載の使用のための組成物。

４．前記プロゲストゲン成分がドロスピレノンである、段落３に記載の使用のための組成物。

５．エステトロール成分が、１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇで使用される、段落１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

６．ドロスピレノンが１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される、段落４に記載の使用のための組成物。

７．投与方法が、約７日の無投与間隔、好ましくは約４日の無投与間隔を有する併用法である、段落１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

８．エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、段落１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

９．エステトロール成分が１日用量約１５ｍｇのエステトロールで使用される、段落８に記載の使用のための組成物。

１０．ドロスピレノンが１日用量約３ｍｇで使用される、段落９に記載の使用のための組成物。

１１．組成物が経口投与単位として製剤化されている、段落１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

１２．経口投与単位が１日投与単位に対応するように製剤化されている、段落１１に記載の使用のための組成物。

１３．血栓発生のリスクが、１年間に前記組成物を使用する女性１０，０００人当たり１２人未満、好ましくは１１人未満、より好ましくは１０人未満、さらにいっそう好ましくは９人未満である、段落３〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

１４．血栓発生のリスクが、１年間に前記組成物を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満である、段落１３に記載の使用のための組成物。

１５．ＶＴＥの症例数が、１年間に女性１０，０００人当たり１５〜２０人未満である、段落１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

１６．ＶＴＥの症例数が、１年間に女性１０，０００人当たり１５人未満、好ましくは１３人未満、より好ましくは１１人未満、さらにいっそう好ましくは１０人未満である、段落１５に記載の使用のための組成物。

１７．ＶＴＥリスクが、第３世代又は第４世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

１８．ＶＴＥリスクが、第２世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

１９．ＶＴＥ以外の副作用のプロファイルが、第２世代ＣＯＣに関連する副作用のプロファイルよりも良好である、段落１７又は１８に記載の使用のための組成物。

２０．ＣＯＣを使用しない女性と比較して、相対的な静脈血栓症リスクが４．５未満、好ましくは４．０未満、より好ましくは３．５未満、さらにいっそう好ましくは３．２未満、さらになおいっそう好ましくは３．０未満である、段落１〜１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

２１．ＣＯＣを使用していない対象と比較して血栓症リスクに対するオッズ比が２以上である対象として定義される血栓症の高リスクカテゴリーの対象の割合が、前記組成物を使用している全集団の４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、さらにいっそう好ましくは２５％未満、さらになおいっそう好ましくは２０％未満を表す、段落１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

２２．組成物が、初めての使用者である女性、又は４週間を超える中断を有する移行者又は再開者である女性、又は３０を超えるＢＭＩ、高齢、及び陽性の個人歴及び／又は家族歴から選択される１つ又は複数の主要な危険因子のためにＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性に投与される、段落１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

以下の番号付けられた段落３１〜５２では、本発明のさらなる実施形態が記載されている。

３１．有効量のエステトロール成分を含む組成物を投与することを含む、雌の哺乳動物のための避妊方法。

３２．前記組成物がプロゲストゲン成分をさらに含む、段落３１に記載の避妊方法。

３３．前記方法が、他の避妊方法と比較して、ＶＴＥイベントの数、頻度、及び重症度のうちの１つ又は複数の低減をもたらす、段落３１又は３２に記載の避妊方法。

３４．前記プロゲストゲン成分がドロスピレノンである、段落３３に記載の避妊方法。

３５．エステトロール成分が、１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇで使用される、段落３１〜３４のいずれか一項に記載の避妊方法。

３６．ドロスピレノンが１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される、段落３４に記載の避妊方法。

３７．投与方法が、約７日の無投与間隔、好ましくは約４日の無投与間隔を有する併用法である、段落３１〜３６のいずれか一項に記載の避妊方法。

３８．エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、段落３１〜３７のいずれか一項に記載の避妊方法。

３９．エステトロール成分が１日用量約１５ｍｇのエステトロールで使用される、段落３８に記載の避妊方法。

４０．ドロスピレノンが１日用量約３ｍｇで使用される、段落３９に記載の避妊方法。

４１．組成物が経口投与単位として製剤化されている、段落３１〜４０のいずれか一項に記載の避妊方法。

４２．経口投与単位が１日投与単位に対応するように製剤化されている、段落４１に記載の避妊方法。

４３．血栓発生のリスクが、１年間に前記組成物を使用する女性１０，０００人当たり１２人未満、好ましくは１１人未満、より好ましくは１０人未満、さらにいっそう好ましくは９人未満である、段落３３〜４２のいずれか一項に記載の避妊方法。

４４．血栓発生のリスクが、１年間に前記組成物を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満である、段落４３に記載の避妊方法。

４５．ＶＴＥの症例数が、１年間に女性１０，０００人当たり１５〜２０人未満である、段落３１〜４２のいずれか一項に記載の避妊方法。

４６．ＶＴＥの症例数が、１年間に女性１０，０００人当たり１５人未満、好ましくは１３人未満、より好ましくは１１人未満、さらにいっそう好ましくは１０人未満である、段落４５に記載の避妊方法。

４７．ＶＴＥリスクが、第３世代ＣＯＣ又は第４世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落３１〜４６のいずれか一項に記載の避妊方法。

４８．ＶＴＥリスクが、第２世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落３１〜４７のいずれか一項に記載の避妊方法。

４９．ＶＴＥ以外の副作用のプロファイルが、第２世代ＣＯＣに関連する副作用のプロファイルよりも良好である、段落４７又は４８に記載の避妊方法。

５０．ＣＯＣを使用しない女性と比較して、相対的な静脈血栓症リスクが４．５未満、好ましくは４．０未満、より好ましくは３．５未満、さらにいっそう好ましくは３．２未満、さらになおいっそう好ましくは３．０未満である、段落３１〜４９のいずれか一項に記載の避妊方法。

５１．ＣＯＣを使用していない対象と比較して血栓症リスクに対するオッズ比が２以上である対象として定義される血栓症の高リスクカテゴリーの対象の割合が、前記組成物を使用している全集団の４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、さらにいっそう好ましくは２５％未満、さらになおいっそう好ましくは２０％未満を表す、段落３１〜５０のいずれか一項に記載の避妊方法。

５２．組成物が、初めての使用者である女性、又は４週間を超える中断を有する移行者又は再開者である女性、又は３０を超えるＢＭＩ、高齢、及び陽性の個人歴及び／又は家族歴から選択される１つ又は複数の主要な危険因子のためにＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性に投与される、段落３１〜５１のいずれか一項に記載の避妊方法。

以下の番号付けられた段落６１〜８２では、本発明のさらなる実施形態が記載されている。

６１．雌の哺乳動物の避妊方法のための組成物の製造における有効量のエステトロール成分の使用。

６２．前記組成物がプロゲストゲン成分をさらに含む、段落６１に記載の使用。

６３．前記方法が、他の避妊方法と比較して、ＶＴＥイベントの数、頻度、及び重症度のうちの１つ又は複数の低減をもたらす、段落６１又は６２に記載の使用。

６４．前記プロゲストゲン成分がドロスピレノンである、段落６３に記載の使用。

６５．エステトロール成分が、１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇで使用される、段落６１〜６４のいずれか一項に記載の使用。

６６．ドロスピレノンが１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される、段落６４に記載の使用。

６７．方法が、約７日の無投与間隔、好ましくは約４日の無投与間隔を有する併用法である、段落６１〜６６のいずれか一項に記載の使用。

６８．エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、段落６１〜６７のいずれか一項に記載の使用。

６９．エステトロール成分が１日用量約１５ｍｇのエステトロールで使用される、段落６８に記載の使用。

７０．ドロスピレノンが１日用量約３ｍｇで使用される、段落６９に記載の使用。

７１．組成物が経口投与単位として製剤化されている、段落６１〜７０のいずれか一項に記載の使用。

７２．経口投与単位が１日投与単位に対応するように製剤化されている、段落７１に記載の使用。

７３．血栓発生のリスクが、１年間に前記組成物を使用する女性１０，０００人当たり１２人未満、好ましくは１１人未満、より好ましくは１０人未満、さらにいっそう好ましくは９人未満である、段落６３〜７２のいずれか一項に記載の使用。

７４．血栓発生のリスクが、１年間に前記組成物を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満である、段落７３に記載の使用。

７５．ＶＴＥの症例数が、１年間に女性１０，０００人当たり１５〜２０人未満である、段落６１〜７２のいずれか一項に記載の使用。

７６．ＶＴＥの症例数が、１年間に女性１０，０００人当たり１５人未満、好ましくは１３人未満、より好ましくは１１人未満、さらにいっそう好ましくは１０人未満である、段落７５に記載の使用。

