JP2021507902A - Ｆｇｆ２１変異体を用いて代謝障害を治療する方法 - Google Patents

Ｆｇｆ２１変異体を用いて代謝障害を治療する方法 Download PDF

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Abstract

Ｆｃ−ＦＧＦ２１変異体融合タンパク質を含むＦＧＦ２１タンパク質変異体を用いて、代謝又は心血管障害を治療、予防、及び管理する方法並びに心血管リスクを減少させる方法が本明細書に提供される。

Description

Ｉ．発明の分野
本開示は、Ｆｃ−ＦＧＦ２１変異体融合タンパク質を含む、ＦＧＦ２１タンパク質変異体を用いて、代謝又は心血管障害を治療、予防、及び管理する方法、並びに心血管リスクを減少させる方法に関する。
ＩＩ．背景技術
インスリン抵抗性は、一般的であり、複数の疾患の病態形成における中心的役割を担う。中心性脂肪蓄積は、インスリン感受性に対して有害な効果を有することが示されている、炎症性サイトカイン及び非エステル化脂肪酸の重要な供給源である。インスリン抵抗性及び脂肪蓄積に関連する代謝障害は、糖尿病、肥満、脂質異常症、冠動脈心疾患、及びＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨなどの様々な形態で顕在化する。線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）は、インスリン感受性を改善し、トリグリセリドを低下させ、且つ脂肪蓄積を減少させるため、肝臓及び脂肪組織に対して作用すると考えられる。したがって、臨床的に許容できる投与計画を備えたＦＧＦ２１類似体は、これらの代謝障害に対するフロントライン治療になることが期待される。
ＦＧＦ２１は、線維芽細胞増殖因子ファミリーのメンバーであり、複数の代謝機能を有する。ＦＧＦ２１は、主に肝細胞から、また程度は比較的低いが、脂肪及び膵臓β細胞から放出される。マウスでは、ＦＧＦ２１は、発現が飢餓と肥満の双方の条件下で誘導される場合での決定的な代謝の制御因子であることが示されている。ＦＧＦ２１は、様々な有利な代謝効果、例えば、非臨床モデル及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者の双方における体重減少、改善されたインスリン感受性、高密度リポタンパク質−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の増加、並びに低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及び肝ＴＧ含量の減少を誘導する。さらに、ＦＧＦ２１は、糖尿病の非臨床動物モデルにおいて低血糖症を誘導することなく、グルコースを有効に減少させる。肥満度指数の増加を伴うＴ２ＤＭ患者では、ＦＧＦ２１タンパク質類似体を用いた４週治療により、脂質特性における有意な改善が得られ、ヒトに対する動物モデルにおいて認められた代謝性効果の翻訳可能性が示された（Ｇａｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１８（３）：３３３−４０；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐ．１２６７６）。Ｇａｉｃｈ ｅｔ ａｌ．は、肥満及び２型糖尿病を有する患者における無作為化、プラセボ対照、二重盲検概念実証試験でのＦＧＦ２１の変異体ＬＹ２４０５３１９について記述しており、ここで患者は、プラセボ又は３、１０、若しくは２０ｍｇのＬＹ２４０５３１９を毎日、２８日間投与された。Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．は、長時間作用性の線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）類似体であるＰＦ−０５２３１０２３の単回静脈内（ＩＶ）用量での薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）、安全性及び耐容性を評価するためのファースト・イン・ヒューマン試験について記述し、ＰＦ−０５２３１０２３レベルが、静脈内投与直後にピークに達し、インタクトなＣ及びＮ末端における平均終末半減期が各々、６．５〜７．７時間及び６６．５〜９６．６時間であったことを報告している。
患者における代謝疾患の治療及び心血管リスクの軽減にとって有用な臨床的に許容できる投与計画を伴う改善されたＦＧＦ２１治療法が依然として求められている。
ＩＩＩ．発明の概要
ＦＧＦ２１に対する新規な改良により、野生型ＦＧＦ２１に対して半減期及び／又は効力が改善され、臨床的に好ましい投与計画で、代謝若しくは心血管障害を治療若しくは管理する（例えば、障害の１つ以上の症状を軽減する）、又は心血管リスクを減少させるためのＦＧＦ２１治療法を提示することができる。
具体的態様では、高トリグリセリド血症及び心リスク、インスリン受容体の遺伝子突然変異を有する患者などのインスリン抵抗性及びリポジストロフィー、糖尿病、肥満、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、及び／又は管理する方法における使用のための、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に記載のＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＦｃ融合タンパク質など）、及びかかるＦＧＦ２１タンパク質変異体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
Ｖ１０３は、新規なジスルフィド結合の導入を介して安定化され、且つそのＮ末端でヒトＩｇＧ１ Ｆｃに融合された、ヒトＦＧＦ２１の遺伝子改変変異体である（ＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／０４９２４７号パンフレット（ここでその全体が参照により援用される）を参照）。ヒトＦＧＦ２１突然変異体の安定性とＩｇＧ１ Ｆｃへの融合とのこの組み合わせにより、カニクイザル（５〜８日）において、野生型（ＷＴ）ヒトＦＧＦ２１（約２時間）と比べて、半減期における約５０〜１００倍の改善がもたらされる。
Ｖ１０３は、インスリン抵抗性Ｔ２ＤＭの動物モデルにおけるＦＧＦ２１の公表された効果、例えば、体重、グルコース、インスリン、血清ＴＧ及び肝ＴＧ含量における減少を再現している。Ｖ１０３はまた、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のマウスモデルにおける肝脂質、線維症及び炎症の有意な低減を示した。したがって、高トリグリセリド血症及び心リスク、インスリン受容体の遺伝子突然変異を有する患者などのインスリン抵抗性及びリポジストロフィー、糖尿病、肥満、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む代謝障害の治療、予防、及び／又は管理のためのＦＧＦ２１タンパク質変異体Ｖ１０３（配列番号１１）を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量での投与用に提供される。一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量での投与用に提供される。
この態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、及び肥満から選択される。
この態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における体重、肝脂肪含量、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質Ｂレベルの１つ以上を減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。その特定の実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるＨＤＬ−Ｃレベルを増加させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。そのいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。そのいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における心血管リスクを減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
この態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質である。その特定の実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
この態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量での投与用に提供される。そのいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量で提供される。そのいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
この態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下投与の形態で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与用に提供される。そのいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与の形態で提供される。そのいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下投与されるべき形態で提供される。
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理するための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理するための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
この態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、及び肥満から選択される。
この態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、体重、肝脂肪含量、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質Ｂレベルの１つ以上を減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。そのいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、ＨＤＬ−Ｃレベルを増加させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。そのいくつかの実施形態では、トリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下する。そのいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、心血管リスクを減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
この態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質である。そのいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
この態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量での投与用に提供される。
いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与の形態で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下投与されるべき形態で提供される。
一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量で対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、及び肥満から選択される。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における体重、肝脂肪含量、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質Ｂレベルの１つ以上を減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。特定の実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるＨＤＬ−Ｃレベルを増加させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における心血管リスクを減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質である。特定の実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を少なくとも１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇの用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を約１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を約２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの用量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を皮下投与に適した形態で投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を皮下に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下に投与される。
前述の態様及び実施形態の各々、並びに本明細書に記載の他の要素は、制限なく任意の様式で組み合わされてもよい。
ＩＶ．発明の詳細な説明
代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する（例えば、障害の１つ以上の症状を軽減する）際の使用のための方法及び医薬組成物であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量又は量で投与することを含む、方法及び医薬組成物が本明細書に提供される。具体的態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）は、２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与される。具体的態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）は、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、又は少なくとも４００ｍｇの用量で投与される。具体的態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＦｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１）は、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば２５０ｍｇ〜３５０ｍｇの範囲内の用量で、４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、又は３週ごとに１回又は２週ごとに１回、投与される。
一態様では、本明細書に提供される方法により、治療、予防又は管理されるべき代謝障害又は心血管障害の非限定例として、高トリグリセリド血症、糖尿病、例えば、２型糖尿病、肥満、１型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖症、メタボリックシンドローム、高血圧、心血管疾患、急性心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、冠動脈心疾患、腎疾患、糖尿病性合併症、神経障害、インスリン受容体における重度の不活性化突然変異に関連する障害、及び／又は胃不全麻痺が挙げられる。
用語法
ＦＧＦ２１に関連する用語「天然」又は「野生型」は、生物活性のある天然に存在するＦＧＦ２１、例えば生物活性のある天然に存在するＦＧＦ２１変異体を指す。例示的なヒトＦＧＦ２１野生型配列は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６１９８６．１を有し、例えば米国特許第６，７１６，６２６Ｂ１号明細書などの交付済み特許中に見出すことができる（配列番号１）。
Figure 2021507902
完全長ＦＧＦ２１ポリペプチドをコードする対応するｍＲＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０１９１１３．２）は以下に示される（配列番号２）：
Figure 2021507902
成熟ＦＧＦ２１配列は、リーダー配列を欠いており、ポリペプチドの他の修飾、例えば、アミノ末端（リーダー配列の存在下又は不在下）及び／又はカルボキシル末端のタンパク質分解プロセシング、より大きい前駆物質からのより小さいポリペプチドの切断、Ｎ結合型及び／又はＯ結合型グリコシル化、並びに当業者によって理解されている他の翻訳後修飾をさらに含んでもよい。成熟ＦＧＦ２１配列の代表例は、以下の配列を有する（完全長ＦＧＦ２１タンパク質配列（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６１９８６．１）のアミノ酸２９〜２０９位を表す配列番号３）：
Figure 2021507902
成熟ＦＧＦ２１ポリペプチド（配列番号３）をコードする対応するｃＤＮＡ配列が以下に示される（配列番号４）：
Figure 2021507902
用語「ＦＧＦ２１タンパク質変異体」、「ヒトＦＧＦ２１変異体」、「ＦＧＦ２１ポリペプチド又はタンパク質変異体」、「ＦＧＦ２１突然変異体」又は任意の類似用語は、天然に存在する（即ち野生型）ＦＧＦ２１アミノ酸配列が修飾されている、例えば野生型タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、且つ／又は除去されているヒトＦＧＦ２１を含むものと定義される。加えて、該変異体は、野生型ＦＧＦ２１タンパク質に対するＮ及び／又はＣ末端トランケーション、又は野生型ヒトＦＧＦ２１タンパク質に対する内部アミノ酸欠失を含んでもよい。概して、変異体は、野生型タンパク質のいくつかの修飾された特性、構造的又は機能的特性を有する。例えば、該変異体は、濃縮溶液中での増強若しくは改善された物理的安定性（例えば、より低い疎水性に媒介された凝集）、血漿とともにインキュベートされるときの増強若しくは改善された血漿安定性、又は好ましい生物活性特性を維持しながらの増強若しくは改善された生物活性を有してもよい。
