TWI472332B - 口服避孕療法 - Google Patents

口服避孕療法 Download PDF

Info

Publication number
TWI472332B
TWI472332B TW97110851A TW97110851A TWI472332B TW I472332 B TWI472332 B TW I472332B TW 97110851 A TW97110851 A TW 97110851A TW 97110851 A TW97110851 A TW 97110851A TW I472332 B TWI472332 B TW I472332B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
treatment
day
days
therapy
bleeding
Prior art date
Application number
TW97110851A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200902031A (en
Inventor
Jean-Louis Thomas
Original Assignee
Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theramex filed Critical Theramex
Publication of TW200902031A publication Critical patent/TW200902031A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI472332B publication Critical patent/TWI472332B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

口服避孕療法
在本申請案通篇中，各種公開案係於圓括號中由作者名字及日期提及。該等公開案之全部引用可見於申請專利範圍之前的說明書結尾處。該等公開案之全部揭示內容係以引用的方式併入本申請案中以更完全描述其中如熟習此項技術者已知之技術狀況。然而，本文中參考文獻之引用不應理解為承認此參考文獻為本發明之先前技術。
目前使用之大多數口服避孕藥(OC)為合成雌激素、炔雌醇(EE)及合成孕酮(通常為19-去甲睪固酮衍生物)之組合。單相OC通常含有歷時21天服用之固定劑量之EE及孕酮，接著為7天停藥期。停藥期(period without treatment)可為不服藥週或每日安慰劑錠劑攝入之一週時期。在該等OC中，孕激素與雌激素之組合造成排卵抑制。除有助於排卵抑制之外，EE包括於組合物中以補償由卵巢功能之(有效)抑制造成的內源動情性降低。
為降低心血管及血栓性栓塞事件之風險，EE之量已日益減少且如今大多數製劑含有20 μg至35 μg。除有助於排卵抑制之外，孕酮組份誘發子宮頸黏液(其阻礙精子運送)及子宮內膜(其阻礙胚胎之植入)之變化。
儘管有先前描述，但仍需要改良該等OC產品。
為此，已進行許多嘗試以用卵巢天然分泌之激素17β-雌二醇(E2)來替代炔雌醇(EE)，但無一者產生可用於女性之產品。一般而言，明顯獲得抗排卵作用，但許多失敗係由 於對所需週期性陰道出血概況控制不佳，導致出現月經間期點狀出血及出血，其使該方法不可接受。
因此，發現天然雌激素與去氧孕烯(desogestrel)之組合(Wenzl, 1993；Kivinen及Saure, 1996；Csemicsky等人，1996)、天然雌激素與乙酸環妊酮之組合(Hirvonen等人，1988；Hirvonen等人，1995)、天然雌激素與炔諾酮(norethisterone)之組合(Astedt等人，1977；世界衛生組織(World Health Organization), 1980；Serup等人，1981)可避孕，但月經間期出血、點狀出血及不良經期品質令人不可接受。在一些情況下，該等失敗原因在於由雌二醇或其酯之不良生物可用性造成之雌激素刺激不足；及過分強烈之助孕作用，其導致子宮內膜增生之部分抑制且因此導致無規律出血(Hirvonen等人，1995；Csemicsky等人，1996)。僅一組合在控制月經週期方面得到令人滿意之結果；戊酸雌二醇與地諾孕素(dienogest)之多相組合(Oettel等人，1999；Hoffman等人，1999)。根據該等作者，積極結果係由於地諾孕素之主要活性(抗排卵活性)與次要活性(子宮內膜活性)之間的強不相關至此後者活性之益處。因此，先前公開資料展示結果密切視助孕劑之抗促性腺作用、所用調配物中雌二醇或其衍生物之生物可用性、雌激素刺激與助孕刺激之間的最佳比率及所實施之特定療法而定。
製造含有E2之避孕組合藥物產品之嘗試已產生含有乙酸諾美孕酮(NOMAC)及雌二醇(E2)之OC。該口服避孕藥係揭示於美國專利6,906,049中，其中明確揭示E2 1.5 mg/2.5 mg NOMAC。在此組合產品中，避孕功效主要可歸因於孕酮，其為具有高促性腺激素抑制作用之19-去甲孕酮衍生物(Bazin等人，1987；Couzinet等人，1999)。乙酸諾美孕酮為具有新穎藥理學概況之高效口服活性助孕劑。如同19-去甲睪固酮衍生物一樣，乙酸諾美孕酮具有高抗促性腺活性，但不同於該等19-去甲睪固酮衍生物，其不顯示任何殘餘雄激素或雌激素活性且其具有強抗雌激素活性。如同17 α-羥助孕酮衍生物一樣，乙酸諾美孕酮具有純藥理學概況，但不同於上述衍生物，其具有高效抗促性腺作用。其屬於稱作雜合物之助孕劑種類(Oettel等人，1999)，其不顯示有害代謝效應(由於不存在17 α-乙炔基功能)且將孕酮衍生物之優點與更新型19-去甲睪固酮衍生物之優點組合。添加E2以使產品在週期控制方面可接受，以補償由孕酮對卵泡生長之抑制造成之雌激素不足，且增強NOMAC之促性腺激素抑制作用。
通常，在28天女性週期中之21天內投與OC。然而，上述E2 1.5 mg/2.5 mg NOMAC 21-7療法觀測到一些排卵。其中一些與不良順應性相關，但其出現於週期之第一部分中，此暗示在停藥間隔(drug-free interval)期間之過度卵泡生長。
