JP2021181456A - 脊髄軟膜下遺伝子送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許庁における米国仮出願第62/110,340号(出願日:2015年1月30日)に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体は引用により本明細書中に包含される。
材料および方法
動物および一般的な外科的処置−成体のSprague−Dawleyラット(雄および雌、250〜350グラム、n=16)またはミネソタ系およびゲッティンゲン系の交雑育種から得た成体のミニブタ(雄雌両方、30〜40kg;n=6)を用いた。ラットを5%イソフルランによって麻酔し、手術時において、呼吸速度および足ピンチ応答に応じて2〜3%のイソフルランにおいて維持した。次に、ラットの背中を毛ぞりし、2%クロルヘキシジンで洗浄した。皮膚切開後、頸部、胸部または腰部の脊椎骨の周囲の傍脊椎筋を除去し、動物を既報の通りCunninghamの脊柱クランプを用いて脊柱固定化フレーム(Stoelting)へ固定した(Kakinohana, et al. (2004)。ラット中の頸部および腰部脊髄中への領域特異的細胞グラフト:定性的かつ定量的な立体解析学的研究。Experimental neurology 190: 122-132)。脊髄を露出させるため、対応する脊椎の脊椎椎弓切除を歯科用ドリルを用いて行った。その後、硬膜を外科用メスを用いて切り開いた。
単回の脊髄ボーラス後実質AAV9媒介トランスジーン発現
先ず、ラットおよびブタにおける単回ボーラス軟膜下AAV9−UBI−GFPまたはAAV9−UBI−RFP送達の効力について試験した。動物において、20μl(ラット)または200μl(ブタ)の2.5%デキストラン溶液中のAAV9ベクターを頸部(C4−6)、胸(Th6−9)または腰部(L2−L5)分節の軟膜下空間内に送達させた。AAV9送達の6〜8週間後、脊髄を4%パラフォルムアルデヒド固定動物から解剖し、Avis蛍光システムを用いてインサイチュで画像化した。次に、横断または水平脊髄切片をAAV9注入分節から切出し、GFPまたはRFPの存在について分析し、ニューロン(NeuN)およびグリア(GFAP)抗体と共に共染色した。ラット脊髄およびブタ脊髄双方において、高GFPまたはRFP発現が脊髄表面上にみられ、視覚検査により黄色〜緑色領域または赤色領域として容易に同定された。図1Hおよび1Jは、横断されたブタの脊髄および前根(図1H、インサート)中におけるRFP(赤色)の存在をナイーブ脊髄(図1I)と比較して示している。これに対応して、AAV9−UBI−GFPを注入した動物に脊髄表面濃度測定分析を行ったところ、広範なGFPシグナルが軟膜下AAV9送達中心点から5〜10cmまで拡散していた(図1Fおよび1G)。
遠位の脊髄分節におけるGFP発現
次に、ラットおよびブタ双方における胸中部(Th6−7)または下頸部分節の軟膜下空間内へのAAV9−UBI−GFPの軟膜下注入後、腰部脊髄における下方脊柱管GFP発現の範囲を特徴付けた。軟膜下AAV9送達の3〜6週間後、高GFP発現が腰部脊髄全体にみられた。ブタから採取した横断腰部(L2−L6)脊髄切片を用いて、側索および腹索中の横断軸索における高強度GFP発現が、さらなるGFP免疫染色無しに容易に特定された(図4A、白色星印)。これらの領域において、同様の密度のGFP+軸索が白質全体においてみられた。側索および腹索と対照的に、比較的少数のGFP+軸索が脊椎索においてみられた(図4A、DF)。側索および腹索の白質中にみられる軸索ラベル付けのレベルと一貫して、灰白質中に終端するGFP+軸索の高密度網がみられた(図4Aおよび4B)。これらの軸索は、薄膜第III〜X層間において特定された。ごく僅かのGFP+軸索がラミナI〜III中に見られた。強力共焦点顕微鏡を用いたところ、高密度の微細なGFP+軸索が灰白質中の多数の神経線維末端と共にみられた(図4C)。
脊髄軟膜下送達後の脳運動領域における逆行性トランスジーン発現
ブタにおいて軟膜下AAV9−UBI−GFP送達を行った6週間後において、脳運動中枢(運動皮質、赤核および網様体)におけるトランスジーン(GFP)発現を分析したところ、高くGFPラベル付けされた錐体ニューロンが運動皮質中にみられた(図5A〜5E)。同様に、多数のGFP+ニューロンが脳幹内に局所化している様子も特定された(図5F〜5J)。運動皮質中のGFP+ニューロンの存在と一致して、多数のGFP+皮質脊髄軸索が延髄の前領域(錐体)中に存在する様子がみられた(図5K)。加えて、高密度の順行性ラベル付けされたGFP+脊髄網様末端が網様体全体においてみられ(図5L)、脊髄視床末端が視床核においてみられた(図示せず)。
髄腔内対軟膜下AAV9送達後の分局的な脊髄トランスジーン発現
