JP2021135226A - 検体検査装置 - Google Patents

Abstract

【課題】測定精度を向上させること。【解決手段】実施形態に係る検体検査装置は、光導波路と、磁場発生器３２と、光源３１１と、光検出器３１２と、測定部と、制御部とを備える。前記光導波路は、測定対象物質と特異的に結合する第１物質が固定化されたセンシングエリアを有する。前記磁場発生器３２は、前記測定対象物質と特異的に結合する第２物質が結合された磁性微粒子を移動させる磁場を発生する。前記光源３１１は、前記光導波路に光を入射させる。前記光検出器３１２は、前記光導波路から出射または反射される光を検出する。前記測定部は、前記光検出器３１２が検出した光信号から前記測定対象物質の量又は有無に関する測定結果を導出する。前記制御部は、前記光信号に基づいて、前記測定結果の導出に用いる前記光信号のタイミングを調整する。【選択図】図１

Description

本明細書及び図面に開示の実施形態は、検体検査装置に関する。

被検物質を測定する技術が知られている。例えば、上記技術では、被検物質と特異的に結合する抗体等を固定化した磁性粒子と光導波路とを用いて、磁場を印加することにより非特異的に光導波路表面に吸着した粒子を除去する。これにより、被検物質の量として、例えば、抗原濃度等を測定することができる。しかし、上記技術をウイルス検査等に応用する際、例えば、検体に由来する成分（例えば、体液成分等）の影響が出てしまう場合がある。この影響により、被検物質以外の物質と非特異的に結合した粒子を磁場印加によって充分に除去できない可能性がある。

特開２０１２−２１５５５３号公報

本明細書及び図面に開示の実施形態が解決しようとする課題の一つは、測定精度を向上させることである。ただし、本明細書及び図面に開示の実施形態により解決される課題は上記課題に限られない。後述する実施形態に示す各構成による各効果に対応する課題を他の課題として位置づけることもできる。

実施形態に係る検体検査装置は、光導波路と、磁場発生器と、光源と、光検出器と、測定部と、制御部とを備える。前記光導波路は、測定対象物質と特異的に結合する第１物質が固定化されたセンシングエリアを有する。前記磁場発生器は、前記測定対象物質と特異的に結合する第２物質が結合された磁性微粒子を移動させる磁場を発生する。前記光源は、前記光導波路に光を入射させる。前記光検出器は、前記光導波路から出射または反射される光を検出する。前記測定部は、前記光検出器が検出した光信号から前記測定対象物質の量又は有無に関する測定結果を導出する。前記制御部は、前記光信号に基づいて、前記測定結果の導出に用いる前記光信号のタイミングを調整する。

図１は、本実施形態に係る検体検査装置の構成の一例を示すブロック図である。 図２は、図１に示す反応ユニットの構成の一例を示す図である。 図３は、出射光の光強度の時系列変化の一例を示すグラフである。 図４は、本実施形態に係る検体検査装置における出射光の光強度の時系列変化の一例を示すグラフである。 図５は、本実施形態に係る検体検査装置による処理の手順を示すフローチャートである。

以下、添付図面を参照して、検体検査装置の実施形態を詳細に説明する。なお、実施形態は、以下の実施形態に限られるものではない。また、一つの実施形態に記載した内容は、原則として他の実施形態にも同様に適用される。

図１は、本実施形態に係る検体検査装置１の構成の一例を示すブロック図である。図２は、図１に示す反応ユニット２の構成の一例を示す図である。図１に示すように、検体検査装置１は、反応ユニット２及び測定システム３を備える。反応ユニット２は、検体検査装置１に対して着脱可能である。

まず、図２を用いて、反応ユニット２について説明する。

反応ユニット２は、図２に示すように、筐体２１、透明基板２２、光導波路２３及び保護部材２４を有する。筐体２１の下面の一部は開口しており、その開口部内には、透明基板２２上に、光導波路２３及び保護部材２４を薄膜技術で形成したチップが嵌め込まれる。保護部材２４の一部は開口されている（開口端２４ａ）。また、筐体２１、光導波路２３及び保護部材２４等によって反応容器２０１が形成される。なお、反応ユニット２は、その内部、すなわち反応容器２０１に、被検対象（被検物質）を含む試料溶液を収容可能に構成される。

筐体２１は、例えば樹脂等で形成される。筐体２１の下面には第１の凹部が形成されている。第１の凹部の上面の一部には反応容器２０１の上面及び側面を構成する第２の凹部が形成されている。そして、第１の凹部には上から順に保護部材２４、光導波路２３及び透明基板２２が配置されている。また、第２の凹部の上面の一端部近傍に筐体２１を上方に貫通してその内部の反応容器２０１に試料溶液及び試薬等を導入するための孔２１ａが形成され、他端部近傍に筐体２１を上方に貫通して反応容器２０１から空気を逃がすための孔２１ｂが形成されている。なお、孔２１ａ及び孔２１ｂは、それぞれ複数形成されてもよい。

透明基板２２は、例えば樹脂又は光学ガラス等で形成される。透明基板２２は、測定システム３に設けられる光源３１１から入射された光を光導波路２３へ通過させる。また、透明基板２２は、光導波路２３から入射された光を測定システム３に設けられる光検出器３１２へ通過させる。

光導波路２３は、光が透過する材料、例えば樹脂又は光学ガラス等により形成される。樹脂としては、例えば、フェノール樹脂、エポキシ樹脂及びアクリル樹脂等を用いることができる。光導波路２３は、透明基板２２から入射して透明基板２２へと出射する光の光路となる。すなわち、光導波路２３は、光ファイバーにおけるコア（心材）同様の役割機能を果たす。そして、保護部材２４及び透明基板２２は、光導波路２３の素材とは異なった屈折率の素材で形成され、光導波路２３との境界面で光を全反射させ、光を光導波路２３内に閉じ込めるクラッドとしての機能役割を果たす。また、保護部材２４及び透明基板２２は、光導波路２３を物理的に保護する。