已知在停藥間隔期間，抑制性類固醇的不存在使得垂體卵巢功能恢復。FSH增加，此引起卵泡募集，自其中可選擇優勢卵泡。比較若干低劑量組合OC，Van Heusden等人推斷EE組份(而非孕酮組份)決定在停藥間隔期間剩餘卵巢 活性之程度(Van Heusden等人，1999)。其發現在此週期間隔期內在經含有30 μg EE之錠劑(與兩個20 μg EE錠劑相比)治療之女性中，卵泡直徑在統計學上更小。
亦展示含有20 μg EE之產品有比含有30 μg EE之產品更大之卵泡形成及更高之E2血液含量(Mall-Haefeli等人，1991)。降低的EE劑量暗示漏服藥可能更常造成排卵及避孕失敗(Fitzgerald等人，1994)。
停藥間隔縮短至小於7天將為降低使用低劑量組合OC之女性之剩餘卵巢活性的方式(Spona等人，1996)。Sullivan等人比較服用含有15 μg EE及60 μg孕二烯酮(gestodene)之相同低劑量OC歷時21天或24天之各週期的女性之排卵抑制及卵巢活性(Sullivan等人，1999)。其證實與具有7天停藥間隔之習知療法相比，停藥間隔縮短至4天產生更有效排卵抑制及更小剩餘卵巢活性。然而，關於21/7 EE/孕二烯酮療法與24/4 EE/孕二烯酮療法之出血概況，未展示顯著差異。
在本發明中，已發現在28天之24天中單相投與之E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg避孕組合提供比21/7單相療法顯著更短之生殖器出血總持續時間。此更短之生殖器出血持續時間係由於更短之月經間期持續時間與更短之撤藥性出血持續時間。
本發明提供一種達成人類女性避孕之單相方法，其包含向該人類女性經口投與包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙 酸諾美孕酮之組合物歷時24天，接著為4天之無激素期。
本發明亦提供一種達成人類女性避孕之單相方法，其中生殖器出血持續時間縮短。此方法包含向該人類女性經口投與包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮之組合物歷時24天，接著為4天之無激素期。
本發明進一步提供一種達成人類女性避孕之方法，其包含重複實施上述方法，例如在第29天再次開始實施該方法。
本發明進一步係關於一種口服激素組合物，其包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮，該口服激素組合物適用作口服避孕產品，投與該產品歷時24天，接著為4天之無激素期。
本發明進一步係關於包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮之口服激素組合物之用途，其係用於製備口服避孕產品，投與該產品歷時24天，接著為4天之無激素期。
該口服激素組合物為單相雌-助孕組合物。
本發明進一步係關於一種口服避孕產品，其包含24單位劑量，各單位劑量包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮，該避孕藥視情況包含4單位劑量之安慰劑。
"恢復生育力"意謂在第20天左右(及必要時稍後幾天)量測之血液中存在之孕酮含量>3 ng/ml且在治療結束後出現自發行經。
"撤藥性出血"意謂出現與停藥期或每日攝入安慰劑錠劑期間相關之定期出血。
"突破性出血/點狀出血"(亦稱作月經間期出血)意謂無規律或不定期出血，亦即在服用活性丸劑時出血，亦即在撤藥性出血事件之外發生的任何陰道出血。
"不存在撤藥性出血"意謂在停藥(或安慰劑丸劑)間隔中不存在定期出血。
"月經間期持續時間"意謂兩次連續撤藥性出血之第一天之間的時間間隔(亦即天數)。
"排卵"意謂存在直徑>13 mm之卵泡且在數天內破裂以及血液孕酮含量>3 ng/ml。
"順應性個體"意謂在所有治療週期內遵從錠劑(活性劑及/或安慰劑)及相關治療療法(21-7對24-4)之每日攝入之任何個體。在治療期內之"生殖器出血"意謂在治療前週期結束時出現之自發行經、在第1治療週期及第2治療週期後出現之撤藥性出血及在該三個出血事件之間所記錄之所有月經間期出血。
"發泡包裝"為在治療開始時由研究人員向各個體提供之含有21片1.5 mg E2及2.5 mg NOMAC加上7個安慰劑錠劑或24片1.5 mg E2及2.5 mg NOMAC加上4個安慰劑錠劑之單一週期的研究藥劑之包裝。各發泡包裝帶有具有以下項目之標籤：贊助人之名稱及地址、方案號、週期數、治療持續時間、投藥途徑、成份名稱、個體鑑別數目、批號、 個體之首字母及失效日期。
"治療週期"分別係由21天或24天之用E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg每日一次治療、接著7天或4天之安慰劑組成。指示個體在其自然月經出血之第一天、但不晚於第3天服用第一片研究藥劑。
"治療順應性"意謂對於任何特定週期而言，第1天至第24天(包括性)未漏服藥物或在此時期內未漏服藥物一次以上(其限制條件為個體在第二天服用兩個劑量)，且在積極治療期間不存在低於量化限度之NOMAC血清含量。根據各治療週期完成之日記回顧且根據由個體反饋之發泡包裝中各週期中研究藥劑之丸劑數之說明來判定治療順應性。在研究人員之病例記錄表(CRF)中記錄提及所有漏服錠劑之順應性。在整個研究中收集(除第27天之外)之所有血樣中量測NOMAC血漿含量。
"評估"意謂實施陰道超音且獲得用於測定垂體及卵巢激素含量之血樣。
"符合方案(Per Protocol)週期"意謂在積極治療期(21天或24天)內，個體未漏服藥物或未漏服藥物一次以上，其限制條件為該個體在漏服藥物後服用兩個劑量；在積極治療期內所量測之NOMAC血液含量不低於量化限度；未遺漏兩次以上連續經陰道超音檢查。
"符合方案群體"(PP群體)包括具有治療順應性且履行上文給出之三種符合方案週期條件之所有個體。
"意圖治療"群體(ITT群體)包括開始治療且在任何治療週 期內具有至少一種功效評估(經陰道超音檢查以量測卵泡直徑)之所有隨機化個體。
