JP2021504702A - バイオマーカーの検出 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)被検者の生体サンプル(bodily sample)において、前記被検者に予め投与された組成物中の少なくとも1つの基質の、癌関連微生物(cancer-associated microorganism)による、代謝から生じる特徴的な化合物の濃度を検出し;さらに
(ii)前記濃度を、癌を患っていない個体における前記特徴的な化合物の濃度の参照と比較する、
ことを有し、
前記参照と比較した前記特徴的な化合物の濃度の増加または減少が、前記被検者が癌を患っている、もしくはその素因があることを示唆する、または被検者の状態の否定的な予後(prognosis)を提供する、
方法が提供される。
(i)特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物を被検者に提供し;さらに
(ii)前記被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度を検出する、
ことを有する、方法が提供される。
(a)特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物;
(b)被検者のサンプルにおける特徴的な化合物の濃度を測定するための手段;および
(c)癌を患っていない個体のサンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度の参照
を含み、
前記キットは、前記参照と比較して、前記被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度の増加または減少を特定し、それにより前記被検者が癌を患っている、もしくはその素因があることを示唆する、または前記被検者の状態の否定的な予後を提供するために使用される、キットが提供される。
(i)特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物を前記対象に提供し;
(ii)被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度を分析し、癌を患っていない個体における前記特徴的な化合物の濃度の参照と比較し、この際、前記参照と比較した前記被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度の増加または減少が、前記被検者が癌を患っている、またはその素因がある、または否定的な予後(prognosis)であることを示唆するものであり;さらに
(iii)前記被検者に、治療剤を投与するもしくは予め投与するまたは前記被検者に特殊食を与え、この際、前記治療剤または特殊食は癌を予防する、癌を軽減する、または癌の進行を遅延させるものである、
ことを有する、方法が提供される。
(i)特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物を前記対象に提供し;さらに
(ii)被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度を分析し、癌を患っていない個体における前記特徴的な化合物の濃度の参照と比較する、
ことを有し、
前記参照と比較した前記被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度の増加または減少が、前記治療剤または特殊食による治療レジメが有効であるまたは有効でないことを示唆するものである、方法が提供される。
実施例1−食品に含まれる特定の刺激物質に応答して生成される微生物VOC
表1は、特定の細菌の存在を示すために検出できるVOC、およびこの関連を示す研究を示す。
本発明者らは、呼気中の揮発性有機化合物(VOC)の検出に基づいて食道胃腺癌の非侵襲的検査(特異性81%/感度80%)を開発した。本発明者らは、癌関連微生物叢(cancer-associated microbiome)がより多くの特徴的なVOCを生成するのを誘導し、これにより非特異的症状でありながら食道胃癌のリスクの高い患者をより迅速にかつより早く治療のために紹介できる経口飲料によるこの試験の精度を向上した。経口飲料(経口刺激飲料(oral stimulant drink)−OSD)は、癌関連微生物叢(microbiome)に基質を選択的に「供給」して、優先的に代謝させ、量的に高いレベルの特徴的なVOCを生成させるであろう。簡単に言うと、患者は少なくとも4時間絶食した後、20分間の休む間に、バッグ中にまたは揮発性化合物を熱脱着チューブに濃縮する呼気収集装置(ReCIVAなど−下記参照)を用いて呼気を集める(breathe)。呼気サンプルを分析する。
表2に示される研究は、特定の癌の種類に関連することが示されている細菌を示す。ゆえに、例えば患者の微生物叢で、これらの細菌を検出することにより、これらの癌の診断が可能になる。
(i)経口刺激飲料(OSD)の製造
目的は、本発明者らが臨床導入のための新しいトリアージ検査の用量応答、再現性およびロバスト性を完全に最適化できるようにする強化されたOSD製剤を開発することである。OSDの製造は以下に基づく:(i)癌組織に最も一般的に関連する胃微生物叢細菌のデータセット、(ii)鍵となる細菌種における酵素経路調節および生化学的フラックスの広範なバイオインフォマティクスのレビュー、(iii)特定の一次代謝産物から特定のVOCへの変換を記載する科学文献、および(iv)通常の食事の存在、推奨される1日の摂取量(RDA)、おいしさなど、OSD成分の倫理、安全性、許容性に関する考慮事項。糖、有機酸、アミノ酸が優先化合物として特定される。したがって、特定の刺激が最初のOSDのために選択された。いくつかの脂肪酸刺激は、水性OSD製剤内での不溶性のために考慮されなかった。OSD製造に適した業務用キッチンが特定された。すべてのOSD成分および消耗品は、汚染の可能性がなく、飲料が人間の消費に適していることを保証するために、「食品」または「医療」グレードのいずれかで調達された。
