JP2021165266A - Vildagliptin tablet and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、主剤であるビルダグリプチンの安定性に優れる錠剤、その製造方法、およびビルダグリプチン錠剤におけるビルダグリプチンの安定化方法に関するものである。 The present invention relates to a tablet having excellent stability of vildagliptin as a main agent, a method for producing the same, and a method for stabilizing vildagliptin in a vildagliptin tablet.
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、インスリン分泌促進作用とグルカゴン分泌抑制作用を有し、糖代謝において重要な役割を有している。また、ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＩＰ）は、栄養摂取に伴い上部小腸Ｋ細胞から分泌され、胃運動の抑制作用を有することが知られていたが、ＧＩＰはインスリン分泌を促すインクレチンの１つであることが確認され、タンパク合成促進や分解抑制などのインスリン様作用を有することが報告されている。しかしこれらタンパク質は、Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４（ＤＰＰ−４）により分解されてしまう。ビルダグリプチン［（２Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１3,7］デク−１−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル］は、ＤＰＰ−４を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性ＧＬＰ−１等の濃度を高めることで、血糖依存的にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する（非特許文献１）。 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) has an insulin secretagogue action and a glucagon secretion inhibitory action, and has an important role in glucose metabolism. In addition, glucose-dependent insulinotropic protein (GIP) is secreted from the upper small intestine K cells with nutrient intake and is known to have an inhibitory effect on gastric motility. GIP is one of the incretins that promote insulin secretion. It has been reported that it has insulinotropic effects such as promoting protein synthesis and suppressing degradation. However, these proteins are degraded by Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4). Vildagliptin [(2S) -1-{[(3-hydroxytricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-yl) amino] acetyl} pyrrolidine-2-carbonitrile] is DPP-4. Selectively and reversibly inhibits and increases the concentration of endogenous GLP-1, etc., thereby promoting insulin secretion in a blood glucose-dependent manner, suppressing glucagon secretion, and exerting a hypoglycemic effect (Non-Patent Document 1). ).
ビルダグリプチンは吸湿性を示すことから、ビルダグリプチン錠剤は、含有成分の混合物を造粒せずに錠剤にする直接打錠法で製造されることが多い（特許文献１〜４）。しかし、例えば主剤を造粒せずに粉末のまま用いると流動性が低下し、錠剤の割れや欠けに繋がったり、或いは杵に付着して所望の成分組成が得られなくなったりするおそれがある。
Since vildagliptin exhibits hygroscopicity, vildagliptin tablets are often produced by a direct tableting method in which a mixture of ingredients is made into tablets without granulation (
特許文献５には、ＤＰＰ−４阻害性化合物を硬化ヒマシ油またはステアリン酸と共に造粒し、得られた顆粒を微結晶性セルロース等と混合した上で打錠して錠剤を得る具体例が記載されているが、当該例で用いられているＤＰＰ−４阻害性化合物はビルダグリプチンではない。 Patent Document 5 describes a specific example in which a DPP-4 inhibitory compound is granulated together with cured castor oil or stearic acid, and the obtained granules are mixed with microcrystalline cellulose or the like and then tableted to obtain a tablet. However, the DPP-4 inhibitory compound used in this example is not vildagliptin.
特許文献６には、ビルダグリプチンをＤ−マンニトールやヒプロメロース等と共に湿式造粒し、得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤を得ることが記載されている。 Patent Document 6 describes that vildagliptin is wet-granulated together with D-mannitol, hypromellose and the like, and the obtained granules are mixed with magnesium stearate to obtain tablets.
特許文献７には、錠剤成分としても使用されるエリスリトール、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等がビルダグリプチンの安定性を損ない、エリスリトール等ほどではないが、結晶セルロース等もビルダグリプチンの安定性を損なうことを示す実験データが開示されている。 In Patent Document 7, erythritol, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol and the like, which are also used as tablet components, impair the stability of vildagliptin, and although not as much as erythritol and the like, crystalline cellulose and the like also have the stability of vildagliptin. Experimental data showing that this is impaired is disclosed.
上述したように、主剤としてビルダグリプチンを含む錠剤は種々開発されている。また、賦形剤などとして錠剤に配合される結晶セルロースは、錠剤の強度や成形性を高めることが知られているが、結晶セルロースはビルダグリプチンの安定性を損なう。
そこで本発明は、結晶セルロースを含むものでありながら、主剤であるビルダグリプチンの安定性に優れる錠剤、その製造方法、およびビルダグリプチン錠剤におけるビルダグリプチンの安定化方法を提供することを目的とする。
As described above, various tablets containing vildagliptin as a main agent have been developed. Further, it is known that crystalline cellulose blended in tablets as an excipient or the like enhances the strength and moldability of tablets, but crystalline cellulose impairs the stability of vildagliptin.
Therefore, an object of the present invention is to provide a tablet containing crystalline cellulose but having excellent stability of vildagliptin as a main ingredient, a method for producing the same, and a method for stabilizing vildagliptin in vildagliptin tablets.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、ビルダグリプチンを特定の賦形剤と共に顆粒とし、得られた顆粒と結晶セルロースを混合して打錠すれば、結晶セルロースを含むものでありながらビルダグリプチンの安定性を改善できることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems. As a result, it was found that if vildagliptin is made into granules together with a specific excipient, and the obtained granules and crystalline cellulose are mixed and tableted, the stability of vildagliptin can be improved even though it contains crystalline cellulose. The invention was completed.
Hereinafter, the present invention will be shown.
［１］ ビルダグリプチン錠剤を製造するための方法であって、
ビルダグリプチンを、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａと共に造粒して主剤顆粒を得る工程、および、
上記主剤顆粒、賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに滑沢剤を含む混合粉末を打錠してビルダグリプチン含有錠剤を得る工程を含むことを特徴とする方法。
［２］ 上記主剤顆粒を湿式造粒で得る上記［１］に記載の方法。
［３］ 上記主剤顆粒を乾式造粒で得る上記［１］に記載の方法。
［４］ 上記主剤顆粒の造粒に更に滑沢剤を用いる上記［３］に記載の方法。
［５］ 打錠した後、更にコーティングする工程を含む上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ ビルダグリプチン、並びに、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａを含む主剤顆粒、
賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに、
滑沢剤を含み、
上記賦形剤Ｂが上記主剤顆粒に含まれないことを特徴とするビルダグリプチン錠剤。
［７］ 更に錠剤表面にフィルムコーティング層を有する上記［６］に記載のビルダグリプチン錠剤。
［８］ ビルダグリプチン錠剤においてビルダグリプチンを安定化する方法であって、
ビルダグリプチンと、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａとを含む主剤顆粒、賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに滑沢剤を混合し、打錠することによりビルダグリプチン錠剤を得る工程を含み、
上記主剤顆粒に上記賦形剤Ｂを含ませないことを特徴とする方法。
［９］ 打錠した後、更にコーティングする工程を含む上記［８］に記載の方法。
[1] A method for producing vildagliptin tablets, which is a method for producing vildagliptin tablets.
A step of granulating vildagliptin with one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose to obtain base granules, and
A method comprising a step of tableting a mixed powder containing the main agent granules, crystalline cellulose as an excipient B, and a lubricant to obtain a vildagliptin-containing tablet.