"合格個體"包括符合以下標準之女性：提供書面知情同意；年齡介於18歲與38歲之間；健康狀況良好；合作地看待試驗要求之順應性且正確填寫個體日記卡片；具有完整子宮及卵巢；在研究藥物攝入之前(亦即初診)已停用先前口服之避孕藥、子宮內裝置(IUD)或植入物兩個月；在試驗期內為研究地點之城市或附近環境之居民；在整個研究中在性交時同意使用保險套；先前具有28±7天之週期(亦即在初診前之最後一次週期)；血樣結果經研究人員認為正常；在最近18個月內具有良性子宮頸抹片(Pap smear)；妊娠試驗呈陰性；在治療前週期內孕酮血液含量>3 ng/ml(9 nmol/l)；具有以下個體體重指數(BMI)：17BMI30。另外，為視作"合格個體"，女性不可具有以下標準中之任一者：過去不能使用口服避孕藥；對研究藥物具有過敏史或不耐性；處於懷孕或哺乳期；具有栓塞性血栓病史(動脈或靜脈)或目前患有栓塞性血栓病(動脈或靜脈)；具有高血壓(在3次以上連續時刻量測之舒張血壓>90 mmHg)病史或目前患有高血壓或具有子癲前症病史；具有以下心血管疾病史或目前患有以下心血管疾病：冠心病、心臟瓣膜病、血栓形成性心律不整、腦血管疾病或血管源性眼部疾病；具有癌症病史或目前患有癌症；具有嚴重乳房纖維囊性疾病(諸如Reclus氏病)史或目前患有嚴重乳房纖維囊性疾病(諸如Reclus氏病)；具有垂體腫瘤病史；已 知腎功能不全；具有嚴重呼吸功能不全或哮喘病史或目前患有嚴重呼吸功能不全或哮喘；嚴重及頻繁頭痛或偏頭痛；癲癇症；具有全身性紅斑狼瘡症或其他結締組織病症病史；紫質症病史；耳硬化症病史；鐮刀細胞貧血症病史；嚴重或新近肝病史；復發性或妊娠相關性膽汁鬱積症病史；已知I型或II型糖尿病；內分泌疾病：甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)或肢端肥大症；具有嚴重子宮內膜異位病史或目前患有子宮內膜異位；喪失自由或受監護者；每天抽10隻或10隻以上香煙；目前正用雌孕酮(estroprogestin)或孕酮治療來治療或在納入(亦即初診)之前最後兩個月內採用雌孕酮或孕酮治療；目前正用酶誘導劑(立複黴素(rifampicin)、巴比妥鹽類(barbiturate)、乙內醯脲、普裏米酮(primidone)、卡馬西平(carbamazepine)或灰黃黴素(griseofulvin))治療或在列入(亦即初診)之前最後兩個月內服用酶誘導劑(立複黴素、巴比妥鹽類、乙內醯脲、普裏米酮、卡馬西平或灰黃黴素)；目前參與另一臨床試驗或在選擇之前(亦即初診之前)之月內參與臨床試驗；已藉由骨盆超音偵測大於30 mm之肌瘤或子宮黏膜下肌瘤；已藉由骨盆超音偵測待研究之卵巢腫塊；具有血紅蛋白含量<10 g/dl；或對於B型肝炎表面抗原(HbsAg)、HIV 1及HIV 2抗體及HCV抗體呈現陽性實驗室測試。
本發明提供一種達成人類女性避孕之方法(亦即單相方法)，其包含向該人類女性經口投與包含1.5 mg 17-β-雌二 醇(E2)及2.5 mg乙酸諾美孕酮(NOMAC)之組合物歷時24天，接著為4天之無激素期。
本發明進一步提供一種達成人類女性避孕之方法，其中生殖器出血之持續時間縮短，該方法包含向該人類女性經口投與包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮之組合物歷時24天，接著為4天之無激素期。
本發明亦提供本文中所述之達成避孕之方法，其中組合物為錠劑形式，且此錠劑含有習知黏著劑、賦形劑及其類似物。
本發明進一步提供一種達成人類女性避孕之方法，其包含重複實施本文中所述之方法，例如在第29天再次開始該方法。
此外預計在無激素期內可每日投與安慰劑。
本發明進一步係關於一種口服激素組合物，其包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮，該口服激素組合物適用作歷時24天投與之口服避孕產品，接著為4天之無激素期。
本發明進一步係關於包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮之口服激素組合物之用途，其係用於製備歷時24天投與之口服避孕產品，接著為4天之無激素期。
該口服激素組合物為單相雌-助孕組合物。
本發明進一步係關於一種口服避孕產品，其包含24單位劑量，各單位劑量包含1.5 mg 17-β-雌二醇及2.5 mg乙酸諾美孕酮，該避孕藥視情況包含4單位劑量之安慰劑。
實驗細節
列出以下實驗細節以輔助理解本發明且並非意欲且不應理解為以任何方式限制如在下文申請專利範圍中所闡明之本發明。
引言
此療法驗證試驗(Regimen Validation Trial；RVS)、單中心、雙盲、兩個平行組隨機化研究經設計以比較在3個連續週期內以28天中之21天及28天中之24天提供的E2 1.5 mg及NOMAC 2.5 mg之相同避孕組合的兩種療法。
研究之主要目的在於比較以下列兩種臨床療法給出之相同組合(E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg)對卵巢活性之影響：28天中之21天(停藥間隔：7天)及28天中之24天(停藥間隔：4天)。藉由在停藥間隔內特別關注，在3週期時期內用經陰道超音檢查重複監測卵泡成熟來評估卵巢活性。同時量測垂體及卵巢激素。次要目的在於使用Insler評分來評估E2/NOMAC組合對子宮頸黏液之影響；評估出血控制；測定排卵及黃體未破裂卵泡(LUF)症候群之發病率；證實在治療後週期內"恢復生育力"；且建立整個治療期內之激素概況(FSH、LH、E2及孕酮)。
材料及方法 個體之部署
將所有個體募集於單中心中。對於此研究而言篩檢145名絕經前女性(年齡為18歲至38歲)，隨機選擇80名。在篩 檢後排除65名個體之主要原因在於不滿足納入標準(29%之篩檢個體不滿足以下標準：血液孕酮3 ng/ml)。
在80名隨機選擇個體中，其中3名在採取任何研究治療之前撤回其同意書且自分析中排除。77名個體經治療：在21天療法組中為37名且在24天療法組中為40名。在經隨機選擇且經治療之77名女性中，有5名(6.5%)未完成研究。退出原因提供於表1 中。個體之部署說明於圖9 中。
