JP2021508332A - がんの処置における使用のためのビグアニド誘導体及びそれらの転位生成物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員から10員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され;
R5は、H及び保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
(i)式(I)の化合物、
(ii)式(II)若しくは(III)の化合物、又は
(iii)本明細書に記載されている通りの医薬組成物
を対象に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「C1〜C6アルキル」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、1個から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐アルキル官能基を指す。適当なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル、ペンチル及びそれの異性体(例えばn-ペンチル、イソ-ペンチル)、並びにヘキシル及びそれの異性体(例えばn-ヘキシル、イソ-ヘキシル)が挙げられる。
本開示は、式(I)
式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員から10員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される。
R1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員のアリール環を形成し;
Yは、-O-であり;
R3は、6個から10個の環原子を有するアリールから選択され、前記アリールは、ハロゲンから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
R1及びR2は、H、C1〜C6アルキル、及び6個から10個の環原子を有するアリールから独立して選択され、前記アリールは、1つ又は複数の-NO2で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている6員のアリール環を形成し、
Yは、-S-であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択される。
R1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員のアリール環を形成し、
Yは、-S-であり;
R3は、6個から10個の環原子を有するアリール、及び5個から10個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択される。
R1及びR2が、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、任意選択により置換されている6員のアリール環を形成する式(I)の化合物は、自発的に、又はビグアニド構造に依存する特定の条件下で、ベンゾチアゾール又はベンゾオキサゾール部分の開口及びトリアジン環の形成によって式(II)の化合物を形成するように再転位することができる。例えば、一部の場合において、Yが-S-である式(I)の化合物が酸化的条件において処理される場合、式(II)の化合物への再転位が起こる。Y'が-SHである場合、式(II)の化合物は二量体化することで、S-S結合の形成によって式(III)の化合物を形成することができる。
式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され;
R5は、H及び保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル及び保護基から選択され;
R5は、H及び保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される。
Y'は、-SR4であり、R4は、C1〜C6アルキルから選択され;
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
Y'は、-SR4であり、R4は、C1〜C6アルキルから選択され;
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
Y'は、-OR5であり、R5、はHであり;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及び-NO2から独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、及び5個から10個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
各R'は、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nは、0から1であり;
R3は、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、C1〜C6アルキルから独立して選択され;
R"及びR'''は、Hである。
本開示は、式(I)、(II)又は(III)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
式(I)、(II)又は(III)の化合物は、実施例に提供されているインビトロ及びインビボ試験において示されている通りの貴重な薬学的特性を呈し、そのため治療に適応される。
(i)式(I)の化合物、
(ii)式(II)若しくは(III)の化合物、又は
(iii)本明細書に記載されている通りの医薬組成物
の治療上効果的な量を対象に投与することを含む。
化学合成及び特徴付け
メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びジクロロメタンをCarlo Erba社から購入し、受け取ったまま使用した。無水DMF(99.8%、隔膜下で貯蔵された)をSigma Aldrich社から購入し、受け取ったまま使用した。全ての化学薬品をAldrich社、Fisher社又はAlfa Aesar社から購入し、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、予備コーティングされたMerck 60 GF254シリカゲルプレート上で行い、最初に、UV光(254nm及び360nm)下での可視化によって明らかにした。1H及び13C NMRスペクトルをBruker Advance 200MHz分光計又はBruker Advance 400MHz又はBruker Advance 500MHz上で記録した。質量スペクトル(ESI-MS)をBruker(Daltonics Esquire 3000+)上で記録した。HRMSスペクトルをThermoFisher Q Exactive(ESI-MS)上で140000の解像度にてm/z 200で記録した。化合物の純度をHPLC分析によってJASCO PU-2089器上でSupelco分析カラムAscentis Express C18、100mm×46mm、5μMを用いて更にアッセイした。溶離液A:水と1‰ギ酸。溶離液B: CH3CNと1‰ギ酸。方法1: 1分間30%B、5分かけて30%Bから100%B、2.5分間100%B、次いで、30秒かけて100%Bから30%B、7分間30%B(合計で16分)。方法2: 1分間30%B、5分かけて30%Bから100%B、20分間100%B、次いで1分かけて100%Bから30%B、4分間30%B(合計で31分)。方法3: 1分間30%B、5分かけて30%Bから100%B、2.5分間100%B、次いで30秒かけて100%Bから30%B(合計で9分)。方法4: 10分間10%B:8分かけて10%Bから95%B、2分間95%B、次いで4分かけて95%Bから10%B、1分間10%B(合計で25分)。
式Iのビグアニドの形成のための一般的手順(A)。N,N-ジメチルホルムアミド中の対応するグアニジン(1当量)の溶液(25mL/gのグアニジン)に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散、1.5当量)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。この溶液に、対応するニトリル(1当量)を一度に添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、TLCによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水に注ぎ入れ(200mL/gのグアニジン)、沈殿物を回収し、水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
Nice CHU病院で転移性黒色腫と診断された患者からの外科的廃棄物から、新鮮な滅菌組織を得た。表皮細胞懸濁液をコーカサス人子供の包皮から、0.5%ディスパーゼグレードIIを含有するホスフェート緩衝生理食塩水中にて4℃で終夜の温浸、続いて、ホスフェート緩衝生理食塩水(V/V)中の0.05%トリプシン-0.02% EDTAを用いて37℃で20分の温浸によって得た。2% FCS、0.4μg/mlのヒドロコルチゾン、5μg/mlのインスリン、16nMのホルボール-12ミリステート13-アセテート、1ng/mlの塩基性線維芽細胞成長因子、10μg/mlのウシ下垂体抽出物及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50μg/ml)が補充されたMCDB153培地中で、ヒト初代メラノサイトを成長させた。0.1ng/mlの上皮成長因子、15μg/mlのウシ下垂体抽出物及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50μg/ml)を添加したKSFM培地中で、ヒト初代ケラチノサイトを培養した。7%胎児仔ウシ血清(FCS)及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/50μg/ml)を有するDMEM中で、対応する真皮から誘導されたヒト初代線維芽細胞及び黒色腫細胞を成長させた。この研究に含まれた各患者から書面インフォームドコンセントが得られ、研究は病院倫理委員会によって承認された(Nice Hospital Center and University of Nice Sophia Antipolis、210-2998号)。
トリパンブルー染色のため、200mLの細胞(黒色腫及び正常ヒト細胞)を、1.5mLの透明なエッペンドルフチューブに無菌的に移し、3分間室温で等体積の0.4%トリパンブルー溶液を用いてインキュベートした。生細胞をカウントし、結果は対照細胞の値の百分率として表されている。全ての実験は、3回の三連で行われる。
A375感受性細胞を異なる濃度の合成分子(5.0μM又は10μM)で異なる時間(24時間又は48時間)の間又はDMSO(対照)で12時間若しくは48時間の間処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率として正規化される。結果はTable 1(表1)に示されている。それらは、式(I)、(II)及び(III)の化合物が黒色腫細胞の生存能の減少を誘発することを示している。
A375感受性細胞を5μMのCRO15で異なる時間(2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間又は48時間)の間、又は5μMのPLX4032(B-Raf阻害剤)で48時間の間、又はDMSO(対照)で48時間の間で処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。結果は図1Aに示されている。それらは、CRO15が黒色腫細胞の生存能の減少を誘発すること、及び48時間後の生存能の減少がPLX4032よりもCRO15を用いるほうが重要であることを示している。