光導波路２３は、測定システム３から透明基板２２を介して入射された光を伝播させる。光導波路２３では、反応容器２０１に収容された被検物質の濃度、すなわち反応状態により影響を受けた光が伝播される。

また、光導波路２３に光が入射する付近の保護部材２４側にはグレーティング２３ａが配置される。グレーティング２３ａは、光導波路２３に入射される入射光Ｌ１を所定の角度で回折させる。グレーティング２３ａにおいて回折された光は、光導波路２３と、透明基板２２、保護部材２４、又は混合液２０２により構成される面との界面に対し、臨界角の補角以下の角度で入射する。これにより、入射光Ｌ１は、光導波路２３の界面において光導波路２３内で繰り返し反射しながら伝播（導波）する。

光導波路２３から光が出射する付近の保護部材２４側にはグレーティング２３ｂが配置される。グレーティング２３ｂは、光導波路２３により光導波された光を所定の角度で回折させる。グレーティング２３ｂにおいて回折された光は、光導波路２３から外部へ所定角度を有して出射される。

保護部材２４は、筐体２１の第２の凹部の位置に開口を有する。保護部材２４は、光導波路２３の上面に密着して配置されている。保護部材２４は、光導波路２３の上面に密着して配置されることで、平面保護層を構成する。また、保護部材２４は、図２に示すように、光導波路２３の主面（例えば上面）を露出させるための開口端２４ａを有する。開口端２４ａは、保護部材２４の内側の開口を形成する鉛直面である。この開口端２４ａにより、光導波路２３の上面が露出される。

反応容器２０１は、上面が筐体２１の第２の凹部の上面により構成され、側面が筐体２１の第２の凹部の側面及び保護部材２４の開口端２４ａにより構成され、下面が光導波路２３の上面により構成される。

反応容器２０１は、試料溶液及び試薬を収容し、試料溶液に含まれる被検物質と試薬とを反応させる。反応容器２０１を形成する面のうちの下面、すなわち光導波路２３の上面には、複数の第１抗体２１１が固定される。第１抗体２１１は、被検物質に含まれる抗原２１２と抗原抗体反応により特異的に反応する物質である。第１抗体２１１は、例えば光導波路２３の上面との間に生じる疎水性相互作用又は化学結合等により、光導波路２３の上面に固定される。第１抗体２１１は、「第１物質」の一例である。

反応容器２０１は、例えば、予め空の状態となっている。被検物質の測定時においては、例えば孔２１ａを介して、外部から反応容器２０１へ、試料溶液と試薬との混合液２０２が注入される。試料溶液には、抗原２１２を含む被検物質が含まれる。試薬には、試薬成分２１３が含まれる。試薬成分２１３には、例えば抗原２１２と抗原抗体反応により特異的に反応する第２抗体２１４と、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５とが含まれる。磁性粒子２１５は、少なくとも一部がマグネタイト等の磁性体材料で形成されている。磁性粒子２１５は、例えば、磁性体材料から形成された粒子の表面が高分子材料で被覆されている。なお、磁性粒子２１５は、高分子材料で構成された粒子の表面を磁性体材料で被覆するように構成されてもよい。また、磁性粒子２１５は、混合液２０２において分散可能に構成されたものであればどのようなもので代替してもよい。第２抗体２１４は、「第２物質」の一例である。

混合液２０２を注入することで、反応容器２０１には、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１に加えて、試料溶液中の被検物質に含まれる抗原２１２及び試薬に含まれる試薬成分２１３が収容される。反応容器２０１に混合液２０２が注入されると、反応容器２０１内の空気は、孔２１ｂから外部へ排出される。

試薬成分２１３は、反応容器２０１に満たされた混合液２０２中を分散可能に移動する。このとき、磁性粒子２１５は、磁性粒子２１５に掛かる重力が、この重力と逆向きに掛かる混合液２０２中における浮力よりも大きくなるように選ばれる。第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、第２抗体２１４が、抗原２１２を介して第１抗体２１１と結合することで、光導波路２３の上面近傍に固定される。なお、第２抗体２１４は、第１抗体２１１と同じものであっても、異なるものであってもよい。

反応ユニット２では、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と被検物質に含まれる抗原２１２が反応することにより、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５が光導波路２３の上面近傍に固定される。光導波路２３を導波する光は、光導波路２３の上面近傍に固定される磁性粒子２１５により散乱及び吸収等される。この結果、光導波路２３を導波する光は、減衰されて光導波路２３から出射されることになる。すなわち、入射光Ｌ１は、第１抗体２１１と、磁性粒子２１５に固定化される第２抗体２１４とを結びつける抗原２１２の量に応じて減衰される。換言すると、入射光Ｌ１は、反応容器２０１内に収容された抗原２１２の量に応じて減衰される。

以下、反応容器２０１において、光導波路２３の表面から鉛直上方向に距離Ｌだけ離れた領域、すなわち光導波路２３の表面近傍に至る領域をセンシングエリア２０５と定義する。

光が光導波路２３内を伝播する場合、光導波路２３の上面において近接場光（以下、エバネッセント光と記載する）が発生する。センシングエリア２０５は、エバネッセント光が発生し得る領域である。センシングエリア２０５において、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１は、試料溶液中の被検物質に含まれる抗原２１２を介し、試薬成分２１３に含まれる磁性粒子２１５に固定化された第２抗体２１４と結合する。これにより、光導波路２３の上面の近傍に第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５が保持される。