用於計算樣品尺寸之主要終點為在第二次及第三次治療週期內最大卵泡之直徑。基於先前研究(Sullivan等人，1999)，視作臨床上顯著之組之間的最小預期差異為5 mm。估計標準差為5.5 mm。在0.05水平下偵測此差異所需之樣品尺寸為每組30名個體。假定20%之個體將退出研究或將不可評估，則每組需要包括約40名個體。
治療前週期
合格個體加入治療前週期且向其提供將記錄其出現生殖器出血或點狀出血之日的日記。
在開始治療前兩個月使使用OC、IUD或避孕植入物之女性停止使用該等方法且向其提供屏障避孕物品以在治療前月經週期及整個治療期內使用。
在治療前及治療後且在治療期內三次進行臨床評估，包括量測體重、收縮血壓及舒張血壓。
在治療前週期內，在約第20天將獲得用於測定垂體及卵巢激素之血樣。將該等樣品冷凍且處理。孕酮含量3 ng/ml之女性係合格的而繼續保留於研究中。在治療前週期之第3週或第4週結束時，將對每一個體實施陰道超音檢查。
接近治療前週期結束時，在獲知孕酮檢定及臨床化學及血液學結果後，對所有個體進行妊娠測試。隨機選擇滿足所有研究合格標準之非懷孕女性以用21天療法或24天療法治療3個週期。向各療法組隨機指定40名個體。
含有E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg之錠劑
本發明之研究經設計以測定兩種不同療法中哪一種產生最強卵泡生長抑制作用。在各治療週期之研究中供應以下藥物：(i)1.5 mg E2及2.5 mg NOMAC之21個錠劑加上7個安慰劑錠劑；(ii)1.5 mg E2及2.5 mg NOMAC之24個錠劑加上4個安慰劑錠劑。含有E2及NOMAC之錠劑與安慰劑錠劑外觀相同。在研究開始之前由相似性測試來檢查兩種錠劑之相同外觀。將各週期之研究藥劑包裝入發泡包裝中。該等發泡包裝包括於每一個體套組中，該套組在各發泡包裝上標記有相同資訊。研究人員在治療開始時(發泡包裝1)、在第1週期結束時(發泡包裝2)及在第2週期期間(發泡包裝3)向個體提供用於各週期之發泡包裝。另一發泡包裝包括於個體套組中，以備必要時(發泡包裝變質或個體將 其丟失)使用。隨機指定個體接受E2/NOMAC組合歷時21天，接著為7個安慰劑錠劑或歷時24天，接著為4個安慰劑錠劑。對於各治療週期而言，個體將自其發泡包裝每天服用一個錠劑。在第1治療週期中，指示個體在月經出血第一天或(若不可能時，則)在週期第2天或第3天服用第一錠劑。各劑量之研究藥劑將在每天夜間同時服用。連續且持續地服用3個週期之研究藥劑。
在治療週期內個體之資料記錄
對於各治療週期而言，提供日記給個體，其應每天記錄是否服用研究藥劑及出現陰道點狀出血或出血之日期。其亦應提供在各治療週期內視其為撤藥性出血之第一天日期。
臨床評估
在治療開始時，在第1週期約第21天、第24天及第27天及第2週期及第3週期第2天、第5天、第8天、第11天、第13天、第16天、第21天、第24天及第27天，對個體實施陰道超音檢查且獲得用於測定垂體及卵巢激素含量之血樣。在治療後週期之約第20天重複該等評估。亦量測治療後週期內之血液孕酮。超音檢查及激素量測為評估相同避孕藥之兩種療法在抑制卵泡成熟及排卵中之功效的標準及適當方式(Van Heusden等人，1999；Mall-Haefeli等人，1991；Spona等人，1996；Sullivan等人，1999)。由相同兩個操作員用同一超音描記器(頻率3 MHz至8.5 MHz)在同一診所中進行所有陰道超音檢查。
在納入時、第1治療週期結束時及第2治療週期及第3治療週期約第13天時及治療後週期中對個體定期進行臨床隨診。在該等臨床隨診時，評估伴隨藥劑之使用，記錄生命徵象，評估個體之不利事件，評論日記卡片之使用且收集已完成之日記卡片。在第2治療週期及第3治療週期及治療後週期中之臨床隨診時，對女性進行乳房及骨盆檢查(其中評估子宮頸黏液)及妊娠試驗。在第3治療週期結束時，亦獲得用於臨床化學及血液學之血樣。
研究期間之時程評估呈現於表2 中。
資料之統計學分析
使用Windows系統之SAS 8.2版進行描述性統計分析及統計檢驗之所有資料操作、製表。將顯著性之所有統計檢驗以雙側檢驗來進行且將產生p值0.05之差異視為統計學顯著的。
用於統計分析之分析方法概述於表3 中。
在解碼之前使用MedDRA字典編碼不利事件。將MedDRA系統器官種類(system organ class；SOC)及較佳術語用於不利事件資料之統計學概述。
結果 意圖治療群體人口及基線特徵
總體上，意圖治療群體之76名個體年齡為19-39歲(平均27.4歲)，69.7%為白種人、29.0%為黑種人且1.3%為亞洲人。關於年齡及種族來源之療法組之間不存在顯著差異(表4 )。
在平均初經年齡、最後行經週期之平均持續時間、妊娠及經產狀況及煙草使用(方案需要每天少於10隻香煙)方面，療法組之間不存在顯著差異(表5 )。對於所有女性而言，平均初經年齡為12.7歲(範圍9-16歲)、最後月經週期 之平均持續時間為28.6天(範圍：25天-32天)、56.6%未孕，79.0%未育且42.1%抽煙。
在具有病史及/或伴隨疾病之個體比例及採用允許伴隨療法之個體比例方面，療法組之間不存在顯著差異(表6 及表7 )。
兩個療法組中之個體在其平均體重、體重指數或收縮血壓及舒張血壓方面無顯著不同(表8 )。
用Insler評分評估婦科檢查、子宮頸黏液之特徵，且比較療法組之間的子宮頸抹片(表9 至表11 )。在婦科檢查及子宮頸抹片時僅發現少許異常，其不視作臨床上顯著的。
關於基線經陰道超音檢查下之發現，兩個療法組中之個體無顯著不同。總體上，32.9%及19.7%之女性分別具有至少一個直徑大於10 mm及13 mm之卵泡。最大卵泡之平均直徑為8.8±5.14 mm(表12 及表13 )。
在基線下，在治療前週期之第20天量測之垂體及卵巢激 素(LH、FSH、雌二醇及孕酮)及載體蛋白(SHBG、CBG及TBG)在各療法組之間相似(表14 及表15 )。如方案所要求，如由孕酮血液含量3 ng/ml所評估，所有女性在治療前週期中有排卵(表15 )。