７７．ＶＴＥリスクが、第３世代又は第４世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落６１〜７６のいずれか一項に記載の使用。

７８．ＶＴＥリスクが、第２世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落６１〜７７のいずれか一項に記載の使用。

７９．ＶＴＥ以外の副作用のプロファイルが、第２世代ＣＯＣに関連する副作用のプロファイルよりも良好である、段落７７又は７８に記載の使用。

８０．ＣＯＣを使用しない女性と比較して、相対的な静脈血栓症リスクが４．５未満、好ましくは４．０未満、より好ましくは３．５未満、さらにいっそう好ましくは３．２未満、さらになおいっそう好ましくは３．０未満である、段落６１〜７９のいずれか一項に記載の使用。

８１．ＣＯＣを使用していない対象と比較して血栓症リスクに対するオッズ比が２以上である対象として定義される血栓症の高リスクカテゴリーの対象の割合が、前記組成物を使用している全集団の４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、さらにいっそう好ましくは２５％未満、さらになおいっそう好ましくは２０％未満を表す、段落６１〜８０のいずれか一項に記載の使用。

８２．組成物が、初めての使用者である女性、又は４週間を超える中断を有する移行者又は再開者である女性、又は３０を超えるＢＭＩ、高齢、及び陽性の個人歴及び／又は家族歴から選択される１つ又は複数の主要な危険因子のためにＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性に投与される、段落６１〜８１のいずれか一項に記載の使用。

以下の番号付けられた段落９１〜１０５では、本発明のさらなる実施形態が記載されている。

９１．雌の哺乳動物のための避妊方法であって、エストロゲン成分として有効量のエステトロール成分と、プロゲストゲン成分として有効量のドロスピレノンを含む複合経口避妊薬を投与することを含み、エステトロール成分はドロスピレノンの使用に関連した血栓塞栓症のリスクを低減させている、避妊方法。

９２．前記血栓塞栓症のリスクが、１年間に前記避妊薬を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満に低減される、段落９１に記載の避妊方法。

９３．エステトロール成分が１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇで使用される、段落９１又は９２に記載の避妊方法。

９４．ドロスピレノンが１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される、段落９１〜９３に記載の避妊方法。

９５．投与方法が、約７日の無投与間隔、好ましくは約４日の無投与間隔を有する併用法である、段落９１〜９４のいずれか一項に記載の避妊方法。

９６．エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、段落９１〜９５のいずれか一項に記載の避妊方法。

９７．エステトロールが１日用量約１５ｍｇのエステトロールで使用される、段落９６に記載の避妊方法。

９８．ドロスピレノンが１日用量約３ｍｇで使用される、段落９７に記載の避妊方法。

９９．避妊薬が経口投与単位として製剤化されている、段落９１〜９８のいずれか一項に記載の避妊方法。

１００．経口投与単位が１日投与単位に対応するように製剤化されている、段落９９に記載の避妊方法。

１０１．ＶＴＥリスクが、第２世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落９１〜１００のいずれか一項に記載の避妊方法。

１０２．ＶＴＥ以外の副作用のプロファイルが、第２世代ＣＯＣに関連する副作用のプロファイルよりも良好である、段落１００又は１０１に記載の避妊方法。

１０３．ＣＯＣを使用しない女性と比較して、相対的な静脈血栓症リスクが３．５未満、好ましくは３．２未満、より好ましくは３．０未満、さらにいっそう好ましくは２．５未満、さらになおいっそう好ましくは２．０未満である、段落９１〜１０２のいずれか一項に記載の避妊方法。

１０４．ＣＯＣを使用していない対象と比較して血栓症リスクに対するオッズ比が２以上である対象として定義される血栓症の高リスクカテゴリーの対象の割合が、前記組成物を使用している全集団の４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、さらにいっそう好ましくは２５％未満、さらになおいっそう好ましくは２０％未満を表す、段落９１〜１０３のいずれか一項に記載の避妊方法。

１０５．組成物が、初めての使用者である女性、又は４週間を超える中断を有する移行者又は再開者である女性、又は３０を超えるＢＭＩ、高齢、及び陽性の個人歴及び／又は家族歴から選択される１つ又は複数の主要な危険因子のためにＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性に投与される、段落９１〜１０４のいずれか一項に記載の避妊方法。

以下の番号付けられた段落１１１〜１２５では、本発明のさらなる実施形態が記載されている。

１１１．有効量のドロスピレノンがプロゲストゲン成分であり、エステトロール成分がドロスピレノンの使用に関連した血栓塞栓症のリスクを低減させた、雌の哺乳動物における避妊方法のための複合経口避妊薬の製造におけるエストロゲン成分としての有効量のエステトロール成分の使用。

１１２．前記血栓塞栓症のリスクが、１年間に前記避妊薬を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満に低減される、段落１１１に記載の使用。

１１３．エステトロール成分が１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇで使用される、段落１１１又は１１２に記載の使用。

１１４．ドロスピレノンが１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される、段落１１１〜１１３に記載の使用。

１１５．投与方法が、約７日の無投与間隔、好ましくは約４日の無投与間隔を有する併用法である、段落１１１〜１１４のいずれか一項に記載の使用。

１１６．エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、段落１１１〜１１５のいずれか一項に記載の使用。

１１７．エステトロールが１日用量約１５ｍｇのエステトロールで使用される、段落１１６に記載の使用。

１１８．ドロスピレノンが１日用量約３ｍｇで使用される、段落１１７に記載の使用。

１１９．避妊薬が経口投与単位として製剤化されている、段落１１１〜１１８のいずれか一項に記載の使用。

１２０．経口投与単位が１日投与単位に対応するように製剤化されている、段落１１９に記載の使用。

１２１．ＶＴＥリスクが、第２世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、段落１１１〜１２０のいずれか一項に記載の使用。

１２２．ＶＴＥ以外の副作用のプロファイルが、第２世代ＣＯＣに関連する副作用のプロファイルよりも良好である、段落１２０又は１２１に記載の使用。

１２３．ＣＯＣを使用しない女性と比較して、相対的な静脈血栓症リスクが３．５未満、好ましくは３．２未満、より好ましくは３．０未満、さらにいっそう好ましくは２．５未満、さらになおいっそう好ましくは２．０未満である、段落１１１〜１２２のいずれか一項に記載の使用。

１２４．ＣＯＣを使用していない対象と比較して血栓症リスクに対するオッズ比が２以上である対象として定義される血栓症の高リスクカテゴリーの対象の割合が、前記組成物を使用している全集団の４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、さらにいっそう好ましくは２５％未満、さらになおいっそう好ましくは２０％未満を表す、段落１１１〜１２３のいずれか一項に記載の使用。

１２５．組成物が、初めての使用者である女性、又は４週間を超える中断を有する移行者又は再開者である女性、又は３０を超えるＢＭＩ、高齢、及び陽性の個人歴及び／又は家族歴から選択される１つ又は複数の主要な危険因子のためにＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性に投与される、段落１１１〜１２４のいずれか一項に記載の使用。

本方法は、天然エストロゲン（すなわち天然に存在するエストロゲン）及び生体由来エストロゲン（すなわちヒト体内に自然に存在するエストロゲン）であるエステトロール成分を用いる。

生体由来エストロゲンは胎児及び女性の体内に天然に存在するため、特に、そのようなエストロゲンの外因性投与の結果生じる血清レベルが天然に存在する濃度を大幅に超えない場合には、良好な忍容性及び安全性プロファイルが観察される。