[2] The method according to the above [1], wherein the main agent granules are obtained by wet granulation.
[3] The method according to the above [1], wherein the main agent granules are obtained by dry granulation.
[4] The method according to the above [3], wherein a lubricant is further used for granulation of the main agent granules.
[5] The method according to any one of the above [1] to [4], which comprises a step of further coating after locking.
[6] Vildagliptin and main ingredient granules containing one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose.
Crystalline cellulose as excipient B, and
Contains lubricant,
A vildagliptin tablet characterized in that the excipient B is not contained in the main ingredient granules.
[7] The vildagliptin tablet according to the above [6], which further has a film coating layer on the tablet surface.
[8] A method for stabilizing vildagliptin in vildagliptin tablets.
Vildagliptin by mixing and tableting the main ingredient granules containing vildagliptin and one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose as excipient B, and a lubricant. Including the step of obtaining tablets
A method characterized in that the above-mentioned base material granules do not contain the above-mentioned excipient B.
[9] The method according to the above [8], which comprises a step of further coating after locking.
結晶セルロースは、錠剤の強度を高める作用があることから、配合量が比較的多い賦形剤として錠剤に配合されることが多い。ところが本発明者らは、賦形剤である結晶セルロースがビルダグリプチンの安定性を損なうことを実験的に見出した。
それに対して本発明によれば、ビルダグリプチン錠剤に結晶セルロースを配合しても、ビルダグリプチンの安定性を維持することができる。
よって本発明は、ビルダグリプチンを含む２型糖尿病治療用錠剤におけるビルダグリプチンの安定性を維持できる技術として、産業上非常に優れている。
Since crystalline cellulose has an effect of increasing the strength of tablets, it is often added to tablets as an excipient in a relatively large amount. However, the present inventors have experimentally found that crystalline cellulose, which is an excipient, impairs the stability of vildagliptin.
On the other hand, according to the present invention, the stability of vildagliptin can be maintained even if crystalline cellulose is added to the vildagliptin tablet.
Therefore, the present invention is industrially excellent as a technique capable of maintaining the stability of vildagliptin in tablets for treating type 2 diabetes containing vildagliptin.
本発明に係るビルダグリプチン錠剤は、ビルダグリプチン、並びに、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａを含む主剤顆粒；
賦形剤Ｂとして結晶セルロース；並びに滑沢剤を含み、前記賦形剤Ｂが上記主剤顆粒に含まれないことを特徴とする。
The vildagliptin tablet according to the present invention is a main ingredient granule containing vildagliptin and one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose;
The excipient B contains crystalline cellulose; and a lubricant, and the excipient B is not contained in the main ingredient granules.
ビルダグリプチンの化学名は（２Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１3,7］デク−１−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルであり、ビルダグリプチンは以下の化学構造を有するＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬である。ビルダグリプチンは、ＤＰＰ−４を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性ＧＬＰ−１等の濃度を高めることで、血糖依存的にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する。 The chemical name of vildagliptin is (2S) -1-{[(3-hydroxytricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-yl) amino] acetyl} pyrrolidine-2-carbonitrile. Vildagliptin is a Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) inhibitor having the following chemical structure. Vildagliptin selectively and reversibly inhibits DPP-4 and increases the concentration of endogenous GLP-1, etc., thereby promoting insulin secretion in a blood glucose-dependent manner, suppressing glucagon secretion, and exerting a hypoglycemic effect. do.
ビルダグリプチンは、塩の形態で錠剤に配合されていてもよい。ビルダグリプチンと塩を形成する酸は、薬学上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸などの無機酸；シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、グルタミン酸やアスパラギン酸などの酸性アミノ酸などの有機酸が挙げられる。また、ビルダグリプチンおよびその塩は、水などの溶媒との溶媒和物の形態で医薬組成物に配合されていてもよい。 Vildagliptin may be formulated in tablets in the form of salts. The acid that forms a salt with bildaglyctin is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but is inorganic such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, and phosphoric acid. Acids; oxalic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, benzoic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, glutamate and Examples include organic acids such as acidic amino acids such as aspartic acid. Further, vildagliptin and a salt thereof may be blended in a pharmaceutical composition in the form of a solvate with a solvent such as water.
原料であるビルダグリプチンの大きさは、適宜調整すればよい。例えば平均粒子径を５μｍ以上、８０μｍ以下とすることができる。よって、ビルダグリプチンは、事前に粉砕することが好ましい。なお、本開示において平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により体積基準で測定するものとする。 The size of vildagliptin, which is a raw material, may be adjusted as appropriate. For example, the average particle size can be 5 μm or more and 80 μm or less. Therefore, vildagliptin is preferably pulverized in advance. In the present disclosure, the average particle size shall be measured on a volume basis by a laser diffraction type particle size distribution measuring device.
本発明に係る錠剤におけるビルダグリプチンの量や割合は、ビルダグリプチンがその作用効果を発揮可能な範囲で適宜調整すればよい。例えば、１錠あたりのビルダグリプチンの量としては、１０ｍｇ以上、１００ｍｇ以下とすることができ、２０ｍｇ以上、８０ｍｇ以下が好ましく、５０ｍｇがより好ましい。また、錠剤におけるビルダグリプチンの割合は、５質量％以上、５０質量％以下とすることができ、１０質量％以上、４０質量％以下が好ましく、２５質量％がより好ましい。 The amount and ratio of vildagliptin in the tablet according to the present invention may be appropriately adjusted within a range in which vildagliptin can exert its action and effect. For example, the amount of vildagliptin per tablet can be 10 mg or more and 100 mg or less, preferably 20 mg or more and 80 mg or less, and more preferably 50 mg. The proportion of vildagliptin in the tablet can be 5% by mass or more and 50% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 40% by mass or less, and more preferably 25% by mass.
本発明に係る錠剤において主剤であるビルダグリプチンは、主剤顆粒中に配合されている。顆粒とは、原料粉末を結合させて得られる比較的大きな粒状物をいう。顆粒は粉末に比べて流動性が高く、打錠時における欠損などの不良を抑制することができ、また、多孔質であるため錠剤の崩壊性や主剤の放出性を高める作用も有する。 Vildagliptin, which is the main ingredient in the tablet according to the present invention, is blended in the main ingredient granules. Granules are relatively large granules obtained by combining raw material powders. Granules have higher fluidity than powders, can suppress defects such as defects during tableting, and because they are porous, they also have the effect of enhancing the disintegration of tablets and the release of the main agent.
顆粒は、転動または流動させた微細な原料粉末に溶媒を噴霧して結合させる湿式造粒法や、原料粉末に滑沢剤を配合した上で圧力を負荷して板状などのバルク状に成形した後、粉砕し、整粒する乾式造粒法により製造することができる。顆粒には、結合剤を配合してもよい。例えば結合剤は、湿式造粒法では噴霧される溶媒中に配合してもよい。 Granules can be made into a bulk shape such as a plate by spraying a solvent on fine raw material powder that has been rolled or flowed and binding it, or by adding a lubricant to the raw material powder and applying pressure. It can be produced by a dry granulation method in which the product is molded, crushed, and sized. A binder may be added to the granules. For example, the binder may be blended in the solvent to be sprayed in the wet granulation method.