目的は、食道胃癌に関連する優勢な微生物叢(dominant microbiome)(細菌種)を同定することである。食道胃癌に関連する優勢な微生物叢は、下記:(i)文献検索、(ii)癌および正常組織サンプルの16S分析、ならびに(iii)食道胃癌患者および対照患者から得られた食道癌および胃癌ならびに非癌の組織の微生物叢培養物から同定した。
方法:手術中に採取された胃および食道胃組織のサンプルに対して16S RNAシーケンス分析を行った。サンプルを、イルミナMiSeqプラットフォーム(Illumina MiSeq platform)でメタタキソノミー分析(metataxonomic analysis)にかけ、この際、OG癌微生物叢のV3/V4領域を高多重化アプローチ(multiplexing approach)でターゲットにして、これにより微生物多様性の高い適用範囲に得た。アンプリコンシーケンスからの読み取りの分類学による分析(Taxonomic-dependent analysis)を、Mothurソフトウェアを使用して行った。単変量統計分析を使用して、癌および非癌サンプル内の優勢な細菌門(bacterial phyla)の比較を行った。教師ありおよび教師なし統計モデリング(Supervised and unsupervised statistical modelling)を、臨床メタデータを組み込んで行った。
目的は、胃の微生物叢が癌の存在のマーカーを生成できるという全体的な仮説を支持するために、患者から得られた癌組織または正常組織に関連する細菌に由来するVOCの違いを説明することである。
A)OSD成分のRDAに応答する標準的な細菌培養およびVOC生産
目的は、ヒトで推奨される1日当たりの許容濃度(human recommended daily allowance concentrations)で、関連する微生物叢を培養し、OSDで使用される刺激に応答して生成されたVOCを分析する可能性を検討することであった。
目的は、(i)微生物叢の培養ならびにVOCの生産および分析を最大限にするハイスループットシステムを開発すること、および(ii)様々な既知の癌関連微生物叢のものによって生産されたVOCを調べることであった。
増殖培地:評価被検者の胃の微生物の遺伝的および生化学的調節のメカニズムが、バイオマスを得るために使用される実験用増殖培地および炭素源の組成を決定する際に重要であると考えられた。また、グルコースを介した異化代謝産物抑制は、代替炭素源を異化するために必要な酵素を阻害できる。アミノ酸などのサプリメントまたは代謝中間体が豊富な培地は、これらの条件下では必須ではないが、VOCの生産に必要な活性を有する可能性のある酵素によるこれらの化合物の細菌生合成を抑制する。したがって、非必須成分を補充しない(lacking non-essential supplementation)規定された最小塩培地を使用した。
倫理的承認:RECリファレンス(REC Reference)(18/LO/0078)。
−GC−MS定性分析用のVOC検量線を作成する、
−ハイスループットの微生物叢培養システムでOSD成分の様々な組み合わせや濃度に対する微生物叢の応答を試験する。
本発明者らは、経口刺激飲料(OSD)に応答した非癌被検者と比較した食道胃癌患者におけるVOC生成の増加を明確に示した。主要な発見としては、既知の癌関連細菌の臨床研究およびインビトロでの微生物叢の培養の双方において共通の刺激物誘導VOCが得られたことがある。したがって、複数の分析プラットフォーム(つまり、GC−MSとPTR−TOF−MS)を使用したVOC同定の一貫性により、本発明者らは結果に非常に高い信頼を寄せている。
−癌関連微生物叢を刺激する経口飲料の製造、
−インビボで最も重要な癌依存性応答を達成するための手段として、OSDに応答する微生物叢由来培養のヘッドスペースでのVOC生成のインビトロ試験、
−OSDに応答した非癌被検者と比較した食道胃癌患者のVOCの生成の増加を示した臨床試験の実施、
−癌関連微生物叢の最適な培養および試験ならびに生成VOCの捕捉、さらにはVOCの輸送および分析のためのハイスループットシステムの技術および詳細なプロトコルの開発。このハイスループットシステムは、微生物叢拡張診断応答(microbiome augmented diagnostic responses)を探索するために、他の癌に転用可能である。
Claims (27)
- 癌を患っているもしくはその素因がある対象を診断するための、または前記対象の状態の予後を提供するための方法であって、
(i)被検者の生体サンプルにおいて、前記被検者に予め投与された組成物中の少なくとも1つの基質の、癌関連微生物による、代謝から生じる特徴的な化合物の濃度を検出し;さらに
(ii)前記濃度を、癌を患っていない個体における前記特徴的な化合物の濃度の参照と比較する、
ことを有し、
前記参照と比較した前記特徴的な化合物の濃度の増加または減少が、前記被検者が癌を患っている、もしくはその素因があることを示唆する、または被検者の状態の否定的な予後を提供する、
方法。 - 前記方法は、前記特徴的な化合物への前記癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物を前記被検者に提供する最初の工程を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、前記被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度を分析し、この濃度を、癌を患っていない個体における前記特徴的な化合物の濃度の参照と比較することを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記癌関連微生物が、食道胃接合部癌、胃癌、食道癌、食道扁平上皮癌(ESCC)、または食道腺癌(EAC)に関連する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、食道胃接合部癌、胃癌、食道癌、食道扁平上皮癌(ESCC)、または食道腺癌(EAC)を診断するまたは予後を提供するためである