第６サイクルにおいて、２０の止血パラメータで観察された変化を示す図である。各パラメータについて、ベースラインから第６サイクルまでの平均相対変化を、Ｅ４／ＤＲＳＰ群（黒棒）、ＥＥ／ＬＮＧ群（斜線）、及びＥＥ／ＤＲＳＰ群（横線）について割合で表示している。データは、以下の実施例の表３にも表示されている。図１Ａは、凝固因子である５つのパラメータを示す。図１Ｂは、抗凝固タンパク質である５つのパラメータを示す。図１Ｃは、機能的凝固検査に関連する４つのパラメータを示す。図１Ｄは、線維素溶解タンパク質である３つのパラメータを示す。図１Ｅは、進行中の凝固のマーカーである２つのパラメータを示す。図１Ｆは観察されたＳＨＢＧのレベルを示す。 第６サイクルにおいて、２０の止血パラメータで観察された変化を示す図である。各パラメータについて、ベースラインから第６サイクルまでの平均相対変化を、Ｅ４／ＤＲＳＰ群（黒棒）、ＥＥ／ＬＮＧ群（斜線）、及びＥＥ／ＤＲＳＰ群（横線）について割合で表示している。データは、以下の実施例の表３にも表示されている。図１Ａは、凝固因子である５つのパラメータを示す。図１Ｂは、抗凝固タンパク質である５つのパラメータを示す。図１Ｃは、機能的凝固検査に関連する４つのパラメータを示す。図１Ｄは、線維素溶解タンパク質である３つのパラメータを示す。図１Ｅは、進行中の凝固のマーカーである２つのパラメータを示す。図１Ｆは観察されたＳＨＢＧのレベルを示す。 第６サイクルにおいて、２０の止血パラメータで観察された変化を示す図である。各パラメータについて、ベースラインから第６サイクルまでの平均相対変化を、Ｅ４／ＤＲＳＰ群（黒棒）、ＥＥ／ＬＮＧ群（斜線）、及びＥＥ／ＤＲＳＰ群（横線）について割合で表示している。データは、以下の実施例の表３にも表示されている。図１Ａは、凝固因子である５つのパラメータを示す。図１Ｂは、抗凝固タンパク質である５つのパラメータを示す。図１Ｃは、機能的凝固検査に関連する４つのパラメータを示す。図１Ｄは、線維素溶解タンパク質である３つのパラメータを示す。図１Ｅは、進行中の凝固のマーカーである２つのパラメータを示す。図１Ｆは観察されたＳＨＢＧのレベルを示す。 第６サイクルにおいて、２０の止血パラメータで観察された変化を示す図である。各パラメータについて、ベースラインから第６サイクルまでの平均相対変化を、Ｅ４／ＤＲＳＰ群（黒棒）、ＥＥ／ＬＮＧ群（斜線）、及びＥＥ／ＤＲＳＰ群（横線）について割合で表示している。データは、以下の実施例の表３にも表示されている。図１Ａは、凝固因子である５つのパラメータを示す。図１Ｂは、抗凝固タンパク質である５つのパラメータを示す。図１Ｃは、機能的凝固検査に関連する４つのパラメータを示す。図１Ｄは、線維素溶解タンパク質である３つのパラメータを示す。図１Ｅは、進行中の凝固のマーカーである２つのパラメータを示す。図１Ｆは観察されたＳＨＢＧのレベルを示す。 第６サイクルにおいて、２０の止血パラメータで観察された変化を示す図である。各パラメータについて、ベースラインから第６サイクルまでの平均相対変化を、Ｅ４／ＤＲＳＰ群（黒棒）、ＥＥ／ＬＮＧ群（斜線）、及びＥＥ／ＤＲＳＰ群（横線）について割合で表示している。データは、以下の実施例の表３にも表示されている。図１Ａは、凝固因子である５つのパラメータを示す。図１Ｂは、抗凝固タンパク質である５つのパラメータを示す。図１Ｃは、機能的凝固検査に関連する４つのパラメータを示す。図１Ｄは、線維素溶解タンパク質である３つのパラメータを示す。図１Ｅは、進行中の凝固のマーカーである２つのパラメータを示す。図１Ｆは観察されたＳＨＢＧのレベルを示す。 第６サイクルにおいて、２０の止血パラメータで観察された変化を示す図である。各パラメータについて、ベースラインから第６サイクルまでの平均相対変化を、Ｅ４／ＤＲＳＰ群（黒棒）、ＥＥ／ＬＮＧ群（斜線）、及びＥＥ／ＤＲＳＰ群（横線）について割合で表示している。データは、以下の実施例の表３にも表示されている。図１Ａは、凝固因子である５つのパラメータを示す。図１Ｂは、抗凝固タンパク質である５つのパラメータを示す。図１Ｃは、機能的凝固検査に関連する４つのパラメータを示す。図１Ｄは、線維素溶解タンパク質である３つのパラメータを示す。図１Ｅは、進行中の凝固のマーカーである２つのパラメータを示す。図１Ｆは観察されたＳＨＢＧのレベルを示す。 第６サイクルとベースラインとの間のＡＰＣ−ｒの変化（ＥＴＰ）を示す図である。データは、以下の実施例の表１にも表示されている。 第６サイクルとベースラインとの間のＤダイマー及びプロトロンビンフラグメント１＋２の変化を示す図である。また、データは、以下の実施例の表１にも表示されている。

定義
本明細書を通して使用される「エステトロール成分」という用語は、エステトロール、水酸基の少なくとも１つの水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素カルボン酸、スルホン酸又はスルファミン酸のアシルラジカルによって置換されたエステトロールのエステル、及びそれらの組合せからなる群から選択される物質を包含する。さらにいっそう好ましくは、エステトロール成分は、エステトロール（エステトロール水和物を含む）である。最も好ましくは、投与単位に含まれるエステトロール成分は、エステトロール一水和物である。

「プロゲストゲン成分」という用語は、インビボでプロゲストゲン反応を誘発することができる物質、又はインビボでそのような物質を遊離させることができる前駆体として定義される。通常、プロゲストゲン成分は、プロゲストゲン受容体に結合することができる。

パラメータ、量、持続期間などの測定可能な値に言及して本明細書で使用される「約」は、そのような変動が開示された本発明で実施するのに適切である限り、指定された値の＋／−１０％以下、より好ましくは＋／−５％以下、さらにいっそう好ましくは＋／−１％以下の変動を包含することを意図している。しかし、修飾因子「約」が参照する値自体もまた、具体的に開示されていることが理解されるであろう。

「有効量」という用語は、生理的効果を得るために必要な量を意味する。生理的効果は、１回の投与で得られる場合もあれば、反復投与で得られることもある。

本明細書で使用される場合、「血栓リスク」という用語は、「血栓塞栓症リスク」及び「静脈血栓塞栓症リスク」と同等のものとして扱われる。

本明細書で使用される場合、「第２世代ＣＯＣ」という用語は、エストロゲンとしてのエチニルエストラジオールと、プロゲストゲン成分としてのレボノルゲストレル（ＬＮＧ）又はノルゲストレルとを組み合わせたＣＯＣを表す。

本明細書で使用される場合、「第３世代ＣＯＣ」という用語は、プロゲストゲン成分としてゲストデン、デソゲストレル又はノルゲスチメートを使用するＣＯＣを表す。

本明細書で使用される場合、「第４世代ＣＯＣ」という用語は、プロゲストゲン成分として酢酸シプロテロン、ドロスピレノン、ジエノゲスト、ノメゲストロール又はクロルマジノンを使用するＣＯＣを表す。

本明細書で使用される場合、「陽性の家族歴」は、リスク因子の文脈では、複合経口避妊薬使用者における静脈血栓塞栓症のリスク因子として考慮される、静脈若しくは動脈血栓塞栓症又は肺塞栓症の家族歴、既知の血栓性突然変異（例示的であるが、これに限定されない、第Ｖ因子ライデン；プロトロンビン突然変異；プロテインＳ、プロテインＣ、及びアンチトロンビン欠損）を表す。

本明細書で使用される場合、「陽性の個人歴」は、リスク因子の文脈では、複合経口避妊薬使用者における静脈血栓塞栓症のリスク因子として考慮される、静脈若しくは動脈血栓塞栓症又は肺塞栓症の個人歴を表す。

本明細書で使用される場合、「高齢」は、リスク因子の文脈では、３５歳超の年齢を表す。

本明細書で使用される場合、女性は「初めての使用者」であり、ＣＨＣを使用した最初の年にある。これは一般に、ＶＴＥリスクが増加する期間であると理解されている。

本明細書で使用される場合、女性は、４週間以上のＣＨＣの使用を中断した場合、４週間を超える中断を伴う「再開者」である。４週間以上の使用中断後にＣＨＣを再開すると、ＶＴＥリスクが増加するといういくつかの証拠がある。

本明細書で使用される場合、女性は、あるタイプのＣＨＣの使用を中止して別のタイプのＣＨＣの使用を開始する場合、「移行者」である。任意選択で、この移行は、４週間以上の使用の中断を含む。

本明細書で使用される場合、「ＢＭＩ」は、Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ（肥満度指数）の略であり、体重を身長の２乗で割ったものと定義され、質量がキログラム、身長がメートルであることから、ｋｇ／ｍ^２の単位で表される。