本発明に係る錠剤に配合される主剤顆粒は、ビルダグリプチンに加えて、賦形剤として乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａを含む一方で、結晶セルロースを含まない。本発明者らによる実験的知見によれば、結晶セルロースは錠剤の強度を高め得る賦形剤成分である一方で、ビルダグリプチンの安定性を損なう。よって本発明では、ビルダグリプチンを含む主剤顆粒に結晶セルロースを配合せず、ビルダグリプチンに結晶セルロースを近接させないことにより、ビルダグリプチンの安定性を担保する。 The main ingredient granules contained in the tablets according to the present invention contain, in addition to vildagliptin, one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose as excipients, while containing crystalline cellulose. No. According to the experimental findings by the present inventors, crystalline cellulose is an excipient component that can increase the strength of tablets, but at the same time, it impairs the stability of vildagliptin. Therefore, in the present invention, the stability of vildagliptin is ensured by not blending crystalline cellulose with the main ingredient granules containing vildagliptin and keeping the crystalline cellulose in close proximity to vildagliptin.
主剤顆粒中における賦形剤Ａの使用量は、適宜調整すればよいが、例えば、主剤顆粒中、ビルダグリプチンに対して１０質量％以上、８０質量％以下とすることができる。当該割合としては、１５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、また、７０質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましい。 The amount of the excipient A used in the main agent granules may be appropriately adjusted, and may be, for example, 10% by mass or more and 80% by mass or less with respect to vildagliptin in the main agent granules. The ratio is preferably 15% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, preferably 70% by mass or less, and more preferably 60% by mass or less.
賦形剤Ａである乳糖は、無水物であっても水和物であってもよい。乳糖水和物は、一般的には乳糖一水和物である。デンプンは、医薬製剤の賦形剤として用いられるものであれば特に制限されないが、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等を用いることができ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）が汎用されている。ヒドロキシプロピルセルロースのモル置換度は、通常３であるが、モル置換度が０．２以上、０．４以下程度であり、明確な水不溶性を示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを好適に用いることができる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは、結合剤としての作用も示す。 The lactose as the excipient A may be anhydrous or hydrated. Lactose hydrate is generally lactose monohydrate. The starch is not particularly limited as long as it is used as an excipient for pharmaceutical preparations, but for example, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like can be used, and corn starch (corn starch) is widely used. There is. The molar substitution degree of hydroxypropyl cellulose is usually 3, but a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose having a molar substitution degree of 0.2 or more and 0.4 or less and showing clear water insolubility can be preferably used. can. Hydroxypropyl cellulose also acts as a binder.
湿式造粒法で用いられる溶媒としては、水が用いられる。結合剤としては、特に制限されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を用いることができる。 Water is used as the solvent used in the wet granulation method. The binder is not particularly limited, and for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like can be used.
特に乾式造粒法により主剤顆粒を調製する場合には、主剤顆粒に滑沢剤を配合することが好ましい。主剤顆粒に含まれる滑沢剤としては、特に制限されないが、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバロウ、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。滑沢剤の使用量は、適宜調整すればよいが、例えば、ビルダグリプチンに対して０．０１質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．０５質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましく、また、２質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。 In particular, when the main agent granules are prepared by the dry granulation method, it is preferable to add a lubricant to the main agent granules. The lubricant contained in the main agent granules is not particularly limited, and for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, carnauba wax, talc, sucrose fatty acid ester and the like can be used. The amount of the lubricant used may be adjusted as appropriate, and may be, for example, 0.01% by mass or more and 5% by mass or less with respect to vildagliptin. The ratio is preferably 0.05% by mass or more, more preferably 0.1% by mass or more, preferably 2% by mass or less, and more preferably 1% by mass or less.
主剤顆粒の大きさは、適宜調整すればよいが、例えば、平均粒子径で２０μｍ以上、３００μｍ以下とすることができる。当該平均粒子径が２０μｍ以上であれば、主剤顆粒の流動性がより確実に発揮され得、当該平均粒子径が過剰に大きいとかえって打錠の障害となるおそれがあり得るが、３００μｍ以下であればかかる打錠障害をより確実に抑制することができる。主剤顆粒の平均粒子径としては、４０μｍ以上が好ましく、８０μｍ以上がより好ましく、また、２５０μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましい。 The size of the main agent granules may be appropriately adjusted, and for example, the average particle size can be 20 μm or more and 300 μm or less. If the average particle size is 20 μm or more, the fluidity of the main ingredient granules can be exhibited more reliably, and if the average particle size is excessively large, it may hinder tableting, but if it is 300 μm or less. It is possible to more reliably suppress the fluttering locking disorder. The average particle size of the main agent granules is preferably 40 μm or more, more preferably 80 μm or more, preferably 250 μm or less, and more preferably 200 μm or less.
本発明に係るビルダグリプチン錠剤には、主剤顆粒に加えて、錠剤に配合される一般的な成分を配合してもよい。かかる錠剤成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤が挙げられる。 The vildagliptin tablet according to the present invention may contain general ingredients to be blended in the tablet in addition to the main ingredient granules. Examples of such tablet components include excipients, disintegrants, binders and lubricants.
賦形剤は、製剤の成形性や服用し易さの向上のために主剤を希釈したり製剤を増量したりするために配合される添加剤であり、本発明錠剤で主剤顆粒に含まれず、主剤顆粒と共に打錠される賦形剤Ｂは、結晶セルロースである。結晶セルロースは、錠剤の強度を高め得る。 Excipients are additives that are added to dilute the main agent or increase the amount of the main agent in order to improve the moldability and ease of administration of the preparation, and are not contained in the main ingredient granules in the tablets of the present invention. The excipient B to be tableted together with the main agent granule is crystalline cellulose. Crystalline cellulose can increase the strength of tablets.
本発明錠剤では、主剤顆粒に賦形剤Ａを含み、主剤顆粒以外の成分として賦形剤Ｂを含み、賦形剤Ｂは主剤顆粒に含まれないが、賦形剤Ａは主剤顆粒以外の成分としても含まれていてもよい。また、本発明錠剤は、白糖やマンニトールなど賦形剤Ａおよび賦形剤Ｂ以外の賦形剤Ｃを含んでいてもよいし、賦形剤として賦形剤Ａおよび賦形剤Ｂのみを含むものであってもよい。 In the tablet of the present invention, the base material granule contains the excipient A, the excipient B is contained as a component other than the main ingredient granule, and the excipient B is not contained in the main ingredient granule, but the excipient A is other than the main ingredient granule. It may also be contained as an ingredient. Further, the tablet of the present invention may contain an excipient A other than the excipient A and the excipient B such as sucrose and mannitol, and may contain only the excipient A and the excipient B as the excipient. It may be a thing.
主剤顆粒に含まれる賦形剤Ａ以外の賦形剤Ｃの量は、適宜調整すればよいが、例えば、主剤顆粒に対して０．５質量倍以上、１０質量倍以下とすることができる。当該割合としては、１質量倍以上が好ましく、１．２質量倍以上がより好ましく、また、５質量倍以下が好ましく、３質量倍以下がより好ましい。 The amount of the excipient C other than the excipient A contained in the main agent granules may be appropriately adjusted, and may be, for example, 0.5 times by mass or more and 10% by mass or less with respect to the main agent granules. As the ratio, 1 mass times or more is preferable, 1.2 mass times or more is more preferable, 5 mass times or less is preferable, and 3 mass times or less is more preferable.
