JP2021119136A - 固体形態 - Google Patents

固体形態 Download PDF

Info

Publication number
JP2021119136A
JP2021119136A JP2021060013A JP2021060013A JP2021119136A JP 2021119136 A JP2021119136 A JP 2021119136A JP 2021060013 A JP2021060013 A JP 2021060013A JP 2021060013 A JP2021060013 A JP 2021060013A JP 2021119136 A JP2021119136 A JP 2021119136A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solid form
xrpd
diffraction pattern
form according
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021060013A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021119136A5 (ja
Inventor
ラルフ ディオドネ，
Diodone Ralph
ラルフ ディオドネ，
ウルス シュヴィッター，
Schwitter Urs
ウルス シュヴィッター，
レネ トルッサルディ，
Trussardi Rene
レネ トルッサルディ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oryzon Genomics SA
Original Assignee
Oryzon Genomics SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oryzon Genomics SA filed Critical Oryzon Genomics SA
Publication of JP2021119136A publication Critical patent/JP2021119136A/ja
Publication of JP2021119136A5 publication Critical patent/JP2021119136A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/78—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton from carbonyl compounds, e.g. from formaldehyde, and amines having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, with formation of methylene-diarylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

【課題】強力な活性薬学成分の新規な固体形態を提供する。【解決手段】２４．８°及び１４．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物又はその塩の固体形態である。【選択図】図１

Description

本発明は式（Ｉ）
Figure 2021119136
の化合物又はその塩の新規な固体形態並びにその製造方法、これらの固体形態を含む薬学的組成物、並びにそれらの医薬としての使用に関する。
多形はある化合物が１を超える識別可能な結晶種として結晶化することができる能力である。異なった多形相（又は多形体）は、結晶格子中において異なった分子の配列又はコンフォメーションを有する。固体が識別可能な結晶格子を有さず、分子の分子配列が無秩序であれば、これは非晶性と考えられる。非晶性状態は構造的に液体状態と同様である[W. McCrone, Phys. Chem. Org. Solid State (1965) 2:725767]。
薬剤物質の多形相は、異なった化学的、物理的、及び物理技術的特性を有し得る。相違は、たとえば結晶構造中の分子の充填（密度、屈折率、電導性、吸湿性）、熱力学的特性（融点、熱容量、蒸気圧、溶解性）、動力学的特性（溶解速度、安定性）、表面特性（表面自由エネルギー、界面張力、形状、形態学）、及び機械的特性（圧縮性、引張り強度）に由来する。これらの特性は、活性薬学成分（ＡＰＩ）及び薬剤製品を加工し製造する能力に対して直接的に影響し得る。多形はさらに、固体状態の特性の変化及び特定の製剤化に対する適合性による薬学的な影響を有する。したがって、ＡＰＩの多形は薬剤製品の品質、安全性、効率、及び開発可能性に影響を与え、したがって基本的に重要である[D. Giron等、J. Therm. Anal. Cal. (2004) 77:709]。