A375感受性細胞を異なる濃度のCRO15(0.5μM、2.5μM、5.0μM、7.5μM、50μM)で48時間の間、又は5μMのPLX4032(B-Raf阻害剤)で48時間の間、又はDMSO(対照)で48時間の間処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。CRO15のIC50は3.75μMにて48時間で決定されている。結果は図1Bに示されている。それらは、黒色腫細胞生存能に対してCRO15の用量応答関係があることを示している。
様々な突然変異を有する異なる黒色腫細胞株、様々な突然変異を有する患者細胞及び正常ヒト細胞を、5μMのCRO15で48時間の間又はDMSO(対照)で48時間の間処理した。刺激の終わりに、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。結果は、図1C(様々な突然変異を有する黒色腫細胞株)及び図1D(様々な突然変異を有する患者細胞)及び図1E(正常ヒト細胞)に示されている。それらは、CRO15が、様々な突然変異を有する異なる黒色腫細胞株及び様々な突然変異を有する異なる患者細胞の生存能の減少を誘発する一方で、CRO15が正常細胞にとって毒性でないことを示している。
A375感受性及び耐性の黒色腫細胞を5μMのCRO15で48時間の間、又は5μMのPLX4032で48時間の間、又はDMSO(対照)で処理した。48時間で、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率及び三連で行われた3つの独立した実験のデータ平均±SEM、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001として正規化される。結果は図4Aに示されている。それらは、CRO15が感受性及び耐性の黒色腫細胞の両方において細胞生存能の減少を誘発すること、及び生存能の減少がPLX4032を用いるよりもCRO15を用いるほうが重要であることを示している。
B-Raf阻害剤(ベムラフェニブ=PLX4032)に対する及びMEK阻害剤(コビメチニブ)に対する黒色腫細胞株DR6耐性細胞を、DMSO(対照)で、5μM又は10μMのCRO15で、又は1μMのベムラフェニブ及び0.5μMのコビメチニブの組合せで処理した。刺激の24時間後に、トリパンブルー染料排除方法を使用して、生細胞をカウントした。結果は、対照と比較した百分率として正規化される。エラーバーは三連の±SEMを表す。
ウエスタンブロット分析を記載されている通りに行った(Lehraikiら、2014)。50mmol/lのトリス-HCl(pH7.5)、15mmol/l、NaCl、1%トリトンX-100、及び1Xプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する緩衝液中に、タンパク質を抽出した。簡潔には、細胞可溶化物(30mg)をSDS-PAGEによって分離させ、ポリフッ化ビニリデン膜(Millipore社)上に移し、次いで、適切な抗体に曝露した。タンパク質をAmersham社からのECL Systemで可視化した。示されたウエスタンブロット分析は、少なくとも3つの独立した実験の代表である。
動物実験をヘルシンキ宣言に従って実施し、地方倫理委員会CIEPAL(Comite Institutionnel d'Ethique Pour l'Animal de Laboratoire-Azur)によって承認された。雌性免疫欠損BALB/c nu/nu(nude)マウスをEnvigo Laboratory社(Gannat、フランス)から5週齢で得た。ヌードマウスにA375感受性又は耐性の黒色腫細胞(1.0×106細胞/マウス)を皮下に接種した。腫瘍出現(±5日)後、動物はラブラフィル(対照)、PLX4032(0.7mg/マウス/日)、又はラブラフィル中に溶解させたCRO15(0.7mg/マウス/日)の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を測定することによって、等式V=(L*W2)/2(V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、L=腫瘍長さ)を使用して、成長腫瘍曲線を決定した。実験の終わりに、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させ、腫瘍をウエスタンブロット及び免疫蛍光実験(LC3、切断カスパーゼ3)のために採取した。In Situ Cell Death Detection Kit(Roche社、Meylan、フランス)を使用して、TUNELアッセイを行った。結果は、図3A及び図3B(A375感受性黒色腫細胞)、並びに図4B及び図4C(A375耐性黒色腫細胞)に示されている。それらは、CRO15が、感受性及び耐性の黒色腫細胞の両方を接種されたマウスの腫瘍体積及び腫瘍質量の両方を低減することを示している。
インビボマウスがんモデル動物実験をヘルシンキ宣言に従って実施し、地方倫理委員会CIEPAL(Comite Institutionnel d'Ethique Pour l'Animal de Laboratoire-Azur)によって承認された。雌性免疫欠損BALB/c nu/nu(nude)マウスをEnvigo Laboratory社(Gannat、フランス)から5週齢で得た。ヌードマウスにA375耐性黒色腫細胞(1.0×106細胞/マウス)を皮下に接種した。腫瘍出現(±5日)後、動物は、ラブラフィル(対照)、PLX4032(0.7mg/マウス/日)、又はラブラフィル中に溶解させたMTF319(0.7mg/マウス/日)の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を測定することによって、等式V=(L*W2)/2(V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、L=腫瘍長さ)を使用して、成長腫瘍曲線を決定した。実験の終わりに、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させた。