本明細書で使用される場合、「ＣＯＣ」は、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ（複合経口避妊薬）の略であり、「ＣＨＣ」は、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ（複合ホルモン避妊薬）の略である。本特許出願中、これらの２つの用語は互換的に使用され、ＣＯＣ（複数可）を記載する実施形態は、ＣＨＣ（複数可）を記載する実施形態と同じように読まれるべきであり、またその逆も同様である。特に、第２、第３及び第４世代のＣＯＣは、それぞれ、第２、第３及び第４世代のＣＨＣに相当する。

実施例に示されるように、本発明の避妊方法は、特に第４世代又は第２世代ＣＯＣのいずれかを用いる避妊方法との直接比較により、驚くほど安全なプロファイルを有することが証明されている。

本発明のエステトロール成分のもう１つの重要な利点は、他の薬物との相互作用（薬物−薬物相互作用）に対して相対的に鈍感であることに由来する。ある種の薬剤が、エチニルエストラジオールなどのエストロゲンの効果を低下させ、他の薬剤がエストロゲンの活性を増強し、結果として副作用が増加する可能性があることはよく知られている。同様に、エストロゲンは他の薬剤の代謝を阻害することがある。一般に、他剤のエストロゲンに対する効果は、これらのエストロゲンの吸収、代謝又は排出の妨害によるものであるのに対し、エストロゲンの他剤に対する効果は、代謝経路の競合によるものである。

臨床的に最も重要なエストロゲン−薬物相互作用のグループは、エストロゲンの血漿レベルを治療レベル以下に低下させることがある肝ミクロソーム酵素を誘導することがある薬物（例えば、抗けいれん剤；フェニトイン、プリミドン、バルビツール酸塩、カルバマゼピン、エトスクシミド、及びメトスクシミド；リファンピンのような抗結核薬；グリセオフルビンのような抗真菌薬）との間で発生する。本発明のエストロゲン物質は、ミクロソーム肝酵素（例えばＰ４５０）の上方制御及び下方制御に依存せず、また、他のＰ４５０基質との競合にも敏感ではない。同様に、エストロゲン物質は他の薬物の代謝に有意に干渉しない。

特に、１０μｍｏｌ／ｌの高濃度のエステトロールは、エストラジオールとは異なり、主要なチトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）を阻害しない（１０％未満）。実際、エストラジオールは、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ１Ａ２に対して、それぞれ６３％及び１９％の実質的な阻害効果を発揮する。同様に、多くのＣＯＣに使用されているエストロゲンであるエチニルエストラジオールは、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対して、それぞれ８２％及び４５％の実質的な阻害効果を発揮する。

上記の観察は、本発明のエステトロール成分が薬物−薬物相互作用をほとんど受けず、したがって非常に一貫した、すなわち予測可能な効果をもたらす理由を説明するのに役立つ。したがって、本発明のエステトロール成分の有効性は、非常に信頼性が高い。

さらに、天然に存在するエストロゲンの末端半減期は２〜１４時間の範囲であるのに対し、エステトロールは３１．７時間の末端半減期を有することを特徴とする。その結果、本発明の方法におけるエステトロールの使用は、治療によって受容体を２４時間以上カバーすることを可能にする。この薬物動態学的特性は、使用者の治療コンプライアンスが低い場合でも、本製品の有効性を高める。

エステトロール（Ｅ４）を３ｍｇのドロスピレノン（ＤＲＳＰ）と併用すると、生理的エストロゲン、すなわち吉草酸エストラジオール（Ｅ２Ｖ）又はエストラジオール（Ｅ２）を使用する他の複合経口避妊薬と比較して、出血プロファイルとサイクルコントロールが改善されることに注意する必要がある。

Ｅ２Ｖとデソゲストレル（ＤＳＧ）を含む市販の四相性複合経口避妊薬と比較して、異なるＥ４／ＤＲＳＰの組合せによる出血パターンとサイクルコントロールを評価した研究では、１５ｍｇのＥ４／ＤＲＳＰの組合せは、予定外出血／点状出血の発生率が対照薬よりも低いことと関連していた。さらに、消退出血（無月経とも呼ばれる）の無いことは、Ｅ４を含む製剤、特にＤＲＳＰと併用するＥ４では、対照薬と併用するよりもはるかに低かった。最後に、サイクルごとの予定外出血／点状出血の平均日数も、１５ｍｇのＥ４／ＤＲＳＰの組合せでは、Ｅ２Ｖ／ＤＮＧ製剤と比較して低かった。これは、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）を併用したＥ２をエストロゲンとして含有する市販の複合経口避妊薬の公開データと比較した場合も同様であった。

さらに、現在市販されているエストロゲン（エチニルエストラジオール（ＥＥ）、Ｅ２、Ｅ２Ｖ、抱合型ウマエストロゲン）の毎日の使用は、トリグリセリドレベルの用量に比例した増加と関連している。ヒトの体内では、血流中の高レベルのトリグリセリドは、アテローム性動脈硬化症、及びその延長線上で、心臓病及び脳卒中のリスクにリンクされている。現在利用可能なエストロゲンとは逆に、Ｅ４は高用量でもトリグリセリドレベルの上昇を最小限に抑える。

実施例に示すように、ＶＴＥの代用マーカーの変化は、Ｙａｚ（登録商標）（２０μｇＥＥと３ｍｇＤＲＳＰの組合せ）で観察された変化と比較して、最小限であった。ＤＲＳＰは第４世代のプロゲスチンであり、合成エストロゲンＥＥと併用するとＶＴＥのリスクが最も高くなる。その結果、ＥＥとＤＲＳＰの組合せで見られるＶＴＥの代用マーカーの変化は相当なものである。一方、ＤＲＳＰはエステトロール成分に関連しているにもかかわらず、エステトロール成分の組合せで観察される変化は最小限である。

より重要なことは、本発明のエステトロールとＤＲＳＰの組合せが、３０ｍｃｇのＥＥと１５０ｍｃｇのＬＮＧ（Ｍｅｌｌｅｖａ（登録商標））からなる第２世代ＣＯＣ対照薬と有利に比較されることが実施例に見られることである。ＬＮＧをＤＲＳＰで置換するとＶＴＥリスクが２倍になるという以前に認識されていたことを考慮すると、このような結果が得られることは非常に驚くべきことである。

特に、ＡＰＣ抵抗性（例えばＥＴＰベースのＡＰＣ抵抗性）などのパラメータは、エチニルエストラジオールベースのレジメンと比較して、エステトロールベースのレジメンの方がほとんど一桁低い（以下の表２及び表３並びに表５の平均変化率）。

獲得された活性化プロテインＣ抵抗性（突然変異関連に対して）は、ＣＯＣ使用者の集団において増加する静脈血栓症の独立した危険因子であることが示されている（Ｒｏｓｉｎｇら、１９９７、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．９７、２３３〜８）。ＥＴＰベースのアッセイを用いて決定されたＡＰＣ抵抗性（本出願のような）は、ＣＯＣの血栓形成性のための優れたマーカーである。

さらに、以下の表１及び表４に見られるように、以下のパラメータ、プラスミノーゲン（％）、ｔ−ＰＡ（ｎｇ／ｍＬ）、ＥＴＰベースのＡＰＣ−ｒ、プロトロンビンフラグメント１＋２（ｎｍｏｌ／Ｌ）、及び可溶性Ｅ−セレクチン（ｎｇ／ｍＬ）について、本発明のＣＯＣと第２世代（Ｍｅｌｌｅｖａ（登録商標））及び第４世代（Ｙａｚ（登録商標））ＣＯＣの両方との間に統計的有意性（ベースラインから第６サイクルまでの変化について）が認められた。

以下のパラメータ、第ＶＩＩ因子活性（％）、プロテインＳ（％）、プロテインＳ遊離型（％）、プロテインＣ活性（％）、ａＰＴＴ−ＡＰＣ（秒）及びＳＨＢＧ（ｎｍｏｌ／Ｌ）について、本発明のＣＯＣと第４世代（Ｙａｚ（登録商標））ＣＯＣとの間に統計的有意性（ベースラインから第６サイクルまでの変化について）が認められた。

治療方法
本発明の方法は、通常、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも２０日間の期間に、エステトロール成分及びプロゲストゲン成分を中断せずに経口投与することを用いている。

ここで使用される「中断せずに」という用語は、成分が比較的規則的な間隔で投与され、（治療的に）大幅な中断がないことを意味する。当然のことながら、本発明の方法の全体的な有効性に影響を及ぼさないような軽微な中断が発生することがあり、実際にそのような逸脱は本発明によって包含される。好ましい実施形態では、そしてより算術的には、２つの後続の投与間の最長の間隔が平均間隔の３．５倍を超えない場合、投与レジメンは連続的であるとされる。さらにいっそう好ましくは、前記最長間隔は、平均間隔の２．５倍以下、最も好ましくは１．５倍以下である。