符合方案群體人口及基線特徵
總體上，PP群體之65名個體年齡為19-39歲(平均值：27.5歲)，70.8%為白種人、27.7%為黑種人且1.5%為亞洲人。兩個療法組關於其平均年齡顯著(p=0.015)不同，在21天療法組中小3歲(表16 )。各療法組關於種族來源無顯著差異(表16 )。
在平均初經年齡、最後行經週期之平均持續時間、妊娠及經產狀況及煙草使用(方案需要每天少於10隻香煙)方面，療法組之間不存在顯著差異(表17 )。對於所有女性而言，平均初經年齡為12.7歲(範圍9-16歲)、最後月經週期之平均持續時間為28.6天(範圍：25天-32天)、52.3%未孕，78.5%未育且41.5%抽煙。
在具有病史及/或伴隨疾病之個體之比例及採用允許伴隨療法之個體之比例方面，療法組之間不存在顯著差異(表18 及表19 )。
兩個療法組中之個體關於其平均體重、體重指數或收縮血壓及舒張血壓無顯著不同(表20 )。
用Insler評分評估婦科檢查、子宮頸黏液之特徵，且比較療法組之間的子宮頸抹片(表21 至表23 )。在婦科檢查及子宮頸抹片時僅發現少許異常，其不視作臨床上顯著的。
關於基線經陰道超音檢查下之發現，兩個療法組中之個體無顯著不同。總體上，30.8%及16.9%之女性分別具有至少一個直徑大於10 mm及13 mm之卵泡。最大卵泡之平均直徑為8.4±4.37 mm(表24 及表25 )。
在基線處，在治療前週期之第20天量測之垂體及卵巢激素(LH、FSH、雌二醇及孕酮)及載體蛋白(性激素結合球蛋白(SHBG)、皮質醇結合球蛋白(CBG)及甲狀腺結合球蛋白(TBG))方面各療法組之間相似(表26 至表27 )。如方案所要求，如由孕酮血液含量3 ng/ml所評估，所有女性在治療前週期中有排卵(表27 )。
治療順應性之量測
自個體日記中提供之資訊查核給藥療法之順應性。為檢驗治療順應性，在研究結束後在所有血樣中量測NOMAC血液含量。同時量測E2含量。使用液相層析-質譜/質譜(LC-MS/MS)驗證方法進行量測。
自此資料，如下來定義治療順應性：順應性週期為滿足以下條件之任何週期：(i)第1天至第24天(包括兩端點)未漏服藥物或在此時期內未漏服藥物一次以上(其限制條件為個體在第二天服用兩個劑量)，及(ii)在積極治療期間不存在低於量化限度之NOMAC血清含量；順應性個體為在所有治療週期內具有順應性之任何個體。
表28展示 由在個體採用積極治療時進行之所有量測獲得之治療週期內的平均NOMAC及E2血液含量。
就各參數而言，在各療法及週期之間無顯著差異。
功效結果 根據超音評估獲得之卵巢活性
表29 提供在PP群體及在ITT群體中在治療期內具有至少一個直徑>10 mm及>13 mm之卵泡之女性的百分比。
兩個療法組之間無統計學差異。然而，在24天療法組中具有卵泡>13 mm之女性比21天療法組中少約一半。在各組中，有3名女性具有一個以上卵泡>10 mm(表30 )。
表31 及表32 分別提供在PP群體及在ITT群體中在治療期內最大卵泡之平均直徑。
在兩個群體中，24天療法組中最大卵泡之平均直徑小於21天療法組中最大卵泡之平均直徑。對於兩個群體中第2週期及第3週期而言，兩組之間的差異具有統計學顯著性，且在ITT群體中將所有治療週期視作整體。
對於ITT群體及PP群體而言，在研究兩種療法期間在各次評估時最大卵泡之平均直徑分別展示於圖1 及圖2 中。
在兩個群體中最大卵泡之直徑變化類似。在整個3個治療週期中24天療法之平均直徑保持在<8 mm；在21天療法 中，在第2治療週期及第3治療週期中平均直徑升高至接近10 mm。在各停藥間隔結束時(第27天)及在各下次治療週期開始時(第2天及第5天)進行之評估通常發現在24天療法組中最大卵泡之平均直徑顯著更低。
激素評估 孕酮含量
在治療期內，在具有兩種療法之兩個群體中，不存在孕酮血液含量3 ng/ml。此意謂在研究期間不存在排卵或黃體未破裂卵泡症候群。如圖3 中所示，在兩組中整個3個治療週期內平均孕酮含量保持在低於0.15 ng/ml。
雌二醇含量
圖4 展示在整個研究中在各次評估時之平均雌二醇血液含量。在四次評估時在兩個療法組之間存在統計學顯著差異。在第1治療週期及第2治療週期之第24天，24天療法組(積極治療之最後一天)中之平均雌二醇含量比21天療法組(停藥間隔之第三天)中顯著更高。在第二停藥間隔結束時(第27天)，與21天療法組相比，24天療法組中之平均雌二醇含量顯著更低。在整個下個治療週期(第3週期)中兩組之間保持有差異，但僅在第21天具有統計學顯著性。雌酮含量之變化極相似。
FSH含量
各次評估時FSH之平均血液含量提供於圖5 中。在21天療法組中，在積極治療結束後，FSH迅速且急劇增加。在24天療法組中，此增加延遲且增加程度稍低。然而，在24 天療法中，僅在第24天發現平均FSH含量顯著更低。
LH含量
各次評估時LH之平均血液含量提供於圖6 中。可檢驗在兩種療法之治療期內不存在LH排卵峰。在整個治療週期內平均LH含量保持在低於4 mIU/ml。其在24天療法組中更低，但一旦在各停藥間隔內其與21天療法組之差異具有統計學顯著性：在第1治療週期及第2治療週期之第27天、在第2治療週期之第24天。PP群體所獲得之結果極相似。
出血型式
根據月經日記中記錄之資料進行生殖器出血之分析。將未能反饋日記之兩名個體自出血型式分析中排除。下文給出之資料係由ITT群體提供。PP群體所獲得之結果相似。
生殖器出血之持續時間
表33 概述在治療期內生殖器出血之持續時間，其包括在治療前週期結束時出現之自發行經、在第1治療週期及第2治療週期後出現之撤藥性出血及在該三個出血事件之間所記錄之所有月經間期出血。
與21天療法相比，24天療法之生殖器出血之平均總持續時間在統計學上短約3天(12.4±4.87對15.5±5.57天，p<0.05)。兩組之間的差異係由於24天療法之月經間期出血與撤藥性出血之較短持續時間。然而，僅撤藥性出血之差異達到統計學顯著性。
撤藥性出血
表34 概述撤藥性出血之特徵。
在所有治療週期結束時具有撤藥性出血之女性百分比為約88%，且兩種療法無顯著差異。