本発明錠剤中、主剤顆粒以外の部分に含まれる賦形剤Ａおよび／または賦形剤Ｃの量も適宜調整すればよいが、例えば、錠剤全体に対して０．１質量％以上、５質量％以下とすることができる。勿論、本発明錠剤中、主剤顆粒以外の部分に含まれる賦形剤は、賦形剤Ｂのみであってもよい。 The amount of Excipient A and / or Excipient C contained in the portion other than the main ingredient granules in the tablet of the present invention may be appropriately adjusted. For example, 0.1% by mass or more and 5% by mass with respect to the entire tablet. It can be less than or equal to%. Of course, the excipient contained in the portion other than the main ingredient granules in the tablet of the present invention may be only excipient B.
崩壊剤は、水分を取り込んで錠剤の崩壊を促進させ、有効成分が放出され易くするために配合される成分である。崩壊剤としては、特に制限されないが、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。クロスポリビニルピロリドンとしては、タイプＡとタイプＢのどちらを用いてもよい。 The disintegrant is an ingredient that is added to take in water, promote the disintegration of the tablet, and facilitate the release of the active ingredient. The disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, cropolyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose calcium. As the crosspolyvinylpyrrolidone, either type A or type B may be used.
本発明錠剤における崩壊剤の量や割合は、錠剤が服用後に良好に崩壊する範囲で適宜調整すればよい。例えば、主剤顆粒に対して１質量％以上、２０質量％以下とすることができる。当該割合としては、２質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、また、１５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましい。 The amount and ratio of the disintegrant in the tablet of the present invention may be appropriately adjusted within a range in which the tablet disintegrates well after administration. For example, it can be 1% by mass or more and 20% by mass or less with respect to the main agent granules. The ratio is preferably 2% by mass or more, more preferably 5% by mass or more, preferably 15% by mass or less, and more preferably 10% by mass or less.
結合剤は、各成分を結合し、錠剤の強度を増すために加えられる成分である。結合剤としては、特に制限されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース等を用いることができる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは、上記で賦形剤として例示されているが、結合剤としての作用も示す。 A binder is an ingredient that is added to bind each ingredient and increase the strength of the tablet. The binder is not particularly limited, and for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose and the like can be used. Although hydroxypropyl cellulose is exemplified as an excipient above, it also exhibits an action as a binder.
本発明錠剤における結合剤の量や割合は、所望の錠剤強度などに応じて適宜調整すればよい。例えば、主剤顆粒に対して０．１質量％以上、１０質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．２５質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、５質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましく、１質量％以下がより好ましい。 The amount and ratio of the binder in the tablet of the present invention may be appropriately adjusted according to the desired tablet strength and the like. For example, it can be 0.1% by mass or more and 10% by mass or less with respect to the main agent granules. The ratio is preferably 0.25% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, preferably 5% by mass or less, more preferably 2% by mass or less, and even more preferably 1% by mass or less.
滑沢剤は、各成分の表面に付着してその流動性を高めたり、各成分の装置への付着を抑制したりするために加えられる成分である。滑沢剤としては、特に制限されないが、主剤顆粒を製造する場合に用いる滑沢剤と同様のものを用いることができる。 The lubricant is a component added to adhere to the surface of each component to increase its fluidity or to suppress the adhesion of each component to an apparatus. The lubricant is not particularly limited, but the same one as the lubricant used in producing the main ingredient granules can be used.
主剤顆粒に含まれる滑沢剤以外の滑沢剤の量や割合は、打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよい。例えば、錠剤全体に対して０．１質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．２質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、２質量％以下が好ましく、１．５質量％以下がより好ましい。 The amount and ratio of the lubricant other than the lubricant contained in the main ingredient granules may be appropriately adjusted within a range in which tableting can be performed satisfactorily. For example, it can be 0.1% by mass or more and 5% by mass or less with respect to the entire tablet. The ratio is preferably 0.2% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, preferably 2% by mass or less, and more preferably 1.5% by mass or less.
本発明に係るビルダグリプチン錠剤における水分含量は、適宜調整すればよいが、例えば、１質量％以上、４質量％以下に調整することが好ましい。また、本発明に係るビルダグリプチン錠剤の硬度も適宜調整すればよいが、例えば、４０Ｎ以上、１００Ｎ以下に調整することが好ましい。なお、錠剤の硬度は、一般的な錠剤硬度計を使って測定することができる。 The water content of the vildagliptin tablet according to the present invention may be appropriately adjusted, but is preferably adjusted to, for example, 1% by mass or more and 4% by mass or less. Further, the hardness of the vildagliptin tablet according to the present invention may be appropriately adjusted, but for example, it is preferably adjusted to 40 N or more and 100 N or less. The hardness of tablets can be measured using a general tablet hardness tester.
本発明に係るビルダグリプチン錠剤は、フィルムコーティング層を有するものであってもよい。一般的に、素錠に比べてフィルムコーティング層を有するフィルムコーティング錠の方が主剤の安定性に優れるとは必ずしもいえないが、フィルムコーティング層を有する本発明に係るビルダグリプチン錠剤は、フィルムコーティング層を有さない素錠に比べてビルダグリプチンの安定性により一層優れている。錠剤のフィルムコーティング層は、一般的に皮膜形成剤を含む。皮膜形成剤としては、例えば、ヒプロメロース、イーストラップ、シェラック、ツェイン等が挙げられる。フィルムコーティング層１００質量％における皮膜形成剤の割合は、例えば、５０質量％以上、９０質量％以下とすることができる。 The vildagliptin tablet according to the present invention may have a film coating layer. In general, a film-coated tablet having a film-coated layer is not always superior in stability of the main agent as compared with an uncoated tablet, but a vildagliptin tablet according to the present invention having a film-coated layer has a film-coated layer. The stability of vildagliptin is even better than that of uncoated tablets. The film coating layer of a tablet generally contains a film-forming agent. Examples of the film forming agent include hypromellose, e-strap, shellac, zein and the like. The ratio of the film forming agent in 100% by mass of the film coating layer can be, for example, 50% by mass or more and 90% by mass or less.
錠剤を被覆するフィルムコーティング層は、皮膜に可塑性を付与してフィルムコーティング層の強度を高めるために可塑剤を含むことが好ましい。可塑剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン等が挙げられる。フィルムコーティング層１００質量％における可塑剤の割合としては、５質量％以上、２０質量％以下が好ましい。当該割合がこの範囲に含まれれば、可塑剤としての作用がより確実に発揮される。当該割合としては、１５質量％以下がより好ましい。 The film coating layer that coats the tablets preferably contains a plasticizer in order to impart plasticity to the film and increase the strength of the film coating layer. Examples of the plasticizer include hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, copolyvidone and the like. The proportion of the plasticizer in 100% by mass of the film coating layer is preferably 5% by mass or more and 20% by mass or less. If the ratio is included in this range, the action as a plasticizer is more reliably exhibited. The ratio is more preferably 15% by mass or less.
