JP2021500336A - 抗cd47及び抗pd−l1による卵巣癌の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月18日に出願された米国仮出願第62/574,073号の利益を主張し、これは、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年9月26日に作成された前述のASCIIコピーは、41404WO_CRF_sequencelisting.txtという名称であり、サイズは12,403バイトである。
抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体の治療的組み合わせで個体、例えば、ヒト対象を治療するための方法が提供される。本発明の利点は、単一の免疫調節剤、または免疫調節剤の組み合わせとして、CD47の遮断がない場合、必要とされる用量と比較して、より低い用量の薬剤、例えば抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体の使用であり得る。本発明の利点はまた、または代替として、単一の免疫調節剤、または免疫調節剤の組み合わせとして、CD47遮断の非存在下での処置に必要な時間の長さに比べて、処置に必要な時間の長さの減少でもあり得る。本発明の利点はまた、または代替として、単一の免疫調節剤または免疫調節剤の組み合わせでCD47遮断の非存在下での処置後に観察された応答と比較して増強された応答であり得る。
対象における卵巣癌の処置または卵巣癌のサイズの縮小のための方法が提供され、この処置は、対象に抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体を投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「抗CD47抗体」とは、(例えば、標的細胞上の)CD47のSIRPαへの(例えば、食細胞上の)結合を低減する任意の抗体を指す。非限定的な例は、以下でより詳細に説明され、Hu5F9−G4が含まれるが、これに限定されない。
卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、または卵巣癌のサイズを減少するための方法が提供され、この方法は、対象に対して抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体を投与することを含む。このような方法は、処置の必要な対象に対して、限定するものではないが、ESAと組み合わせた、本発明の治療上有効な量または有効用量の併用剤を投与することを含む。
本明細書で提供されるのは、卵巣癌を有する個体を治療するか、または対象における卵巣癌のサイズを減少させるための方法であって、対象に治療上有効な量の抗CD47抗体を;及び対象に治療上有効な量の少なくとも1つの抗PD−L1抗体を投与する工程を含む、方法である。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、自律的で無秩序な成長を示し、その結果、細胞増殖に対する制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を示す細胞を指す。本出願における検出、分析、または処置の対象となる細胞としては、前癌性(例えば、良性)、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。ほぼ全ての組織のがんが知られている。「がん負荷」という語句は、対象におけるがん細胞の量またはがんの容積を指す。したがって、がんの負担を軽減するとは、対象のがん細胞の数またはがんの体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞であるか、またはがん細胞に由来する任意の細胞、例えば、がん細胞のクローンを指す。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫などの固形腫瘍、及び白血病などの循環癌を含む、多くの種類のがんが当業者に公知である。がんの例としては、限定するものではないが、卵巣癌、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、甲状腺癌、腎臓癌、癌腫、黒色腫、頭頸部癌、及び脳癌が挙げられる。
本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して少なくとも1つの改善されたエンドポイントをもたらす。
本明細書に記載の方法は、抗体(複数可)の投与、すなわち、抗CD47抗体の投与、及びいくつかの実施形態では、抗PD−L1抗体の投与を含む。上記のように、「抗体」という用語は、特定の抗原と免疫学的に反応する免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体(例えば、ヒト化マウス抗体)及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有するフラグメント(例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、及びrIgG)を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組換え単鎖Fvフラグメント(scFv)も指す。抗体という用語には、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディも含まれる。
本明細書に記載の方法は、抗CD47抗体の投与を含む。
本明細書に記載の方法は、抗PD−L1抗体の投与を含む。
本明細書に記載の方法は、治療上有効な用量の組成物、すなわち、治療上有効な用量の抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体のいずれかの投与を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体を個体に投与する前に、プライミング剤を投与する。適切なプライミング剤は、赤血球新生刺激剤(ESA)、及び/または抗CD47抗体の初回刺激用量を含む。プライミング剤の投与後、網状赤血球産生の増大に有効な期間を与えた後、治療用量の抗CD47抗体が投与される。投与は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる米国特許第9,623,079号に記載されている方法に従って行ってもよい。