次に、反応容器２０１内において起こる抗原抗体反応等によって光導波路２３を伝播する光が受ける影響ついて説明する。なお、第１抗体２１１、第２抗体２１４及び抗原２１２は、磁性粒子２１５と比較して、ごく小さい。図２では、結合反応を模式的に示すため、第１抗体２１１、抗原２１２、第２抗体２１４及び磁性粒子２１５を同様な大きさとして図示する。

磁性粒子２１５がセンシングエリア２０５内に進入すると、磁性粒子２１５に固定化される第２抗体２１４は、抗原２１２を介して光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と結合する。これにより、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、センシングエリア２０５に留まる。磁性粒子２１５がセンシングエリア２０５に留まった状態で光導波路２３の上面においてエバネッセント光が発生すると、センシングエリア２０５に留まっている磁性粒子２１５がこのエバネッセント光を散乱及び吸収等し、エバネッセント光を減衰させる。このセンシングエリア２０５におけるエバネッセント光の散乱及び吸収等は、光導波路２３内を伝播する光に対して影響を及ぼす。すなわち、センシングエリア２０５においてエバネッセント光が減衰されることにより、光導波路２３内を光導波する光も減衰される。したがって、センシングエリア２０５においてエバネッセント光が強く散乱及び吸収等されると、光導波路２３内を伝播する光の強度が低下する。換言すると、センシングエリア２０５内に留まる磁性粒子２１５の量が多いほど、光導波路２３から出力される光の強度が低下する。

ただし、センシングエリア２０５内に留まる磁性粒子２１５は、測定対象である抗原２１２を介して光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と、磁性粒子２１５に固定化される第２抗体２１４とが結合したものに限られない。このため、被検物質に含まれる抗原２１２の正確な濃度を測定するためには、測定に関与しない、すなわち抗原２１２と結合していない第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５をセンシングエリア２０５から遠ざける必要がある。具体的な方法としては、例えば磁場による近接作用により、第２抗体２１４が抗原２１２と結合していない磁性粒子２１５を移動させる方法がある。

これにより、最終的にセンシングエリア２０５に留まる磁性粒子２１５は、抗原２１２を介して光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と、第２抗体２１４とが結合されているものとなる。このため、反応ユニット２から出射される光の強度の値及び強度の時系列変化は、センシングエリア２０５に留まる磁性粒子２１５の量及び濃度等に対応する。

なお、反応ユニット２は、同一の測定項目について、同一の被検物質を複数チャンネルで同時に並行測定可能な構成であってもよい。このとき、反応ユニット２は、例えばチャンネル毎に独立した光導波路を有する。

次に、図１を用いて、測定システム３について説明する。

測定システム３は、図１に示すように、検知ユニット３１、磁場発生器３２、出力ユニット３３、入力インタフェース回路３４、記憶回路３５及び処理回路３６を有する。

検知ユニット３１は、光源３１１及び光検出器３１２を有する。

光源３１１は、例えば、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）等のダイオードやキセノンランプ等のランプである。光源３１１は、グレーティング２３ａに向けて光導波路２３内に光を入射可能な位置に配置される。光源３１１は、入射光Ｌ１を、反応ユニット２の透明基板２２を介して光導波路２３内に入射する。入射光Ｌ１は、光導波路２３内に進入し、グレーティング２３ａにより回折される。グレーティング２３ａにより回折された入射光Ｌ１は、光導波路２３内を全反射しながら伝播し、グレーティング２３ｂに到達する。グレーティング２３ｂに到達した光は、グレーティング２３ｂにより回折され、光導波路２３から外部へ所定角度を有して出射光Ｌ２として出射される。なお、光源３１１の代わりに、光以外の電磁波等を発生するものを用いてもよい。

光検出器３１２は、混合液２０２が収容されている反応容器２０１内の反応状態に基づいた電気信号を出力する。具体的には、光検出器３１２は、光導波路２３の外へ出射される出射光Ｌ２を検出し、検出された出射光Ｌ２の強度を示す電気信号、すなわち光検出強度に関するデジタルデータを生成する。光検出器３１２により生成された光検出強度に関するデジタルデータは処理回路３６に供給される。

なお、検知ユニット３１は、同一の測定項目について、同一の被検物質を複数チャンネルで同時に並行測定可能な構成であってもよい。このとき、検知ユニット３１は、例えばチャンネル毎に光源及び光検出器を有するとしてもよいし、光源及び光検出器を共有することもできる。

磁場発生器３２は、反応容器２０１内の反応、すなわち磁性粒子２１５に固定された第２抗体２１４と光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１との抗原２１２を介した結合を促進させるエネルギーを発生する。具体的には、磁場発生器３２は、図２に示すように、上磁場発生器３２ａ及び下磁場発生器３２ｂを有する。また、磁場発生器３２は、図示しない駆動回路を有する。磁場発生器３２は、処理回路３６の制御の下、反応容器２０１に対して磁場を印加する。

下磁場発生器３２ｂは、例えば永久磁石及び電磁石等で構成される。下磁場発生器３２ｂは、反応ユニット２の下方に設けられる。下磁場発生器３２ｂは、反応容器２０１内の反応を促進させるエネルギーである鉛直下向きの磁場を水平方向に一様に発生させる。発生された鉛直下向きの磁場により、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、鉛直下方向の力を受けて下降する。このとき、下磁場発生器３２ｂは、所定の強さの磁場を発生させることで、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５を光導波路２３に近づける。下磁場発生器３２ｂは、「第１の磁場発生器」の一例である。