次に、同じ動物(ラット)においてAAV9を腰部(L1−L2)髄腔内空間内に注入し(AAV9−UBI−GFP)および胸Th7分節(AAV9−UBI−RFP)の軟膜下空間内に注入した後、脊髄トランスジーン発現の分布を比較した。腰部髄腔内AAV9注入の3週間後に軟膜下AAV9注入を行い、軟膜下AAV9注入の3週間後に発現パターンを横断腰部脊髄部位において分析した。AAV9−UBI−GFPの髄腔内注入の結果、後角(ラミナII−III)およびラミナV〜VIIの中央部分中の脊椎索、一次求心性神経において、高GFP発現が得られた。CHAT+α運動ニューロンの近隣の前角において終端しているいくつかのGFP+Ia求心性神経も特定された。一次求心性神経中の高GFP発現と一致して、多数のGFP+ニューロンが後根神経節細胞においてみられた(図7B)。GFP発現の増加の明確な存在が、前根入口帯の周辺において一貫してみられた(図7Aおよび7F)。この領域において、いくつかのGFP発現グリア細胞がみられた。同様に、2〜3個のGFP+細胞が後根入口帯においてみられた。腹側灰白質において、いくつかのα運動ニューロンがGFP発現を示した(図7G)。GFP発現を示したこれらの領域および細胞群を除いて、ニューロンまたはグリアGFP発現のほとんど完全な欠失が灰白質の他のより深い領域(例えば、後角、中間帯および側索および腹索の白質)においてみられた(図7A)。興味深いことに、表在後角中に局所化しかつ髄腔内空間のごく近隣にある(が軟膜によって分離されている)ニューロンの場合、GFP発現は全くみられなかった(図7Cおよび7D)。
本発明のさらなる態様を、以下に記載する:
[項1]
対象の軟膜下空間へ核酸分子を投与することを含む、対象における核酸分子の脊髄実質内感染の方法。
[項2]
投与ステップが、
(a)対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
(b)脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
(c)カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
(d)核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、項1記載の方法。
[項3]
軟膜開口部が、軟膜をL字型形状のステンレススチールチューブによって穿刺することによって設けられ、カテーテルがチューブを通じて軟膜下空間内へ前進される、項2記載の方法。
[項1]
核酸分子が、約1〜10%のデキストロースを含む混合物で投与される、項1記載の方法。
[項5]
核酸分子が、ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)である、項1記載の方法。
[項6]
ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはアデノ随伴ベクターである、項5記載の方法。
[項7]
ベクターがAAV9粒子である、項6記載の方法。
[項8]
ベクターが、神経変性疾患を調節または処置するタンパク質または機能性RNAをコードする核酸分子を含む、項7記載の方法。
[項9]
神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、項8記載の方法。
[項10]
核酸分子が単回注入で送達される、項1記載の方法。
[項11]
核酸分子の1回以上の第2の軟膜下投与を対象の脊椎の異なる脊髄分節中に行うことをさらに含む、項2記載の方法。
[項12]
対象への核酸分子の1回以上の髄腔内投与をさらに含む、項2記載の方法。
[項13]
対象が哺乳動物である、項1記載の方法。
[項14]
対象がヒトである、項13記載の方法。
[項15]
遺伝子送達システムであって、
(a)対象の軟膜を穿刺するように構成されたL字型形状のガイドチューブと、
(b)ガイドチューブ内にスライド可能に配置されかつ対象の脊椎の脊髄分節の軟膜下空間内へ前進されるように構成されたカテーテルと、
(c)カテーテルと流体連通しかつ核酸分子を含む組成物を含むリザーバと、
を含む、システム。
[項16]
L字型形状のガイドチューブが16〜26Gのステンレススチールチューブである、項15記載の方法。
[項17]
カテーテルがポリエチレンチュービングから形成される、項15記載の方法。
[項18]
対象の軟膜下空間へ核酸分子を送達する方法であって、
(a)対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
(b)脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
(c)項16記載の遺伝子送達システムを該脊髄分節上方に位置決めすること、
(d)カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
(e)核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、方法。
[項19]
必要としている対象において神経変性疾患を処置する方法であって、ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を対象の軟膜下空間へ投与することを含む、方法。
[項20]
投与ステップが、
(a)対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
(b)脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
(c)カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
(d)核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、項19記載の方法。
[項21]
軟膜開口部が、軟膜をL字型形状のステンレススチールチューブによって穿刺することによって設けられ、カテーテルがチューブを通じて軟膜下空間内へ前進される、項20記載の方法。
[項22]
神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、項19記載の方法。
[項23]