本発明の方法では、エステトロール成分及びプロゲストゲン成分を別々の投与単位で投与してもよい。しかし、これら２つの成分を単回の投与単位に組み合わせることも可能であり、実際に非常に便利である。

本発明に記載の方法では、プロゲストゲン成分とエステトロール成分との組合せは、少なくとも１０日間の期間中、中断されることなく適切に投与される。

本発明は、当業者に知られている様々な投与方法の形態で実施するために適切に低減してもよい。これらの方法の中には、いわゆる「併用」方法がある。併用法は、一定量のエストロゲンとプロゲストゲンとを含む投与単位を含む一相性製剤、又はエストロゲンとプロゲストゲンのレベルが異なる二相性又は三相性製剤を使用し、ほとんどの場合、比較的一定のエストロゲンのレベルからなり、サイクルを通してプロゲストゲンが段階的に増加する。併用法に共通しているのは、自然な月経を模した消退出血が起こる約７日間の無投与間隔を含むレジメンに基づいているということである。したがって、２１日間のホルモン投与間隔と７日間のホルモン投与を行わない間隔が交互にある。

本発明の方法の好ましい実施形態では、約４日間の無投与間隔が使用される。本実施形態では、２４日間のホルモン投与間隔とホルモン投与を行わない４日間が交互にある。

本発明の方法のさらに別の好ましい実施形態では、エステトロール成分及びプロゲストゲン成分が投与される２４日間のホルモン投与間隔と、エステトロール成分のみが投与される４日間（２５日目から２８日目まで）が交互にある。

前述の併用法の代替として、いわゆる「逐次的」方法が提案されている。逐次的方法の典型的なものは、２つの連続した段階、すなわち、エストロゲンは投与するがプロゲストゲンは投与しない段階と、エストロゲンとプロゲストゲンの組合せを投与する別の段階を含む。第１の逐次的方法は、前述の併用法と同様に、約７日間の無投与間隔を使用していた。最近になって、無投与（又はプラセボ）期間を含まない逐次的方法が提案されており、エストロゲンが全サイクルを通して投与され、プロゲストゲンがそのサイクルの一部のみの間に同時投与されることを意味する。国際公開第９５／１７８９５号（Ｅｈｒｌｉｃｈら）には、そのような中断されない逐次的方法が記載されている。

本発明に包含される方法のさらに別の例は、いわゆる「連続的併用法」であり、これは、長期間、例えば５０日を超える間、プロゲストゲン成分とエストロゲン成分とを中断することなく併用して投与する併用法の特定のバージョンである。通常の併用法や逐次的方法とは対照的に、連続的併用法では、指示された量のプロゲストゲンを連続的に投与することで無月経が誘発されるため、規則的な月経は起こらない。

本発明の一実施形態では、連続的併用法に関連しているが、本発明の方法は、少なくとも２８日間、好ましくは少なくとも６０日間の期間に、エステトロール成分とプロゲストゲン成分との組合せを中断せずに経口投与することを含む。

本発明に記載の連続的併用法の１つの特定の実施形態では、エステトロール成分とプロゲストゲン成分の組合せを含む１つの錠剤が、最初に少なくとも２４日間連続して毎日服用される。その後、２５日目から１２０日目までの間に、患者は４日間の錠剤なしの休薬を取ることを決定してもよい。前記錠剤なしの休薬は、４日より長くてはならない。どのような場合でも、４日間の錠剤なしの休薬は、１２０日の錠剤の連続的錠剤投与後に行わなければならない。各４日間の錠剤なしの休薬後、最短２４日、最長１２０日の連続投与で新しいサイクルが開始される。

本発明の別の実施形態では、有意な無投与間隔を用いる逐次的方法及び併用法に関連して、本発明の方法は、少なくとも２日間、好ましくは３〜９日間、最も好ましくは５〜８日間の間隔を含み、その間プロゲストゲン成分及びエステトロール成分は投与されず、プロゲストゲン成分及びエステトロール成分の血清中濃度が低下し、その結果、月経が誘導される。

本発明のさらに別の実施形態は、有意な休止を行わない逐次的方法であり、少なくとも２８日間、好ましくは少なくとも６０日間、エステトロール成分を中断せずに経口投与することを含むこと、及びエステトロール成分とプロゲストゲン成分を併用投与した後、エステトロール成分は含むがプロゲストゲン成分は含まない成分を３〜１８日間、好ましくは５〜１６日間連続して投与することを特徴とし、その結果として生じるプロゲストゲン成分の血清濃度の低下は、通常、月経を誘導するのに十分なものでなければならない。

本発明によれば、避妊薬組成物は、ＶＴＥ、ＡＴＥを含む有害な副作用の数、頻度及び／又は重症度を低減することができる。

本発明の特定の実施形態では、方法は、正常範囲の境界を超える止血変化を引き起こさない。本明細書で使用される場合、「止血変化」は、本発明に記載の組成物の投与時に、以下から選択される１つ又は複数のマーカーの血漿レベルの変動として定義される：性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、遊離型組織因子経路阻害剤（遊離型ＴＦＰＩ）、遊離型及び総プロテインＳ、プロテインＳ活性、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、セルロプラスミン、アンチトロンビンＩＩＩ、活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）抵抗性（例えば、ＡＰＴＴベースのＡＰＣｒ又はＥＴＰベースのＡＰＣｒ）、プロテインＣ活性、Ｄダイマー、プロトロンビン、プロトロンビン活性、プロトロンビンフラグメント１＋２、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、フォンヴィレブランド因子、第ＩＩ因子、ＰＡＩ−１、組織型プラスミノーゲン（ｔ−ＰＡ）、プラスミノーゲン、Ｅ−セレクチン、及びフィブリノーゲン。

上記のマーカーは当業者によく知られ、マーカーのレベルを決定するための方法は当業者の一般的な知識の範囲内にある。

本明細書で使用される場合、止血マーカーのレベルに言及する場合、「正常範囲」とは、集団の９５％が該当する予測区間を表す。

本発明の一実施形態では、方法は、治療の１サイクル後に正常範囲の境界を超える止血変化を引き起こさず、好ましくは、方法は、治療の２サイクル後に正常範囲の境界を超える止血変化を引き起こさず、さらにいっそう好ましくは、方法は、治療の３サイクル後に正常範囲の境界を超える止血変化を引き起こさない。

本発明の別の特定の実施形態では、方法は、正常範囲の境界を超えるプロテインＳレベルの変化を引き起こさない。

本発明の別の特定の実施形態では、方法は、正常範囲の境界を超える遊離型ＴＦＰＩレベルの変化を引き起こさない。

好ましい実施形態では、現在利用可能なＣＯＣよりも優れた安全性プロファイルを提供し、特に血栓塞栓性イベントのより低いリスクを示す本発明の避妊方法は、リスクの高い集団、例えば、初めての使用者；４週間を超える中断を有する移行者又は再開者；及び１つ又は複数の主要な危険因子（例えば、これに限定されないが、ＢＭＩ＞３０、高齢、陽性の個人歴及び／又は家族歴、並びにＡｎｄｅｒｓｏｎ及びＳｐｅｎｃｅｒ、２００３、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０７：Ｉ−９〜Ｉ−１６、「Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ」で同定されたような危険因子、これは例示的であり、限定的ではないが、大手術、長時間の不動、出産、産後を含む）により、ＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性において用いられている。

高齢者のリスクの高い集団に関連して、Ｌｉｄｅｇａａｒｄら（２０１１）ＢＭＪ ３４３：ｄ６４２３（Ｒｉｓｋ ｏｆ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ｆｒｏｍ ｕｓｅ ｏｆ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｓ ａｎｄ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ ｄｏｓｅｓ： Ｄａｎｉｓｈ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ、２００１〜９）で報告されているように、特に９ページの表１では、非使用者のＶＴＥリスクは、１５〜１９歳の集団では女性年１０，０００人当たり０．７人から、４５〜４９歳の集団では女性年１０，０００人当たり５．８人に増加している。この後者の集団では、ＣＯＣの使用はＶＴＥリスクを３．６倍に増加させる（Ｌｉｄｅｇａａｒｄら２０１１年の表１）。本発明に記載のＣＯＣの有利な使用は、すべての年齢グループにわたって有益であるが、ＣＯＣの使用がない場合に最も高い発生率を有し、さらにその発生率が先行技術のＣＯＣの使用によって最も影響を受ける高齢のグループ（例えば、３５歳を超える）については、より顕著に有益である。