本明細書に記載の方法では、組成物、例えば、抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体が対象に投与される。組成物は、非経口、局所、静脈内、腹腔内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内の手段によって投与されてもよい。典型的な投与経路は、静脈内または腫瘍内であるが、他の経路も同様に効果的であり得る。
本明細書に記載の方法は、抗CD47抗体及び/または抗PD−L1抗体を含む薬学的組成物の投与を含む。
また、本明細書には、活性薬剤、例えば、抗CD47抗体及び抗PD−L1抗体、及びその製剤、ならびに使用説明書を含むキットが記載されている。このキットは、少なくとも1つの追加の試薬、例えば、化学療法薬物、ESAなどをさらに含んでもよい。キットには、通常、キットの内容の使用目的を示すラベルが含まれている。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに提供される、またはキットに別の方法で付随する、任意の書面または記録された資料が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される配列;例えば、本明細書に記載の重鎖、軽鎖、及び/またはCDR配列を有する抗体の投与を含む。投与される抗体の配列は、本明細書に記載される配列と例えば、少なくとも95、96、97、98、99、または100%同一であり得る。
インビトロ相乗作用実験
ADCCアッセイは、マウスまたはヒトNK細胞(エフェクター)及びマウスまたはヒトがん細胞(標的細胞)を使用して行われる。マウスNK細胞は、末梢血、骨髄、または脾臓から分離される;ヒトNK細胞は末梢血から分離される。ヒトがん細胞株または一次サンプルを、標的細胞として使用するために標識する(例えば、クロムまたは蛍光色素で)。
●ビヒクル対照(例えば、PBS)
●抗PD−L1抗体のみ(アベルマブを含む)
●抗CD47抗体のみ
●抗CD47抗体に加えて抗PD−L1抗体
ADCCは、クロム放出アッセイまたはフローサイトメトリー細胞死アッセイ(例えば、Annexin V/DAPI染色)を介して測定される。NK細胞サイトカイン(例えば、IFN−ガンマ)の放出はELISAで測定される。抗CD47と組み合わせたチェックポイント阻害剤の存在下での細胞死及びサイトカイン放出の変化は、上記の単剤療法と比較して決定される。
インビボ(生体内)実験プロトコール
がん細胞を、皮下、後腹膜、または末梢血注射を介してマウスに注射し、生着することを可能にする。動物は4つの処置群に無作為に分ける。
●ビヒクル対照(例えば、PBS)
●抗PD−L1抗体のみ(アベルマブを含む)
●抗CD47抗体のみ
●抗CD47抗体に加えて抗PD−L1抗体
卵巣癌における抗CD47抗体と組み合わせたアベルマブの研究
これは、以前の白金化学療法から6か月以内に進行した、固形腫瘍患者及びチェックポイントナイーブの卵巣癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌患者におけるCD47遮断と組み合わせたアベルマブ(MSB0010718C)の安全性、薬物動態、薬力学、及び抗腫瘍活性を評価するための用量最適化研究である。主な目的は、限られた一連の適応症において、CD47遮断とのさまざまな組み合わせの安全性と有効性を評価し、必要に応じて投与計画を最適化することである。最初に、この研究では、抗PD−L1モノクローナル抗体(mAb)であるアベルマブの安全性と抗腫瘍活性を、CD47とSIRPalphaとの間の相互作用をブロックするヒト化抗体である5F9−G4と組み合わせて評価する。二次的な目的としては、固形腫瘍患者におけるHu5F9−G4+アベルマブの推奨用量の決定、アベルマブと組み合わせたHu5F9−G4の薬物動態(PK)及び薬力学的(PD)プロファイルの調査、アベルマブと組み合わせたHu5F9−G4の免疫原性の評価、ならびに白金耐性卵巣癌患者の逐次的腫瘍生検で評価される腫瘍微小環境の骨髄細胞集団に対するこの組み合わせの影響を評価することが含まれる。
T細胞アッセイ
抗原提示アッセイ。インビトロの抗原提示アッセイでは、104個のマクロファージを、同数のDLD1−cOVA−GFPがん細胞と無血清RPMI培地中で一晩共培養する。翌日、等容積のRPMI+20%FCSを培養液に添加する。末梢リンパ節をOT−IまたはOT−II TCRトランスジェニックマウスから採取し、0.5mMのCFSE(Molecular Probes)で標識する。T細胞は、ビオチン化抗CD8または抗CD4抗体を使用して分離し、続いて抗ビオチン磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)で濃縮する。5×104個のT細胞を培養液に加え、3日目(OT−I T細胞の場合)または4日目(OT−II T細胞の場合)に分析する。インビボの抗原提示アッセイでは、2×106個のCFSE標識OT−I T細胞(CD45.2)をレシピエントマウス(CD45.1)に養子移入する。マクロファージは、がん細胞との共培養から分離し、マウスの足蹠に注入する。膝窩リンパ節は、CD45.2+細胞内のCFSE希釈について4日目に分析される。
Claims (60)
- 上皮性卵巣癌を有するヒト対象を治療する方法であって、
(a)Hu5F9−G4抗体の初回刺激用量を前記対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は1mg/kgのHu5F9−G4抗体である、工程;及び
(b)Hu5F9−G4抗体の治療上有効な用量を前記対象に投与する工程であって、Hu5F9−G4抗体の前記治療上有効な用量は20〜60mg/kgであり、工程(b)は工程(a)の開始後少なくとも約7日後及びその後7日ごとに行われる、工程;ならびに
(c)アベルマブを前記対象に投与する工程であって、アベルマブの用量が10mg/kgであり、工程(c)は工程(a)の少なくとも約7日後及びその後14日ごとに行われる、工程
を含む、前記方法。 - 上皮性卵巣癌を有するヒト対象を治療する方法であって、
(a)Hu5F9−G4抗体の初回刺激用量を前記対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は1mg/kgのHu5F9−G4抗体である、工程;ならびに