在所有週期內，對於兩個療法組而言，具有撤藥性出血之週期數(94%至95%)、自最後積極治療之日至撤藥性出血開始之平均時間(3.6天至4.5天)無顯著差異。
在第1週期及第2週期結束時具有撤藥性出血之個體中，在各療法組之間撤藥性出血之平均持續時間具有統計學顯著性：24天療法為3.7±1.43天，對比21天療法後為 4.9±2.18天(p=0.001)(表35 )。平均月經間期持續時間(亦即兩次連續撤藥性出血之第一天之間的間隔)接近28天，但與24天療法相比，21天療法中顯著更短(26.7對28.5天)。
在大多數情況下，在21天療法組中撤藥性出血之第一天出現於目前週期之第23天與第28天之間，且在24天療法組中撤藥性出血之第一天出現於目前週期之第26天與下個週期之第2天之間(表36 )。
月經間期出血
如表37 中所示，在兩個療法組中具有至少一天月經間期出血之女性之比例及具有月經間期出血之治療週期之百分比無顯著差異。在24天療法組中月經間期出血之總持續時間及每週期之平均持續時間較短，但兩組之間的差異僅關於第二參數達到統計學顯著性：24天療法之每週期月經間期出血少2.4天。
子宮頸黏液
表38 展示關於ITT群體之兩組在4個週期內量測之子宮頸 黏液評分：治療前週期、第2治療週期及第3治療週期及治療後週期。
各次評估時兩個療法組之間的平均子宮頸黏液評分無顯著差異。然而在各週期之間存在顯著差異。與治療前值相比，對於在第2治療週期及第3治療週期內之所有個體而言，平均子宮頸黏液指數分別降低79%及88%。
子宮內膜厚度
各次評估時(治療前週期、第3治療週期及治療後週期)之平均子宮內膜厚度提供於表39 中。
在各次評估時，各療法組之間不存在顯著差異。對於所有女性而言，與治療前值相比，在治療期間子宮內膜厚度降低一半。
恢復生育力
如表38 及表39 中先前所示，在治療後週期內量測之子宮頸黏液指數及子宮內膜厚度恢復至治療前值。
在一名決定中止研究之女性(個體001)中，在治療後週期內發生妊娠。
發現在52名(72%)女性中在治療後週期之第二部分中一次所量測之孕酮血液含量3 ng/ml(亦即對應於排卵週期)(表40 )。
在治療後週期內對所有其他女性檢查月經出血之發生(表41 )。
個別反應資料之製表
圖7 展示在各療法組中在治療期間具有直徑大於13 mm之卵泡之女性的卵泡直徑之個別值。在完成研究之女性中，在各組中存在3名非治療順應性女性。
圖8 呈示該等女性在相應非順應性週期內所量測之最大卵泡之直徑。在24天療法組中，在非順應性女性中最大卵泡之直徑不大於13 mm。與之相反，在21天療法組之所有非順應性女性中，其大於13 mm。
總之，在兩個療法組中，在整個治療期內不存在排卵、亦不存在LUF症候群，且孕酮血液含量保持極低。與21天療法相比，24天療法產生顯著更強之卵泡生長抑制作用。此作用藉由在停藥間隔結束時及在連續週期開始時最大卵泡之統計學上較低直徑來說明。在24天療法組中在第二停藥間隔結束時及在第3治療週期內發現之最低雌二醇血液含量亦可說明卵泡生長之較強抑制作用。在停藥間隔期內，24天療法延遲FSH增加。在此療法中，在各停藥間隔 中之至少一次量測時發現LH及FSH顯著更低。24天療法亦產生較佳出血型式。發現21天療法之生殖器出血總天數顯著更低。撤藥性出血及月經間期出血/點狀出血之出血持續時間更短，但僅撤藥性出血之差異達到統計學顯著性。 兩組之間關於月經間期出血之發生率無顯著差異，但24天療法之每週期月經間期出血之持續時間顯著更短。兩種療法能夠類似地降低子宮頸黏液指數及子宮內膜厚度。最後，已證實所有女性在治療後週期內均恢復生育力。
討論
在療法驗證研究中，在兩種療法中隨機提供相同避孕組合(E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg)：28天中油有21天及28天中有24天為3個連續治療週期。兩個治療組之藥劑相同(亦即兩個治療組之活性劑及安慰劑錠劑之外觀相同)，亦即女性不知道被隨機分配至21-7或24-4中(雙盲研究設計)。
在本發明之研究中，在兩種測試療法中不存在排卵，亦不存在LUF症候群。在兩組中在整個研究中血液孕酮含量保持極低。
然而，藉由陰道超音監測卵泡成熟度發現兩組之間存在一些顯著差異。得到24天相對於21天之避孕組合在停藥間隔結束時且在下個治療週期之前5天內產生顯著更小直徑之最大卵泡。在研究期間在治療週期之間的各間隔下觀測兩種療法之間的此差異。
在此研究中，考慮E2血液含量亦為重要的。其僅反映停藥間隔期間之剩餘卵泡活性，但其亦考慮由於積極治療時 序期間之研究藥劑而產生之外源E2。24天療法在第二停藥間隔結束時及在連續週期內發現之較低血液E2亦可說明由此療法產生之較強卵泡抑制作用。
促性腺激素概況說明24天療法之卵巢活性之較強抑制。增加治療時序使得FSH之增加延遲且在停藥間隔期間在一些量測下LH及FSH血液含量顯著較低。
即使兩組之間無顯著差異，但在24天療法組中存在少於約一半之女性卵泡直徑大於13 mm之，亦即能夠造成排卵。此外，與21天療法相比，在24天療法中具有不完全順應性之女性中無卵泡達到此值。
在本發明之研究中在兩種療法之間發現的顯著差異與出血概況有關。24天療法產生較佳出血型式：在研究治療期內其使生殖器出血之總持續時間顯著減少約3天。撤藥性出血與月經間期出血均發現有此減少。不同出血型式可部分說明兩組之間在治療期間在紅血球計數及血球比容變化上所發現的顯著差異。關於21天療法該等參數略微降低，而關於24天療法其不改變。
兩種療法均類似有效地抑制子宮頸黏液且降低子宮內膜厚度。在治療結束後在所有女性中檢查恢復排卵及/或自發行經。
不存在嚴重不利事件，且無出於安全性原因之中途退出。最頻繁之不利事件為經激素治療之女性中通常報導之彼等不利事件。
總之，與習知21/7療法相比，本發明之單相療法提供顯 著更佳之出血型式。另外，24天療法引起顯著更強之卵泡抑制。
參考文獻
Astedt，等人(1977)"The natural oestrogenic hormone oestradiol as a new component of combined oral contraceptives," Br. Med. J., 1(6056)：269.