インビボマウスがんモデル動物実験をヘルシンキ宣言に従って実施し、地方倫理委員会CIEPAL(Comite Institutionnel d'Ethique Pour l'Animal de Laboratoire-Azur)によって承認された。雌性C57BL6/JマウスをEnvigo Laboratory社(Gannat、フランス)から5週齢で得た。マウスにBP黒色腫細胞(1×106細胞/マウス)を皮下に接種した。腫瘍出現(±5日)後、動物は、ラブラフィル(ビヒクル)又はCRO15(0.7mg/マウス/日)の腹腔内注射を受けた。腫瘍体積を測定することによって、等式V=(L*W2)/2、(V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、L=腫瘍長さ)を使用して、成長腫瘍曲線を決定した。実験の終わりに、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させた。
Claims (13)
- 式(I)
(式中、
R1及びR2は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2は、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、6員から10員のアリール環又はヘテロアリール環を形成し、前記アリール及びヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
Yは、-O-又は-S-であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される)。 - 式中、
R1及びR2が、H、C1〜C6アルキル、及び6個から10個の環原子を有するアリールから独立して選択され、前記アリールが、1つ又は複数の-NO2で任意選択により置換されており;
又はR1及びR2が、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒に、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている6員のアリール環を形成し、
Yが、-S-であり;
R3が、C1〜C6ハロアルキル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rが、C1〜C6アルキルから独立して選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 -
-
- 式(II)又は(III)
(式中、
Y'は、-SR4又は-OR5であり、
R4は、C1〜C6アルキル、並びにジスルフィド官能基によって連結される任意の基、チオエステル、アルキル、アルケニル及びアルキニルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、アルキルアリールメチルチオエーテル及びトリアリールメチルチオエーテルから選択される保護基から選択され;
R5は、H、並びにエステル、アルケニル及びアルキニルエーテル、シリル化エーテル、アルコキシメチルエーテル、ベンジルエーテルテトラヒドロピラニルエーテル、ペントース及びヘキソースから選択される保護基から選択され;
各R'は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択され;
nは、0から4であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、-OH、-NR"R'''、-NO2、-CN及び-(CO)-Rから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
各Rは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び-NR"R'''から独立して選択され;
各R"及びR'''は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される)。 - 式中、
Y'が-SR4であり、R4がC1〜C6アルキルから選択され;
各R'が、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから独立して選択され;
nが、0から1であり;
R3が、C1〜C6ハロアルキル、6個から10個の環原子を有するアリール、5個から10個の環原子を有するヘテロアリール、及びC7〜C16アラルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ及び-CNから独立して選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されている、
請求項5に記載の式(II)又は(III)の化合物。 -
-
- 請求項1から4のいずれか一項に規定の式(I)の化合物又は請求項5から8のいずれか一項に規定の式(II)若しくは(III)の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 薬物としての使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は請求項5から8のいずれか一項に記載の式(II)又は(III)の化合物。
- がんを処置するための方法における使用のための、請求項10に記載の使用のための化合物。
- 黒色腫を処置するための方法における使用のための、請求項10又は11に記載の使用のための化合物。
- BRAF阻害剤耐性黒色腫を処置するための方法における使用のための、請求項10又は11に記載の使用のための化合物。
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