本明細書に提供される方法のＦＧＦ２１ポリペプチド及びタンパク質の変異体及び突然変異体と野生型ＦＧＦ２１との間の差異を構成する許容できるアミノ酸の置換及び修飾として、限定はされないが、１つ以上のアミノ酸置換、例えば天然に存在しないアミノ酸類似体との置換、及びトランケーションが挙げられる。それ故、ＦＧＦ２１タンパク質変異体として、限定はされないが、本明細書に記載の通り、部位特異的ＦＧＦ２１突然変異体、切断ＦＧＦ２１ポリペプチド、タンパク質加水分解耐性ＦＧＦ２１突然変異体、凝集低減ＦＧＦ２１突然変異体、ＦＧＦ２１組み合わせ突然変異体、ＦＧＦ２１コンジュゲート（例えば、脂肪酸−ＦＧＦ２１コンジュゲート、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１コンジュゲート）、及びＦＧＦ２１融合タンパク質（例えば、Ｆｃドメイン融合タンパク質、ヒト血清アルブミン融合タンパク質）が挙げられる。
該変異体は、薬学的保存剤（例えば、ｍ−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール）との互換性の増加を有してもよく、それ故、タンパク質の貯蔵中の生理化学的特性及び生物学的活性を維持するような保存された医薬製剤の調製が可能になる。したがって、野生型ＦＧＦ２１と比べて増強された薬学的安定性を有する変異体は、生理学的で且つ保存的な医薬製剤条件下、濃縮溶液中で、生物学的効力を維持しながら改善された物理的安定性を有する。一連の非限定例として、本明細書に提供される変異体は、タンパク質加水分解及び酵素分解に対する耐性がより高くてもよく；改善された安定性を有してもよく；またそれらの野生型対応物よりも凝集する可能性が低くてもよい。本明細書で用いられるとき、これらの用語は、相互に排他的又は限定的でなく、全体として、所与の変異体が野生型タンパク質の１つ以上の修飾された特性を有する可能性がある。
具体的態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体は、野生型ＦＧＦ２１の１つ以上の生物活性を示す野生型ＦＧＦ２１タンパク質の生物活性変異体である。以前に報告されている野生型ＦＧＦ２１の生物活性として、限定はされないが、以下が挙げられる：（ｉ）ＦＧＦ２１は、インスリン非依存性グルコース取り込みを誘導することが示されており；（ｉｉ）ＦＧＦ２１はまた、種々の糖尿病齧歯類モデルにおける高血糖症を寛解することが示されており；（ｉｉｉ）ＦＧＦ２１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、食餌誘発性代謝異常に対して抵抗性があることが見出され、且つ体重及び脂肪質量の減少、並びにインスリン感受性における増強を示し（Ｂａｄｍａｎ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ５，４２６−３７）；（ｉｖ）ＦＧＦ２１の糖尿病の非ヒト霊長類への投与が、空腹時血漿グルコース、トリグリセリド、インスリン及びグルカゴンレベルにおける低下を引き起こし、且つリポタンパク質特性における有意な改善、例えばＨＤＬコレステロールにおける約８０％の増加をもたらし（Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８，７７４−８１）；（ｖ）ＦＧＦ２１が空腹時状態に対する適応制御を補助する重要な内分泌ホルモンであり（Ｂａｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５０，４９３１；Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ５，４１５）；且つ（ｖｉ）ＦＧＦ２１は、限定はされないが、グルコース若しくは２−デオキシ−グルコース取り込み、ｐＥＲＫ及び他のリン酸化若しくはアセチル化されたタンパク質若しくはＮＡＤレベルを含む下流マーカーを調節しうる。
用語「天然Ｆｃ」は、単量体又は多量体形態のいずれかの、全抗体の消化から得られる、又は他の手段によって生成される非抗原結合断片の配列を含む分子又は配列を指し、ヒンジ領域を含み得る。天然Ｆｃの元の免疫グロブリン源は、好ましくはヒト起源であり、免疫グロブリンのいずれかでありうるが、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２が好ましい。天然Ｆｃ分子は、共有結合（即ちジスルフィド結合）及び非共有結合により連結されて二量体又は多量体形態になりうる単量体ポリペプチドから構成される。天然Ｆｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、及びＩｇＧＡ２）に応じて、１〜４の範囲である。天然Ｆｃの一例が、ＩｇＧのパパイン消化から得られるジスルフィド結合二量体である（Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：４０７１−９）。用語「天然Ｆｃ」は、本明細書で用いられるとき、単量体、二量体、及び多量体形態にとって一般的である。
用語「Ｆｃ変異体」は、天然Ｆｃから修飾されているが、依然としてサルベージ受容体ＦｃＲｎ（新生児Ｆｃ受容体）に対する結合部位を含む分子又は配列を指す。国際公開番号、国際公開第９７／３４６３１号パンフレット及び国際公開第９６／３２４７８号パンフレットは、例示的なＦｃ変異体とともに、サルベージ受容体との相互作用について記載しており、ここでこの目的で参照により援用される。それ故、用語「Ｆｃ変異体」は、非ヒト天然Ｆｃからヒト化された分子又は配列を含みうる。さらに、天然Ｆｃは、本発明の融合タンパク質の融合分子にとって必要とされない構造的特徴又は生物学的活性を提供することから除去されうる領域を含む。したがって、用語「Ｆｃ変異体」は、１つ以上の天然Ｆｃ部位若しくは残基を欠いているか、又は１つ以上のＦｃ部位若しくは残基が修飾されていることから、（１）ジスルフィド結合形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性、（３）選択された宿主細胞内での発現時のＮ末端異質性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、及び／又は（７）抗体依存細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、に影響する、又はそれらに関与する分子又は配列を含む。Ｆｃ変異体は、以降にさらに詳細に説明される。
用語「Ｆｃドメイン」は、上で定義されるような天然Ｆｃ及びＦｃ変異体及び配列を包含する。Ｆｃ変異体及び天然Ｆｃ分子と同様、用語「Ｆｃドメイン」は、全抗体から消化されるか、又は他の手段によって生成されるかのいずれで、単量体又は多量体形態の分子を含む。本発明のいくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは、ＦＧＦ２１又はＦＧＦ２１突然変異体（ＦＧＦ２１又はＦＧＦ２１突然変異体の切断形態を含む）に、例えばＦｃドメインとＦＧＦ２１配列との間の共有結合を介して融合されうる。かかる融合タンパク質は、Ｆｃドメインの会合を介して多量体を形成することができ、これらの融合タンパク質とそれらの多量体の双方は、本発明の一態様である。
用語「修飾Ｆｃ断片」は、本明細書で用いられるとき、修飾配列を含む抗体のＦｃ断片を意味することとする。Ｆｃ断片は、ＣＨ２、ＣＨ３及びヒンジ領域の部分を含む抗体の一部である。修飾Ｆｃ断片は、例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４に由来しうる。ＦｃＬＡＬＡは、ＡＤＣＣを低下した効率で誘導し、且つヒト補体に対して弱く結合し、活性化する、ＬＡＬＡ突然変異（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）を有する修飾Ｆｃ断片である。Ｈｅｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｎａｔｕｒｅ ４４９：１０１−１０４。Ｆｃ断片に対するさらなる修飾は、例えば米国特許第７，２１７，７９８号明細書（この目的で参照により援用される）に記載されている。
用語「急性心筋梗塞」は、例えば冠動脈の急性閉塞に起因する、心臓の一部への血液供給の中断に起因する心筋壊死を指す。もたらされる虚血及び酸素不足は、十分な期間にわたり未処置のままである場合、心筋組織（心筋）の損傷又は死滅（梗塞）を引き起こしうる。
用語「アテローム性動脈硬化症」は、動脈内腔の狭窄を引き起こし、最終的に線維症及び石灰化に進行させる、大規模及び中規模動脈の内膜における不規則に分布した脂質沈着によって特徴づけられる血管疾患である。病変は、通常は限局的であり、緩徐且つ断続的に進行する。血流の制限は、病変の分布及び重症度に伴って変化する、ほとんどの臨床症状を説明する。
用語「心血管疾患」は、心臓又は血管に関する疾患である。
用語「心血管リスク」は、心血管イベント（例えば、脳卒中又は心臓発作）が生じる確率の上昇に関連する因子の組み合わせを指す。かかる因子は、限定はされないが、体重、ＢＭＩ、コレステロールレベル、血圧、トリグリセリドレベル、食事、運動ルーチン、年齢、性別、家族歴、肥満、糖尿病、及び／又は他の代謝因子を含んでもよい。心血管リスクを評価及び管理するためのガイドラインは、記載がなされている。例えば、アメリカ心臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）（ＡＣＣ）及びアメリカ心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＨＡ）は、心血管リスクの評価、心血管リスクを減少させるための生活様式の変更、成人における血液コレステロールの管理、並びに成人における過体重及び肥満の管理のための診療ガイドラインを開発するため、米国心臓、肺、血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＨＬＢＩ）及び利害関係者及び専門組織と協力している（Ｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６３（２５ Ｐａｒｔ Ｂ）２８８９−２９３４；ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０１３．１１．００２（ここではこの目的で参照により援用される））。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）はまた、心血管リスク、例えば、持続性高血圧≧１６０／１００ｍｍＨｇ、血液コレステロール≧８ミリモル／ｌ、確立された虚血性心疾患、又は腎疾患を伴う糖尿病を有する個体を評価するためのガイドラインを提供している。
冠動脈疾患とも称される用語「冠動脈心疾患」は、血液及び酸素を心臓に供給する小血管の狭窄である。
用語「糖尿病」及び「糖尿病性」は、高血糖症及び糖尿によって特徴づけられることが多い、インスリンの不適切な産生又は利用を含む炭水化物代謝の進行性疾患を指す。用語「糖尿病前症」及び「前糖尿病性」は、対象が、典型的には糖尿病において認められる特徴、症状などを有しないが、未処置のままである場合、糖尿病に進行することがある特徴、症状などを有する状態を指す。これらの状態の存在は、例えば、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）試験、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）、又はヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）検査を用いて判定されてもよい。ＦＰＧ試験及びＯＧＴＴにおいては、いずれも通常は、対象が試験開始前の少なくとも８時間絶食することを必要とする。ＦＰＧ試験では、対象の血糖は、絶食の結果を踏まえて測定される：一般に、対象は一晩絶食し、血糖は対象が食事前の午前中に測定される。健常対象であれば、一般に約９０〜約１００ｍｇ／ｄｌの間のＦＰＧ濃度を有することになり、「糖尿病前症」を有する対象であれば、一般に約１００〜約１２５ｍｇ／ｄｌの間のＦＰＧ濃度を有することになり、また「糖尿病」を有する対象であれば、一般に約１２６ｍｇ／ｄｌを超えるＦＰＧレベルを有することになる。ＯＧＴＴでは、対象の血糖は、絶食後とグルコースリッチ飲料（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｒｉｃｈ ｂｅｖｅｒａｇｅ）の摂取から２時間後に再び測定される。グルコースリッチ飲料の消費から２時間後、健常対象は、一般に約１４０ｍｇ／ｄｌ未満の血糖濃度を有し、前糖尿病性対象は、一般に約１４０〜約１９９ｍｇ／ｄｌの血糖濃度を有し、また糖尿病性対象は、一般に約２００ｍｇ／ｄｌ以上の血糖濃度を有する。上記の血糖値がヒト対象に関する一方で、正常血糖、中等度高血糖症及び顕性高血糖症は、マウス対象において様々に調整される。４時間絶食後の健常マウス対象であれば、一般に約１００〜約１５０ｍｇ／ｄｌの間のＦＰＧ濃度を有することになり、「糖尿病前症」を有するマウス対象であれば、一般に約１７５〜約２５０ｍｇ／ｄｌの間のＦＰＧ濃度を有することになり、また「糖尿病」を有するマウス対象であれば、一般に約２５０ｍｇ／ｄｌを超えるＦＰＧ濃度を有することになる。ＨｂＡ１ｃ試験においては、ＨｂＡ１ｃレベル＜５．７％は、一般に正常範囲内と考えられ、５．７〜６．４％の範囲内のＨｂＡ１ｃレベルは、一般に糖尿病前症レベルと考えられ、また６．５％以上のＨｂＡ１ｃレベルは、一般に糖尿病レベルと考えられる（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）、Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２０１８ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １（この目的でここで参照により援用される）を参照）。
用語「脂質異常症」は、リポタンパク質過剰産生又は欠乏を含むリポタンパク質代謝の障害である。脂質異常症は、血液中の、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール及びトリグリセリド濃度の増加、並びに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の減少によって明示されてもよい。
用語「グルコース不耐性」又は「障害性空腹時血糖」（ＩＦＧ）又は「障害性耐糖能」（ＩＧＴ）は、心血管病理のリスク増加に関連する高血糖の前糖尿病性状態である。前糖尿病性状態は、対象がグルコースを細胞に効率的に移し、それを効率的な燃料源として利用することを阻止し、血液中のグルコースレベルの上昇及びある程度のインスリン抵抗性をもたらす。
うっ血性心不全とも称される用語「心不全」は、心臓が身体の残りの部分に十分な血液をもはや駆出することができない病態である。
高血糖とも称される用語「高血糖症」は、血液中でグルコース（ある種の糖）の正常よりも高い量によって特徴づけられる病態を指す。高血糖症は、空腹時血糖レベルの測定を含む、当該技術分野で公知の方法を用いて診断可能である。
用語「高血圧症」又は高血圧は、全身動脈圧の、心血管損傷又は他の有害な結果を誘導する可能性が高いレベルまでの一過性の又は持続的な上昇に対応する病態を指す。高血圧症は、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧（ＳＢＰ）又は９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧（ＤＢＰ）として恣意的に定義されているが、さらに公表された臨床的ガイダンスに基づいて定義することができる。例えば、血圧について以下のガイダンスが記載されている：正常なＳＢＰ＜１２０ｍｍＨｇ又はＤＢＰ＜８０ｍｍＨｇ；１２０〜１２９ｍｍＨｇの範囲内又はＤＢＰ＜８０ｍｍＨｇの上昇したＳＢＰ；高血圧（ＨＴＮ）ステージ１のＳＢＰが１３０〜１３９ｍｍＨｇの範囲内又はＤＢＰが８０〜８９ｍｍＨｇ；及びＨＴＮのＳＢＰ≧１４０又はＤＢＰ≧９０。
用語「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドの高い（過剰な）血液レベル（血症）を指す。トリグリセリドのレベル上昇は、たとえ高コレステロール血症（高いコレステロールレベル）の不在下であってもアテローム性動脈硬化症に関連し、心血管疾患の素因になる（例えば心血管リスクの増加に寄与する）。一般に、１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ［１．７０〜２．２５ミリモル／Ｌ］の範囲内の血清トリグリセリドレベルは、ボーダーライン〜高い血清トリグリセリドレベルと考えられ；２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ［２．２６〜５．６４ミリモル／Ｌ］の範囲内の血清トリグリセリドレベルは、高い血清トリグリセリドレベルと考えられ；５００ｍｇ／ｄＬ［５．６５ミリモル／Ｌ］以上の範囲内の血清トリグリセリドレベルは、非常に高いトリグリセリドレベルと考えられる。特定の態様では、これらの一般的ガイドラインは、臨床医において更新された臨床ガイドラインに基づいて調節されてもよい。
低血糖とも称される用語「低血糖症」は、血糖レベルが過剰に低下するために身体活動に対して十分なエネルギーが得られないときに生じる。
用語「高インスリン血症」は、血液中の正常よりも高いレベルのインスリンとして定義される。
用語「インスリン抵抗性」は、正常な量のインスリンが正常以下の生物学的応答をもたらす状態として定義される。
用語「腎疾患」又は腎症は、腎臓の任意の疾患である。糖尿病性腎症は、糖尿病によって引き起こされる腎臓の損傷を指し；重度の症例では、それは１型又は２型糖尿病を有する者における罹患率及び死亡率の主因である腎不全をもたらしうる。
用語「メタボリックシンドローム」は、血圧上昇、高血糖、腹周りの余分な体脂肪、及び異常なコレステロール又はトリグリセリドレベルといった一群の状態を指し、それらは一緒に生じ、心疾患、脳卒中及び糖尿病のリスクを増加させる。例えば、ほとんどの男性における腹周りの余分な体脂肪は、４０インチ（１０１．６ｃｍ）以上のウエストを伴い；高血糖は、絶食後、少なくとも１１０ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄｌ）の血糖／グルコースレベルを伴い；高トリグリセリドは、血流中で少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬのレベルを伴い；低ＨＤＬは、４０ｍｇ／ｄｌ未満のレベルを伴い；また血圧上昇は、１３０／８５ｍｍＨｇ以上のレベルを伴う。
心臓発作とも称される用語「心筋梗塞」（ＭＩ）は、酸素供給の持続的欠乏（虚血）に起因する心筋の不可逆的死（壊死）として定義される。
用語「ＮＡＦＬＤ」又は「非アルコール性脂肪肝疾患」は、余分な脂肪が肝臓に貯蔵された状態として定義される。脂肪のこの蓄積は、重度のアルコール使用に起因しない。重度のアルコール使用が脂肪の肝臓における蓄積を引き起こすとき、この状態はアルコール性肝疾患と称される。典型的には、ＮＡＦＬＤには、単純脂肪肝と非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）という２つのタイプがある。
用語「ＮＡＳＨ」又は「非アルコール性脂肪性肝炎」は、患者が肝臓における脂肪に加えて肝炎（肝臓の炎症）及び肝細胞損傷を有する、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の一形態として定義される。炎症及び肝細胞損傷は、肝臓の線維症、又は瘢痕を引き起こしうる。場合によっては、ＮＡＳＨは、硬変症又は肝がんをもたらすことがある。
非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）とも称される用語「単純脂肪肝」は、患者が肝臓に脂肪を有するが、炎症又は肝細胞損傷をほとんど有しない、ＮＡＦＬＤの一形態である。単純脂肪肝は、典型的には肝損傷又は合併症を引き起こすほどには進行しない。
用語「膵炎」は、膵臓の炎症である。
「肥満」は、健康へのリスクを表す異常又は過剰な脂肪蓄積として定義される。肥満の大体の集合尺度が、肥満度指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２）（ある人の体重（キログラム単位）がその人の身長（メートル単位）の２乗で除されたもの）である。３０以上のＢＭＩを有する人は、一般に肥満と考えられる。一般に、２５以上のＢＭＩを有する人は、例えばコーカサス人においては過体重と考えられるが、このガイドラインは、民族的差異に対して調節されうる。例えば、民族調整（ｅｔｈｎｉｃ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）を用いて、ＢＭＩ≧２７．５は、アジア人においては肥満と考えることができる（ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ，２００４，Ｌａｎｃｅｔ，３６３（９４０３）：１５７−６３）。アジア人は、例えば、アジア家系又はアジア祖先の対象であってもよい。
用語「末梢動脈疾患」又は「ＰＡＤ」は、脚、胃、腕、及び頭の末梢動脈の（最も一般的には脚の動脈における）狭窄によって特徴づけられる状態を指す。ＰＡＤとＣＡＤの双方が身体の様々なクリティカルな領域内で動脈を狭くし、遮断するアテローム性動脈硬化症に起因する点で、ＰＡＤは冠動脈疾患（ＣＡＤ）に類似する。動脈の狭窄は、典型的には、動脈を経時的に硬化させ、狭くし、酸素リッチな血液の臓器及び身体の他の部分への流れを制限しうるプラークに起因する。
用語「脳卒中」は、２４時間より長く続く大脳循環の障害に関連した任意の急性臨床事象である一方で、より短い持続時間は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）と考えられる。脳卒中は、不可逆的脳損傷、循環が損なわれている脳組織の位置及び範囲に応じたタイプ及び重症度の症状を含む。
用語「１型糖尿病」又は「Ｔ１ＤＭ」は、インスリンの欠乏に起因する高血糖レベルによって特徴づけられる状態である。これは、身体の免疫系が膵臓におけるインスリン産生β細胞を攻撃し、それらを破壊するときに生じうる。次に、膵臓はほとんどインスリンを産生しない。
用語「２型糖尿病（ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ）」又は「２型糖尿病（ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」又は「Ｔ２Ｄ」又は「Ｔ２ＤＭ」は、糖の血流への集合を引き起こし、インスリンの欠乏又は身体がインスリンを効率的に使用できないことのいずれかに起因した高血糖レベルによって特徴づけられる代謝疾患を指す。血糖レベルは、ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）又はミリモル／Ｌ単位で測定される。
用語「管理」又は「管理する」又は「管理すること」は、治癒をもたらさないが、疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状を軽減し、且つ／又は病院滞在期間を低減する、疾患、病態又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアとして理解される。
用語「予防」又は「予防する」又は「予防すること」は、本明細書に記述される１つ以上の病態の発生を予防するための、健常対象又は疾患、病態若しくは障害を生じるリスクがある対象（例えば前糖尿病性であると考えられる対象）への予防的投与を指す。さらに、用語「予防」はまた、治療されるべき状態の前段階にある患者への予防的投与を含みうる。
用語「治療」又は「治療する」又は「治療すること」は、疾患、病態又は障害と闘うこと、例えば、疾患、障害又は病態の進行、重症度、及び／又は持続期間の低減又は寛解を目的とした患者の管理及び治療として理解される。具体的態様では、治療は、本明細書で用いられるとき、限定はされないが、本明細書に提供されるＦＧＦ２１又はＦＧＦ２１変異体タンパク質を投与することにより治療されうる疾患、障害又は病態との関連で、（ｉ）トリグリセリドレベル（血液／血清トリグリセリドレベル）の低下、例えば、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内までの低下；（ｉｉ）体重の減少、例えば、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで、又は少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、若しくはそれ以上の減少；（ｉｉｉ）インスリン非依存性グルコース取り込みにおける増加；（ｉｖ）血液／血清グルコースレベルの低下（例えば、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで、又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％若しくはそれ以上の低下）；（ｖ）リポタンパク質特性における改善；（ｖｉ）ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの増加（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくはそれ以上の増加）；（ｖｉｉ）ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及び／又は総コレステロール（ｔｏｔａｌ−Ｃ）における低下、例えば、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで、又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上の低下；（ｖｉｉｉ）肝脂肪含量の減少、例えば臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで、又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上の減少；並びに（ｉｘ）余病率の減少、の１つ以上を含んでもよい。
用語「治療有効量」又は「有効量」は、研究者又は臨床医によって解明されている、組織、系又は動物（ヒトを含む）の所望される生物学的及び／又は医学的応答を誘発することになる薬剤又は治療薬の量を指す。本明細書に提供されるＦＧＦ２１及びＦＧＦ２１変異体タンパク質との関連で、所望される生物学的及び／又は医学的応答は、（ｉ）トリグリセリドレベル（血液／血清トリグリセリドレベル）における、例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％若しくはそれ以上の低下；（ｉｉ）体重における、例えば、少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、若しくはそれ以上の減少；（ｉｉｉ）インスリン非依存性グルコース取り込みにおける増加；（ｉｖ）血液／血清グルコースレベルの（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％若しくはそれ以上の）低下；（ｖ）リポタンパク質特性における改善；（ｖｉ）ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの増加（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくはそれ以上の増加）；（ｖｉｉ）ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及び／又は総コレステロール（ｔｏｔａｌ−Ｃ）における、例えば少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上の減少；並びに（ｖｉｉｉ）肝脂肪含量における、例えば少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上の減少、の１つ以上であってもよい。特定の実施形態では、トリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下してもよい。特定の実施形態では、トリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％低下してもよい。特定の実施形態では、トリグリセリドレベルは、少なくとも約５０％低下してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約５％減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約１０％減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約２０％減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約３０％減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約４０％減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、少なくとも約５０％減少してもよい。いくつかの実施形態では、肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで減少してもよい。
本明細書で用いられるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈において別段の明確な指示がない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」に対する参照は、２以上のかかる抗体の混合物を含む。
本明細書で用いられるとき、用語「約」又は「およそ」は、値の＋／−２０％、より好ましくは＋／−１０％、又はさらにより好ましくは＋／−５％を指す。
用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、互換可能に用いられ、任意の長さのアミノ酸の重合形態を指し、それはコードアミノ酸及び非コードアミノ酸、天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸、化学若しくは生化学修飾又は誘導体化アミノ酸、並びに修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドを含みうる。該用語は、含む融合タンパク質、限定はされないが、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種及び相同リーダー配列を有する融合体（Ｎ末端メチオニン残基を有する又は有しない）；免疫学的にタグ化されたタンパク質；などを含む。
用語「断片」は、本明細書で用いられるとき、生体分子の一次構造の物理的に隣接する部分を指す。タンパク質の場合、一部分は、そのタンパク質のアミノ酸配列の隣接部分によって規定され、少なくとも３〜５のアミノ酸、少なくとも８〜１０のアミノ酸、少なくとも１１〜１５のアミノ酸、少なくとも１７〜２４のアミノ酸、少なくとも２５〜３０のアミノ酸、及び少なくとも３０〜４５のアミノ酸を指す。オリゴヌクレオチドの場合、一部分は、そのオリゴヌクレオチドの核酸配列の隣接部分によって規定され、少なくとも９〜１５のヌクレオチド、少なくとも１８〜３０のヌクレオチド、少なくとも３３〜４５のヌクレオチド、少なくとも４８〜７２のヌクレオチド、少なくとも７５〜９０のヌクレオチド、及び少なくとも９０〜１３０のヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、生体分子の部分は、生物学的活性を有する。ＦＧＦ２１ポリペプチドとの関連で、ＦＧＦ２１ポリペプチド断片は、配列番号３に示される全ＦＧＦ２１ポリペプチド配列を含まない。
用語「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」は、互換可能に用いられ、診断、処置、又は治療が所望される任意の対象、特にヒトを指す。他の対象は、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマなどを含んでもよい。いくつかの好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で用いられるとき、用語「サンプル」は、患者からの生物学的材料を指す。本発明によりアッセイされるサンプルは、任意の特定タイプに限定されない。サンプルは、非限定例として、単細胞、多細胞、組織、腫瘍、体液、生体分子、又は前述のいずれかの上清若しくは抽出物を含む。例として、生検用に除去された組織、切除中に除去された組織、血液、尿、リンパ組織、リンパ液、脳脊髄液、粘膜、及び便サンプルが挙げられる。使用されるサンプルは、アッセイ形式、検出方法、及びアッセイ対象の腫瘍、組織、細胞又は抽出物の性質に基づいて異なることになる。サンプルを調製するための方法は、当該技術分野で周知であり、用いられる方法に適合するサンプルを得るのに容易に適応可能である。
用語「薬学的に許容できる担体」は、治療薬、例えば、抗体又はポリペプチド、遺伝子、及び他の治療薬の投与用の担体を指す。該用語は、該組成物を受ける個体にとって有害な抗体の産生を自ら誘導せず、過度の毒性を伴わずに投与可能である任意の薬学的担体を指す。好適な担体は、大きい、緩徐に代謝される高分子、例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸共重合体、脂質凝集体、及び／又は不活性ウイルス粒子でありうる。かかる担体は、当業者に周知である。治療組成物中の薬学的に許容できる担体は、液体、例えば、水、生理食塩水、グリセロール、及び／又はエタノールを含みうる。補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化物質などもまた、かかる媒体中に存在しうる。
治療方法
代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）際の使用のための方法及び医薬組成物であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む、方法及び医薬組成物が本明細書に提供される。具体的態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））は、２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与される。具体的態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で、例えば、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回又は４週ごとに１回（又は１月に１回）、投与される。具体的態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））は、４週ごとに１回（又は１月に１回）、投与される。特定の態様では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）は、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回、投与される。
具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、１週ごとに１回又は２週ごとに１回、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は４週ごとに１回（又は１月に１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。
具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で、１週ごとに１回又は２週ごとに１回、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は４週ごとに１回（又は１月に１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。
具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、１週ごとに１回又は２週ごとに１回、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は４週ごとに１回（又は１月に１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。
具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、少なくとも約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、１週ごとに１回又は２週ごとに１回、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満又は高トリグリセリド血症）を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ−ＦＧＦ２１突然変異体融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、少なくとも約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、３週ごとに１回又は４週ごとに１回（又は１月に１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。
一態様では、本明細書に提供される方法により治療、予防又は管理されるべき代謝障害又は心血管障害の非限定例として、肥満、高トリグリセリド血症、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、糖尿病、例えば、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及び１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）、インスリン受容体における重度の不活性化突然変異に関連する障害、膵炎、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、高血糖症、メタボリックシンドローム、高血圧、心血管疾患、急性心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、冠動脈心疾患、腎疾患、糖尿病性合併症、神経障害、及び胃不全麻痺が挙げられる。
一態様では、本明細書に提供される方法により治療、予防又は管理されるべき代謝障害又は心血管障害の非限定例として、肥満、高トリグリセリド血症及び心リスク、インスリン受容体の遺伝子突然変異を有する患者などのインスリン抵抗性及びリポジストロフィー、糖尿病（例えば、Ｔ１ＤＭ又はＴ２ＤＭ）、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられる。
一態様では、代謝障害（例えば肥満）又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には１００ｍｇ〜３００ｍｇ若しくは２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、例えば皮下に投与することを含む方法が本明細書に提供される。一態様では、代謝障害（例えば肥満）又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、例えば皮下に投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、代謝障害（例えば肥満）又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごと（又は毎月）、例えば皮下に投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、代謝障害（例えば肥満）又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに、例えば皮下に投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、代謝障害（例えば肥満）又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに、例えば皮下に投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、代謝障害（例えば肥満）又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに、皮下に投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象について２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には１００ｍｇ〜３００ｍｇ若しくは２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、高コレステロール血症、脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象について２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
具体的態様では、体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％、又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には２００ｍｇ〜４００ｍｇ若しくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、本明細書に提供される体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、体重を減少させる（例えば、体重を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％又はそれ以上減少させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には２００ｍｇ〜４００ｍｇ若しくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（１月に１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肥満を治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には２００ｍｇ〜４００ｍｇ若しくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＳＨを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には２００ｍｇ〜４００ｍｇ若しくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＮＡＦＬＤを治療、予防、又は管理する（例えば、その１つ以上の症状を軽減する）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより具体的には２００ｍｇ〜４００ｍｇ若しくは１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、肝臓における脂肪又は脂質を減少させる方法であって、それを必要とする対象（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有する対象）に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを有するヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
具体的態様では、増加したＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ｔｏｔａｌ−Ｃ）、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、又はより詳細には２００ｍｇ〜４００ｍｇ又は１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、本明細書に提供される方法は、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを、少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、若しくは９０％若しくはそれ以上減少させる。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
具体的態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる（例えば、ＨＤＬ−Ｃを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％増加させる）方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を含む融合タンパク質（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる（例えば、ＨＤＬ−Ｃを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％増加させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる（例えば、ＨＤＬ−Ｃを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％増加させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる（例えば、ＨＤＬ−Ｃを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％増加させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）又は３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる（例えば、ＨＤＬ−Ｃを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％増加させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを低下させる（例えば、血液／血清トリグリセリドレベルを少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％若しくはそれ以上低下させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、トリグリセリドレベルを低下させる（例えば、血液／血清トリグリセリドレベルを少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％若しくはそれ以上低下させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを低下させる（例えば、血液／血清トリグリセリドレベルを少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％若しくはそれ以上低下させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを低下させる（例えば、血液／血清トリグリセリドレベルを少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％若しくはそれ以上低下させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）、又は３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを低下させる（例えば、血液／血清トリグリセリドレベルを少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％若しくはそれ以上低下させる）方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに１回又は２週ごとに１回又は１週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、本明細書に提供される方法は、少なくとも１〜４週にわたり、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることができる。特定の態様では、少なくとも１〜４週にわたり、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％〜６０％（例えば、少なくとも約５０％）低下させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）又は３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、少なくとも１〜４週にわたり、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％〜６０％（例えば、少なくとも約５０％）低下させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、２００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内（例えば、少なくとも２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、又は２８０ｍｇ）の用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）又は３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
具体的な一態様では、本明細書に提供される方法は、例えば少なくとも１〜４週にわたり、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることができ、前記方法は、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内（例えば、３００ｍｇ）の用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）又は３週ごとに１回、皮下投与することを含む。特定の態様では、例えば少なくとも１〜４週にわたり、トリグリセリドレベル、例えば空腹時トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％〜６０％（例えば、少なくとも約５０％）低下させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内（例えば、３００ｍｇ）の用量で、４週ごとに１回（又は１月に１回）又は３週ごとに１回又は２週ごとに１回、皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％若しくはそれ以上）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％若しくはそれ以上）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ又は１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内の用量で、例えば、週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回、投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的な一態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％若しくはそれ以上）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、若しくは３５０ｍｇの用量で、例えば、１日１回、２、３、４、５、若しくは６日ごとに１回、１週ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、又は４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）、投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％若しくはそれ以上）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、４週ごとに１回（又は１月ごとに１回）皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％若しくはそれ以上）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、３週ごとに１回皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内の用量で、３週ごとに皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の態様では、心血管リスクを（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、若しくは５０％若しくはそれ以上）減少させる方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、例えばＶ１０３（配列番号１１））を、約３００ｍｇの用量で、２週ごとに１回又は１週ごとに１回皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、高コレステロール血症（例えば原発性高コレステロール血症）又は脂質異常症（例えば混合型脂質異常症）を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、高トリグリセリド血症、特に重度の高トリグリセリド血症を有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２型糖尿病を有するヒト対象又は肥満であるヒト対象を治療するためのものである。具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
具体的態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、（ｉ）３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含むＢＭＩ（民族調整としてアジア人対象については２７．５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、及び（ｉｉ）１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する１８〜５５歳のヒト対象を治療するためのものである。
様々な態様では、本明細書に提供される方法は、少なくとも１８歳のヒト対象を治療するためのものである。他の態様では、本明細書に提供される方法は、少なくとも５５歳のヒト対象を治療するためのものである。他の態様では、本明細書に提供される方法は、少なくとも６０歳のヒト対象を治療するためのものである。他の態様では、本明細書に提供される方法は、少なくとも６５歳のヒト対象を治療するためのものである。
具体的態様では、本明細書に提供される方法は、３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内のＢＭＩを有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、３５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有するヒト対象を治療するためのものである。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、アジア人についてはＢＭＩ（民族調整を伴う）≧２７．５を有するヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ（少なくとも１．６９ミリモル／Ｌ）であるトリグリセリドレベルを有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前のスクリーニング時に、少なくとも２００ｍｇ／ｄＬであるトリグリセリドレベルを有するヒト対象を治療するためのものである。特定の態様では、本明細書に提供される方法は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に、少なくとも５００ｍｇ／ｄＬ（少なくとも５．６５ミリモル／Ｌ）であるトリグリセリドレベルを有するヒト対象を治療するためのものである。
特定の態様では、以下の１つ以上を有するヒト対象は、本明細書に提供される方法に従って治療されない。
・肝性脳症、食道静脈瘤、若しくは門脈大静脈シャントの病歴による、又は超音波スクリーニング時の肝胆道疾患、胆石症、又は胆泥の病歴；
・スクリーニング又はベースライン時、正常上限を超える異常な肝機能試験（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、アルカリホスファターゼ、又は血清ビリルビン）によって示されるときの肝疾患又は肝損傷；
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）による慢性感染；
・ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）試験陽性、又は標準の局所的な実行の場合、ＨＢＶコア抗原試験陽性
・陽性（検出可能な）ＨＣＶ ＲＮＡ；
・膵損傷又は膵炎、又は他の膵疾患の病歴；
・スクリーニング又はベースライン時、ＵＬＮを超えるアミラーゼ又はリパーゼ；
・類似した生物学的クラスの、ＦＧＦ２１タンパク質類似体、又はＦｃ融合タンパク質の薬剤に対する過敏症の病歴；
・限定はされないが、骨粗鬆症、骨減少症、骨軟化症、重度のビタミンＤ欠乏を含む骨障害の病歴；及び
・スクリーニング時、血漿２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが正常範囲の下限を下回る。
一態様では、治療有効量の本明細書に記載のＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｖ１０３などのＦｃ融合タンパク質）及び１つ以上の追加的な治療活性剤（例えば、代謝障害又は心血管障害用の治療薬）を投与することを含む代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理するための併用療法が本明細書に提供される。本明細書で提供されるＦＧＦ２１タンパク質変異体との組み合わせ使用のための他の治療活性剤の非限定例として、肥満治療薬（例えば、フェンテルミン／トピラマート、オルリスタット、ロルカセリン、リラグルチド、ブプロピオン／ナルトレキソン）、高血圧治療薬（例えば、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、直接レニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、中枢作動薬、末梢アドレナリン遮断薬、血管拡張薬、及び組み合わせ）、糖尿病治療薬（例えば、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、ドーパミン作動薬、ＤＰＰ−４阻害剤、グルカゴン様ペプチド、メグリチニド、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アミリノミメティックス（ａｍｙｌｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ））、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ及び心血管治療薬（例えば、スタチン、フィブラート、アスピリン、抗凝固剤）が挙げられる。
一態様では、治療有効量の本明細書に記載のＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｖ１０３などのＦｃ融合タンパク質）、並びにアミロライド（ミダモール）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、クロルタリドン（Ｈｙｇｒｏｔｏｎ）、クロロチアジド（Ｄｉｕｒｉｌ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ヒドロクロロチアジド若しくはＨＣＴＺ（Ｅｓｉｄｒｉｘ、Ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ、Ｍｉｃｒｏｚｉｄｅ）、インダパミド（Ｌｏｚｏｌ）、メトラゾン（Ｍｙｋｒｏｘ、Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、トリアムテレン（Ｄｙｒｅｎｉｕｍ）、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、ＴｏｐｒｏｌＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、ネビボロール（Ｂｙｓｔｏｌｉｃ）、ペンブトロール（Ｌｅｖａｔｏｌ）、ピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、トランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）、ノルバスク（アムロジピン）、Ｐｌｅｎｄｉｌ（フェロジピン）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（イスラジピン）、Ｃａｒｄｅｎｅ（ニカルジピン）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ、アダラート（ニフェジピン）、カルディゼム、Ｄｉｌａｃｏｒ、Ｔｉａｚａｃ、Ｄｉｌｔｉａ ＸＬ（ジルチアゼム）、Ｓｕｌａｒ（ニソルジピン）、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｃａｌａｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ（ベラパミル）、Ｃａｐｏｔｅｎ（カプトプリル）、Ｖａｓｏｔｅｃ（エナラプリル）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ（リシノプリル）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（ベナゼプリル）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（ホシノプリル）、Ａｌｔａｃｅ（ラミプリル）、Ａｃｃｕｐｒｉｌ（キナプリル）、Ａｃｅｏｎ（ペリンドプリル）、Ｍａｖｉｋ（トランドラプリル）、Ｕｎｉｖａｓｃ（モエキシプリル）、Ａｔａｃａｎｄ（カンデサルタン）、Ａｖａｐｒｏ（イルベサルタン）、Ｂｅｎｉｃａｒ（オルメサルタン）、コザール（ロサルタン）、Ｄｉｏｖａｎ（バルサルタン）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（テルミサルタン）、Ｔｅｖｅｔｅｎ（エプロサルタン）、クロルタリドン（Ｈｙｇｒｏｔｏｎ）、クロロチアジド（Ｄｉｕｒｉｌ）、ヒドロクロロチアジド又はＨＣＴＺ（Ｅｓｉｄｒｉｘ、Ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ、Ｍｉｃｒｏｚｉｄｅ）、インダパミド（Ｌｏｚｏｌ）、メトラゾン（Ｍｙｋｒｏｘ、Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、アミロライド（Ｍｉｄａｍｏｒ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、トリアムテレン（ジレニウム（Ｄｙｒｅｎｉｕｍ））、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ、Ｚｉａｃ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、ネビボロール（Ｂｙｓｔｏｌｉｃ）、ペンブトロール（Ｌｅｖａｔｏｌ）、ピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、及びω−３脂肪酸、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラムリンチド、アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ）、ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ）、メトホルミン、ブロモクリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ）、デュラグルチド（トルリシティ）、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）、エキセナチド徐放剤（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ）、ナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ）、レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）、レパグリニド−メトホルミン（Ｐｒａｎｄｉｍｅｔ）、ダパグリフロジン（Ｆａｒｘｉｇａ）、ダパグリフロジン−メトホルミン（Ｘｉｇｄｕｏ ＸＲ）、カナグリフロジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ）、カナグリフロジン−メトホルミン（Ｉｎｖｏｋａｍｅｔ）、エンパグリフロジン（ジャディアンス）、エンパグリフロジン−リナグリプチン（Ｇｌｙｘａｍｂｉ）、エンパグリフロジン−メトホルミン（Ｓｙｎｊａｒｄｙ）、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、リコグリフロジン、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリメピリド−ピオグリタゾン（Ｄｕｅｔａｃｔ）、グリメピリド−ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄａｒｙｌ）、グリクラジド、グリピジド−メトホルミン（Ｍｅｔａｇｌｉｐ）、グリブリド（ＤｉａＢｅｔａ、Ｇｌｙｎａｓｅ、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリブリド−メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、トルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ、Ｔｏｌ−Ｔａｂ）、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロシグリタゾン−グリメピリド（Ａｖａｎｄａｒｙｌ）、ロシグリタゾン−メトホルミン（ＡｍａｒｙｌＭ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、ピオグリタゾン−アログリプチン（オセニ）、ピオグリタゾン−グリメピリド（Ｄｕｅｔａｃｔ）、及びピオグリタゾン−メトホルミン（Ａｃｔｏｐｌｕｓ Ｍｅｔ、Ａｃｔｏｐｌｕｓ Ｍｅｔ ＸＲ）から選択される１つ以上の治療活性剤を投与することを含む、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理するための併用療法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択される。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、リコグリフロジンである。
いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、エンパグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、カナグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、エルツグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、リコグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩である。
具体的態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、Ｖ１０３などのＦｃ融合タンパク質）を投与することを含む本明細書に提供される方法は、食事（例えば、健康食、カロリー制限食）、運動、及び／又は他の生活習慣の改良に対する補助として用いるためのものである。
ＦＧＦ２１変異体
ＦＧＦ２１に対する修飾により野生型ＦＧＦ２１よりも半減期及び／又は効力が改善されることで、臨床的に好ましい投与計画とともに、代謝若しくは心血管障害を治療若しくは管理する（例えば、障害の１つ以上の症状を軽減する）又は心血管リスクを減少させるためのＦＧＦ２１治療薬が得られうる。
具体的態様では、代謝若しくは心血管障害を治療若しくは管理する（例えば、障害の１つ以上の症状を軽減する）又は心血管リスクを減少させるための方法における使用のための、ＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えば表１に記載のＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
本明細書に提供される方法のＦＧＦ２１ポリペプチド及びタンパク質の変異体及び突然変異体と野生型ＦＧＦ２１との間の差異を構成する許容できるアミノ酸の置換及び修飾として、限定はされないが、１つ以上のアミノ酸置換、例えば天然に存在しないアミノ酸類似体との置換、及びトランケーションが挙げられる。したがって、ＦＧＦ２１タンパク質変異体として、限定はされないが、部位特異的ＦＧＦ２１突然変異体、切断ＦＧＦ２１ポリペプチド、タンパク質加水分解耐性ＦＧＦ２１突然変異体、凝集低減ＦＧＦ２１突然変異体、ＦＧＦ２１組み合わせ突然変異体、ＦＧＦ２１コンジュゲート（例えば、脂肪酸−ＦＧＦ２１コンジュゲート、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１コンジュゲート）及びＦＧＦ２１融合タンパク質（例えば、Ｆｃドメイン融合タンパク質、ヒト血清アルブミン融合タンパク質）が挙げられる。
一態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１の付番スキームに従う、野生型ＦＧＦ２１に対して設けられた残基：Ｑ５５、Ｒ１０５、Ｇ１４８、Ｋ１５０、Ｐ１５８、Ｓ１９５、Ｐ１９９、及びＧ２０２の１つ以上又はすべてでの置換を含む。
一態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１の付番スキームに従う、野生型ＦＧＦ２１に対して設けられた置換：Ｑ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａの１つ以上又はすべてを含む。
本明細書に提供される例示的な融合タンパク質配列が表１に列挙される。前記融合体の記載は、ＦＧＦ２１変異体と、適用可能である場合のリンカーとを含む。ＦＧＦ２１変異体によって用いられる改変又は置換は、野生型ＦＧＦ２１に対して付番され、記述される。
例として、「変異体１０１（Ｖ１０１）」（配列番号１０）は、２つのアミノ酸リンカーと、配列番号１の付番スキームに従う、野生型ＦＧＦ２１に対して設けられた置換：Ｑ５５Ｃ、Ａ１０９Ｔ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｐ１７４Ｌ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、Ｇ２０２Ａとを有するＦｃ−ＦＧＦ２１融合体である。
その他の例として、「変異体１０３（Ｖ１０３）」（配列番号１１）は、２つのアミノ酸リンカー（ＧＳ）と、配列番号１の付番スキームに従う、野生型ＦＧＦ２１に対して設けられた置換：Ｑ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、Ｇ２０２Ａとを有するＦｃ−ＦＧＦ２１融合体である。
Figure 2021507902
Figure 2021507902
ＦＧＦ２１部分におけるすべての突然変異及び前記突然変異に対応するアミノ酸付番は、（配列番号１）を再び参照し、Ｆｃ及びリンカー領域も含むことがあるこの表中の完全長配列を参照しない。
具体的態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満、ＮＡＬＦＤ、ＮＡＳＨ、又は糖尿病）を治療、予防又は管理する方法であって、配列番号１の数に従う、Ｑ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域（例えば修飾ヒトＦｃ領域）を含む融合タンパク質であるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
具体的態様では、代謝障害又は心血管障害（例えば、肥満、ＮＡＬＦＤ、ＮＡＳＨ、又は糖尿病）を治療、予防又は管理する方法であって、成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域（例えば、修飾ヒトＦｃ領域）を含む融合タンパク質、例えば配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶ１０３であるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
ＦＧＦ２１又はその変異体又はその断片の生物活性を判定又は測定するための機能的アッセイについての記載がなされており、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／０４９２４７号パンフレット（その全体が本明細書で参照により援用される）を参照されたし。具体的態様では、機能的アッセイは、インビトロアッセイである。他の態様では、機能的アッセイは、インビボアッセイである。特定の態様では、機能的アッセイは、生体外アッセイである。
具体的態様では、ＦＧＦ２１下流バイオマーカーを評価することで、ＦＧＦ２１又はその変異体又はその断片の生物活性を判定可能である。「ＦＧＦ２１下流バイオマーカー」は、本明細書で用いられるとき、遺伝子若しくは遺伝子産物、又は遺伝子若しくは遺伝子産物の測定可能な指標である。いくつかの態様では、ＦＧＦ２１の下流マーカーである遺伝子又は活性は、即ち血管組織内で、改変されたレベルの発現を示す。いくつかの態様では、下流マーカーの活性は、ＦＧＦ２１修飾物質の存在下で改変される。いくつかの態様では、下流マーカーは、ＦＧＦ２１がＦＧＦ２１修飾物質で撹乱されると、改変されたレベルの発現を示す。ＦＧＦ２１下流マーカーは、限定はされないが、グルコース若しくは２−デオキシ−グルコース取り込み、ｐＥＲＫ及び他のリン酸化若しくはアセチル化されたタンパク質又はＮＡＤレベルを含む。