組成物
本発明のエステトロール成分は、エステトロール、水酸基の少なくとも１つの水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素カルボン酸、スルホン酸又はスルファミン酸のアシルラジカルによって置換されたエステトロールのエステル、及びそれらの組合せからなる群から選択される物質を包含する。より好ましくは、エステトロール成分は、エステトロール（エステトロール水和物を含む）である。最も好ましくは、投与単位に含まれるエステトロール成分は、エステトロール一水和物である。

本発明のエステトロール成分は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの１日用量で使用することができる。好ましくは、本発明のエステトロール成分は、１ｍｇ〜４０ｍｇの１日用量で使用される。さらにいっそう好ましくは、本発明のエステトロール成分は、５ｍｇ〜２５ｍｇの１日用量で使用される。それでもいっそう好ましくは、本発明のエステトロール成分は、１０ｍｇ〜２０ｍｇの１日用量で使用される。

最も好ましい実施形態では、本発明のエステトロール成分は、約１５ｍｇの１日用量で使用される。

他の実施形態では、投与量は、サイクル（二相性、三相性又は四相性投与）を通して可変であってもよい。

本発明の特に好ましい実施形態では、本発明に記載の医薬組成物は、１日の投与のために設計されており、すなわち、１日の投与単位を表す。

経口投与の場合、本発明に記載の経口投与単位は、好ましくは、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、粉剤、顆粒剤などの固体又は半固体の剤形である。「固体又は半固体の剤形」という用語は、また、本発明のエステトロール成分が溶解又は分散された液体、例えば油を含むカプセルを包含する。錠剤及びそれに相当する固体又は半固体の剤形は、好適には、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース誘導体材料及びデンプン）、希釈剤（例えば、乳糖及び他の糖類、デンプン、リン酸二カルシウム及びセルロース誘導体材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマー及びセルロース誘導体材料）、及び平滑剤（例えば、ステアリン酸塩及びタルク）などの材料を含有することができる。これらの錠剤及びそれに相当する固体及び半固体の剤形は、湿式造粒、例えば水溶液又は有機溶液を用いた造粒、及び直接圧縮によって調製することができる。

本発明にしたがって好適に使用してもよいプロゲストゲン成分の例としては、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、３−β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アムゲストン、クロルマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、フルオロゲストンアセテート、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール、メシロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール（mele,gestrol）、ノメゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレル及びｄｌ−ノルゲストレルを含む）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４、１５−ジエン−２０−イン−３−オン、チボロン、トリメゲストン、アルゲストン−アセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロン、１７α−エチニルテストステロン、１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エチニルゴン−４−エン−３−オンオキシム、６β，７β：１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−２１，１７β−カルボラクトン又はタナプロゲット、及び本発明の方法で使用した場合にこれらのプロゲストゲンをインビボで遊離させることができるこれらの化合物の前駆体が挙げられる。

好ましくは、本方法で使用されるプロゲストゲン成分は、プロゲステロン、デソゲストレル、ゲストデン、ジエノゲスト、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ドロスピレノン、トリメゲストン、ジドロゲステロン、これらのプロゲストゲンの前駆体及びそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明のプロゲストゲン成分がドロスピレノンである場合、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜４ｍｇの１日用量で使用される。最も好ましい実施形態では、本発明のプロゲストゲン成分はドロスピレノンであり、約３ｍｇの１日用量で使用される。

また、異なるプロゲストゲン成分を使用する場合には、１日用量は、ドロスピレノンとして０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜４ｍｇの投与量と同じ薬理学的効果が得られるように調整される。

本発明の好ましい実施形態では、組成物は、５ｍｇ〜２５ｍｇまでの１日用量のエステトロールと０．５ｍｇ〜１０ｍｇまでの１日用量のドロスピレノンとを組み合わせている。本発明のより好ましい実施形態では、組成物は、１０ｍｇ〜２０ｍｇまでの１日用量のエステトロールと１ｍｇ〜４ｍｇまでの１日用量のドロスピレノンとを組み合わせている。本発明のさらにより好ましい実施形態では、組成物は、約１５ｍｇの１日用量のエステトロールと約３ｍｇの１日用量のドロスピレノンとを組み合わせている。別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇの１日用量のエステトロールと約３ｍｇの１日用量のドロスピレノンとを組み合わせている。さらに別の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇの１日用量のエステトロールと約３ｍｇの１日用量のドロスピレノンを組み合わせている。

本発明は、多数の例となる実施形態を参照して上述した。いくつかの部分又は要素の変更及び代替的な実施態様が可能であり、添付の特許請求の範囲に定義されているように、保護の範囲に含まれる。

試験プロトコール
１５ｍｇのエステトロール（Ｅ４）と３ｍｇのドロスピレノン（ＤＲＳＰ）を含む複合経口避妊薬（ＣＯＣ）、及び３０ｍｃｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）と１５０ｍｃｇのレボノルゲストレル（ＬＮＧ）、又は２０ｍｃｇのＥＥと３ｍｇのＤＲＳＰを含む２つの基準ＣＯＣの、６つの治療サイクルにおける内分泌機能、代謝コントロール及び止血に対する効果を評価するための単一施設、無作為化、オープンラベル、対照、３群間比較試験が実施された。

主要評価項目
以下の各パラメータ１〜１６については、以下の通りとする。
［時間フレーム：前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第３及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
１．プロトロンビンフラグメント１＋２の血漿濃度
２．ＡＰＣ抵抗性の血漿濃度（ＥＴＰベース、ＡＰＴＴベース）
３．Ｄダイマーの血漿濃度
４．第ＶＩＩ因子の血漿濃度
５．第ＶＩＩＩ因子の血漿濃度
６．フォンヴィレブランド因子の血漿濃度
７．第ＩＩ因子の血漿濃度
８．アンチトロンビンの血漿濃度
９．遊離型及び総プロテインＳの血漿濃度
１０．プロテインＣの血漿濃度
１１．プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１型（ＰＡＩ−１）の血漿濃度
１２．組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）の血漿濃度
１３．プラスミノーゲンの血漿濃度
１４．遊離型組織因子経路阻害剤（ＴＰＦＩ）の血漿濃度
１５．Ｅ−セレクチンの血漿濃度
１６．フィブリノーゲンの血漿濃度
以下の各パラメータ１７〜２１については、以下の通りとする。
［時間フレーム：スクリーニング時、前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第３及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
１７．インスリンの血清濃度
１８．グルコースの血清濃度
１９．Ｃ−ペプチドの血清濃度
２０．糖化ヘモグロビンの血漿濃度（ＨｂＡ１ｃ）
２１．恒常性モデル評価−インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）
２２．経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）［時間フレーム。前処理サイクル中のグルコース負荷後、０（前グルコース負荷）、３０、６０、９０、１２０、１８０分後；第３及び第６サイクル（１サイクル＝２８日）中のグルコース負荷後、０（前グルコース負荷）、３０、６０、９０、１２０、１８０分後。］
以下の各パラメータ２３〜３５については、以下の通りとする。
［時間フレーム：前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第３及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
２３．プロラクチンの血清濃度
２４．卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度
２５．黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度
２６．エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度
２７．プロゲステロン（Ｐ）の血清濃度
２８．甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の血清濃度
２９．遊離型チロキシン（ｆＴ３）／遊離型トリヨードチロニン（ｆＴ４）の血清濃度
３０．ジヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡＳ）の血清濃度
３１．アンドロステンジオンの血清濃度
３２．総テストステロン（Ｔ）の血清濃度
３３．ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の血清濃度
３４．総コルチゾールの血清濃度
３５．アルドステロンの血清濃度
以下の各パラメータ３６〜３９については、以下の通りとする。
［時間フレーム：スクリーニング時、前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第３及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
３６．高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの血清濃度
３７．低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの血清濃度
３８．総コレステロールの血清濃度
３９．トリグリセリドの血清濃度
以下の各パラメータ４０〜４７については、以下の通りとする。
［時間フレーム：前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第３及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
４０．リポタンパク質（ａ）の血清濃度
４１．アポリポタンパク質Ａ１の血清濃度
４２．アポリポタンパク質Ｂの血清濃度
４３．Ｃ反応性タンパク質の血清濃度
４４．副腎皮質ステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）の血清濃度
４５．性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血清濃度
４６．チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）の血清濃度
４７．アンジオテンシノーゲンの血清濃度