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特徴的な化合物への前記癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物が、被検者により摂取可能である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの基質を含む組成物が、(i)胃腸管の特定の位置で分解し、それにより前記少なくとも1つの基質の標的放出を提供するように設計されたカプセルの形態である;または(ii)飲み込まれる、固体、食品、流体(fluid)または液体(liquid)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの基質が、酢酸、エタノール、乳酸、乳酸塩、グルタミン酸塩、グリセロール、D−グルコース、D−スクロース、D−ラクトース、D−フルクトース、D−マンノース、D−グロース、D−ガラクトース、D−キシロース、D−アラビノース、D−リキソース、D−リボース、L−アラビノース、L−ラムノース、L−キシルロース、ジ−、トリ−オリゴおよび多糖、c4、c7およびc8を超える単糖、ピルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、シュウ酸、タンニン酸、酒石酸、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、トリグリセリド、糖脂質、20種類のタンパク質構成アミノ酸のいずれかまたはすべて、2−アミノ酪酸、オルニチン、カナバニン、ホモアルギニン、人工甘味料、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、保存料、E番号(E numbers)、硝酸塩、および小分子誘導物質からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物は、グルコース、ソルビトール、ラクトース、チロシン、グルタミン酸、グリセロール、クエン酸および酢酸、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1以上の基質を含むまたは前記1以上の基質から構成される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌関連微生物は細菌である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌関連微生物は微生物叢の一部を形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌関連微生物は、Streptococcus、Lactobacillus、Veillonella、Prevotella、Neisseria、Haemophilus、L. coleohominis、Lachnospiraceae、Klebsiella、Clostridiales、Erysipelotrichales、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌関連微生物は、S. pyogenes、Klebsiella pneumoniae、Lactobacillus acidophilus、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌関連微生物は、E. coli、P. mirabili、B. cepacia、Streptococcus salivarius、 Streptococcus anginosus、S. pyogenes、Actinomyces naeslundii、Lactobacillus fermentum、Clostridium bifermentans、Clostridium perfringens、Clostridium septicum、Clostridium sporogenes、Clostridium tertium、Eubacterium lentum、Eubacterium sp.、Fusobacterium simiae、Fusobacterium necrophorum、Lactobacillus acidophilus、Peptococcus niger、Peptostreptococcus anaerobius、Peptostreptococcus asaccharolyticus、Peptostreptococcus prevotii、P. aeruginosa、S. aureus、P. mirabilis、E. faecalis、S. pneumoniae、N. meningitides、Acinetobacter baumannii、Bacteroides capillosus、Bacteroides fragilis、Bacteroides pyogenes、Clostridium difficile、Clostridium ramosum、Enterobacter cloacae、Klebsiella pneumoniae、Nocardia sp.、Propionibacterium acnes、Propionibacterium propionicum、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特徴的な化合物は揮発性有機化合物(VOC)である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記揮発性有機化合物(VOC)は、酪酸、γ−アミノ酪酸、カプロン酸、硫化水素、ペンタノール、プロパン酸、酢酸、1,2−プロパンジオール、エタノール、および3−ヒドロキシプロピオン酸、もしくはそれらの任意の組み合わせ、必要であれば、アセトン、酢酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、フェノール、エチルフェノール、アセトアルデヒド、もしくはそれらの任意の組み合わせ、またはヘキサン酸、ペンタン酸、酢酸、2−エチルフェノール、もしくはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記VOCは、アルデヒド、脂肪酸、およびアルコール、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、食道扁平上皮癌の診断を提供する、食道扁平上皮癌の素因を示す、または食道扁平上皮癌の予後を提供するために使用され、前記組成物は、必要であればClostridium spp.