医薬組成物及び製剤
具体的態様では、代謝又は心血管障害、例えば高トリグリセリド血症及び心リスク、インスリン抵抗性、例えば、インスリン受容体の遺伝子突然変異及びリポジストロフィー、糖尿病、肥満、及び非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者を治療、予防、及び／又は管理する方法における使用のための、ＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えば表１に記載のＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
本明細書に記載の医薬組成物は、治療有効量のＦＧＦ２１タンパク質変異体及び薬学的又は生理学的に許容できる担体を含みうる。担体は、一般に意図される投与様式に適するように選択され、例えば、組成物のｐＨ、容積モル浸透圧濃度、粘度、清澄度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解若しくは放出の速度、吸着性、及び／又は透過性を修飾、維持、又は保存するための薬剤を含みうる。典型的には、これらの担体は、水性若しくはアルコール性溶液／水溶液、エマルション又は懸濁液、例えば生理食塩水及び／又は緩衝化培地を含む。
医薬組成物中への封入に適した薬剤として、限定はされないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、又はリジンなど）、抗菌薬、抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又はナトリウム水素亜硫酸など）、緩衝液（ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、又は他の有機酸など）、増量剤（マンニトール又はグリシンなど）、キレート剤（エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）など）、錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）、充填剤、単糖、二糖、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、又はデキストリンなど）、タンパク質（無血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど）、着色剤、香味剤及び希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、低分子量ポリペプチド、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、又は過酸化水素など）、溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなど）、糖アルコール（マンニトール又はソルビトールなど）、懸濁化剤、界面活性剤又は浸潤剤（例えば、プルロニック（登録商標）；ＰＥＧ；ソルビタンエステル；ポリソルベート２０又はポリソルベート８０などのポリソルベート；トリトン；トロメタミン；レシチン；コレステロール又はチロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ））、安定性増強剤（スクロース又はソルビトールなど）、浸透圧増強剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化ナトリウム若しくはカリウム、又はマンニトールソルビトール）、送達媒体、希釈剤、賦形剤及び／又は薬学的アジュバントが挙げられる。
非経口媒体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、塩化デキストロース及び塩化ナトリウム並びに乳酸リンゲルを含む。好適な生理学的に許容できる増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアルギン酸塩が含まれてもよい。静脈内媒体は、体液及び栄養素補給物及び電解質補給物、例えばリンゲルデキストロースに基づくものを含む。場合によっては、組成物、例えば、医薬組成物中、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、若しくは塩化ナトリウムの浸透圧を調節するための薬剤を含むことが好ましいことになる。例えば、多くの場合、組成物が実質的に等張性であることが望ましい。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガスもまた、存在してもよい。正確な配合は、投与経路に依存することになる。医薬製剤におけるさらなる適切な原理、方法及び成分は、周知である。（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．Ｅｄ，（２０１２）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（この目的のため、参照により援用される）を参照）。
非経口投与が検討されるとき、医薬組成物は、通常は、滅菌したパイロジェンフリーの非経口的に許容できる組成物の形態である。非経口注射に特に好適な媒体は、適切に保存された滅菌等張液である。医薬組成物は、凍結乾燥物、例えば凍結乾燥ケーキの形態でありうる。
特定の態様では、本明細書に提供される医薬組成物（例えば、ＦＧＦ２１タンパク質変異体Ｖ１０３を含む組成物）は、皮下投与用である。ポリペプチド治療薬（例えば、抗体、融合タンパク質など）の皮下投与に適した配合成分及び方法は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許出願公開第２０１１／００４４９７７号明細書及び米国特許第８，４６５，７３９号明細書及び米国特許第８，４７６，２３９号明細書（それらの各々は、この目的で参照により援用される）を参照されたし。典型的には、皮下投与用の医薬組成物は、好適な安定剤（例えば、メチオニンなどのアミノ酸、及び／又はスクロースなどの糖）、緩衝剤、及び／又は等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含有する。
具体的態様では、凍結乾燥物としてＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む医薬組成物が本明細書に提供される。特定の態様では、凍結乾燥配合物としてＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、対象への投与（例えば皮下投与）前に溶液として再構成される。
特定の態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬのＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、若しくは１５０ｍｇ／ｍＬのＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬのＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。一態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、約７５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬのＶ１０３、例えば１００ｍｇ／ｍＬのＶ１０３（配列番号１１）を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、トロメタモール緩衝液を、例えば、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、又は５０ｍＭのトロメタモール緩衝液濃度で含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、トロメタモール緩衝液を、例えば、１０ｍＭ〜５０ｍＭのトロメタモール緩衝液、例えば３０ｍＭのトロメタモール緩衝液濃度で含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、スクロースを、例えば少なくとも約２００ｍＭ、２１０ｍＭ、２２０ｍＭ、２３０ｍＭ、２４０ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、２８０ｍＭ、２９０ｍＭ、若しくは３００ｍＭスクロースで含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、スクロースを、例えば少なくとも約２５０ｍＭ〜３００ｍＭスクロース、例えば２７０ｍＭで含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。具体的態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、少なくとも約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、若しくは０．１０％のポリソルベート２０を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。具体的態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、０．０２％〜０．１０％のポリソルベート２０、例えば０．０６％ポリソルベート２０を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、６．５〜９の範囲内のｐＨ、例えば８．０のｐＨの（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、少なくとも約６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０若しくは９．５のｐＨの（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
いくつかの態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、トロメタモール緩衝液、スクロース、及びポリソルベート２０を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
特定の態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、ｐＨ７．５〜８．５、例えばｐＨ８．０で、約８０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬのＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）、約３０ｍＭのトロメタモール緩衝液、２７０ｍＭのスクロース、及び０．０６％ポリソルベート２０を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
特定の態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む本明細書に提供される医薬組成物は、ｐＨ８．０で、約１００ｍｇ／ｍＬのＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）、約３０ｍＭのトロメタモール緩衝液、２７０ｍＭのスクロース、及び０．０６％ポリソルベート２０を含む（例えば凍結乾燥物の再構成後の）溶液の形態である。
特定の態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む医薬組成物を調製する方法であって、ＦＧＦ２１タンパク質変異体を溶液中での再構成に適した凍結乾燥物として配合することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む医薬組成物を調製する方法であって、凍結乾燥物を、ｐＨ８．０の、本明細書に記載の溶液中、例えば、最大で約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ）のＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）、約３０ｍＭのトロメタモール緩衝液、２７０ｍＭのスクロース、及び０．０６％ポリソルベート２０を含む溶液中で再構成することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の態様では、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含む医薬組成物を調製する方法であって、ｐＨ８．０で、約１００ｍｇ／ｍＬのＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３（配列番号１１）、約３０ｍＭのトロメタモール緩衝液、２７０ｍＭのスクロース、及び０．０６％ポリソルベート２０を含む溶液を調製することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法は、ＦＧＦ２１タンパク質変異体（例えば、表１に示されるＦＧＦ２１タンパク質変異体、例えばＶ１０３）を含有する溶液を１０ｍｇ／ｍＬ〜９０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度まで希釈するステップを含む。具体的な一態様では、該溶液は、生理食塩水、例えば０．９％生理食塩水で希釈される。
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本発明を例示することが意図され、それに対する制限であるように解釈されるべきでない。当該技術分野で通常であるように、略称が用いられる。
実施例１
Ｆｃ−ＦＧＦ２１変異体融合タンパク質、例えば配列番号１１を含むＶ１０３について述べており、例えば、ＰＣＴ公開番号の国際公開第２０１３／０４９２４７号パンフレットを参照されたし。例えば、Ｖ１０３は、ｏｂ／ｏｂマウス（２型糖尿病用のマウスモデルとしての機能的レプチン欠損マウス）において、マウス３Ｔ３Ｌ１脂肪細胞による２−デオキシグルコース取り込みを誘導し、細胞に基づくＥＲＫリン酸化アッセイにおいてＥＲＫシグナル伝達を誘導し、且つ総血漿グルコース、血漿インスリン、及び体重を減少させることが報告されている。Ｖ１０３はまた、より長い半減期を有し、また例えば融解温度による評価としてより熱力学的に安定であることが報告されている。
カニクイザルにおけるＶ１０３のＰＫ特性は、４週の回復期間を伴う２用量ＩＶ及びＳＣ注射毒性試験並びに１３週の回復期間を伴う１３週ＩＶ及びＳＣ注射毒性試験において各々判定されている。
Ｖ１０３の薬物動態は、両試験において類似しており、性別差は明白でなかった。Ｖ１０３の中等度の蓄積が１３週ＧＬＰ毒性試験において認められた（初回及び最終投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−７日目による測定として、４用量群を通じての蓄積指標が１．１５〜２．３６である）。
Ｖ１０３への曝露により（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）、０．３〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、ほぼ用量に比例して増加した。静脈内による薬物動態は、線状の最終除去段階とともに双指数関数的であった。皮下投与（１００ｍｇ／ｋｇ）後、Ｖ１０３は緩徐に吸収され、皮下投与の１〜４日後、最大曝露が認められた。最終除去段階は吸収が制限されず、推定皮下生物学的利用率は６０〜９０％であった。下の表２は、１３週ＧＬＰ準拠毒物学試験の最終から２番目の用量（８５日目）及び最終用量（９２日目）に対して算出した平均毒物動態学的パラメータをまとめている。
Figure 2021507902
ラット薬物動態に一致して、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ評価によると、インビボでのカニクイザルにおいて、Ｖ１０３のＦＧＦ２１サブドメインの中心部分が、ＦＧＦ２１受容体の結合及び活性にとって必要とされるＣ末端サブドメイン（Ｔ１／２が約５〜８日）よりも安定である（Ｔ１／２が約９〜１２日）ことが確認された。下の表３は、１３週ＧＬＰ準拠毒物学試験において判定されたＶ１０３の生物活性及び切断型／不活性型の薬物動態特性をまとめる。
Figure 2021507902
いくつかの動物において抗Ｖ１０３抗体（ＡＤＡ）が認められた。ほとんどの場合、処置に関連したＡＤＡ応答は、Ｖ１０３のクリアランス促進に関連したが、これらの試験におけるＶ１０３に対する全体的且つ持続的な曝露に関する全体的影響は最小であった。１３週ＧＬＰ毒性試験中、ＡＤＡ応答の選択性を評価し、ＡＤＡ陽性サンプルの中で、内因性野生型ＦＧＦ２１との交差反応性を示したものはなかった。
実施例２
臨床試験の目的は、肥満対象における３か月にわたり皮下投与された複数回用量のＶ１０３の安全性及び耐容性を評価することである。さらに、試験では、トリグリセリド上昇及び／又は肥満に関連する様々な代謝疾患における早期の有効性シグナルや、Ｖ１０３が、高トリグリセリド血症、肥満、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患といった代謝疾患の発生に適した治療薬として臨床的安全性及び有効性特性を示すか否かをも判定することになる。
目的及びエンドポイント
一次目的は、１２週にわたるＶ１０３の皮下（ＳＣ）注射による反復投与後の、肥満対象における安全性及び耐容性を評価することである。この目的に関するエンドポイントは、
・有害事象（ＡＥ）
・バイタルサイン
・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（Ｔｏｔａｌ Ｂｉｌｉ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の肝機能検査
・２４時間尿中コルチゾール
・電解質
を含む。
二次目的は、
・治療の１２週目、トリグリセリド及び脂質特性に対するＶ１０３の効果を評価すること
・治療の１２週目、再吸収、骨形成及び沈着に対する再吸収のバランスに関する骨バイオマーカーに対するＶ１０３の潜在的効果を評価すること
・１２週目、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）及び腹囲により測定するとき、体重に対するＶ１０３の効果を評価すること
を含む。
これらの目的に関するエンドポイントは、
・１２週目の総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ及びトリグリセリド（空腹時）
・１２週目の骨再吸収のバイオマーカー（血清ＣＴＸ−１、尿ＮＴＸ−１）
・１２週目の骨形成バイオマーカー（血清ＢＳＡＰ、ＰｌＮＰ、及びオステオカルシン）