Bergink，等人(1981)"Effect of oestriol, oestradiol valerate and ethinyloestradiol on serum proteins in oestrogen-deficient women," Maturitas, 3(3-4)：241-7.
Bonnar，等人(1987)"Blood coagulation with a combination pill containing gestodene and ethinyl estradiol," Int. J. Fertil., 32 Suppl：21-8.
Bonnar, J. (1987)"Coagulation effects of oral contraception" Am. J. Obstet. Gynecol. 157：1042-1048.
Buckman，等人(1980)"Differential lipemic and proteinemic response to oral ethinyl estradiol and parenteral estradiol cypionate," Metabolism, 29(9)：803-5.
Bazin，等人(1987) "Effect of nomegestrol acetate, a new 19-nor-progesterone derivative, on pituitary-ovarian function in women," Br. J. Obstet. Gynaecol., 94(12)：1199-204.
Burkman,R.T. (1997)"The estrogen component of OCs: cardiovascular benefits and risks" Int. J. Fertil. Womens Med. Suppl. 1：145-57.
Couzinet B.，等人(1999)"The antigonadotropic activity of a 19-nor-progesterone derivative is exerted both at the hypothalamic and pituitary levels in women," J. Clin Endocrinol Metab, 84：4191-4196.
Csemicsky，等人(1996)"The pharmacodynamic effects of an oral contraceptive containing 3 mg micronized 17 beta-estradiol and 0.150 mg desogestrel for 21 days, followed by 0.030 mg desogestrel only for 7 days," Contraception, 54(6)：333-8.
Daly, L. & Bonnar, J. (1990)"Comparative studies of 30 mu g ethinyl estradiol combined with gestodene and desogestrel on blood coagulation, fibrinolysis, and platelets" Am. J. Obstet. Gynecol. Vol. 163(1).
Fitzgerald, C.，等人(1994)"Comparison of the effects of two monophasic low dose contraceotives on the inhibition of ovulation," Adv Contracept, 10：5-18.
Hirvonen等人(1995)"Oral contraceptive containing natural estradiol for premenopausal women," Maturitas, 21(1)：27-32.
Hirvonen等人(1988)"New natural oestradiol/cyproterone acetate oral contraceptive for pre-menopausal women," Maturitas, 10(3)：201-13.
Hoffmann，等人(1998)"Approaches to the replacement of ethinylestradiol by natural 17beta-estradiol in combined oral contraceptives," Exp. Toxicol. Pathol., 50(4-6)：458-64.
Insler, V.，等人(1972)"The cervical score. A simple semiquantitative method for monitoring of the menstrual cycle," Int. J. Gynaecol. Obst., 10：223-228.
Lindberg等人(1989) "A comparison between effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters" Thromb Haemost., 61(1)：65-9.
Mall-Haefeli, M.，等人(1991)"Clinical experience with Mercilon and Marvelon with special reference to ovarian function," Geburtshilfe Frauerheilkd, 51：34-38.
Meade, T.W. (1988)"Risks and mechanisms of cardiovascular events in users of oral contraceptives" Am. J. Obstet. Gynecol. 158(6 Pt 2)：1646-52.
Neumann (1977)"Pharmacology and potential use of cyproterone acetate," Horm Metab Res., 9(1)：1-13.
O'Brien, P. (1999)"Study confirms tendency towards lower risk of myocardial infarction with second generation oral contraceptives in UK" BMJ., 319(7218)：1199.
Odlind, V.，等人(2002)"Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills?" Acta Obstet. Gynecol. Scand., 81：482-490.
Oettel，等人(1999)"Pharmacokinetics of Dienogest as a Single Drug or in Combination with Estradiol Valerate or Ethinylestradiol," Med. Actual., 35：27-39.
Paris，等人(1987)"Extinction of mineralocorticoid effects in 19-norprogesterone derivatives：structure-activity relationships," J. Pharmacol. Exp. Ther., 243(1)：288-91.
Sabra, A. & Bonnar, J. (1983)"Hemostatic system changes induced by 50 μg and 30 μg estrogen/progestogen oral contraceptives. Modification of estrogen effects by levonorgestrel" J. Reproduc. Med. 28：85-91.
Serup，等人(1981)"Effectivity and acceptability of oral contraceptives containing natural and artificial estrogens in combination with a gestagen. A controlled double-blind investigation," Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60(2)：203-6.
Spitzer (1997)"The 1995 pill scare revisited：anatomy of a non-epidemic" Hum. Reprod. 12(11)：2347-57.
Spona, J.，等人(1996)"Shorter pill free interval in combined oral contraceptives decreases follicular development," Contraception, 54：71-77.
Sullivan, H.，等人(1999)Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 μg) and ethinyl E2 (15 μg) on ovarian activity. Fertil Steril, 72：115-120.
Van Heusden A.M., Fauser BCJM (1999)"Activity of the pituitary-ovarian axis in the pill-free interval during use of low-dose combined oral contraceptives," Contraception, 59：237-243.
Von Schoultz，等人(1989)"Estrogen therapy and liver function--metabolic effects of oral and parenteral administration," Prostate., 14(4)：389-95.
Wenzl et al (1993)"Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 1 mg micronized 17 beta-estradiol," Fertil. Steril., 60(4)：616-9.
World Health Organization Task Force on Oral Contraception (1980)"A randomized, double-blind study of two combined oral contraceptives containing the same progestogen, but different estrogens," Contraception, 21(5)：445-59.