対象の脊椎の異なる脊髄分節中へのベクターまたはASOの1回以上の第2の軟膜下投与をさらに含む、項19記載の方法。
[項24]
対象へのベクターまたはASOの1回以上の髄腔内投与をさらに含む、項19記載の方法。
[項25]
対象が哺乳動物である、項19記載の方法。
[項26]
対象がヒトである、項25記載の方法。
Claims (26)
- 対象の軟膜下空間へ核酸分子を投与することを含む、対象における核酸分子の脊髄実質内感染の方法。
- 投与ステップが、
(a)対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
(b)脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
(c)カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
(d)核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、請求項1記載の方法。 - 軟膜開口部が、軟膜をL字型形状のステンレススチールチューブによって穿刺することによって設けられ、カテーテルがチューブを通じて軟膜下空間内へ前進される、請求項2記載の方法。
- 核酸分子が、約1〜10%のデキストロースを含む混合物で投与される、請求項1記載の方法。
- 核酸分子が、ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)である、請求項1記載の方法。
- ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはアデノ随伴ベクターである、請求項5記載の方法。
- ベクターがAAV9粒子である、請求項6記載の方法。
- ベクターが、神経変性疾患を調節または処置するタンパク質または機能性RNAをコードする核酸分子を含む、請求項7記載の方法。
- 神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項8記載の方法。
- 核酸分子が単回注入で送達される、請求項1記載の方法。
- 核酸分子の1回以上の第2の軟膜下投与を対象の脊椎の異なる脊髄分節中に行うことをさらに含む、請求項2記載の方法。
- 対象への核酸分子の1回以上の髄腔内投与をさらに含む、請求項2記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項13記載の方法。
- 遺伝子送達システムであって、
(a)対象の軟膜を穿刺するように構成されたL字型形状のガイドチューブと、
(b)ガイドチューブ内にスライド可能に配置されかつ対象の脊椎の脊髄分節の軟膜下空間内へ前進されるように構成されたカテーテルと、
(c)カテーテルと流体連通しかつ核酸分子を含む組成物を含むリザーバと、
を含む、システム。 - L字型形状のガイドチューブが16〜26Gのステンレススチールチューブである、請求項15記載の方法。
- カテーテルがポリエチレンチュービングから形成される、請求項15記載の方法。
- 対象の軟膜下空間へ核酸分子を送達する方法であって、
(a)対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
(b)脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
(c)請求項16記載の遺伝子送達システムを該脊髄分節上方に位置決めすること、
(d)カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
(e)核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、方法。 - 必要としている対象において神経変性疾患を処置する方法であって、ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を対象の軟膜下空間へ投与することを含む、方法。
- 投与ステップが、
(a)対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
(b)脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
(c)カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
(d)核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、請求項19記載の方法。 - 軟膜開口部が、軟膜をL字型形状のステンレススチールチューブによって穿刺することによって設けられ、カテーテルがチューブを通じて軟膜下空間内へ前進される、請求項20記載の方法。
- 神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項19記載の方法。
- 対象の脊椎の異なる脊髄分節中へのベクターまたはASOの1回以上の第2の軟膜下投与をさらに含む、請求項19記載の方法。
- 対象へのベクターまたはASOの1回以上の髄腔内投与をさらに含む、請求項19記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項19記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項25記載の方法。
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