上磁場発生器３２ａは、例えば永久磁石及び電磁石等で構成される。上磁場発生器３２ａは、図２に示すように、反応ユニット２の上方に設けられる。上磁場発生器３２ａは、反応容器２０１において鉛直上向きの磁場を水平方向に一様に発生させる。発生された鉛直上向きの磁場により、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、鉛直上方向の力を受けて上昇する。このとき、上磁場発生器３２ａは、所定の強さの磁場を発生させることで、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５を選択的にセンシングエリア２０５から遠ざける。すなわち、上磁場発生器３２ａは、発生させる磁場の強さを調整することで、光導波路２３の上面に固定される、第１抗体２１１と抗原２１２を介して結合する第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５のみをセンシングエリア２０５に留めることが可能となる。上磁場発生器３２ａは、「第２の磁場発生器」の一例である。

出力ユニット３３は、ディスプレイ３３１、スピーカ３３２、及びプリンタ３３３を有する。

ディスプレイ３３１は、各種の情報を表示する。例えば、ディスプレイ３３１は、処理回路３６によって生成された各種の画像を表示したり、操作者から各種の操作を受け付けるためのＧＵＩ（Graphical User Interface）を表示したりする。例えば、ディスプレイ３３１は、液晶ディスプレイ、ＯＬＥＤ（Organic Light Emitting Diode）ディスプレイやＣＲＴ（Cathode Ray Tube）ディスプレイ等である。ディスプレイ３３１は、処理回路３６の制御に従い、各種操作画面、光検出器３１２から供給された出射光Ｌ２の光強度を示す情報、光強度を示す情報の時系列データ、及び被検物質の測定結果等を表示する。測定結果は、例えば抗原２１２の濃度、重量又は個数等である。

スピーカ３３２は、処理回路３６の制御の下、被検物質の測定結果等を操作者に報知する。

プリンタ３３３は、処理回路３６の制御の下、例えばディスプレイ３３１に表示される各種操作画面、光検出器３１２から供給された出射光Ｌ２の光強度を示す情報、光強度を示す情報の時系列データ、及び被検物質の測定結果等を印刷する。

入力インタフェース回路３４は、例えばトラックボール、スイッチボタン、マウス、キーボード、操作面へ触れることで入力操作を行うタッチパッド、及び表示画面とタッチパッドとが一体化されたタッチパネルディスプレイ等によって実現される。入力インタフェース回路３４は、操作者の操作に対応した操作入力信号を処理回路３６に出力する。なお、本実施形態において入力インタフェース回路はマウス、キーボードなどの物理的な操作部品を備えるものだけに限られない。例えば、装置とは別体に設けられた外部の入力機器から入力操作に対応する電気信号を受け取り、この電気信号を処理回路３６へ出力する電気信号の処理回路も入力インタフェース回路の例に含まれる。

記憶回路３５は、磁気的若しくは光学的記録媒体又は半導体メモリ等の、プロセッサにより読み取り可能な記録媒体等を有する。記憶回路３５は、本実施形態に係る検体検査装置１の回路で実行されるプログラムを記憶する。なお、記憶回路３５の記憶媒体内のプログラム及びデータの一部又は全部は電子ネットワークを介してダウンロードされるように構成してもよい。

記憶回路３５は、光検出器３１２から供給された出射光Ｌ２の光強度を示す情報、光強度を示す情報の時系列データ、及び測定対象となる被検物質の測定結果等を記憶する。

記憶回路３５は、対象となる被検物質の測定を行うための設定情報を記憶する。設定情報は、例えば測定に必要な所定の処理を実行するタイミングを規定する情報を含む。測定に必要な所定の処理を実行するタイミングとは、例えば下磁場発生器３２ｂにより発生される下磁場の印加が開始されるタイミング、検出区間が開始されるタイミング、算出タイミング（下磁場の印加が停止されるタイミング）、検出区間が終了されるタイミング、上磁場の印加が開始されるタイミング及び最終判定が実施されるタイミングである。これらのタイミングは、予め経験的、実験的に取得される。

記憶回路３５は、予め設定された設定期間Ｔを記憶する。設定期間Ｔは、例えば光信号を収集する収集期間として、予め設定されている。設定期間Ｔの具体例については後述する。

処理回路３６は、例えば検体検査装置１の各構成回路を制御するプロセッサである。処理回路３６は、検体検査装置１の中枢として機能する。処理回路３６は、記憶回路３５から各動作プログラムを呼び出し、呼び出したプログラムを実行することで光源制御機能３６１、磁場制御機能３６２、収集機能３６３、測定機能３６４及び出力制御機能３６５を実現する。

光源制御機能３６１は、光源３１１を制御し、所定の条件で光を発生させる機能である。光源制御機能３６１では、処理回路３６は、少なくとも測定開始から測定終了までの間、連続的又は間欠的に光源３１１から入射光Ｌ１を発生させる。

磁場制御機能３６２は、記憶回路３５に記憶されているタイムスケジュールに従って磁場発生器３２を制御し、反応容器２０１内の反応を促進させるエネルギーの印加状態を切り替える。具体的には、磁場制御機能３６２は、記憶回路３５から設定情報を読出し、読み出した設定情報に基づいて磁場発生器３２を制御し、磁場発生器３２に磁場を発生させる。磁場制御機能３６２の具体的な処理については後述する。磁場制御機能３６２は、「制御部」の一例である。

収集機能３６３は、光検出器３１２により検出された光信号を収集する。収集機能３６３の具体的な処理については後述する。

測定機能３６４は、収集機能３６３により収集された光信号から被検物質の量（例えば、抗原濃度等）又は有無に関する測定結果を導出する。測定機能３６４の具体的な処理については後述する。測定機能３６４は、「測定部」の一例である。

出力制御機能３６５は、出力ユニット３３を制御し、操作者に対して被検物質の量（抗原濃度）又は有無に関する測定結果を出力する。具体的には、出力制御機能３６５は、ディスプレイ３３１又はプリンタ３３３を制御し、測定結果を操作者に提示する。例えば、測定結果をディスプレイ３３１に表示したり、プリンタで印刷したりすることにより、操作者に提示する。出力制御機能３６５は、スピーカ３３２を制御し、測定結果を操作者に報知する。例えば、測定結果をスピーカ３３２から音等で知らせることにより、操作者に報知する。