フィルムコーティング層には、色素を配合してもよい。フィルムコーティング層に色素を配合することにより、有効成分であるビルダグリプチンの安定性がより一層向上する可能性がある。色素としては酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化亜鉛などの金属酸化物；タルク；硫酸バリウム等が挙げられる。 A dye may be blended in the film coating layer. By blending the dye in the film coating layer, the stability of the active ingredient vildagliptin may be further improved. Examples of the dye include metal oxides such as titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, and zinc oxide; talc; barium sulfate, and the like.
本発明に係るビルダグリプチン錠剤は、常法により製造することができる。具体的には、先ず、上述した通り湿式造粒法または乾式造粒法により主剤としてビルダグリプチンを含む主剤顆粒を製造する。次いで、主剤顆粒と賦形剤Ｂなどの他の成分とを混合した後に、打錠機により打錠すればよい。 The vildagliptin tablet according to the present invention can be produced by a conventional method. Specifically, first, as described above, the main agent granules containing vildagliptin as the main agent are produced by the wet granulation method or the dry granulation method. Then, after mixing the main agent granules with other components such as the excipient B, the lock may be locked by a locking machine.
本発明錠剤の大きさは、適宜調整すればよい。例えば錠剤の形状は経口で服用し易い円盤形やレンズ形などとし、その直径を５ｍｍ以上、１２ｍｍ以下とすることができる。また、投与量の調整などのために、錠剤の少なくとも一方の面に、分割するための割線を設けてもよい。 The size of the tablet of the present invention may be adjusted as appropriate. For example, the shape of the tablet may be a disk shape or a lens shape that is easy to take orally, and the diameter thereof can be 5 mm or more and 12 mm or less. In addition, a dividing line for dividing may be provided on at least one surface of the tablet for adjusting the dose or the like.
本発明に係るビルダグリプチン錠剤には、常法によりフィルムコーティング層を形成してもよい。例えば、精製水とフィルムコーティング成分を混合してコーティング液を調製し、コーティング装置を用い、素錠をコーティング装置に導入し、予熱した後、素錠を回転させながらコーティング液を噴霧してコーティングすればよい。 A film coating layer may be formed on the vildagliptin tablet according to the present invention by a conventional method. For example, a coating liquid is prepared by mixing purified water and a film coating component, the uncoated tablet is introduced into the coating apparatus using a coating device, preheated, and then the coating solution is sprayed while rotating the uncoated tablet to coat the lock. Just do it.
本発明錠剤の投与量は、患者の症状、重篤度、年齢、性別などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、ビルダグリプチンの投与量に換算して、１日あたり２０ｍｇ以上、１００ｍｇ以下を１回または２回投与すればよい。特に腎機能障害のある患者には、１日あたりの投与量を１回にすることが好ましい。 The dose of the tablet of the present invention may be appropriately adjusted according to the patient's symptoms, severity, age, gender, etc. For example, in terms of the dose of vildagliptin, 20 mg or more and 100 mg or less per day are used. It may be administered once or twice. Especially for patients with renal dysfunction, the daily dose is preferably once.
上述した通り、結晶セルロースは、錠剤の強度を高め得る賦形剤として重要である。しかし本発明者らの実験的知見によれば、結晶セルロースは本発明錠剤の主剤であるビルダグリプチンの安定性を損なうことがある。 As mentioned above, crystalline cellulose is important as an excipient that can increase the strength of tablets. However, according to the experimental findings of the present inventors, crystalline cellulose may impair the stability of vildagliptin, which is the main ingredient of the tablets of the present invention.
そこで本発明では、主剤としてビルダグリプチンを含み且つ賦形剤として結晶セルロースを含む錠剤においてビルダグリプチンを安定化するために、ビルダグリプチンと、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａとを含む主剤顆粒、賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに滑沢剤を混合し、打錠することによりビルダグリプチン錠剤を製造するに当たり、上記主剤顆粒に結晶セルロースを含ませないようにする。当該方法により製造されたビルダグリプチンは、結晶セルロースを含むものでありながら、結晶セルロースはビルダグリプチンを含む主剤顆粒には含まれず、ビルダグリプチンと近接しないため、ビルダグリプチンの安定性を損なわない。その結果、本発明に係るビルダグリプチン錠剤は、安定性に優れる。また、フィルムコーティング層を有する本発明に係るビルダグリプチン錠剤は、フィルムコーティング層を有さない素錠に比べてビルダグリプチンの安定性により一層優れている。 Therefore, in the present invention, one or more excipients selected from vildagliptin, lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose in order to stabilize vildagliptin in tablets containing vildagliptin as a main agent and crystalline cellulose as an excipient. In producing vildagliptin tablets by mixing and tableting the main agent granules containing A, crystalline cellulose as excipient B, and a lubricant, the above main agent granules are prevented from containing crystalline cellulose. Although the vildagliptin produced by this method contains crystalline cellulose, the crystalline cellulose is not contained in the main ingredient granules containing vildagliptin and is not in close proximity to vildagliptin, so that the stability of vildagliptin is not impaired. As a result, the vildagliptin tablet according to the present invention is excellent in stability. Further, the vildagliptin tablet according to the present invention having a film coating layer is more excellent in the stability of vildagliptin than the uncoated tablet having no film coating layer.
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited by the following examples as well as the present invention, and appropriate modifications are made to the extent that it can be adapted to the gist of the above and the following. Of course, it is possible to carry out, and all of them are included in the technical scope of the present invention.
実施例１： 湿式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン４０．００ｇと無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１０．００ｇを撹拌造粒機内で十分混合した。得られた混合物に水５．００ｇを添加して造粒した後、湿式整粒し、真空棚式乾燥機で乾燥した。
得られた主剤顆粒を乾式整粒し、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２８．２６ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）７６．５４ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３．２０ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム２．００ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 1: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Wet Granulation Method 40.00 g of vildagliptin and 10.00 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma) were sufficiently mixed in a stirring granulator. 5.00 g of water was added to the obtained mixture for granulation, wet granulation was performed, and the mixture was dried in a vacuum shelf type dryer.
The obtained main ingredient granules were dry-sized, and 28.26 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 76.54 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate ( "Primogel" manufactured by DFE Pharma) 3.20 g is added and mixed, then 2.00 g of magnesium stearate is further added and mixed, and tablets are formed to obtain a tablet having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin. Obtained.
比較例１： 湿式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン４０．００ｇと結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）１０．００ｇを撹拌造粒機内で十分混合した。得られた混合物に水５．００ｇを添加して造粒した後、湿式整粒し、真空棚式乾燥機で乾燥した。
得られた主剤顆粒を乾式整粒し、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３８．２６ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）６６．５４ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３．２０ｇを添加し、混合した後、ステアリン酸マグネシウム２．００ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Comparative Example 1: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Wet Granulation Method 40.00 g of vildagliptin and 10.00 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Corporation) were sufficiently mixed in a stirring granulator. 5.00 g of water was added to the obtained mixture for granulation, wet granulation was performed, and the mixture was dried in a vacuum shelf type dryer.
The obtained main ingredient granules were dry-sized, and 38.26 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 66.54 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), sodium starch glycolate (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), and sodium starch glycolate (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) 3.20 g of "Primogel" (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 2.00 g of magnesium stearate was added and mixed, and tablets were formed to obtain a tablet having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin. ..
実施例２： 湿式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン４０．００ｇと乳糖水和物（「Ｆｉｎｅ Ｐｏｗｄｅｒ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１０．００ｇを撹拌造粒機内で十分混合した。得られた混合物に水５．００ｇを添加して造粒した後、湿式整粒し、真空棚式乾燥機で乾燥した。
得られた主剤顆粒を乾式整粒し、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２８．２６ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）７６．５４ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３．２０ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム２．００ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 2: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Wet Granulation Method 40.00 g of vildagliptin and 10.00 g of lactose hydrate (manufactured by "Fine Powder" DFE Pharma) were sufficiently mixed in a stirring granulator. 5.00 g of water was added to the obtained mixture for granulation, wet granulation was performed, and the mixture was dried in a vacuum shelf type dryer.
The obtained main ingredient granules were dry-sized, and 28.26 g of anhydrous lactose ("SuperTab 21N" manufactured by DFE Pharma), 76.54 g of crystalline cellulose ("Theoras PH-102" manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), sodium starch glycolate ("" 3.20 g of "Primogel" (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 2.00 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain a tablet having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin. rice field.
実施例３： 湿式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン４０．００ｇとトウモロコシデンプン（「コーンスターチ」日本食品化工社製）１０．００ｇを撹拌造粒機内で十分混合した。得られた混合物に水５．００ｇを添加して造粒した後、湿式整粒し、真空棚式乾燥機で乾燥した。
得られた主剤顆粒を乾式整粒し、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３８．２６ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）６６．５４ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）３．２０ｇを添加し、混合した後、ステアリン酸マグネシウム２．００ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 3: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Wet Granulation Method 40.00 g of vildagliptin and 10.00 g of corn starch (“Cornstarch” manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) were sufficiently mixed in a stirring granulator. 5.00 g of water was added to the obtained mixture for granulation, wet granulation was performed, and the mixture was dried in a vacuum shelf type dryer.
The obtained main ingredient granules were dry-sized, and 38.26 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 66.54 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), sodium starch glycolate (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), and sodium starch glycolate (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) 3.20 g of "Primogel" (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 2.00 g of magnesium stearate was added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
実施例４： 湿式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン４９．５０ｇとヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ−Ｌ微粉」日本曹達社製）０．５０ｇを撹拌造粒機内で十分混合した。得られた混合物に水５．００ｇを添加して造粒した後、湿式整粒し、真空棚式乾燥機で乾燥した。
得られた主剤顆粒を乾式整粒し、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）４７．３４ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）９４．２２ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３．９６ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム２．４８ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 4: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Wet Granulation Method 49.50 g of vildagliptin and 0.50 g of hydroxypropyl cellulose (“HPC-L fine powder” manufactured by Nippon Soda Corporation) were sufficiently mixed in a stirring granulator. 5.00 g of water was added to the obtained mixture for granulation, wet granulation was performed, and the mixture was dried in a vacuum shelf type dryer.
The obtained main ingredient granules were dry-sized, and 47.34 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 94.22 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate ( "Primogel" manufactured by DFE Pharma) 3.96 g is added and mixed, then 2.48 g of magnesium stearate is further added and mixed, and tablets are formed to obtain a tablet having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin. Obtained.
実施例１〜４および比較例１の錠剤の組成を表１にまとめる。なお、表１中の数値の単位はｍｇである。
試験例１： 安定性試験
実施例１〜４および比較例１の錠剤を用いて、ビルダグリプチン１ｍｇ／ｍＬの試料溶液を調製した。調製した試料溶液を下記条件のＨＰＬＣで分析し、ビルダグリプチンの類縁物質の量を求めた。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム： 内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍのステンレス管に、孔径３μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度： ４０℃
移動相Ａ： ホウ酸緩衝液９５０ｍＬとアセトニトリル５０ｍＬの混合液
移動相Ｂ： アセトニトリル
グラジエント条件： 移動相Ｂの濃度を０容量％から３０容量％まで４０分間かけて上昇させた。
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器： 紫外吸光光度計
検出波長： ２１０ｎｍ
Test Example 1: Stability test Using the tablets of Examples 1 to 4 and Comparative Example 1, a sample solution of
[HPLC conditions]
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm filled with octadecylsilylated silica gel with a pore size of 3 μm. Column temperature: 40 ° C.
Mobile phase A: A mixture of 950 mL of borate buffer and 50 mL of acetonitrile Mobile phase B: Acetonitrile gradient condition: The concentration of mobile phase B was increased from 0% by volume to 30% by volume over 40 minutes.
Flow rate: 1.0 mL / min
Detector: Ultraviolet absorptiometer Detection wavelength: 210 nm
次に、各錠剤をポリエチレン製瓶に入れて密封し、７０℃で９日間保持した後、同様に測定を行った。
また、各錠剤をポリエチレン製瓶に入れ、密閉せずに、温度が４０℃、相対湿度が７５％に調整された恒温恒湿装置の中に入れ、１４日間保持した後、同様に測定を行った。結果を表２に示す。
Next, each tablet was placed in a polyethylene bottle, sealed, held at 70 ° C. for 9 days, and then measured in the same manner.
In addition, each tablet is placed in a polyethylene bottle, placed in a constant temperature and humidity device in which the temperature is adjusted to 40 ° C. and the relative humidity is adjusted to 75% without sealing, and held for 14 days, and then the same measurement is performed. rice field. The results are shown in Table 2.
表２に示される結果の通り、主剤顆粒の賦形剤として結晶セルロースが使われている比較例１の錠剤におけるビルダグリプチンの安定性が著しく劣ることが明らかとなった。
一方、結晶セルロースを含むものであっても、主剤顆粒に結晶セルロースが含まれていない実施例１〜４の錠剤におけるビルダグリプチンの安定性は比較的優れており、特に主剤顆粒の賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む実施例４の錠剤におけるビルダグリプチンの安定性は優れたものであった。
As shown in the results shown in Table 2, it was revealed that the stability of vildagliptin in the tablet of Comparative Example 1 in which crystalline cellulose was used as the excipient of the main ingredient granules was significantly inferior.
On the other hand, even if it contains crystalline cellulose, the stability of vildagliptin in the tablets of Examples 1 to 4 in which the main ingredient granules do not contain crystalline cellulose is relatively excellent, and in particular, hydroxy as an excipient of the main ingredient granules. The stability of vildagliptin in the tablet of Example 4 containing propyl cellulose was excellent.
実施例５： 乾式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン３３．１７ｇ、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１６．５８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２４９ｇを混合し、ローラーコンパクター（「ＴＦ−ＭＩＮＩ」フロイント産業社製）を用い、板状成形体を得た。得られた板状成形体を粉砕して乾式造粒物とした後、得られた乾式造粒物を乾式整粒して主剤顆粒を得た。得られた主剤顆粒に、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１５．１４ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）６３．４７ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２．６５ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１．４１ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 5: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Dry Granulation Method 33.17 g of vildagliptin, 16.58 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), and 0.249 g of magnesium stearate are mixed and rolled. A plate-shaped molded product was obtained using a compactor (manufactured by "TF-MINI" Freund Sangyo Co., Ltd.). The obtained plate-shaped molded product was pulverized to obtain dry granules, and then the obtained dry granules were dry-sized to obtain main agent granules. In the obtained main ingredient granules, 15.14 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 63.47 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate (“Primogel”). 2.65 g (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 1.41 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
実施例６： 乾式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン３３．３０ｇ、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１６．６５ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．０５ｇを混合し、ローラーコンパクター（「ＴＦ−ＭＩＮＩ」フロイント産業社製）を用い、板状成形体を得た。得られた板状成形体を粉砕して乾式造粒物とした後、得られた乾式造粒物を乾式整粒して主剤顆粒を得た。得られた主剤顆粒に、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１５．２０ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）６３．７２ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２．６６ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１．６２ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 6: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Dry Granulation Method 33.30 g of vildagliptin, 16.65 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), and 0.05 g of magnesium stearate are mixed and rolled. A plate-shaped molded product was obtained using a compactor (manufactured by "TF-MINI" Freund Sangyo Co., Ltd.). The obtained plate-shaped molded product was pulverized to obtain dry granules, and then the obtained dry granules were dry-sized to obtain main agent granules. In the obtained main ingredient granules, 15.20 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 63.72 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate (“Primogel”). 2.66 g (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 1.62 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
比較例２： 乾式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン２４．８８ｇ、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１２．４４ｇ、結晶セルロース（「セオラスＫＧ−１０００」旭化成社製）１２．４４ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２４９ｇを混合し、ローラーコンパクター（「ＴＦ−ＭＩＮＩ」フロイント産業社製）を用い、板状成形体を得た。得られた板状成形体を粉砕して乾式造粒物とした後、得られた乾式造粒物を乾式整粒して主剤顆粒を得た。得られた主剤顆粒に、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１１．３５ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）３５．１６ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１．９９ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１．００ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Comparative Example 2: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Dry Granulation Method 24.88 g of vildagliptin, 12.44 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), crystalline cellulose (“Theoras KG-1000” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) ) 12.44 g and 0.249 g of magnesium stearate were mixed, and a roller compactor (manufactured by "TF-MINI" Freund Sangyo Co., Ltd.) was used to obtain a plate-shaped molded product. The obtained plate-shaped molded product was pulverized to obtain dry granules, and then the obtained dry granules were dry-sized to obtain main agent granules. 11.35 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 35.16 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate (“Primogel”) were added to the obtained main ingredient granules. 1.99 g (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 1.00 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
比較例３： 乾式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン３３．１７ｇ、結晶セルロース（「セオラスＫＧ−１０００」旭化成社製）１６．５８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２４９ｇを混合し、ローラーコンパクター（「ＴＦ−ＭＩＮＩ」フロイント産業社製）を用い、板状成形体を得た。得られた板状成形体を粉砕して乾式造粒物とした後、得られた乾式造粒物を乾式整粒して主剤顆粒を得た。得られた主剤顆粒に、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）３１．７２ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）４６．８９ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２．６５ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１．４１ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Comparative Example 3: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Dry Granulation Method 33.17 g of vildagliptin, 16.58 g of crystalline cellulose (“Theoras KG-1000” manufactured by Asahi Kasei Corporation), and 0.249 g of magnesium stearate were mixed and mixed. A plate-shaped molded product was obtained using a roller compactor (manufactured by "TF-MINI" Freund Sangyo Co., Ltd.). The obtained plate-shaped molded product was pulverized to obtain dry granules, and then the obtained dry granules were dry-sized to obtain main agent granules. In the obtained main ingredient granules, 31.72 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 46.89 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate (“Primogel”) 2.65 g (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 1.41 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
比較例４： 乾式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン２８．４３ｇ、結晶セルロース（「セオラスＫＧ−１０００」旭化成社製）２１．３２ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２４９ｇを混合し、ローラーコンパクター（「ＴＦ−ＭＩＮＩ」フロイント産業社製）を用い、板状成形体を得た。得られた板状成形体を粉砕して乾式造粒物とした後、得られた乾式造粒物を乾式整粒して主剤顆粒を得た。得られた主剤顆粒に、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２７．１９ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）３３．０８ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２．２７ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１．１７ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Comparative Example 4: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Dry Granulation Method 28.43 g of vildagliptin, 21.32 g of crystalline cellulose (“Theoras KG-1000” manufactured by Asahi Kasei Corporation), and 0.249 g of magnesium stearate were mixed and mixed. A plate-shaped molded product was obtained using a roller compactor (manufactured by "TF-MINI" Freund Sangyo Co., Ltd.). The obtained plate-shaped molded product was pulverized to obtain dry granules, and then the obtained dry granules were dry-sized to obtain main agent granules. In the obtained main ingredient granules, 27.19 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 33.08 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate (“Primogel”) 2.27 g (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 1.17 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
比較例５： 乾式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
ビルダグリプチン２４．８８ｇ、結晶セルロース（「セオラスＫＧ−１０００」旭化成社製）２４．８８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２４９ｇを添加して混合し、ローラーコンパクター（「ＴＦ−ＭＩＮＩ」フロイント産業社製）を用い、板状成形体を得た。得られた板状成形体を粉砕して乾式造粒物とした後、得られた乾式造粒物を乾式整粒して主剤顆粒を得た。得られた主剤顆粒に、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）２３．７９ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）２２．７３ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）１．９９ｇを添加し、混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１．００ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Comparative Example 5: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Dry Granulation Method 24.88 g of vildagliptin, 24.88 g of crystalline cellulose (“Theoras KG-1000” manufactured by Asahi Kasei Corporation), and 0.249 g of magnesium stearate were added. The mixture was mixed, and a plate-shaped molded product was obtained using a roller compactor (manufactured by "TF-MINI" Freund Sangyo Co., Ltd.). The obtained plate-shaped molded product was pulverized to obtain dry granules, and then the obtained dry granules were dry-sized to obtain main agent granules. 23.79 g of anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma), 22.73 g of crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), and sodium starch glycolate (“Primogel”) were added to the obtained main ingredient granules. 1.99 g (manufactured by DFE Pharma) was added and mixed, and then 1.00 g of magnesium stearate was further added and mixed, and tablets were formed to obtain tablets having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
実施例５，６および比較例２〜５の錠剤の組成を表３にまとめる。なお、表３中の数値の単位はｍｇである。
試験例２： 安定性試験
試験例１と同様の条件で、実施例５，６および比較例２〜５の主剤顆粒に含まれるビルダグリプチンの安定性を評価した。主剤顆粒の結果を表４に示す。
Test Example 2: Stability test The stability of vildagliptin contained in the main ingredient granules of Examples 5 and 6 and Comparative Examples 2 to 5 was evaluated under the same conditions as in Test Example 1. The results of the main agent granules are shown in Table 4.
表４に示される結果の通り、主剤顆粒自体においても、主剤顆粒の賦形剤として結晶セルロースが使われている比較例２〜５におけるビルダグリプチンの安定性が著しく劣るのに対して、結晶セルロースが含まれていない実施例５，６の主剤顆粒におけるビルダグリプチンの安定性は優れていることが実証された。 As shown in the results shown in Table 4, the stability of vildagliptin in Comparative Examples 2 to 5 in which crystalline cellulose is used as an excipient for the main ingredient granules is significantly inferior in the main ingredient granules themselves, whereas crystalline cellulose is used. It was demonstrated that the stability of vildagliptin in the main ingredient granules of Examples 5 and 6 not contained was excellent.
実施例７： 湿式造粒法による顆粒を用いたビルダグリプチン錠剤の作製
表５に示す組成のビルダグリプチン錠剤を作製した。なお、表５中の数値の単位はｍｇである。
具体的には、ビルダグリプチン７９２ｇとヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ−Ｌ微粉」日本曹達社製）８ｇを撹拌造粒機内で十分混合した。得られた混合物に水５０ｇを添加して造粒した後、流動層造粒乾燥機で乾燥し、整粒することにより主剤顆粒を得た。
得られた主剤顆粒１１３．６ｇ、無水乳糖（「ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１Ｎ」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）１０７．６ｇ、結晶セルロース（「セオラスＰＨ−１０２」旭化成社製）２１４．２ｇ、およびデンプングリコール酸ナトリウム（「プリモジェル」ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ社製）９ｇを混合した後、更にステアリン酸マグネシウム２．５ｇを添加して混合し、製錠することにより、ビルダグリプチン５０ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。
Example 7: Preparation of Vildagliptin Tablets Using Granules by Wet Granulation Method A vildagliptin tablet having the composition shown in Table 5 was prepared. The unit of the numerical value in Table 5 is mg.
Specifically, 792 g of vildagliptin and 8 g of hydroxypropyl cellulose (“HPC-L fine powder” manufactured by Nippon Soda Corporation) were sufficiently mixed in a stirring granulator. 50 g of water was added to the obtained mixture for granulation, and then the mixture was dried in a fluidized bed granulation dryer and granulated to obtain main agent granules.
The obtained main ingredient granules 113.6 g, anhydrous lactose (“SuperTab 21N” manufactured by DFE Pharma) 107.6 g, crystalline cellulose (“Theoras PH-102” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) 214.2 g, and sodium starch glycolate (“Primo”). After mixing 9 g of "Gel" (manufactured by DFE Pharma), 2.5 g of magnesium stearate was further added, mixed, and tableted to obtain a tablet having a mass of 200 mg containing 50 mg of bildaglycin.
実施例８： フィルムコーティングビルダグリプチン錠剤の作製
表５に示す組成のビルダグリプチン錠剤を作製した。なお、表５中の数値の単位はｍｇである。
具体的には、精製水３６０ｇにヒプロメロース（「ＴＣ−５Ｒ」信越化学工業社製）２４ｇとヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ−ＳＬ」日本曹達社製）４．８ｇを加えて溶解した。得られた溶液にタルク４．８ｇと酸化チタン１４．４ｇを分散することにより、コーティング液を得た。
得られたコーティング液とコーティング機を用い、実施例７で得た錠剤にコーティング液を噴霧することにより、フィルムコーティング錠を得た。
Example 8: Preparation of film-coated vildagliptin tablet A vildagliptin tablet having the composition shown in Table 5 was prepared. The unit of the numerical value in Table 5 is mg.
Specifically, 24 g of hypromellose (“TC-5R” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 4.8 g of hydroxypropyl cellulose (“HPC-SL” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) were added to 360 g of purified water and dissolved. A coating liquid was obtained by dispersing 4.8 g of talc and 14.4 g of titanium oxide in the obtained solution.
A film-coated tablet was obtained by spraying the coating liquid on the tablet obtained in Example 7 using the obtained coating liquid and a coating machine.
試験例３： 安定性試験
本発明者らの検討により、ビルダグリプチン錠剤の保存時に生成するビルダグリプチン類縁物質のうち最も生成量が多いものは、シアノ基が加水分解されてアミド基になった下記化合物であることが明らかにされている。
そこで、実施例７または実施例８の錠剤を用いて、ビルダグリプチン２ｍｇ／ｍＬの試料溶液を調製し、下記条件のＨＰＬＣで分析して、前記類縁物質の量を求めた。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム： 内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍのステンレス管に、孔径３μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度： ４０℃
移動相Ａ： ホウ酸緩衝液９５０ｍＬとアセトニトリル５０ｍＬの混合液
移動相Ｂ： アセトニトリル
グラジエント条件： 移動相Ｂの濃度を０容量％から３０容量％まで４０分間かけて上昇させた。
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器： 紫外吸光光度計
検出波長： ２１０ｎｍ
Therefore, a sample solution of vildagliptin 2 mg / mL was prepared using the tablets of Example 7 or Example 8 and analyzed by HPLC under the following conditions to determine the amount of the related substance.
[HPLC conditions]
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm filled with octadecylsilylated silica gel with a pore size of 3 μm. Column temperature: 40 ° C.
Mobile phase A: A mixture of 950 mL of borate buffer and 50 mL of acetonitrile Mobile phase B: Acetonitrile gradient condition: The concentration of mobile phase B was increased from 0% by volume to 30% by volume over 40 minutes.
Flow rate: 1.0 mL / min
Detector: Ultraviolet absorptiometer Detection wavelength: 210 nm
次に、各錠剤をポリエチレン製瓶に入れて密封し、４０℃，７５％ＲＨで保持した。試験開始から２週間後、３ヵ月後、および６ヵ月後に上記と同様に試料溶液を得て分析した。結果を図１に示す。
図１に示される結果の通り、実施例７の素錠も安定性に優れているが、実施例８のフィルムコーティング錠は、４０℃，７５％ＲＨで長期間保持した後でもビルダグリプチン類縁体の生成量が更に抑制されており、より優れた安定性を有することが明らかとなった。
Next, each tablet was placed in a polyethylene bottle, sealed, and held at 40 ° C. and 75% RH. Two weeks, three months, and six months after the start of the test, a sample solution was obtained and analyzed in the same manner as above. The results are shown in FIG.
As shown in the results shown in FIG. 1, the uncoated lock of Example 7 is also excellent in stability, but the film-coated lock of Example 8 is a vildagliptin analog even after being held at 40 ° C. and 75% RH for a long period of time. It was revealed that the amount of production was further suppressed and that it had better stability.
Claims (9)
ビルダグリプチンを、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａと共に造粒して主剤顆粒を得る工程、および、
上記主剤顆粒、賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに滑沢剤を含む混合粉末を打錠してビルダグリプチン含有錠剤を得る工程を含むことを特徴とする方法。 A method for producing vildagliptin tablets,
A step of granulating vildagliptin with one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose to obtain base granules, and
A method comprising a step of tableting a mixed powder containing the main agent granules, crystalline cellulose as an excipient B, and a lubricant to obtain a vildagliptin-containing tablet.
賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに、
滑沢剤を含み、
上記賦形剤Ｂが上記主剤顆粒に含まれないことを特徴とするビルダグリプチン錠剤。 Vildagliptin and base granules containing one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose.
Crystalline cellulose as excipient B, and
Contains lubricant,
A vildagliptin tablet characterized in that the excipient B is not contained in the main ingredient granules.
ビルダグリプチンと、乳糖、デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤Ａとを含む主剤顆粒、賦形剤Ｂとして結晶セルロース、並びに滑沢剤を混合し、打錠することによりビルダグリプチン錠剤を得る工程を含み、
上記主剤顆粒に上記賦形剤Ｂを含ませないことを特徴とする方法。 A method of stabilizing vildagliptin in vildagliptin tablets,
Vildagliptin by mixing and tableting the main ingredient granules containing vildagliptin and one or more excipients A selected from lactose, starch, and hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose as excipient B, and a lubricant. Including the step of obtaining tablets
A method characterized in that the above-mentioned base material granules do not contain the above-mentioned excipient B.
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