同質異像に加えて、ＡＰＩは適切な対イオンとともに異なった塩の形態で結晶化することができる。多形と同様、上記のように、塩の形態は溶解性の程度並びにその他の多くの物理的及び化学的因子において互いに異なっている。ＡＰＩの遊離酸又は遊離塩基と比較して、適切な塩の形態によって水溶性、溶解速度、吸湿性、化学的安定性、融点、又は機械的特性の改善が得られる。
溶媒和物は、偽多形体としても知られているが、化学量論量又は非化学量論量の溶媒が結晶格子中に組み込まれた結晶形態である。組み込まれた溶媒が水であれば、溶媒和物は水和物として一般に知られている。
式（Ｉ）の化合物、その製造、そのリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）阻害剤としての薬学的活性、並びにＬＳＤ１に関連する疾患の治療、予防及び／又は進行の遅延は、国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は極めて強力な活性薬学成分（ＨＰＡＰＩ）であることが今や見出されている。ＨＰＡＰＩは従来のＡＰＩよりもはるかに少ない用量レベルで効果がある。ＨＰＡＰＩは必要な用量が少なく、したがって副作用も少ないという点で有効な医薬となるため、一方では有益であるが、他方、製造が困難であるという新たな問題もある。規制ガイドラインの遵守における安全性、健康及び環境（ＳＨＥ）の要求により、所望のレベルの封じ込め、最小の操作員の曝露、及び労働者の保護及び安全の確立を達成するための工場の設計、設備の選択、及び製造プロセスに関する複雑なニーズを伴う隔離された高度封じ込め製造が必要とされている。したがって、高度に強力な性質がプロセス開発及び製造のための重要な論点である。
国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号の記載によって得られる式（Ｉ）の化合物は、多形形態Ａの小さな針状結晶粒子となる。
式（Ｉ）の化合物の製造のための方法の最終反応工程は、溶媒中の塩酸を用いる式（ＢＯＣ−Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護化合物の脱保護及びそれに続く得られた固体の濾過である。国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号の１５８頁の実施例５に記載された条件下での過剰のＨＣｌによるＢＯＣ保護基の開裂における反応性沈殿により、形態Ａの極めて小さな粒子のスラリーが得られるが、これはたとえばフィルターが詰まるために反応混合物から濾別することが困難である。さらに、形態Ａの小粒子は静電的に帯電しやすい。（スパチュラ等の）金属製の器具による粒子の取扱いは極めて困難である。
そのような固体状態及び粒子形状はＨＰＡＰＩに関しては極めて望ましくなく、そのため安全かつ十分に封じ込められた方法で式（Ｉ）の化合物を製造することは極めて困難である。
したがって、新たな改善された方法及び代替の、より加工性の良い晶癖を有する新たな改善された多形相に対するニーズが存在する。
さらに、国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号の１５８頁の実施例５に記載された条件下でのＢＯＣ基の脱保護においては、塩酸と溶媒との反応によって遺伝毒性を有する副生物が生成することがあり、そのため追加的な精製工程が必要となる。
当技術においては、ＡＰＩの二塩酸塩が分解して一塩酸塩になりやすく、それにより腐食性の塩酸が放出されることも知られている。したがってＡＰＩの開発においては、その安定性の欠如及び腐食性が知られているために二塩酸塩の開発は通常望ましくない。驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の安定な二塩酸塩が発見され、これは分解して腐食性の塩酸を放出しない。
ここで驚くべきことにある条件下においては、有利な有用性及び特性を有する以下に述べる式（Ｉ）の化合物の新規な固体形態が得られることがわかった。これらは実質的に異なり、優れた物理的及び物理化学的特性を示し、これはたとえばＡＰＩの溶解、ＡＰＩ及び薬剤製品の安定性及び保存期間、及び／又は製造若しくは精製の経路の容易化等の、ＡＰＩ及び薬剤製品の開発に関する種々の態様において有益である。特に本発明は加工性が改善され、安全性が改善され、並びにＡＰＩの安定性が増大された式（Ｉ）の化合物の新規な固体形態を提供する。
本明細書に記載する新規な固体形態は、当技術で公知の分析方法、特にＸ線粉末回折、結晶構造解析、振動スペクトル、磁気共鳴及びマススペクトル、熱量測定法、熱重量測定法、動的蒸気吸着、並びに顕微鏡によって識別できる。