・１２週目の体重、肥満度指数（ＢＭＩ）、腹囲、及びパーセント肝脂肪画分（ＭＲＩにより測定されるとき）
を含む。
他の試験目的は、
・１２週にわたる反復投与後の肥満対象におけるＶ１０３の薬物動態（ＰＫ）を評価すること
・Ｖ１０３の反復皮下投与後のＶ１０３の免疫原性を評価すること
・Ｖ１０３の潜在的な血糖代謝効果を評価すること
を含む。
これらの他の試験目的に関するエンドポイントの非限定例として、
・ＡＵＣｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘを含むＰＫパラメータの決定；
・最大１２週までの、空腹時血糖、インスリン、グルカゴン、及びＣ−ペプチド、並びにインスリン感受性及び分泌（ＨＯＭＡ）について得られた推定値；
・ＨｂＡｌｃ、糖化アルブミン；
・アディポネクチン；及び
・２６週にわたる投与前及び投与後の抗薬剤抗体（ＡＤＡ）
が挙げられる。
試験設計：
試験は、Ｖ１０３又はプラセボが３か月にわたる反復投与で皮下投与される、肥満対象における非確認、多施設、無作為化、治験責任医師及び対象盲検、プラセボ対照安全性試験として設計する。
約６０名の対象は、Ｖ１０３を３００ｍｇで４週に１回、３用量の皮下（ＳＣ）注射、又はマッチングプラセボを受けるため、無作為化される（１：１、活性：プラセボ）。
試験は、３つの主な期間：（１）１〜４週の範囲で続くことになるスクリーニング、（２）１２週続くように計画された対象及び治験責任医師盲検、無作為化治療期間、及び（３）試験終了評価として試験薬の最終投与後の約１２０日（約６半減期）からなる。
コホート拡大：暫定分析後（例えば、各群中の約１５名の対象が治療終了（８４日目）に達した後）、有効性の証拠があり、集団拡大前に将来の試験への情報として追加用量を評価する必要がある場合、より低い用量コホートが評価されてもよい。
集団：
試験集団は、１８〜５５歳（を含む）約６０名の成人男性及び女性の肥満対象から構成されることになる。
主要な組み入れ基準：
・１８〜５５歳を含む男性及び女性対象；
・３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含む肥満度指数（ＢＭＩ）（民族調整としてアジア人については≧２７．５）（ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ，２００４，Ｌａｎｃｅｔ，３６３（９４０３）：１５７−６３）；ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２を含む；及び
・スクリーニング時、１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）を含むトリグリセリド。
主要な除外基準：
・肝性脳症、食道静脈瘤、若しくは門脈大静脈シャントの病歴による又は超音波スクリーニング時の肝胆道疾患、胆石症、又は胆泥の病歴；
・スクリーニング又はベースライン時、正常上限を超える異常な肝機能試験（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、アルカリホスファターゼ、又は血清ビリルビン）によって示されるときの肝疾患又は肝損傷；
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）による慢性感染。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）試験陽性、又は標準の局所的な実行の場合、ＨＢＶコア抗原試験陽性における対象を除外する。ＨＣＶ抗体試験が陽性である対象は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルの測定を行う必要がある。陽性（検出可能な）ＨＣＶ ＲＮＡを有する対象は除外される必要がある；
・５００ｍｇ／ｄＬ［５．６５ミリモル／Ｌ］以上の空腹時トリグリセリド、又は高トリグリセリド血症に対する薬物治療の併用（フィブラート、ω−３脂肪酸、ニコチン酸）；
・膵損傷又は膵炎、又は他の膵疾患の病歴。スクリーニング又はベースライン時、ＵＬＮを超えるアミラーゼ又はリパーゼ；
・類似した生物学的クラスの、ＦＧＦ２１タンパク質類似体、又はＦｃ融合タンパク質の薬剤に対する過敏症の病歴；
・限定はされないが、骨粗鬆症、骨減少症、骨軟化症、重度のビタミンＤ欠乏を含む骨障害の病歴；
・スクリーニング時、血漿２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが正常範囲の下限を下回る；
・ＭＲＩに対する禁忌；
・体重の変化（過去３か月間の、５％超の自己報告変化又は５ｋｇの自己報告変化）；
・体重減少薬：オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ、Ａｌｌｉ）、ロルカセリン（Ｂｅｌｖｉｑ）、フェンテルミン・トピラマート（Ｑｓｙｍｉａ）、ナルトレキソン・ブプロピオン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、又はリラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ又はＳａｘｅｎｄａ）又は他のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）受容体作動薬（エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ／Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）、リキシセナチド（Ｌｕｘｕｍｉａ）、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ）又はデュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ）又はその他）の使用；及び
・無作為化前３か月以内の体重減少への具体的意図を伴う食事、体重減少又は運動プログラムへの登録、又は任意の摂食障害の臨床診断もまた除外である。
薬物動態評価：実行可能な場合、血清濃度−時間データからのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｔａｕ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔ１／２、Ｖｚ／Ｆ及びＣＬ／Ｆ
有効性／ＰＤ評価：
・空腹時トリグリセリド
・体重
・主要な安全性評価
・有害事象及び重篤な有害事象の監視
・骨バイオマーカー
・肝機能
・超音波
・膵機能
・下垂体−副腎機能
・他の下垂体−内分泌の安全性の監視
・身体検査及びバイタルサイン
・血中及び尿中の日常の実験室マーカーの監視
・心電図
・コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
・炎症の機構的バイオマーカー及びバイオマーカー
追加的な実施形態
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様では、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様では、体重を減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様では、トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様では、心血管リスクを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、体重を減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、心血管リスクを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供される。
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、体重を減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、心血管リスクを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、心血管リスクを減少させる方法であって、それを必要とする対象にヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で投与することを含む方法における使用のための薬剤の調製におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、体重を減少させる方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、トリグリセリドレベルを低下させる方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一実施形態では、該方法は、トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させる。
一態様では、心血管リスクを減少させる方法における使用のための薬剤の調製における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、又は高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、体重を減少させる場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂを減少させる場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、トリグリセリドレベルを低下させる場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一実施形態では、該方法は、トリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させる。
一態様では、心血管リスクを減少させる場合における使用のための薬剤の製造における１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量でのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、代謝障害又は心血管障害を治療するための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、又は高トリグリセリド血症を治療するための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、体重を減少させる場合での使用のための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及び／又はアポリポタンパク質Ｂレベルを低下させる場合での使用のための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、ＨＤＬ−Ｃを増加させる方法における使用のための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、トリグリセリドレベルを低下させる場合での使用のための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、心血管リスクを減少させる方法における使用のための薬剤の製造におけるヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の使用が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の単位用量は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内である。
一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量での投与用に提供される。一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量での投与用に提供される。
これらの態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、及び肥満から選択される。
これらの態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における体重、肝脂肪含量、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質Ｂレベルの１つ以上を減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。特定の実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるＨＤＬ−Ｃレベルを増加させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
これらの態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
これらの態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における心血管リスクを減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
これらの態様のいくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、脂質異常症、任意選択的には、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、任意選択的には重度の高トリグリセリド血症、又は高コレステロール血症、任意選択的には原発性高コレステロール血症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。特定の実施形態では、対象は、１８〜５５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含む肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、民族調整としてアジア家系又はアジア祖先の対象については≧２７．５である。いくつかの実施形態では、対象は、３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含む肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、任意選択的には、ＢＭＩはアジア家系又はアジア祖先の対象については≧２７．５である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に測定されるとき、１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する。
これらの態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質である。特定の実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
これらの態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１５０ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１５０ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも２００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも２５０ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２５０ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２５０ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも３００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約３００ｍｇの用量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３００ｍｇの用量での投与用に提供される。
これらの態様のいくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇの量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも１５０ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１５０ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも２００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも２５０ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約２５０ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２５０ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、少なくとも３００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約３００ｍｇの量での投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３００ｍｇの量での投与用に提供される。
いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下投与の形態で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与用に提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１月に１回又は４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与の形態で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、皮下投与されるべき形態で提供される。