上記説明において用いた「プロセッサ」という文言は、例えば、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＧＰＵ(Graphics Processing Unit)、特定用途向け集積回路（Application Specific Integrated Circuit：ＡＳＩＣ））、プログラマブル論理デバイス（例えば、単純プログラマブル論理デバイス（Simple Programmable Logic Device：ＳＰＬＤ）、複合プログラマブル論理デバイス（Complex Programmable Logic Device：ＣＰＬＤ）、及びフィールドプログラマブルゲートアレイ（Field Programmable Gate Array：ＦＰＧＡ））等の回路を意味する。プロセッサが例えばＣＰＵである場合、プロセッサは記憶回路６０に保存されたプログラムを読み出し実行することで機能を実現する。一方、プロセッサが例えばＡＳＩＣである場合、記憶回路６０にプログラムを保存する代わりに、プロセッサの回路内にプログラムを直接組み込まれる。なお、本実施形態の各プロセッサは、プロセッサごとに単一の回路として構成される場合に限らず、複数の独立した回路を組み合わせて１つのプロセッサとして構成し、その機能を実現するようにしてもよい。さらに、図１における複数の構成要素を１つのプロセッサへ統合してその機能を実現するようにしてもよい。

次に、図３を用いて、磁場が印加されるタイミングや、測定のタイミングについて説明する。

図３は、出射光Ｌ２の光強度の時系列変化の一例を示すグラフである。図３において、横軸は時間ｔを示し、縦軸は出射光Ｌ２の光信号の強度を示す。

まず、時間ｔ０において、反応容器２０１への試料溶液及び試薬から成る混合液２０２の注入が開始される。反応容器２０１への混合液２０２の注入は、自動で行われてもよいし、手動で行われてもよい。

また、時間ｔ０において、収集機能３６３は、光検出器３１２により検出された光信号として、光強度のデータの収集を開始する。具体的には、光源３１１は、例えば反応容器２０１に対する混合液２０２の注入が開始されると、光導波路２３に対し、継続的に一定の強度の光を入射する。光導波路２３には、光源３１１から出射された光が透明基板２２を介して入射される。光導波路２３に入射された光は、光導波路２３内を全反射しながら伝播し、透明基板２２を介して光検出器３１２へ出射される。光検出器３１２は、光導波路２３から出射された光を受光し、処理回路３６に対して、光強度のデータを所定の時間間隔で供給する。処理回路３６の収集機能３６３は、光検出器３１２から供給される光強度のデータを収集する。

時間ｔ１において、下磁場発生器３２ｂにより、下磁場の印加が開始される。

下磁場の印加が開始された場合、試料溶液で満たされた反応容器２０１中の第２抗体２１４が結合された複数の磁性粒子２１５は、下磁場による鉛直下向きの磁力を受けて、その一部が磁力線に引き寄せられることで磁力線に沿って整列され始める。磁力線に沿って整列された第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、重力及び磁力に従って徐々に沈降し、センシングエリア２０５に進入する。センシングエリア２０５に進入した磁性粒子２１５に固定された第２抗体２１４は、抗原２１２を介して光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と結合する。

一方、磁力線に沿って整列されなかった第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５については、重力に従って徐々に沈降し、センシングエリア２０５に進入する。センシングエリア２０５に進入した磁性粒子２１５に固定された第２抗体２１４は、抗原２１２を介して光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と結合する。

時間ｔ２において、センシングエリア２０５には、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５が次々に進入するので光強度は減少する。光強度は、時間ｔ１の直後から大きな減少率（傾き）で減少し始める。光強度の減少率は、時間の経過とともに小さくなる。その後、光強度の減少は、時間ｔ２において、ほとんどなく、光強度は、時間ｔ２において、ある強度に収束する。

このように、センシングエリア２０５への第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５の進入が停止し、光強度は、時間ｔ２において、ある強度に収束する。なお、時間ｔ２から時間ｔ３においても、反応容器２０１に収容された抗原２１２の一部は、第２抗体２１４に順次結合される。

時間ｔ３において、下磁場発生器３２ｂにより、下磁場の印加が停止される。ここで、下磁場の印加が停止されると、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、下磁場による束縛から解放されることで自然沈降を開始する。

そして、磁力線に沿って整列された第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、下磁場による束縛から解放されることで、整列された状態が崩され、光導波路２３の上面に向けて無秩序に沈降する。光強度Ａは、時間ｔ３から時間ｔ４においてセンシングエリア２０５に第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５が次々に進入するため、大きな減少率で減少する。光強度Ａの減少率は、時間の経過とともに小さくなる。その後、光強度Ａの減少は、時間ｔ４において、ほとんどなく、光強度は、時間ｔ４において、ある強度に収束する。

このように、センシングエリア２０５への第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５の進入が停止し、光強度は、時間ｔ４において、ある強度に収束する。このとき、光導波路２３の上面に接する第２抗体２１４が結合された複数の磁性粒子２１５の一部は、抗原２１２を介して光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と特異的に結合する。このような第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、光導波路２３の上面に整列して堆積される。すなわち、センシングエリア２０５内は、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５によりほぼ隙間なく占められた状態となる。なお、時間ｔ４の段階で光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と抗原２１２を介して結合していなかった第２抗体２１４が結合された複数の磁性粒子２１５のうちの一部は、時間ｔ４から時間ｔ５において、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と抗原２１２を介して結合する。

時間ｔ５において、上磁場発生器３２ａにより、上磁場の印加が開始される。

ここで、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、光導波路２３の上面に整列して堆積されている。このとき、光導波路２３の上面と接する第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５の多くが光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と特異的に結合している。また、試料溶液で満たされた反応容器２０１中の第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、上磁場による鉛直上向きの磁力を受けて、センシングエリア２０５への進入が停止し、時間ｔ５から時間ｔ６にかけて、光強度Ａが、ある強度に収束する。