式（Ｉ）の化合物の新規な固体形態の製造のための新規な方法は遺伝毒性を有する副生物を産生しないので、追加的な製品の精製工程は不要となる。したがって得られる製品は純度がより高く毒性が低く、より安くより効率的でより環境にやさしい方法で製造される。
他に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載したものと同様又は等価の方法及び材料を用いることができるが、好適な方法及び材料を以下に述べる。
本明細書に述べる全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、参照により全体として組み込まれる。
本出願において用いる命名法は、他に指示しない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づく。
本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子の上に現れる空白の価数は、他に指示しない限り何れも水素の存在を示す。
「Ｃ１−７アルコール」という用語は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換された１〜７個の炭素原子を含む線状又は分枝状の飽和炭化水素分子を意味する。特定の実施態様においては、アルコールは１〜４個の炭素原子を有する。特定の実施態様においては、水素原子のうちの１つはヒドロキシ基で置換されている。Ｃ１−７アルコールの特定の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは２−プロパノール、ｎ−プロパノール若しくは１−プロパノール、ｎ−ブタノール若しくは１−ブタノール、イソブタノール若しくは２−メチルプロパン−１−オール、及びｔｅｒｔ−ブタノール若しくは２−メチルプロパン−２−オールが含まれる。Ｃ１−７アルコールの最も特定の例は１−プロパノールである。
「任意選択の」又は「任意選択的に」という用語は、続いて記載された事象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、記載には事象又は状況が起こった場合及び起こらなかった場合が含まれることを意味する。
「活性薬学成分」（又は「ＡＰＩ」）という用語は、特定の生物活性を有する薬学的組成物中の化合物を意味する。
「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでなく、獣医学並びにヒトへの薬学的使用に許容される、薬学的組成物の調製に有用な材料の属性を意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「治療不活性な賦形剤」という用語は交換可能に使用でき、薬学製品を製剤化する際に用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は滑沢剤等の、治療活性を有さず投与対象に対して毒性のない薬学的組成物中の薬学的に許容される任意の成分を意味する。
「薬学的組成物」という用語は、治療有効量の活性薬学成分を薬学的に許容される賦形剤とともに含み、哺乳類、たとえばそれを必要とするヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
「固体形態」又は「形態」という用語は、固体材料の結晶形態及び／又は非晶形態を意味する一般的用語である。
「結晶形態(crystal form)」及び「結晶形態(crystalline form)」という用語は交換可能に使用でき、結晶性固体の多形体及び偽多形体を意味する。
「多形体」及び「同質異像」という用語は同義に使用でき、ある化合物がその中で結晶化できる特定の１つの結晶構造を意味する。異なった多形体は結晶格子において異なった分子の配列又はコンフォメーションを有するが、全て同じ元素組成を共有している。
「多形」という用語は、ある化合物が１を超える多形体を形成する能力を意味する。
「互変」という用語は、その中で多形体の熱力学的安定性の序列が定義された温度で可逆的に変化する同一物質の２つ以上の多形体の間の関係を意味する。
「単変」という用語は、その中で多形体の熱力学的安定性の序列が融点未満の全ての温度で保持される同一物質の２つ以上の結晶形態の間の関係を意味する。「準安定」形態は最高序列の熱力学的安定性を有しない結晶形態である。
「溶媒和物」及び「偽多形体」という用語は同義で使用でき、結晶格子中に組み込まれた化学量論量又は非化学量論量の何れかの溶媒を有する結晶を意味する。組み込まれた溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は「水和物」である。組み込まれた溶媒がアルコールであれば、形成される溶媒和物は「アルコラート」である。