(b)Hu5F9−G4抗体の治療上有効な用量を前記対象に投与する工程であって、Hu5F9−G4抗体の前記治療上有効な用量は30mg/kgであり、工程(b)は工程(a)の開始後少なくとも約7日後及びその後7日ごとに行われる、工程;ならびに
(c)アベルマブを前記対象に投与する工程であって、アベルマブの用量が10mg/kgであり、工程(c)は工程(a)の少なくとも約7日後及びその後14日ごとに行われる、工程
を含む、前記方法。 - 卵巣癌を有するヒト対象を治療するか、または前記対象における卵巣癌のサイズを減少させる方法であって、前記対象に治療上有効な量の抗CD47抗体を;及び前記対象に治療上有効な量の少なくとも1つの抗PD−L1抗体を投与する工程を含む、前記方法。
- 前記卵巣癌が上皮性卵巣癌、任意で、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍(endometriod tumor)、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である、請求項3に記載の方法。
- 前記上皮性卵巣癌が漿液性腫瘍である、請求項4に記載の方法。
- 前記漿液性腫瘍卵巣癌が、組織学的分析の細分類によって決定される低悪性度または高悪性度である、請求項5に記載の方法。
- 前記腫瘍のタイプが組織学的分析によって決定される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が抗PD−L1抗体ナイーブである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体及び前記抗PD−L1抗体が、同時にまたは順次投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体がIgG4 Fcを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体がCD47への結合についてHu5F9−G4と競合する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47がHu5F9−G4と同じCD47エピトープに結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体がHu5F9−G4である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体がアベルマブ(Bavencio(登録商標))である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体がHu5F9−G4であり、かつ前記抗PD−L1抗体がアベルマブ(Bavencio(登録商標))である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体及び前記抗PD−L1抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに薬学的組成物として各々製剤化される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が白金感受性である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が白金耐性である、請求項15を除く先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体及び/または前記抗PD−L1抗体が静脈内投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体及び/または前記抗PD−L1抗体が腹腔内投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体及び/または前記抗PD−L1抗体が腫瘍内投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 投与がベースラインと比較して前記対象におけるCA125のレベルを低下させ、任意で前記CA125のレベルが月に約1回測定される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が、前記対象におけるCA125のレベルを、ベースラインと比較して少なくとも30〜90、40〜80、50〜70、30、40、50、60、70、80、または90%低下させる、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が、任意で画像化によって測定されるがんまたはその転移のサイズを、ベースラインと比較して減少させ、任意で、前記画像化はCT/PET/CTまたはMRIであり、最初はベースラインからサイズが増大するがその後減少する疾患が任意で含まれる、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が、ベースラインと比較して、CA125、HE4(ヒト精巣上体タンパク質4)、CA−72−4、CA−19−9、及びCEAのうち少なくとも1つのレベルを低下させる、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 初回刺激用量の抗CD47抗体を投与する工程をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 初回刺激用量のエリスロポエチン刺激剤を投与する工程をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体が、約0.5〜約5mg/kgの抗体の範囲、任意で1mg/kgの抗体の初回刺激用量として前記対象に投与される、請求項26のいずれかに記載の方法。
- 前記抗CD47抗体が、約20〜約67.5mg/kgの抗体の範囲、任意で20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量として前記対象に投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体が、毎週、2週間ごと、または3週間ごとに前記対象に投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- (a)前記抗CD47抗体の初回刺激用量を前記対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量が約0.5〜約5mg/kgの抗体である、工程;及び