一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量で対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。一態様では、ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法であって、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体を１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の量で対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、及び肥満から選択される。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における体重、肝脂肪含量、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質Ｂレベルの１つ以上を減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。特定の実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるＨＤＬ−Ｃレベルを増加させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することは、対象における心血管リスクを減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、脂質異常症、高トリグリセリド血症、又は高コレステロール血症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、脂質異常症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、高コレステロール血症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、混合型脂質異常症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、重度の高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、原発性高コレステロール血症である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、代謝障害又は心血管障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。特定の実施形態では、対象は、１８〜５５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含む肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、民族調整としてアジア家系又はアジア祖先の対象については≧２７．５である。いくつかの実施形態では、対象は、肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における脂質異常症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における２型糖尿病を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で提供される。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に提供される。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に提供される。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に提供される。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に提供される。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、１週あたり１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、２週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、３週ごとに１回の投与用に提供される。その一実施形態では、ヒトＦＧＦ２１変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回の投与用に提供される。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、１００ｍｇ又は１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２週ごとに１回、１５０ｍｇ又は２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３週ごとに１回、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、又は肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、４週ごとに１回又は１月あたり１回、２５０ｍｇ又は３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、ヒト対象における高コレステロール血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、ヒト対象における脂質異常症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、ヒト対象における高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、ヒト対象における２型糖尿病を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、ヒト対象における肥満を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１つ以上の追加的な治療活性剤との組み合わせ投与用に提供され、ここで１つ以上の追加的な治療活性剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＳＧＬＴ阻害剤であり、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。その一実施形態では、ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジンである。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、１００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２週ごとに１回、１００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３週ごとに１回、１００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、４週ごとに１回、１００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２週ごとに１回、１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３週ごとに１回、１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、４週ごとに１回、１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２週ごとに１回、２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３週ごとに１回、２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、４週ごとに１回、２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２週ごとに１回、２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３週ごとに１回、２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、４週ごとに１回、２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、２週ごとに１回、３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、３週ごとに１回、３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、４週ごとに１回、３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、リコグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせ投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、リコグリフロジン又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせ投与用に提供され、また対象の肝脂肪含量は、臨床医若しくは臨床ガイドラインによって判定されるような管理しやすい範囲内若しくは正常範囲内まで又は少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％若しくはそれ以上減少し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、又は月１回、１００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象におけるトリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、又は月１回、１５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象におけるトリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、又は月１回、２００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象におけるトリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、又は月１回、２５０ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象におけるトリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
一態様では、高トリグリセリド血症を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体が本明細書に提供され、ここでヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、１週あたり１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、又は月１回、３００ｍｇの範囲内の用量又は量での投与用に提供され、また対象におけるトリグリセリドレベルは、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下し、またヒトＦＧＦ２１変異体は、配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質であり、任意選択的には、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
前述の態様及び実施形態の各々、並びに本明細書に記載の他の要素は、制限なく任意の様式で組み合わされてもよい。

Claims (20)

  1. ヒト対象における代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理する方法における使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体であって、１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内の用量での投与用に提供される、ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  2. 前記代謝障害又は心血管障害が、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、及び肥満から選択される、請求項１に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  3. 前記代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することが、前記対象における体重、肝脂肪含量、増加したＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質Ｂレベルの１つ以上を減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  4. 前記代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することが、前記対象におけるＨＤＬ−Ｃレベルを増加させることを含むか又はそれによって特徴づけられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  5. 前記代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することが、前記対象におけるトリグリセリドレベルを少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％低下させることを含むか又はそれによって特徴づけられる、請求項３に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  6. 前記代謝障害又は心血管障害を治療、予防、又は管理することが、前記対象における心血管リスクを減少させることを含むか又はそれによって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  7. 前記代謝障害又は心血管障害が、脂質異常症、任意選択的には混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、任意選択的には重度の高トリグリセリド血症、又は高コレステロール血症、任意選択的には原発性高コレステロール血症である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  8. 前記代謝障害又は心血管障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  9. 前記対象が、１８〜５５歳である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  10. 前記対象が、３０〜４５ｋｇ／ｍ２の範囲内を含む肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、民族調整としてアジア家系又はアジア祖先の対象については≧２７．５である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  11. 前記対象が、前記ヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体の投与前に測定されるとき、１５０〜５００ｍｇ／ｄＬ（１．６９〜５．６５ミリモル／Ｌ）の範囲内のトリグリセリドレベルを有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  12. 配列番号１の付番に基づくＱ５５Ｃ、Ｒ１０５Ｋ、Ｇ１４８Ｃ、Ｋ１５０Ｒ、Ｐ１５８Ｓ、Ｓ１９５Ａ、Ｐ１９９Ｇ、及びＧ２０２Ａから選択される１つ以上の突然変異を含む成熟ヒトＦＧＦ２１タンパク質又はその断片に融合されたヒトＦｃ領域を含む融合タンパク質である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  13. 配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  14. 少なくとも１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量での投与用に提供される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  15. 約２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇの用量での投与用に提供され、任意選択的には、約２５０ｍｇ又は３００ｍｇの用量で提供される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  16. １つ以上の追加的な治療活性剤と組み合わせて提供される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  17. 前記１つ以上の追加的な治療活性剤が、肥満治療に有用な化合物、利尿薬、β遮断薬、α−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、直接レニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、中枢作動薬、末梢アドレナリン遮断薬、血管拡張薬、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、ドーパミン作動薬、ＤＰＰ−４阻害剤、グルカゴン様ペプチド、メグリチニド、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アミリノミメティックス（ａｍｙｌｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、スタチン、フィブラート、アスピリン、及び抗凝固剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  18. 前記ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、アチグリフロジン、ベキサグリフロジン、ヘナグリフロジン、リコグリフロジン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１７に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  19. 皮下投与の形態で提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
  20. １月に１回若しくは４週ごとに１回、３週ごとに１回、２週ごとに１回、又は１週ごとに１回の投与用に提供される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用のためのヒトＦＧＦ２１タンパク質変異体。
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