二次評価項目
１．安全性及び忍容性の指標としての有害事象のあった対象数［時間フレーム：無作為化の２８日前までから第７サイクルの最大４日目まで（１サイクル＝２８日）。］
２．乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）１及び２の血清濃度［時間フレーム：前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第６サイクルでは１８日目から２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
３．トロピニンＴ及びＩの血清濃度［時間フレーム：前処理サイクルでは１８日目〜２１日目まで、第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
４．心電図（ＥＣＧ）パラメータ［時間フレーム：スクリーニング時及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
以下のＥＣＧパラメータが記録される：心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ時間、ＱＴ間隔、ＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａｓ’ｓ）。
５．心エコー指標［時間フレーム：スクリーニング時及び第６サイクルでは１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］
６．月経苦痛質問票（ＭＤＱ）フォームＣの異なる項目のベースラインから治療終了時までの変化［時間フレーム：治療前サイクル時、及び第６サイクルの１８日目〜２１日目まで（１サイクル＝２８日）。］

選択基準
健康な成人女性
対象者スクリーニング及び無作為化時の妊娠検査が陰性であること
ＩＣＦに署名した時点で１８歳〜５０歳（含む）であること
病歴、手術歴、婦人科歴、身体検査、婦人科検診、臨床検査、心電図、心エコー検査、バイタルサインに基づいた心身の健康状態が良好であること
スクリーニング来院時のＢＭＩが１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ^２以下であること
プロトコールの要件を満たすことができ、インフォームドコンセントを書面で提供することで試験への参加意思を示していること

除外基準
いずれかの治験薬成分に対する過敏症が知られている場合
３５歳を超える喫煙者
異常リポタンパク血症又は抗高脂血症薬の使用
糖尿病が知られている場合
インスリンを含む抗糖尿病薬を現在使用している場合
動脈性高血圧症
静脈血栓塞栓症及び／又は動脈血栓塞栓症のリスクの増加に関連するすべての状態
子宮／膣の異常出血に関連するすべての状態
診断されていない乳房腫瘤の存在
現在の症候性胆嚢疾患
妊娠又はＣＯＣに関連した胆汁鬱滞の既往歴
重度の肝疾患の存在又は既往歴
高トリグリセリド血症に関連する場合の膵炎の存在又は既往歴
ポルフィリン症
良性肝腫瘍（限局性結節性過形成及び肝細胞腺腫）の存在又は既往歴
腎機能障害の存在（糸球体濾過率［ＧＦＲ］＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）
高カリウム血症又は高カリウム血症の素因となる状態の存在
ホルモン関連の悪性腫瘍の存在又は既往歴
スクリーニング前５年以内にホルモン関連のない悪性腫瘍の既往歴、非黒色腫皮膚がんの対象は試験に参加できる。
ＣＯＣとの相互作用を誘発する可能性のある薬物の使用
スクリーニング前１２カ月以内のアルコール又は薬物乱用の既往歴
甲状腺障害の存在又は既往歴
無作為化前１カ月（３０日）以内に他の治験薬臨床試験に参加しているか、又は無作為化前３カ月（９０日）以内に治験薬の投与を受けたことがある。食品医薬品局（ＦＤＡ）／欧州連合（ＥＵ）で承認された活性成分を使用した経口避妊薬の臨床試験に参加した対象は、前の試験終了後２カ月（６０日）後に無作為化することができる。
治験依頼者、受託研究機関（ＣＲＯ）又は治験責任医師（ＰＩ）の治験施設担当者が本試験に直接関係している
何らかの理由で不適とＰＩが判断した場合

結果
ベースライン（ＣＯＣ使用なし）並びにＣＯＣ使用３サイクル後及び６サイクル後に以下の止血パラメータを測定した。

凝固因子：フィブリノーゲン、プロトロンビン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、及びフォンヴィレブランド因子（注：参照を容易にするためにこのグループに分類されているが、フォンヴィレブランド因子は実際には、それ自体が凝固因子ではない）。

抗凝固タンパク質：アンチトロンビン、プロテインＳ（ＥＬＩＳＡ及び活性）、第ＸＩＶ因子＝プロテインＣ、及びＴＦＰＩ。

線維素溶解に関与するタンパク質：プラスミノーゲン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１型（ＰＡＩ−１）。

機能的凝固検査：ａＰＴＴベースの活性化プロテインＣ抵抗性（ＡＰＣｒ）、ＥＴＰベースの活性化プロテインＣ抵抗性、活性化凝固時間−ＡＰＣ、活性化凝固時間＋ＡＰＣ。

進行中の凝固のマーカー：プロトロンビンフラグメント１＋２、及びＤダイマー。

その他：可溶性Ｅ−セレクチン及び性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）。
ＣＯＣの血栓形成に関して、静脈血栓症のリスクの増加に関連する、又は静脈血栓症のいわゆる（代用）リスクマーカーである止血パラメータ：

凝固因子：フィブリノーゲン、プロトロンビン、及び第ＶＩＩＩ因子

抗凝固タンパク質：アンチトロンビン、プロテインＳ（ＥＬＩＳＡ及び活性）、第ＸＩＶ因子＝プロテインＣ、及びＴＦＰＩ。

線維素溶解に関与するタンパク質：一般的にはＶＴＥの危険因子とは考えられていない。

機能的凝固検査：ａＰＴＴベースの活性化プロテインＣ抵抗性（ＡＰＣｒ）、ＥＴＰベースの活性化プロテインＣ抵抗性

進行中の凝固のマーカー：プロトロンビンフラグメント１＋２、及びＤダイマー。

その他：性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は、ホルモン使用時のＶＴＥリスクの代用マーカーである。

プロトロンビンに関連して、特に興味深いのは、Ｐｏｏｒｔらによる出版物である（Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ３’−ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｂｌｏｏｄ、８８巻、１０号、１９９６、３６９８〜３７０３ページ）。本出版物の３７０１ページの表２は、プロトロンビン活性のレベルと血栓症リスクのオッズ比との間の関係を確立している。この表から、例えば、プロトロンビン活性が正常値（これを１００％とする）より５％〜１５％の間のレベルで増加した場合、血栓症リスクのオッズ比は１．４であることがわかる。プロトロンビン活性が１１５％を超えると、オッズ比は２．１に変化する。

実際の集団は実際にはガウス分布の平均値の周りに広がっているので、ガウスの中心の位置（平均のプロトロンビンレベル）の明らかに小さな変化は、高リスクカテゴリー（Ｐｏｏｒｔらの表２の最後に表示されるカテゴリー、すなわちプロトロンビンレベルが１１５％以上であり、したがって２．１オッズ比を有する対象）の対象の数の有意な変化を意味する。例えば、ＣＯＣを服用していない（したがって、平均プロトロンビンレベルを１００％で表示する）対象のグループでは、高リスクの対象（オッズ比２．１を有する）に対応するガウス曲線の「尾」は集団全体の１４％であるが、平均プロトロンビンレベルを１１１％に変位させるＣＯＣを服用している対象のグループでは（実施例のデータのＥＥ／ＬＮＧ治療についてのように、表３の第６サイクル「プロトロンビン活性」の項目を参照のこと）、高リスク患者集団（オッズ比２．１を有する）は全集団の３８％に非常に有意に増加するであろう。

この例示的な計算から、血栓症パラメータの平均レベルのわずかな変動が、実際には高リスクカテゴリーに分類される対象の数という点で非常に大きな影響を与えることがあることが容易に理解できる。

異なるＣＯＣが止血パラメータに及ぼす効果を要約するために、各パラメータについて多くの異なるアプローチを使用した。第１の方法では、ベースライン時の平均レベルと比較することにより、第３サイクル及び第６サイクルにおける所定のグループ内の対象の間の平均測定レベルの変化を計算した。対応する値を以下の表１に示す。

第２のアプローチでは、ベースラインと比較した第３及び第６サイクルにおける変化を各患者について最初に計算し、次いでこれらの変化の平均を計算した。対応する結果は、以下の表２に割合として示されている。

第３に、ベースラインと第３サイクル及び第６サイクルにおける平均測定レベルを用いて、ベースラインから第３サイクル及び第６サイクルまでの変化の割合を算出し、以下の表３に示す。