すなわち、光強度Ａが、ある強度に収束されると、センシングエリア２０５には、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と特異的に結合した第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５のみが存在する状態となる。ここで、上磁場の磁場強度を適切な値とすることで、抗原抗体反応により抗原２１２を介してセンシングエリア２０５に結合された磁性粒子２１５は引き剥がさず、抗原２１２を介さずにセンシングエリア２０５に吸着した磁性粒子２１５を除去することができる。

時間ｔ６において、上磁場発生器３２ａにより、上磁場の印加が停止される。時間ｔ０から時間ｔ６までの時間は、記憶回路３５に記憶された設定期間Ｔに相当する。

また、時間ｔ６において、収集機能３６３は、光検出器３１２により検出された光信号の収集を終了する。すなわち、収集機能３６３は、光検出器３１２から供給される光強度のデータの収集を終了する。

また、時間ｔ６に達したときに、測定機能３６４は、収集機能３６３により収集された光信号から被検物質の量又は有無に関する測定結果を導出する。例えば、測定機能３６４は、時間ｔ０において収集機能３６３により収集された光信号の強度比と、時間ｔ６において収集機能３６３により収集された光信号の強度比との差分を計測することで、試料溶液中の抗原濃度を測定する。

上述したように、光導波路２３の上面には、被検物質に含まれる抗原２１２と抗原抗体反応により特異的に反応する物質である第１抗体２１１が固定される。そこで、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、時間ｔ０〜ｔ５において、重力及び下磁場の磁力に従って徐々に沈降してセンシングエリア２０５に進入し、被検物質に含まれる抗原２１２を介して、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と結合する。また、抗原２１２を介さずにセンシングエリア２０５に吸着した磁性粒子２１５は、時間ｔ５〜ｔ６において、上磁場の磁力に従って除去される。これにより、測定機能３６４は、時間ｔ０において収集機能３６３により収集された光信号の強度比と、時間ｔ６において収集機能３６３により収集された光信号の強度比との差分を計測することで、試料溶液中の抗原濃度を測定する。

ここで、測定では、例えば非特異的な吸着等による影響を受ける場合がある。このため、設定期間Ｔに設定された時間ｔ６を、測定機能３６４が測定結果の導出に用いる光信号のタイミングとする場合、次のような問題がある。例えば、下磁場が印加されたときに、第２抗体２１４が結合された磁性粒子２１５は、検体に由来する成分（例えば、体液成分等）を介して、光導波路２３の上面に固定された第１抗体２１１と、吸着等によって結合する場合がある。例えば、上磁場の印加が停止される時間ｔ６において、センシングエリア２０５には非特異的に吸着した磁性粒子２１５が存在する場合がある。この場合、時間ｔ０において収集機能３６３により収集された光信号の強度比と、時間ｔ６において収集機能３６３により収集された光信号の強度比との差分を計測しても、試料溶液中の抗原濃度を正確に測定することができない。

そこで、本実施形態に係る検体検査装置１は、測定精度を向上させることができるように、以下の処理を行う。本実施形態に係る検体検査装置１は、光導波路２３と、磁場発生器３２と、光源３１１と、光検出器３１２と、測定機能３６４と、磁場制御機能３６２とを備える。光導波路２３は、被検物質（抗原２１２）と特異的に結合する第１物質（第１抗体２１１）が固定化されたセンシングエリア２０５を有する。磁場発生器３２は、被検物質（抗原２１２）と特異的に結合する第２物質（第２抗体２１４）が結合された磁性粒子２１５を移動させる磁場を発生する。光源３１１は、光導波路２３に光を入射させる。光検出器３１２は、光導波路２３から出射または反射される光を検出する。測定機能３６４は、光検出器３１２が検出した光信号から被検物質の量又は有無に関する測定結果を導出する。磁場制御機能３６２は、光信号に基づいて、測定結果の導出に用いる光信号のタイミングを調整する。

図４は、本実施形態に係る検体検査装置１における出射光Ｌ２の光強度の時系列変化の一例を示すグラフである。図４において、横軸は時間ｔを示し、縦軸は出射光Ｌ２の光信号の強度を示す。

図４に示すように、本実施形態では、磁場制御機能３６２は、時間ｔ６の時点で上磁場発生器３２ａによる上磁場の印加を停止させないで、設定期間Ｔが経過しても上磁場の印加を継続させる。また、磁場制御機能３６２は、時間ｔ６の時点で収集機能３６３による光信号の収集を終了させずに、設定期間Ｔが経過しても光信号の収集を継続させる。すなわち、磁場制御機能３６２は、光信号を収集する収集期間を調整することにより、測定機能３６４が測定結果を導出するタイミングを調整する。例えば、磁場制御機能３６２は、光信号の応答に応じて、上磁場発生器３２ａを制御することで、収集期間を調整する。

具体的には、磁場制御機能３６２は、光信号の応答として、収集機能３６３により収集された光信号の時間的な変化量に基づいて、収集期間を調整する。この場合、磁場制御機能３６２は、以下のように、設定期間Ｔが経過しても、一定間隔でモニタリングして、上磁場の印加が継続されるように上磁場発生器３２ａを制御する。

例えば、磁場制御機能３６２は、時間ｔ５〜ｔ６において、収集機能３６３により収集された光信号の時間的な変化量が閾値以上であるか否かを判定する。例えば、光信号の時間的な変化量は、時間ｔ５から時間ｔ６までの時間に対する光信号の強度の増加量の比率である。すなわち、光信号の時間的な変化量は、単位時間当たりの光信号の強度の傾きである。例えば、磁場制御機能３６２は、時間ｔ５〜ｔ６において、光信号の時間的な変化量が閾値以上であると判定したものとする。この場合、磁場制御機能３６２は、磁性粒子２１５が被検物質以外の物質と非特異的に結合していると判断し、時間ｔ６以降においても、上磁場の印加が継続されるように上磁場発生器３２ａを制御する。