(b)治療上有効な用量の前記抗CD47抗体を前記対象に投与する工程であって、工程(a)の開始後少なくとも約3〜14日後に、任意で(a)の7日後に行われる、工程
を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。 - (a)抗CD47抗体の前記初回刺激用量を、1日目に1mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程;及び、(b)抗CD47抗体の前記治療上有効な用量を、8日目に20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量で前記対象に投与する工程を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記初回刺激用量の有効性が、前記初回刺激用量の投与後の前記対象の貧血状態に基づいて決定される、請求項26〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象のヘモグロブリンレベルの低下が8.0g/dL以上である;かつ/または
前記対象のヘモグロビンレベルの絶対低下が3.0〜3.75g/dL未満である
ならば、前記初回刺激用量が有効であると見なされる、請求項26〜32のいずれか1項に記載の方法。 - 工程(a)の後かつ工程(b)の前に、前記初回刺激用量の投与が有効であったか否かを決定する工程をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記決定工程が網状赤血球カウントを行うことを含み、前記網状赤血球カウントが1Lあたり約100×109個の網状赤血球〜1Lあたり約1000×109個の網状赤血球である場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項35に記載の方法。
- 前記決定工程が網状赤血球カウントを行うことを含み、血液中の網状赤血球のパーセンテージが約1.5%を超える場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項36に記載の方法。
- 前記決定工程が網状赤血球カウントを行うことを含み、網状赤血球指数が約2%を超える場合、プライミング剤の投与が有効であったと決定される、請求項36に記載の方法。
- 前記初回刺激用量が、約0.05mg/ml〜約0.5mg/mlの濃度の抗CD47抗体を含む注入剤としてヒト対象に投与される、請求項31〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記注入剤が、少なくとも約1〜3、8〜10、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10時間の期間にわたって送達される、請求項39に記載の方法。
- 前記注入剤が、少なくとも約3時間の期間にわたって送達される、請求項39に記載の方法。
- 前記注入剤が、約2.5時間〜約6時間の期間にわたって送達される、請求項39に記載の方法。
- 前記初回刺激用量が、約6時間〜約3日の期間にわたって連続ポンプによって送達される、請求項31〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初回刺激用量が皮下送達される、請求項31〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初回刺激用量が、赤血球上のCD47部位の少なくとも約50%〜100%、任意で赤血球上のCD47部位の100%を飽和させる、請求項31〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記用量が、
対象へのある用量の非標識抗CD47抗体の投与後に血液試料を得て、検出可能に標識された抗CD47抗体の飽和用量と組み合わせる、受容体占有率アッセイ;及び
結合のレベルを決定すること
によって決定される、請求項45に記載の方法。 - (b)の前記治療上有効な用量が、ある持続期間にわたって、100、250、500、または1000μg/mlを超える循環レベルの前記抗CD47抗体を達成するのに十分であり、任意で、前記持続期間は少なくとも1〜28日、7〜28日、7〜21日、14〜28日、または21〜28日である、請求項31〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記持続期間が約1、2、3、または4週間である、請求項47に記載の方法。
- 前記初回刺激用量が1mg/kgの抗CD47抗体である、請求項31〜48に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が20mg/kgである、請求項31〜48に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が30mg/kgである、請求項31〜48に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が45mg/kgである、請求項31〜48に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が60mg/kgである、請求項31〜48に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が67.5mg/kgである、請求項31〜48に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が、約7、14、21、または28日ごとに投与される、請求項31〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD47抗体の治療上有効な用量が7日ごとに投与される、請求項31〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体の治療上有効な量が10mg/kgである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体が14日ごとに投与される、請求項57に記載の方法。
- 抗CD47抗体および抗PD−L1抗体を含む、組成物。
- 抗CD47抗体、抗PD−L1抗体、および使用説明書を備える、キット。
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