の存在を示すために分析される、酪酸および/またはカプロン酸から選択される特徴的な化合物に代謝される、酢酸および/またはエタノールから選択される基質を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、胃癌の診断を提供する、胃癌の素因を示す、または胃癌の予後を提供するために使用され、前記組成物は、必要であればLactobacillus spp.の存在を示すために分析される、酢酸、1,2−プロパンジオールおよび/またはエタノールから選択される特徴的な化合物に代謝される、乳酸である基質を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、食道胃癌の診断を提供する、食道胃癌の素因を示す、または食道胃癌の予後を提供するために使用され、前記組成物は、必要であればLactococcus spp.またはClostridium spp.の存在を示すために分析される、γ−アミノ酪酸である特徴的な化合物に代謝される、グルタミン酸塩である基質を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、胃癌の診断を提供する、胃癌の素因を示す、または胃癌の予後を提供するために使用され、前記組成物は、必要であればKlebsiella spp.の存在を示すために分析される、3−ヒドロキシプロピオン酸である特徴的な化合物に代謝される、グリセロールである基質を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 好ましくは癌の、診断または予後提供の方法に使用するための、特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適する少なくとも1つの基質を含む組成物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法に使用するための、特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適する少なくとも1つの基質を含む組成物。
- 前記組成物は、グルコース、ソルビトール、ラクトース、チロシン、グルタミン酸、グリセロール、クエン酸および酢酸、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1以上の基質を含むまたは前記1以上の基質から構成される、請求項22または23に記載の組成物。
- 前記組成物は、
(i)約7000mg/100mL〜20000mg/100mLの間、または約9000mg/100mL〜17000mg/100mLの間、または約11000mg/100mL〜15000mg/100mLの間の濃度のグルコース;
(ii)約7000mg/100mL〜20000mg/100mLの間、または約9000mg/100mL〜17000mg/100mLの間、または約11000mg/100mL〜15000mg/100mLの間の濃度のラクトース;
(iii)約1000mg/100mL〜6000mg/100mLの間、または約2000mg/100mL〜5000mg/100mLの間、または約3000mg/100mL〜4000mg/100mLの間の濃度のソルビトール;
(iv)約25mg/100mL〜500mg/100mLの間、または約50mg/100mL〜400mg/100mLの間、または約100mg/100mL〜300mg/100mLの間の濃度のチロシン;
(v)約500mg/100mL〜5000mg/100mLの間、または約1000mg/100mL〜3500mg/100mLの間、または約1500mg/100mL〜2500mg/100mLの間の濃度のグルタミン酸;
(vi)約10000mg/100mL〜30000mg/100mLの間、または約14000mg/100mL〜25000mg/100mLの間、または約17000mg/100mL〜22000mg/100mLの間の濃度のグリセロール;
(vi)約500mg/100mL〜3000mg/100mLの間、または約1000mg/100mL〜2000mg/100mLの間、または約1200mg/100mL〜1700mg/100mLの間の濃度のクエン酸;および/または
(vii)約200mg/100mL〜1500mg/100mLの間、または約400mg/100mL〜1000mg/100mLの間、または約600mg/100mL〜800mg/100mLの間の濃度の酢酸
を含む、請求項22〜24のいずれか1項に記載の組成物。 - 癌を患っているもしくはその素因がある対象を診断するための、または前記対象の状態の予後を提供するためのキットであって、前記キットは、
(a)特徴的な化合物への癌関連微生物による代謝に適した少なくとも1つの基質を含む組成物;
(b)被検者のサンプルにおける特徴的な化合物の濃度を測定するための手段;および
(c)癌を患っていない個体のサンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度の参照
を含み、
前記キットは、前記参照と比較して、前記被検者の生体サンプルにおける前記特徴的な化合物の濃度の増加または減少を特定し、それにより前記被検者が癌を患っている、もしくはその素因があることを示唆する、または前記被検者の状態の否定的な予後を提供するために使用される、キット。 - 前記キットは請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法を実施するためである、請求項26に記載のキット。
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