例えば、磁場制御機能３６２は、時間ｔ６〜ｔ７において、収集機能３６３により収集された光信号の時間的な変化量が閾値以上であるか否かを判定する。磁場制御機能３６２は、時間ｔ６〜ｔ７において、光信号の時間的な変化量が閾値以上であると判定したものとする。この場合、磁場制御機能３６２は、磁性粒子２１５が被検物質以外の物質と非特異的に結合していると判断し、時間ｔ７以降においても、上磁場の印加が継続されるように上磁場発生器３２ａを制御する。

例えば、磁場制御機能３６２は、時間ｔ７〜ｔ８において、収集機能３６３により収集された光信号の時間的な変化量が閾値以上であるか否かを判定する。磁場制御機能３６２は、時間ｔ７〜ｔ８において、光信号の時間的な変化量が閾値より小さいと判定したものとする。この場合、磁場制御機能３６２は、光信号の収集が終了するように収集機能３６３を制御すると共に、上磁場の印加が停止するように上磁場発生器３２ａを制御する。すなわち、磁場制御機能３６２は、収集機能３６３による光強度のデータの収集を終了させ、上磁場発生器３２ａによる上磁場の印加を停止させる。ここで、時間ｔ６から時間ｔ８までの時間は、設定期間Ｔの経過後の継続期間Ｔｘに相当する。すなわち、収集期間は、設定期間Ｔに継続期間Ｔｘを加えた期間に調整される。また、時間ｔ８は、測定機能３６４が測定結果の導出に用いる光信号のタイミングとなる。

光強度のデータの収集が終了し、上磁場の印加が停止したときに、測定機能３６４は、収集機能３６３により収集された光信号から被検物質の量又は有無に関する測定結果を導出する。例えば、測定機能３６４は、時間ｔ０において収集機能３６３により収集された光信号の強度比と、時間ｔ６において収集機能３６３により収集された光信号の強度比との差分を計測することで、試料溶液中の抗原濃度を測定する。

図５は、本実施形態に係る検体検査装置１による処理の手順を示すフローチャートである。

図５のステップＳ１０１では、収集機能３６３は、光検出器３１２により検出された光信号として、光強度のデータの収集を開始する。

図５のステップＳ１０２では、磁場制御機能３６２は、下磁場発生器３２ｂを制御して下磁場の印加を開始する。

図５のステップＳ１０３では、磁場制御機能３６２は、下磁場発生器３２ｂを制御して下磁場の印加を停止する。

図５のステップＳ１０４では、磁場制御機能３６２は、上磁場発生器３２ａを制御して上磁場の印加を開始する。

図５のステップＳ１０５では、磁場制御機能３６２は、設定期間Ｔが経過したか否かを判定する。

ここで、設定期間Ｔが経過していないと磁場制御機能３６２が判定した場合（ステップＳ１０５；Ｎｏ）、再度、ステップＳ１０５の判定処理が行われる。

一方、設定期間Ｔが経過したと磁場制御機能３６２が判定した場合（ステップＳ１０５；Ｙｅｓ）、ステップＳ１０６が実行される。

図５のステップＳ１０６では、磁場制御機能３６２は、収集機能３６３により収集された光信号の時間的な変化量が閾値以上であるか否かを判定する。

ここで、光信号の時間的な変化量が閾値以上であると磁場制御機能３６２が判定した場合（ステップＳ１０６；Ｙｅｓ）、再度、ステップＳ１０６の判定処理が行われる。この場合、磁場制御機能３６２は、収集期間として設定された設定期間Ｔが経過しても、上磁場発生器３２ａを制御して上磁場の印加を継続する。

一方、光信号の時間的な変化量が閾値より小さいと磁場制御機能３６２が判定した場合（ステップＳ１０６；Ｎｏ）、ステップＳ１０７が実行される。

図５のステップＳ１０７では、収集機能３６３は、光検出器３１２により検出された光信号の収集を終了する。すなわち、収集機能３６３は、光検出器３１２から供給される光強度のデータの収集を終了する。

図５のステップＳ１０８では、磁場制御機能３６２は、上磁場発生器３２ａを制御して上磁場の印加を停止する。

これにより、測定機能３６４は、ステップＳ１０１の時点で収集機能３６３により収集された光信号の強度比と、ステップＳ１０７の時点で収集機能３６３により収集された光信号の強度比との差分を計測することで、試料溶液中の抗原濃度を測定する。

以上の説明により、本実施形態に係る検体検査装置１では、光導波路２３は、被検物質（抗原２１２）と特異的に結合する第１物質（第１抗体２１１）が固定化されたセンシングエリア２０５を有する。磁場発生器３２は、被検物質（抗原２１２）と特異的に結合する第２物質（第２抗体２１４）が結合された磁性粒子２１５を移動させる磁場を発生する。光源３１１は、光導波路２３に光を入射させる。光検出器３１２は、光導波路２３から出射または反射される光を検出する。測定機能３６４は、光検出器３１２が検出した光信号から被検物質の量又は有無に関する測定結果を導出する。磁場制御機能３６２は、光信号に基づいて、測定結果の導出に用いる光信号のタイミングを調整する。例えば、磁場制御機能３６２は、光信号の応答に応じて、磁場発生器３２を制御することで、測定結果の導出に用いる光信号のタイミングを調整する。

具体的には、磁場発生器３２は、第１の磁場発生器（下磁場発生器３２ｂ）と、第２の磁場発生器（上磁場発生器３２ａ）とを有する。下磁場発生器３２ｂは、磁性粒子２１５を光導波路２３に近づける方向に移動させる第１磁場（下磁場）を生成し、磁性粒子２１５に印加する。上磁場発生器３２ａは、未反応の磁性粒子２１５を光導波路２３から遠ざける方向に移動させる第２磁場（上磁場）を生成し、磁性粒子２１５に印加する。磁場制御機能３６２は、上磁場の印加時における光信号の時間的な変化量に基づいて、上磁場の印加が継続されるように上磁場発生器３２ａを制御する。例えば、磁場制御機能３６２は、上磁場の印加時における光信号の時間的な変化量が閾値以上である場合に、磁場制御機能３６２は、磁性粒子２１５が被検物質以外の物質と非特異的に結合していると判断する。この場合、磁場制御機能３６２は、収集期間として設定された設定期間Ｔが経過しても上磁場の印加が継続されるように上磁場発生器３２ａを制御する。

このように、本実施形態に係る検体検査装置１は、上記構成により、非特異的な吸着等による影響を受けずに、測定を行うことができる。

（その他の実施形態）
これまで実施形態について説明したが、上述した実施形態以外にも、種々の異なる形態にて実施されてよいものである。

上述した実施形態では、設定期間Ｔが経過しても、上磁場の印加時における光信号の時間的な変化量が閾値以上であるときには、磁場制御機能３６２は、上磁場の印加が継続されるように上磁場発生器３２ａを制御しているが、実施形態は、これに限定されるものではない。例えば、設定期間Ｔが経過しても、上磁場の印加時における光信号の時間的な変化量が閾値以上である場合、磁場制御機能３６２は、印加される上磁場が強化されるように上磁場発生器３２ａを制御してもよい。すなわち、上磁場発生器３２ａにより印加される上磁場の磁力を強くしてもよい。または、上磁場発生器３２ａによる上磁場の印加を継続させながら、印加される上磁場を強化してもよい。

上述した実施形態では、上磁場発生器３２ａにより上磁場が印加された際、磁場制御機能３６２は、収集機能３６３により収集された光信号の時間的な変化量に基づいて、上磁場の印加が継続されるように、または、印加される上磁場が強化されるように、上磁場発生器３２ａを制御している。すなわち、磁場制御機能３６２は、単位時間当たりの光信号の強度（光強度）の傾きに基づいて、上磁場発生器３２ａを制御している。しかし、実施形態は、これに限定されるものではない。変形例として、単位時間当たりの光強度の傾きに基づいて、被検物質の測定結果として陰性であるか否かの判定が行われてもよい。

例えば、陽性においては、上磁場が印加された際、光強度が徐々に増加しながら収束し、陰性においては、上磁場が印加されたときに光強度が急激に増加し、その直後に収束する場合がある。そこで、磁場制御機能３６２は、上磁場が印加されたときにモニタリングして、光強度が急激に増加した後の傾きが閾値以上であるか否かを判断する。そして、光強度が急激に増加した後の傾きが閾値より小さいと磁場制御機能３６２が判断した場合、光強度が既に収束しているため、測定機能３６４は、被検物質の測定結果として陰性の可能性が高いと判定する。

以上説明した少なくとも１つの実施形態によれば、測定精度を向上させることができる。

いくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更、実施形態同士の組み合わせを行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。

１ 検体検査装置
２３ 光導波路
３２ 磁場発生器
３１１ 光源
３１２ 光検出器
３６２ 磁場制御機能
３６３ 収集機能
３６４ 測定機能

Claims (5)

1. 被検物質と特異的に結合する第１物質が固定化されたセンシングエリアを有する光導波路と、
   前記被検物質と特異的に結合する第２物質が結合された磁性粒子を移動させる磁場を発生する磁場発生器と、
   前記光導波路に光を入射させる光源と、
   前記光導波路から出射または反射される光を検出する光検出器と、
   前記光検出器が検出した光信号から前記被検物質の量又は有無に関する測定結果を導出する測定部と、
   前記光信号に基づいて、前記測定結果の導出に用いる前記光信号のタイミングを調整する制御部と、
   を備える検体検査装置。
2. 前記制御部は、前記光信号の応答に応じて、前記磁場発生器を制御することで、前記測定結果の導出に用いる前記光信号のタイミングを調整する、
   請求項１に記載の検体検査装置。
3. 前記磁場発生器は、
   前記磁性粒子を前記光導波路に近づける方向に移動させる第１磁場を生成し、前記磁性粒子に印加する第１の磁場発生器と、
   未反応の前記磁性粒子を前記光導波路から遠ざける方向に移動させる第２磁場を生成し、前記磁性粒子に印加する第２の磁場発生器と、
   を有し、
   前記制御部は、前記第２磁場の印加時における前記光信号の時間的な変化量に基づいて、前記第２磁場の印加が継続されるように、または、印加される前記第２磁場が強化されるように、前記第２の磁場発生器を制御する、
   請求項２に記載の検体検査装置。
4. 前記制御部は、
   前記第２磁場の印加時における前記光信号の時間的な変化量に基づいて、前記磁性粒子が前記被検物質以外の物質と非特異的に結合しているか否かを判断し、
   前記磁性粒子が前記被検物質以外の物質と非特異的に結合していると判断した場合、前記第２磁場の印加が継続されるように、または、印加される前記第２磁場が強化されるように、前記第２の磁場発生器を制御する、
   請求項３に記載の検体検査装置。
5. 前記制御部は、前記第２磁場の印加時における前記光信号の時間的な変化量が閾値以上である場合に、前記第２磁場の印加が継続されるように、または、印加される前記第２磁場が強化されるように、前記第２の磁場発生器を制御する、
   請求項３又は４に記載の検体検査装置。

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