本研究では、ＥＥ／ＤＲＳＰの止血パラメータに対する効果は、ＥＥ／ＬＮＧの効果よりも顕著であった。しかし、非常に驚くべきことに、Ｅ４／ＤＲＳＰの効果はＥＥ／ＬＮＧ（第二世代ＣＯＣ）の効果と同等であった。実際、ほとんどのパラメータにおいて、Ｅ４／ＤＲＳＰの効果はＥＥ／ＬＮＧの効果よりもさらに小さいことから、Ｅ４／ＤＲＳＰはＥＥ／ＬＮＧよりも血栓形成が低い可能性があることを示唆している。

上述したＰｏｏｒｔらの論文からのオッズ比に関連して、表３で重要なことは、本発明の方法が使用された場合、プロトロンビン活性は第６サイクル後に５．９％しか増加しないことが見出されているのに対し、ＥＥ／ＬＮＧ及びＥＥ／ＤＲＳＰが使用された場合には、それぞれ１１，２％及び１０，４％増加することが見出されていることである。この観点から、本発明の方法は、より少ない対象を「リスクがある」カテゴリー（２．１のオッズ比を有すると定義される）に入れることが示されている。

同様に、Ｏｄｌｉｎｄら（Ｃａｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｐｉｌｌｓ？ Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａｎｄ、２００２、８１、４８２〜４９０ページ）から、ＶＴＥの発生率が、ＣＯＣが投与された後に観察されるＳＨＢＧレベルの増加量に直接リンクしていることが知られている。表３で観察されたレベルに基づいて、本発明の方法は、ＥＥ／ＬＮＧ ＣＯＣよりもわずかに低いリスクを誘発し、ＥＥ／ＤＲＳＰ ＣＯＣよりも非常に低いリスクを誘発すると推定されることがわかる。言い換えれば、本発明の避妊方法は、Ｏｄｌｉｎｄらの図１、グラフの左下隅に、「ＬＮＧ」データポイントに近く、「ＤＳＧ／ＧＳＴ」データポイント及び「ＣＰＡ」データポイントから非常に離れた位置に表示されるであろう。

ＶＴＥリスクの計算
上記と同様の臨床試験プログラムでは、１６〜５０歳の健康な女性を対象に、Ｅ４／ＤＲＳＰの有効性、サイクルコントロール、一般的な安全性及び忍容性を評価し、１２カ月間（１３サイクル、１サイクル＝２８日）対象を参加させた。肥満度指数（ＢＭＩ）が３５．０ｋｇ／ｍ^２までの女性を試験に含めた。３４１７人の対象が参加した本臨床試験では、ＶＴＥは１例発生した。この試験の対象数及び各対象に対するＣＯＣの投与期間に基づいて、この発生は、本発明のＣＯＣの推定ＶＴＥリスクである３．７ＶＴＥ／１０，０００人／年の女性のＶＴＥリスクに換算することができる。

上記の背景技術の項で報告されているように、ＬＮＧ、ノルエチステロン又はノルゲスチメートに基づくＣＨＣの使用者における血栓発生の推定リスクは、１年間に女性１０，０００人当たり５〜７人である。ドロスピレノンを含むＣＨＣの使用者については、血栓発生の概算リスクは、１年間に女性１０，０００人当たり９〜１２人である。

したがって、本発明のＣＯＣは、第２、第３及び第４世代以前の製品と比較して有利であることがわかる。参考までに、妊娠していない非ＣＨＣ使用者における血栓発生の推定リスクは、１年間に女性１０，０００人当たり約２人である（より詳細には、ｄｅ Ｂａｓｔｏｓら、「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ： ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．」、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２０１４ 、３月、 ３；（３）、の論文は、非ＣＨＣ使用者のコホートにおける発生率は、１年間に１０，０００人当たり１．９及び３．７人であることを、１年間に１０，０００人当たり１．６人という以前の知見と合わせて報告している）。

上記から、本発明のＣＯＣは、女性１０，０００人当たり３．７人のＶＴＥ発生で、非ＣＨＣ使用者の上限（Ｌｉｄｅｇａａｒｄら、（２０１１）ＢＭＪ３４３：ｄ６４２３で報告された女性１０，０００人年当たり３．７人−同１０ページの表２を参照）にあり、先行技術の最も安全な世代のＣＯＣの下限（第２世代のＣＯＣについて報告された、1年間に女性１０，０００人当たり少なくとも５人のリスク）とはかけ離れていると結論づけることができる。
ＥＴＰベースのＡＰＣ抵抗性の第２の測定
本発明者らは、上記の提示されたデータを確認するために、上記の臨床試験中に収集された血漿サンプルの第２の分析、特にＥＴＰに基づくＡＰＣ抵抗性の測定を実行することにした。

血漿サンプルを分析するための実験プロトコールを改良し、新しい校正ルーチンを使用した。これらの新しい測定を行った後、以下の結果が得られ、表４及び表５はそれぞれ上記の表１及び表２と同じフォーマットで結果を示している。

プロトコールの変更及び全血漿サンプルの完全な再実行にもかかわらず、ＥＴＰベースのＡＰＣ抵抗性に関して上記の表１〜３で報告された傾向は、上記の表４及び５で完全に確認される。特に、本発明のＣＯＣの利点は、第４世代ＣＯＣ（Ｙａｚ（登録商標））との比較によって直接明らかになるが、さらに重要なことに、第２世代ＣＯＣ（Ｍｅｌｌｅｖａ（登録商標））との比較によっても明らかになる。

統計分析はさらに、ベースラインからの非常に有意な差を明らかにし、特にＹａｚ（登録商標）及びＭｅｌｌｅｖａ（登録商標）の対照薬ＣＯＣについてはベースラインからの差が非常に有意であった。より重要なことは、表１及び表４に表示されたｐ値によって示されるように、本発明のＣＯＣと両対照薬との間には非常に有意な差があり、一方、両対照薬は互いにあまり差がなかったことである。

上記から、本発明のＣＯＣは、先行技術の第２及び第４世代ＣＯＣとは有意に異なることがわかる。まとめると、測定されたパラメータは、本発明のＣＯＣの止血プロファイルが、少なくとも最も安全な第２世代ＬＮＧ含有ＣＯＣに匹敵し、第４世代ＤＲＳＰ含有ＣＯＣよりも止血パラメータに対してより好ましい効果を示すことを実証している。

Claims (15)

1. ドロスピレノンの使用に関連した血栓塞栓症のリスクを低減するために、有効量のドロスピレノンをプロゲストゲン成分として含む複合経口避妊薬中のエストロゲン成分として使用するための有効量のエステトロール成分。
2. 前記血栓塞栓症のリスクが、１年間に前記避妊薬を使用する女性１０，０００人当たり８人未満、好ましくは７人未満、より好ましくは６人未満、さらにいっそう好ましくは５人未満、さらになおいっそう好ましくは４人未満に低減される、請求項１に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
3. 前記エステトロール成分が１日用量１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは１日用量５ｍｇ〜２５ｍｇで使用される、請求項１又は２に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
4. ドロスピレノンが１日用量０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１日用量１ｍｇ〜４ｍｇで使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
5. 投与方法が、約７日の無投与間隔、好ましくは約４日の無投与間隔を有する併用法である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
6. 前記エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
7. エステトロールが１日用量約１５ｍｇのエステトロールで使用される、請求項６に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
8. ドロスピレノンが１日用量約３ｍｇで使用される、請求項７に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
9. 前記避妊薬が経口投与単位として製剤化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
10. 前記経口投与単位が１日投与単位に対応するように製剤化されている、請求項９に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
11. 前記ＶＴＥリスクが、第２世代ＣＯＣに関連するＶＴＥリスクよりも低い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
12. ＶＴＥ以外の副作用のプロファイルが、第２世代ＣＯＣに関連する副作用のプロファイルよりも良好である、請求項１０又は１１に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
13. ＣＯＣを使用しない女性と比較して、相対的な静脈血栓症リスクが３．５未満、好ましくは３．２未満、より好ましくは３．０未満、さらにいっそう好ましくは２．５未満、さらになおいっそう好ましくは２．０未満である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
14. ＣＯＣを使用していない対象と比較して血栓症リスクに対するオッズ比が２以上である対象として定義される血栓症の高リスクカテゴリーの対象の割合が、前記組成物を使用している全集団の４０％未満、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、さらにいっそう好ましくは２５％未満、さらになおいっそう好ましくは２０％未満を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。
15. 前記組成物が、初めての使用者である女性、又は４週間を超える中断を有する移行者又は再開者である女性、又は３０を超えるＢＭＩ、高齢、及び陽性の個人歴及び／又は家族歴から選択される１つ又は複数の主要な危険因子のためにＶＴＥのベースラインリスクが増加している女性に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための有効量のエステトロール成分。

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