圖式含有以下縮寫：m(平均值)、SD(標準差)、CI(置信區間)及IU(國際單位)。
圖1為ITT群體中兩種療法之最大卵泡之平均直徑(m ±SD) 。在意圖治療之群體中最大卵泡之平均直徑在21天療法及24天療法之研究期間在各次評估時係由陰道超音量測來偵測。
圖2為PP群體中兩種療法之最大卵泡之平均直徑(m ±SD) 。在符合方案之群體中最大卵泡之平均直徑在21天療法及24天療法之研究期間在各次評估時係由陰道超音量測來偵測。
圖3為ITT群體中兩種療法之平均孕酮血液含量(ng/ml)(m ±95% CI) 。平均孕酮血液含量在21天療法及24 天療法之研究期間在各次評估時係由陰道超音量測來偵測。
圖4為ITT群體中兩種療法之平均雌二醇血液含量(pg/ml)(m ±95% CI )。平均雌二醇血液含量在21天療法及24天療法之研究期間在各次評估時係由陰道超音量測來偵測。
圖5為ITT群體中兩種療法之平均卵泡刺激激素(FSH)之血液含量(mIU/ml)(m ±95% CI )。平均FSH血液含量在21天療法及24天療法之研究期間在各次評估時係由陰道超音量測來偵測。
圖6為ITT群體中兩種療法之平均促黃體素(LH)之血液含量(mIU/ml)(m ±95% CI )。平均LH血液含量在21天療法及24天療法之研究期間在各次評估時係由陰道超音量測來偵測。
圖7為ITT群體中卵泡直徑 13 mm之個別值。 在各療法組中治療期間具有直徑大於13 mm之卵泡之女性的卵泡直徑之個別值。
圖8為非治療順應性女性的最大卵泡之直徑。 最大卵泡之直徑係在相應非順應性週期內在各組中對三個非順應性女性量測。
圖9為個體部署。 流程圖顯示研究完成過程中個體之部署。
(無元件符號說明)

Claims (6)

  1. 一種包含17-β-雌二醇及乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)之激素組合物之用途，其係用於製備達成人類女性避孕之藥物，其中該藥物係用於經口投與1.5mg 17-β-雌二醇及2.5mg乙酸諾美孕酮歷時24天，接著為4天之無激素期。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物為錠劑形式。
  3. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於重複實施該療法。
  4. 如請求項3之用途，其中在第29天開始重複實施該療法。
  5. 如請求項1之用途，其中在該無激素期內每日投與安慰劑。
  6. 如請求項1之用途，其中生殖器出血之持續時間縮短。
TW97110851A 2007-03-26 2008-03-26 口服避孕療法 TWI472332B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92032607P 2007-03-26 2007-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200902031A TW200902031A (en) 2009-01-16
TWI472332B true TWI472332B (zh) 2015-02-11

Family

ID=39672648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW97110851A TWI472332B (zh) 2007-03-26 2008-03-26 口服避孕療法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20080242650A1 (zh)
AR (1) AR065816A1 (zh)
AU (1) AU2008231744A1 (zh)
BR (1) BRPI0809089A2 (zh)
CA (1) CA2682049A1 (zh)
CL (1) CL2008000866A1 (zh)
MX (1) MX2009010320A (zh)
PE (1) PE20081895A1 (zh)
TW (1) TWI472332B (zh)
WO (1) WO2008116873A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
US8741329B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system
CA2740005C (en) 2008-10-08 2016-11-01 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal delivery
US9192614B2 (en) 2008-10-08 2015-11-24 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive transdermal delivery of hormones
WO2010042607A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Agile Therapeutics, Inc Transdermal delivery
EP2410859A4 (en) 2009-03-27 2013-03-13 Agile Therapeutics Inc TRANSDERMAL ADMINISTRATION
EP3079659B1 (en) 2013-12-11 2020-10-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583129A (en) * 1993-12-22 1996-12-10 Spona; Juergen Composition for contraception
US20040220163A1 (en) * 1996-10-08 2004-11-04 Laboratoire Theramex Contraceptive method and composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
JPS61243059A (ja) * 1985-04-19 1986-10-29 Konishi Kagaku Kogyo Kk 高純度４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの製造法
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US5552394A (en) * 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
FR2737411B1 (fr) * 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
US5888543A (en) * 1996-07-26 1999-03-30 American Home Products Corporation Oral contraceptives
US7494987B2 (en) * 2002-11-25 2009-02-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treating respiratory diseases containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583129A (en) * 1993-12-22 1996-12-10 Spona; Juergen Composition for contraception
US20040220163A1 (en) * 1996-10-08 2004-11-04 Laboratoire Theramex Contraceptive method and composition

Also Published As

Publication number Publication date
CL2008000866A1 (es) 2008-10-03
PE20081895A1 (es) 2009-01-26
AU2008231744A1 (en) 2008-10-02
US20080242650A1 (en) 2008-10-02
CA2682049A1 (en) 2008-10-02
MX2009010320A (es) 2010-01-20
TW200902031A (en) 2009-01-16
BRPI0809089A2 (pt) 2014-09-09
WO2008116873A1 (en) 2008-10-02
AR065816A1 (es) 2009-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Regidor The clinical relevance of progestogens in hormonal contraception: present status and future developments
Klipping et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen
TWI472332B (zh) 口服避孕療法
Schindler Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium
Daly et al. A randomized study of dexamethasone in ovulation induction with clomiphene citrate
Gemzell-Danielsson et al. Early luteal phase treatment with mifepristone (RU 486) for fertility regulation
Endrikat et al. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies
D'Arpe et al. Ovarian function during hormonal contraception assessed by endocrine and sonographic markers: a systematic review
AU2010201022B2 (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
Schürmann et al. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens
Okewole et al. Effect of single administration of levonorgestrel on the menstrual cycle
Rosenbaum et al. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combination with ethinylestradiol
Polatti et al. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT
Duijkers et al. A comparative study on the effects of a contraceptive vaginal ring NuvaRing® and an oral contraceptive on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function
CZ302568B6 (cs) Trífázový orální antikoncepcní prostredek
Pérez-Campos Ethinylestradiol/dienogest in oral contraception
Chiara Del Savio et al. Drospirenone 4 mg-only pill (DOP) in 24+ 4 regimen: a new option for oral contraception
JP2005516913A (ja) 妊娠を防ぎ、月経前総合的症状を減少させるための経口避妊薬
Nelson et al. Efficacy and safety of a combined oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest: results from a clinical study conducted in North America
Endrikat et al. Pituitary, ovarian and additional contraceptive effects of an estradiol-based combined oral contraceptive: results of a randomized, open-label study
Gawlik et al. Hypogonadism and sex steroid replacement therapy in girls with Turner syndrome
Endrikat et al. A meta-analysis on the correlation between ovarian activity and the incidence of intermenstrual bleeding during low-dose oral contraceptive use
Mawet et al. Estetrol as estrogen in a combined oral contraceptive, from the first in-human study to the contraceptive efficacy
Csemiczky et al. The pharmacodynamic effects of an oral contraceptive containing 3 mg micronized 17β-estradiol and 0.150 mg desogestrel for 21 days, followed by 0.030 mg desogestrel only for 7 days
Duijkers et al. Ovulation inhibition with a new vaginal ring containing trimegestone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees