JP2021138777A - ヒト被験体をニトロキシドで処置することによる、アポトーシス関連遺伝子の発現レベルの増大 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第15/078911号(2016年3月23日出願、発明の名称「INCREASING EXPRESSION LEVEL OF APOPTOSIS−RELATED GENES BY TREATING A HUMAN SUBJECT WITH A NITROXIDE」)、米国仮特許出願第15/373250号(2016年12月8日出願、発明の名称「INCREASING EXPRESSION LEVEL OF APOPTOSIS−RELATED GENES BY TREATING A HUMAN SUBJECT WITH A NITROXIDE」)および米国仮特許出願第15/373239号(2016年12月8日出願、発明の名称「INCREASING EXPRESSION LEVEL OF APOPTOSIS−RELATED GENES BY TREATING A HUMAN
SUBJECT WITH A NITROXIDE」)(各々の内容は、その全体において参考として援用される)の優先権を主張する。
分野
本開示は一般に、疾患を処置する、およびより詳細には、遺伝子発現における低下(例えば、遺伝子発現における加齢に関連する低下)および遺伝子発現における低下と関連する疾患を有するヒト被験体を、ニトロキシドで処置するという分野に関する。
アポトーシスは、多細胞生物において起こるプログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスを通じて、細胞は、不要なもしくは損傷を受けた細胞を一掃するかまたは制御されない増殖を防止する方法として自殺に身を委ねる。従って、アポトーシスは、組織発生および機能において本質的な役割を果たす。アポトーシス経路における調節異常(例えば、アポトーシスの減少または増大)は、多くの疾患および状態(例えば、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、および感染)をもたらし得る。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子発現を増大させるための方法を提供する。上記方法は、いくつかの実施形態において、ヒト被験体に、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の増大した発現レベルを生じる、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記ヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記ヒト被験体は、35歳齢を超えておりかつ遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の低下した発現レベルを有する。いくつかの実施形態において、上記遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記ヒト被験体は、45歳齢を超えている。いくつかの実施形態において、上記ヒト被験体は、55歳齢を超えている。いくつかの実施形態において、上記ヒト被験体は、65歳齢を超えている。いくつかの実施形態において、皮膚組織における上記遺伝子の発現レベルは、増大される。いくつかの実施形態において、脂肪組織における上記遺伝子の発現レベルは、増大される。いくつかの実施形態において、血液における上記遺伝子の発現レベルは、増大される。いくつかの実施形態において、ニューロン組織における上記遺伝子の発現レベルは、増大される。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤は、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、1〜200mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg/kgの範囲内である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
がんを有する個体を処置するための方法であって、該方法は、
Unc5bの発現レベルがダウンレギュレートされているがんを有する個体を識別する工程;および
該個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程であって、ここで該ニトロキシド抗酸化剤は、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである、工程、
を包含し、それによって該Unc5bの発現レベルが増大される方法。
(項目2)
前記がんは、加齢に関連するがんである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記個体は、35歳齢を超えている、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記個体は、55歳齢を超えている、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記がんは、膀胱がん、大腸がん、肝細胞癌、前立腺癌、および腎臓癌からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
遺伝子発現を増大させるための方法であって、該方法は、
35歳齢を超えておりかつアポトーシス経路と関連する遺伝子の低下した発現レベルを有するヒト被験体を識別する工程;および
該ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程、
を包含し、それによって該アポトーシス経路と関連する遺伝子の発現レベルが増大される方法。
(項目7)
前記遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
皮膚組織における前記遺伝子の発現レベルは、増大される、項目6に記載の方法。
(項目9)
脂肪組織における前記遺伝子の発現レベルは、増大される、項目6に記載の方法。
(項目10)
血液における前記遺伝子の発現レベルは、増大される、項目6に記載の方法。
(項目11)
ニューロン組織における前記遺伝子の発現レベルは、増大される、項目6に記載の方法。(項目12)
前記ニトロキシド抗酸化剤は、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである、項目6に記載の方法。
(項目13)
必要性のあるヒト被験体において疾患のリスクを低減するための方法であって、該方法は、
アポトーシス経路と関連する遺伝子の低下した発現レベルに起因する疾患の増大したリスクを有する35歳齢を超えているヒト被験体を識別する工程;および
該ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程、
を包含し、それによって該アポトーシス経路と関連する遺伝子の発現レベルが増大される方法。
(項目14)
前記疾患は、がん、関節リウマチ/類骨関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、心血管疾患、白内障、認知症、骨粗鬆症、2型糖尿病、および高血圧症からなる群より選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群より選択される、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記ニトロキシド抗酸化剤は、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである、項目13に記載の方法。
(項目17)
加齢に起因する状態を発生させるリスクを有するかまたはそのリスクにある個体を処置するための方法であって、該方法は、
35歳齢を超えている個体を識別する工程;および
該個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程、
を包含し、それによって該アポトーシス経路と関連する遺伝子の発現レベルが増大される方法。
(項目18)
前記個体は、前記遺伝子の低下した発現レベルを有する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記状態は、加齢に関連する状態である、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記加齢に関連する状態は、増大した組織老化を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記加齢に関連する状態は、組織におけるアポトーシス経路の不活性化を含む、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記加齢に関連する状態は、増大した分子不均一性を含む、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記加齢に関連する状態は、増大した組織機能障害を含む、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記加齢に関連する状態は、がん、関節リウマチ/類骨関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、心血管疾患、白内障、認知症、骨粗鬆症、2型糖尿病、および高血圧症からなる群より選択される、項目20に記載の方法。
(項目26)
感染を有する個体を処置するための方法であって、該方法は、
感染を有する個体を識別する工程;および
該個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程であって、ここで該ニトロキシド抗酸化剤は、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである工程、
を包含し、それによって該Cd5lの発現レベルが増大される方法。
(項目27)
前記感染は、細菌感染である、項目17に記載の方法。
(項目28)
前記感染は、グラム陽性細菌によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目29)
前記感染は、グラム陰性細菌によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目30)
前記感染は、Mycobacterium属の細菌によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目31)
前記細菌は、Mycobacterium tuberculosisである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記感染は、Mycobacterium avium intracellulare感染である、項目17に記載の方法。
(項目33)
前記感染は、Corynebacterium属の細菌によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目34)
前記細菌は、Corynebacterium parvumである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記感染は、Listeria属の細菌によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目36)
前記細菌は、Listeria monocytogenesである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記感染は、Streptococci属の細菌によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目38)
前記感染は、敗血症を生じる、項目17に記載の方法。
(項目39)
前記感染症は、髄膜炎を生じる、項目17に記載の方法。
(項目40)
前記感染は、真菌感染である、項目17に記載の方法。
(項目41)
前記感染は、ウイルス感染である、項目17に記載の方法。
(項目42)
前記個体は、免疫不全を有する、項目17に記載の方法。
(項目43)
前記免疫不全は、加齢に関連する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記個体は、35歳齢を超えている、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記個体は、55歳例を超えている、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記Cd5lの増大した発現レベルは、免疫細胞のアポトーシスを阻害する、項目17に記載の方法。
(項目47)
前記免疫細胞は、マクロファージまたはT細胞を含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記感染の発生を阻害するかまたは遅らせる工程をさらに包含する、項目17に記載の方法。
(項目49)
神経変性疾患を有する個体を処置するための方法であって、該方法は、
Bag5の発現レベルがダウンレギュレートされている神経変性疾患を有する個体を識別する工程;および
該個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程であって、ここで該ニトロキシド抗酸化剤は、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである工程、
を包含し、それによって該Bag5の発現レベルが増大される方法。
(項目50)
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記神経変性疾患は、パーキンソン病である、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記神経変性疾患は、ハンチントン病である、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、項目49に記載の方法。
(項目54)
前記神経変性疾患は、脊髄性運動失調を生じる、項目49に記載の方法。
(項目55)
前記神経変性疾患は、脊髄小脳変性症を生じる、項目49に記載の方法。
(項目56)
前記神経変性疾患は、加齢に関連する神経変性疾患である、項目49に記載の方法。
(項目57)
前記個体は、35歳齢を超えている、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記個体は、55歳齢を超えている、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記Bag5の発現レベルは、ニューロン組織において増大される、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記神経変性疾患の発生を阻害するかまたは遅らせる工程をさらに包含する、項目49に記載の方法。
定義
別段定義されなければ、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Singleton et al., Dictionary of Microbiology
and Molecular Biology 第2版, J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)を参照のこと。本開示の目的のために、以下の用語は、以下で定義される。
本開示は、遺伝子発現における加齢に関連する質変化を処置するための方法に関する。多くの遺伝子(例えば、細胞増殖およびアポトーシス調節において重要な役割を果たすもの)の発現レベルは、ヒトの加齢にあたって低下またはダウンレギュレートされていることが示された(Glass et al. Genome Biology 2013,
14:R75(その内容は、その全体において参考として援用される))。遺伝子発現変化はまた、加齢において重要な役割を果たし、生理学的低下および疾患状態(例えば、アルツハイマー病)の生体マーカーとして働く。DNA損傷の蓄積に起因して低下した遺伝子発現レベルは、ヒト脳において観察された(Lu et al. Nature 429, 883−891 (24 June 2004)(その内容は、その全体において参考として援用される))。
いくつかの実施形態において、そのヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程は、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の増大した発現レベルを生じる。従って、本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のある個体を処置するための方法を提供し、その方法は、個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与して、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の発現レベルを増大させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、その個体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、その個体は、その遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の疾患に関連する低下した発現レベルを有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のある個体を処置するための方法を提供し、その方法は、個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与して、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の発現レベルを増大させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、その個体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、その個体は、その遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の増大した発現レベルの必要性がある。
Cd5l
One. (2014) 9(10):e109123(その内容は、その全体において参考として援用される))。従って、エストロゲンは、循環Cd5lレベルの増大に関与し得る。結論として、例えば、ニトロキシド抗酸化剤によるCd5lのアップレギュレーションは、低いCd5lレベルによって引き起こされる加齢に関連する疾患を防止または妨げ得る。
One. (2013) 8(11):e79670(その内容は、その全体において参考として援用される))。Cd5lは、Corynebacterium parvum誘導性肝肉芽腫からのT細胞およびナチュラルキラーT(NKT)細胞のアポトーシスを阻害することが示されている(Kuwata et al., Comp. Hepatol. (2004) 3, Suppl. 1:S44(その内容は、その全体において参考として援用される))。Cd5lは、胸腺の成熟を待つ、デキサメタゾンおよびγ線照射によって誘導されるCD4+CD8+(CD4/CD8)二重陽性胸腺細胞のアポトーシスを防止することが示されている(Miyazaki et al., J. Exp. Med. (1999) 189:413−422(その内容は、その全体において参考として援用される))。
Chem. (2001) 276:22910−22914(その内容は、その全体において参考として援用される))。Cd5lは、細胞内細菌Listeria monocytogenesによる感染への耐性ならびにマクロファージの生存およびL.monocytogenes感染における細菌クリアランスを担うことが示されている(Joseph et al. Cell (2004) 119:299−309(その内容は、その全体において参考として援用される))。Cd5lは、酸化された脂質(酸化された低密度リポプロテイン(oxLDL)を含む)のアポトーシス効果からマクロファージを保護することを媒介することが示されている。Cd5lは、細胞接着、oxLDLの増強されたCD36媒介性取り込みを経ての脂質蓄積の促進、およびアテローム性硬化病変内のマクロファージ生存を促進することが示されている(Arai et al., Cell Metab. (2005) 1:201−213; Amezaga et
al., J. Leukoc. Biol. (2014) 95(3):509−20(これらの内容は、その全体において参考として援用される))。結論として、Cd5lのアップレギュレーションは、例えば、病変部位において、免疫細胞アポトーシスを阻害し、先天的免疫応答を強化する。そしてCd5lの発現レベルの増大は、Cd5lの低下した発現レベルによって引き起こされる加齢に関連する疾患を有するヒト被験体、Cd5lの低下した発現を有するヒト被験体、またはこれらの任意の組み合わせを処置するために使用され得る。
Perpは、デスモソーム活性を通じた、重層上皮発生、細胞接着、およびアポトーシスの重要なメディエーターである。Perpは、アポトーシスの間に高レベルで発現されるp53転写標的アポトーシス促進遺伝子であることが示されている(Ihrie et
al., Current Biology (2003) 13(22):1985−1990; Nowak et al., Cell Death and Differentiation (2005) 12(1):52−64(これらの内容は、その全体において参考として援用される))。Perpは、p53依存性アポトーシス応答を受けるCD4+CD8+胸腺細胞における照射誘導性アポトーシスに寄与することが示されている(Ihrie et al., Current Biology (2003) 13(22):1985−1990; Lowe et al., Nature
(1993) 362(6423):847−849(これらの内容は、その全体において参考として援用される))。Perp誘導は、p53依存性アポトーシスに関連付けられ、Perpは、p53依存性アポトーシスのエフェクターであることが示されている(Attardi et al., Genes Dev. (2000) 14(6):704−18(その内容は、その全体において参考として援用される))。Perpは、カスパーゼ(Smac)カスケードの第2のミトコンドリア由来アクチベーターの増強された活性をもたらすことが観察されている(Chen et al., Cancer
Biol. Ther. (2011) 12(12):1114−9(その内容は、その全体において参考として援用される))。Smacは、カスパーゼ−9活性化を促進する。カスパーゼ−9は、イニシエーターカスパーゼであり、アポトーシスの間に活性化されかつ要求される。従って、Perpの発現レベルの増大は、Perpの低下した発現によっておそらく引き起こされる、アポトーシスの不十分なレベルを有するヒト被験体においてアポトーシスを増大させ得る。Perpの発現レベルの増大は、Perpの増大した発現レベルを必要とするヒト被験体、例えば、Perpの疾患に関連する低下した発現レベルを有するヒト被験体においてPerpの発現レベルを増大させ得る。
Mutat. Res. (2010) 694(1−2):13−9(その内容は、その全体において参考として援用される))。従って、Perpの発現レベルの増大は、Perpの低下した発現レベルによって引き起こされる加齢に関連する疾患を有するヒト被験体、Perpの低下した発現を有するヒト被験体、またはこれらの任意の組み合わせを処置するために使用され得る。
Anticancer Res. (2000) 20(5A):2801−9(その内容は、その全体において参考として援用される))。Perpのダウンレギュレーションは、それぞれの正常な組織および非転移細胞株と比較して、卵巣、子宮および乳房の腫瘍において、ならびに皮膚黒色腫、膵臓および乳腺癌細胞株において報告されている。Perpのヘテロ接合性の喪失は、黒色腫、乳癌、膵臓癌、子宮頚癌、前立腺癌、および結腸癌に由来する細胞株において示されている。Perpは、攻撃性の低いダイソミー−3タイプと比較して、攻撃的なモノソミー−3タイプ原発性ぶどう膜黒色腫(UM)腫瘍において有意にダウンレギュレートされていることが示されている(Davies et al., J. Cell .Mol. Med. (2009) 13:1995−2007; Paraoan et al, Exp. Eye. Res. (2006) 83(4):911−9(これらの内容は、その全体において参考として援用される))。Perp発現は、活性なp53を、従って、p53調節性アポトーシスを、ぶどう膜黒色腫細胞におけるp53−MDM2相互作用の調節を介して安定化させることが示されている(Davies et al., Cell Death and Disease (2011) 2:e136(その内容は、その全体において参考として援用される))。
al., Cell (2005) 120(6):843−56(その内容は、その全体において参考として援用される))。Perpの欠如は、デスモソーム数の減少および損なわれたデスモソーム複合体形成がおそらく原因で、口腔粘膜および皮膚を含む、それらの重層上皮全体の劇的な疱疹が付随して、出生後の致死を生じ得る。従って、Perpは、皮膚および他の重層上皮においてデスモソームの極めて重要な構成要素である。
Unc5bは、Unc5h2としても公知である。Unc5bのダウンレギュレーションは、アポトーシスを顕著に阻害することが示されている(He et al., Mol. Biol. Cell. (2011) 22(11):1943−54(その内容は、その全体において参考として援用される))。従って、Unc5bの発現レベルの増大は、おそらくUnc5bの低下した発現によって引き起こされるアポトーシスの不十分なレベルを有するヒト被験体においてアポトーシスを増大し得る。Unc5bの発現レベルの増大は、Unc5bの増大した発現レベルを必要とするヒト被験体、例えば、Unc5bの発現レベルにおいて疾患に関連する低下を有するヒト被験体において、Unc5bの発現レベルを増大させ得る。
Oncol. (2012) 40(1):209−16(その内容は、その全体において参考として援用される))。従って、Unc5bの発現レベルの増大は、がんを有するヒト被験体を処置するために使用され得る。
Bag5は、タンパク質再折りたたみの増強のためのHsp70のヌクレオチド交換因子として機能することが示されている(Arakawa et al. Structure (2010) 18(3):309−19(その内容は、その全体において参考として援用される))。Bag5は、PTEN誘導性キナーゼ1(PINK1)における変異と直接相互作用し、ユビキチンプロテアソームシステム(UPS)を介してPINK1分解を調節することが示されている(Wang et al., PLoS One. (2014) 9(1):e86276(その内容は、その全体において参考として援用される))。PINK1の安定性の喪失は、散発性のパーキンソン病(PD)に寄与し得る。Bag5は、MPP+誘導性およびロテノン誘導性の酸化的ストレスに対してミトコンドリアを防御することが報告されている。従って、Bag5の発現レベルの増大は、Bag5の低下した発現レベルによって引き起こされる加齢に関連する疾患を有するヒト被験体、Bag5の低下した発現を有するヒト被験体、またはこれらの任意の組み合わせを処置するために使用され得る。
et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. (2010) 19(11):2847−2858(その内容は、その全体において参考として援用される))。従って、Bag5の発現レベルの増大は、非ホジキンリンパ腫のようながんを有するヒト被験体を処置するために使用され得る。
Bri3の過剰発現は、おそらくリソソームを通じて、アポトーシスを誘導することが報告されている(Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 311(2):518−24(その内容は、その全体において参考として援用される))。Bri3の発現レベルの増大は、Bri3の増大した発現レベルを必要とするヒト被験体、例えば、Bri3の疾患に関連する低下した発現レベルを有するヒト被験体においてBri3の発現レベルを増大させ得る。
et al., J. Neurosci. (2008) 28(35):8668−76; Fotinopoulou et al., J. Biol. Chem.
(2005) 280(35):30768−72(これらの内容は、その全体において参考として援用される))。
) 17(5):1089−1094(その内容は、その全体において参考として援用される))。従って、Bri3の発現レベルの増大は、がんを有するヒト被験体を処置するために使用され得る。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子発現の減少(例えば、遺伝子発現の加齢に関連する減少)を妨げるかまたは疾患(例えば、加齢に関連する疾患)を処置するための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体(例えば、35歳齢を超えるヒト被験体)を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は、1またはこれより多くの遺伝子(例えば、アポトーシス経路または加齢に関連する疾患と関連する遺伝子)の低下した発現レベルを有する。いくつかの実施形態において、その方法は、1またはこれより多くの遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の発現レベルを決定する工程を包含する。しかし、これは、場合によっては(例えば、アポトーシス経路と関連する1またはこれより多くの遺伝子の低下した発現レベルが、そのヒト被験体の年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせから推測され得る場合)必要でない可能性もある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、加齢に関連する疾患の症状を示さないが、加齢に関連する疾患を有するリスクにあるヒト被験体を処置するために使用され得る。加齢に関連する疾患の例示的なリスク因子としては、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、加齢に関連する疾患のリスク因子は、アポトーシス経路と関連する1またはこれより多くの遺伝子の低下した発現レベルを含む。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のあるヒト被験体において遺伝子の発現レベルを増大させるための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の低下した発現レベルを有する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のある患者において低下したアポトーシスと関連する疾患を処置するための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の低下した発現レベルを有する。その低下した発現レベルは、加齢に関連し得るかまたは疾患に関連し得る。いくつかの実施形態において、その疾患は、がん、関節リウマチ/類骨関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、心血管疾患、白内障、認知症、骨粗鬆症、2型糖尿病、高血圧症、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のある個体を処置するための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は、35歳齢を超えており、遺伝子(例えば、アポトーシス経路と関連する遺伝子)の増大した発現レベルの必要性がある。いくつかの実施形態において、その方法は、アポトーシス経路と関連する1またはこれより多くの遺伝子の発現レベルを決定する工程を包含する。しかし、これは、場合によっては(例えば、アポトーシス経路と関連する1またはこれより多くの遺伝子の低下した発現レベルが、ヒト被験体の年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせから推測され得る場合)必要でないこともある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、低下したアポトーシスと関連する疾患の症状を示さないが、低下したアポトーシスと関連する疾患を有するリスクにあるヒト被験体を処置するために使用され得る。低下したアポトーシスと関連する疾患の例示的なリスク因子としては、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のあるヒト被験体においてがんを処置するための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体はがんを有し、アポトーシス経路と関連する遺伝子またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5もしくはBri3からなる群より選択される遺伝子の増大した発現レベルの必要性がある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、がんの症状を示さないが、がんを有するリスクにあるヒト被験体を処置するために使用され得る。がんの例示的なリスク因子としては、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、がんのリスク因子は、アポトーシス経路と関連する1またはこれより多くの遺伝子の低下した発現レベルを含む。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のあるヒト被験体において自己免疫疾患を処置するための方法を提供し、その方法は、そのヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は、神経変性疾患を有し、アポトーシス経路と関連する遺伝子またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5もしくはBri3からなる群より選択される遺伝子の増大した発現レベルの必要性がある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、自己免疫疾患の症状を示さないが、自己免疫疾患を有するリスクにあるヒト被験体を処置するために使用され得る。自己免疫疾患の例示的なリスク因子としては、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患のリスク因子は、1またはこれより多くの遺伝子(例えば、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3)の低下した発現レベルを含む。
nephritis)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、痛風性関節炎、任意の臓器もしくは組織の移植片拒絶、移植片対宿主病、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、B群連鎖球菌(GBS)感染症、グレーブス病、ヘモジデローシス関連肺疾患、ヘアリーセル白血病、ヘアリーセル白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植片拒絶、ヘモクロマトーシス、造血性の悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病(thrombolytic thrombocytopenic purpura)、出血、ヘノッホシェーライン紫斑病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIVニューロパチー、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、運動亢進性運動障害(hyperkinetic movement disorder)、過敏性反応、過敏性肺臓炎、甲状腺機能亢進症、運動低下性運動障害、視床下部−下垂体−副腎系評価、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異体質性肝疾患、乳児性脊髄性筋萎縮症、感染性疾患、大動脈の炎症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、間質性肺臓炎、虹彩毛様体炎/ぶどう膜炎/視神経炎、虚血再灌流傷害、虚血性脳卒中、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎臓移植片拒絶、レジオネラ症(legionella)、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、線状IgA病、脂血症(lipidema)、肝臓移植片拒絶、ライム病、リンパ浮腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、男性不妊 特発性またはNOS、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の顕微鏡的血管炎、片頭痛、ミトコンドリア多系統疾患(mitochondrial multisystem
disorder)、混合型結合組織疾患、混合型結合組織疾患関連肺疾患、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症(Mencel Dejerine−Thomas Shi−DragerおよびMachado−Joseph)、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的血管炎、mycobacterium avium intracellulare、mycobacterium
tuberculosis、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経原性筋萎縮症(neurogenic I muscular atrophies)、好中球減少性発熱、非アルコール性脂肪性肝炎、腹部大動脈およびその枝の閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植片拒絶、睾丸炎/副睾丸炎、睾丸炎/精管復元手順、臓器肥大、骨関節症、骨粗鬆症、卵巣不全、膵臓移植片拒絶、寄生虫疾患、副甲状腺移植片拒絶、パーキンソン病、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ぶどう膜炎、ニューモシスチスカリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパチー、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性ガンマグロブリン血症、および皮膚症状症候群)、灌流後症候群、体外循環後症候群(post pump syndrome)、MI心臓切開術後症候群(post−MI cardiotomy syndrome)、感染後間質性肺疾患、早発性卵巣不全、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性血管炎、進行性核上性麻痺、乾癬、乾癬1型、乾癬2型、乾癬性関節症、結合組織疾患に二次的な肺高血圧症、結節性多発動脈炎の肺発現、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線療法、レイノー現象およびレイノー病、レイノー病(Raynoud’s disease)、レフサム病、規則的な幅の狭いQRS頻脈、ライター病、腎臓病NOS、腎血管性高血圧症、再灌流傷害、拘束型心筋症、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ性脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老年舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、敗血症症候群、敗血症性ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、皮膚同種移植片拒絶、皮膚症状症候群、小腸移植片拒絶、精子自己免疫性、多発性硬化症(全サブタイプ)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、脊椎関節症、散発性多腺性内分泌障害I型、散発性多腺性内分泌障害II型、Still病、連鎖球菌性筋炎(streptococcal myositis)、脳卒中、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、交感性眼炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身発症若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、全身性強皮症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、T細胞またはFAB ALL、高安病/動脈炎、毛細血管拡張症、Th2型媒介性およびTh1型媒介性疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植片、外傷/出血、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、黒色表皮腫を伴うB型インスリン抵抗性、III型過敏性反応、IV型過敏症、潰瘍性大腸炎性関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、ぶどう膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、びまん性血管炎肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑 急性肝疾患、ウイルス感染および真菌感染、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウイルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症など。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のあるヒト被験体において感染を処置するための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、そのヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は感染を有し、アポトーシス経路と関連する遺伝子またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5もしくはBri3からなる群より選択される遺伝子の増大した発現レベルの必要性がある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、感染の症状を示さないが、感染を有するリスクにあるヒト被験体を処置するために使用され得る。感染の例示的なリスク因子としては、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、感染のリスク因子は、1またはこれより多くの遺伝子(例えば、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3)の低下した発現レベルを含む。
tuberculosisであり得る。その感染は、Mycobacterium avium intracellulare感染であり得る。いくつかの実施形態において、その感染は、Corynebacterium属の細菌によって引き起こされる。その細菌は、Corynebacterium parvumであり得る。いくつかの実施形態において、その感染は、Listeria属の細菌によって引き起こされる。その細菌は、Listeria monocytogenesであり得る。いくつかの実施形態において、その感染は、Streptococci属の細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、その感染は、敗血症または髄膜炎を生じる。いくつかの実施形態において、その感染は、真菌感染またはウイルス感染である。いくつかの実施形態において、その個体は、免疫不全を有する。その免疫不全は、加齢に関連し得る。その個体は、35歳齢または35歳齢を超えている可能性がある。いくつかの実施形態において、そのCd5lの増大した発現レベルは、免疫細胞のアポトーシスを阻害する。その免疫細胞は、マクロファージまたはT細胞を含み得る。いくつかの実施形態において、その方法は、その感染の発生を阻害または遅らせる。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、必要性のあるヒト被験体において神経変性疾患を処置するための方法を提供し、その方法は、ヒト被験体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その方法は、ヒト被験体を識別する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、そのヒト被験体は、神経変性疾患を有し、アポトーシス経路と関連する遺伝子またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5もしくはBri3からなる群より選択される遺伝子の増大した発現レベルの必要性がある。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、神経変性疾患の症状を示さないが、神経変性疾患を有するリスクにあるヒト被験体を処置するために使用され得る。神経変性疾患の例示的なリスク因子としては、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、神経変性疾患のリスク因子は、1またはこれより多くの遺伝子(例えば、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを含む。
そのニトロキシド抗酸化剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる:2−エチル−2,5,5−トリメチル−3−オキサゾリジン−1−オキシル(OXANO)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPOL)、4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(Tempamine)、3−アミノメチル−PROXYL、3−シアノ−PROXYL、3−カルバモイル−PROXYL、3−カルボキシ−PROXYL、および4−オキソ−TEMPO。TEMPOはまた、代表的には4位において置換され得る(例えば、4−アミノ、4−(2−ブロモアセトアミド)、4−(エトキシフルオロホスホニルオキシ)、4−ヒドロキシ、4−(2−ヨードアセトアミド)、4−イソチオシアナト、4−マレイミド、4−(4−ニトロベンゾイルオキシル)、4−ホスホノオキシなど)。
(ここでXは、O−およびOHから選択され、Rは、COOH、CONH、CN、およびCH2NH2から選択される);
(ここでXは、O−およびOHから選択され、R1は、CH3およびスピロシクロヘキシルから選択され、R2は、C2H5およびスピロシクロヘキシルから選択される);
(ここでXは、O−およびOHから選択され、Rは、CONHから選択される);および
(ここでXは、O−およびOHから選択され、Rは、H、OH、およびNH2から選択される)。
いくつかの実施形態において、そのニトロキシド抗酸化剤、その非毒性塩、その酸付加塩またはその水和物は、全身的にまたは局所的に、通常は、経口投与または非経口投与によって投与され得る。その投与されるべき用量は、例えば、年齢、体重、症状、所望の治療効果、投与経路、および処置の継続期間に依存して決定され得る。成人では、1回の個体あたりの用量は一般に、経口投与によって、1日あたり数回まで、約0.01〜約1000mgであり得る。経口投与を介して企図される特定の量の具体例としては、約0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mgまたはこれより多くのmgが挙げられる。1回の個体あたりの用量は一般に、非経口投与(好ましくは静脈内投与)を介して、1日あたり1〜4回またはより多く、約0.01〜約300mg/kgであり得る。企図される特定の量の具体例としては、約0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.15mg/kg、0.20mg/kg、0.25mg/kg、0.30mg/kg、0.35mg/kg、0.40mg/kg、0.45mg/kg、0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.65mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.85mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、185mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、200mg/kg、205mg/kg、210mg/kg、215mg/kg、220mg/kg、225mg/kg、230mg/kg、235mg/kg、240mg/kg、245mg/kg、250mg/kg、255mg/kg、260mg/kg、265mg/kg、270mg/kg、275mg/kg、280mg/kg、285mg/kg、290mg/kg、295mg/kg、300mg/kgまたはこれより多くのmg/kgが挙げられる。連続静脈内投与はまた、約0.01mg/L〜約100mg/Lの標的濃度を達成するために、1〜24時間/日に関して企図され得る。この経路を介して企図される特定の量の非限定的な例としては、約0.02mg/L、0.03mg/L、0.04mg/L、0.05mg/L、0.10mg/L、0.15mg/L、0.20mg/L、0.25mg/L、0.30mg/L、0.35mg/L、0.40mg/L、0.45mg/L、0.50mg/L、0.55mg/L、0.60mg/L、0.65mg/L、0.70mg/L、0.75mg/L、0.80mg/L、0.85mg/L、0.90mg/L、0.95mg/L、1mg/L、2mg/L、3mg/L、4mg/L、5mg/L、6mg/L、7mg/L、8mg/L、9mg/L、10mg/L、11mg/L、12mg/L、13mg/L、14mg/L、15mg/L、16mg/L、17mg/L、18mg/L、19mg/L、20mg/L、21mg/L、22mg/L、23mg/L、24mg/L、25mg/L、26mg/L、27mg/L、28mg/L、29mg/L、30mg/L、31mg/L、32mg/L、33mg/L、34mg/L、35mg/L、36mg/L、37mg/L、38mg/L、39mg/L、40mg/L、41mg/L、42mg/L、43mg/L、44mg/L、45mg/L、46mg/L、47mg/L、48mg/L、49mg/L、50mg/L、51mg/L、52mg/L、53mg/L、54mg/L、55mg/L、56mg/L、57mg/L、58mg/L、59mg/L、60mg/L、61mg/L、62mg/L、63mg/L、64mg/L、65mg/L、66mg/L、67mg/L、68mg/L、69mg/L、70mg/L、71mg/L、72mg/L、73mg/L、74mg/L、75mg/L、76mg/L、77mg/L、78mg/L、79mg/L、80mg/L、81mg/L、82mg/L、83mg/L、84mg/L、85mg/L、86mg/L、87mg/L、88mg/L、89mg/L、90mg/L、91mg/L、92mg/L、93mg/L、94mg/L、95mg/L、96mg/L、97mg/L、98mg/L、99mg/L、100mg/Lまたはこれより多くのmg/Lが挙げられる。使用されるべき用量は、種々の条件に依存し得、上記で特定される範囲より低いまたは高い用量が使用される場合もあり得る。
そのニトロキシド抗酸化剤は、例えば、固体組成物、液体組成物または経口投与のための他の組成物、非経口投与のための注射物、塗布剤または坐剤の形態で投与され得る。
遺伝子発現に対するTempolの効果を評価するために、Tempolを、生後14ヶ月〜31ヶ月まで、5mg/g 飼料の用量において実験用マウスに投与した。Tempolの添加なしの同じ飼料を受けたマウスを、陰性コントロールとして使用した。31ヶ月齢に、その実験用動物を屠殺し、その心臓を外科的に取り出した。心組織における広い範囲の遺伝子の発現を、チップベースのマイクロアレイ技術を使用して評価した。このようなチップは、当該分野で周知であり、遺伝子発現を評価するために広く使用されている。その実験結果は、アポトーシス経路と関連する5種の遺伝子、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3が、発現において統計的に有意な増大を示すことを示した。この結果を表1に示す。
65歳齢を超えている70キログラムのヒト被験体を、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルに関して識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有する65歳齢を超えている70キログラムのヒト被験体である。そのヒト被験体を識別し得る。その用量は、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
70キログラムのヒト被験体を、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルに関して識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有する70キログラムのヒト被験体である。そのヒト被験体を識別し得る。その用量は、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
65歳齢を超えている、心血管疾患(または別の加齢に関連する疾患)を有する70キログラムのヒト被験体を、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルに関して識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、65歳齢を超えている、心血管疾患(または別の加齢に関連する疾患)を有し、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有する70キログラムのヒト被験体である。そのヒト被験体を識別し得る。その用量は、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
大腸がん(または別のがん)を発生させるリスクにある70キログラムのヒト被験体を、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルに関して識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、大腸がん(または別のがん)を発生させるリスクにあり、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有する70キログラムのヒト被験体であり得る。そのヒト被験体を識別し得る。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
関節リウマチ(または別の自己免疫疾患)を発生させるリスクにある70キログラムのヒト被験体を、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルに関して識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、関節リウマチ(または別の自己免疫疾患)を発生させるリスクにあり、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有する70キログラムのヒト被験体である。そのヒト被験体を識別し得る。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
45歳齢の、加齢に起因する状態を発生させるリスクにある70キログラムのヒト被験体を識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、45歳齢の、加齢に起因する状態を発生させるリスクにある70キログラムのヒト被験体であり得る。そのヒト被験体を識別し得る。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
Mycobacterium tuberculosis(または別の細菌、真菌、ウイルスもしくは寄生虫)によって引き起こされる感染を有する70キログラムのヒト被験体を識別する。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、Mycobacterium tuberculosis(または別の細菌、真菌、ウイルスもしくは寄生虫)によって引き起こされる感染を有する70キログラムのヒト被験体であり得る。そのヒト被験体を識別し得る。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
パーキンソン病(または別の神経変性疾患)を発生させるリスクにある70キログラムのヒト被験体を識別する(例えば、そのヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有し得る)。そのヒト被験体に、180日間にわたって、1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
ヒト被験体に、180日間にわたって1日あたり用量1500mgのTempol(またはニトロキシド抗酸化剤)を投与する。そのヒト被験体は、パーキンソン病(または別の神経変性疾患)を発生させるリスクにある70キログラムのヒト被験体であり得る。そのヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の低下した発現レベルを有し得る。そのヒト被験体を識別し得る。これは、単一用量で投与してもよいし、24時間の期間にわたって多くのより小さい用量:例えば、8時間間隔で3回の500mg用量として投与してもよい。処置後に、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが増大する。
having at least one of A, B, and C)」としては、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBとを一緒に、AとCとを一緒に、BとCとを一緒に、および/またはAとBとCとを一緒に、などを有するシステムが挙げられるが、これらに限定されない)。「A、B、またはCなどのうちの少なくとも1つ(at least
one of A, B, or C, etc.)」に類似の慣習が使用される場合では、一般に、このような構文は、当業者がその慣習を理解するという意味において意図される(例えば、「A、B、またはCのうちの少なくとも1つを有するシステム(a system having at least one of A, B, or C)」としては、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBとを一緒に、AとCとを一緒に、BとCとを一緒に、および/またはAとBとCとを一緒に、などを有するシステムが挙げられるが、これらに限定されない)。2またはこれより多くの代替の用語を表す実質的に任意の離節的な単語および/または語句が、説明の中であろうとも、請求項の中であろうとも、図面の中であろうとも、その用語のうちの1つ、その用語のうちのいずれか、または両方の用語を含むという可能性を企図することが理解されるべきであることは、当業者によってさらに理解される。例えば、語句「AまたはB(A or B)」は、「A」もしくは「B」または「AおよびB(A and B)」という可能性を含むことが理解される。
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