「塩」という用語は２つの成分、即ち２つの塩形成物の明確に定義された化学量論比を有する酸及び塩基からなる材料を意味する。塩の結晶は酸と塩基との間の水素イオンの完全な移動を伴うイオン性結合相互作用によって形成される。
「結晶形状」という用語は、それから単結晶が構築される基本的な体要素（一又は複数）（多面体（一又は複数））を意味する。結晶形状は多面体（一又は複数）の格子面のミラーインデックスによって記述される。
「晶癖」という用語は結晶形態学を意味し、したがって固体形態の物理的外観を意味する。晶癖の変化は格子面の異なった成長速度によって引き起こされる。以下の晶癖が有名である[USP, General Chapter <776> (Optical Microscopy)]。
Figure 2021119136
ａ）等方晶は等次元状である（立方体又は球体等）。
ｂ）板状晶は平たい平面結晶であり、同程度の巾(breadth)及び幅(width)を有し、フレークより厚い。
ｃ）フレークは薄く平たい結晶であり、同程度の巾及び幅を有し、板状晶より薄い。
ｄ）ブレード（ラス）は細長いブレード状結晶である。
ｅ）針状晶は針状で薄く同程度の幅及び巾を有する非常に細長い結晶である。
ｆ）柱状晶は針状晶より大きな幅及び厚みを有する細長いプリズム状の結晶である。
非球形物体、たとえば不規則な形状の粒子の「球相当径」（又はＥＳＤ）という用語は、等価の体積を有する球体の直径である。
「ｄ５０値」及び「質量メディアン直径」（又はＭＭＤ）という用語は交換可能に使用でき、質量平均粒径、即ち粒子の平均球相当径を意味し、これは集合体の粒子の５０％（ｗ）がこれより大きな球相当径を有し、残りの５０％（ｗ）がこれより小さな球相当径を有する、直径として定義される。
「凝集体」という用語は、融合、焼結又は成長によって堅く結合した一次粒子の集合体を意味する。凝集体は容易には分散することができない。「凝集」という用語は、一次粒子が結合して凝集体を形成するプロセスを意味する。
「会合体」という用語は、接触によって互いに緩く付着した一次粒子の集合体を意味する。会合体は容易に分散することができる。「会合」という用語は、一次粒子が互いに付着して会合体を形成するプロセスを意味する。
「非晶形態」という用語は、識別可能な結晶格子を有さず、分子の分子配列が広範囲の秩序を有しない固体材料を意味する。特に、非晶は鋭いブラッグ回折ピークを示さない材料を意味する。ブラッグの法則では、結晶材料の回折が式「２ｄ×ｓｉｎ（シータ）＝ｎ×ラムダ」［式中、「ｄ」は結晶の隣接する平面の対の間の垂直距離（オングストローム）（「ｄ間隔」）を意味し、「シータ」はブラッグ角を意味し、「ラムダ」は波長を意味し、「ｎ」は整数である］で表される。ブラッグの法則が満たされる場合には、反射されたビームは同位相で強め合うように干渉し、したがってＸ線回折パターンにおいてブラッグ回折ピークが観察される。ブラッグ角以外の入射角では、反射したビームは位相が一致せず、相殺的干渉又は打消しが起こる。非晶性材料はブラッグの法則を満たさず、Ｘ線回折パターンにおいて鋭いブラッグ回折ピークは観察されない。非晶性材料のＸＲＰＤパターンは一又は複数の非晶性ハローによってさらに特徴付けられる。
「ＸＲＰＤ」という用語はＸ線粉末回折の分析方法を意味する。角度値の再現性は２シータ±０．２°の範囲、より詳細には２シータ±０．１°の範囲である。角度値との組合せで与えられる「約」という用語は、２シータ±０．２°の範囲、特に２シータ±０．１°の範囲の変動を意味する。相対的ＸＲＰＤピーク強度は構造因子、温度因子、結晶性、極性因子、多重性、及びローレンツ因子等の多くの因子に依存する。相対強度は、好ましい配向効果によって、測定によってかなり変化することがある。ＵＳＰ９４１（US Pharmacopoeia, 37版, General Chapter 941）によれば、同一材料の２つの試料の間の相対強度は「好ましい配向」効果によってかなり変化し得る。たとえばＫｏｃｋｓ Ｕ．Ｆ．等(Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000)に記載されているように、好ましい配向を取る異方性材料は、モジュラス、強度、しなやかさ、靱性、電導性、熱膨張性、その他の特性の異方性分布をもたらすことになる。ＸＲＰＤにおいて、またラマンスペクトルにおいても、好ましい配向によって強度分布の変化が引き起こされる。好ましい配向の効果は比較的大きな粒径を有する結晶ＡＰＩにおいて特に顕著である。
「ＦＷＨＭ」という略語は最大値の半分における全幅を意味し、これは半値高さにおける（たとえばスペクトル、特にＸＲＰＤパターンに現れる）ピークの幅である。
Ｘ線回折パターンに関係する「鋭いブラッグ回折ピーク」という用語は、ブラッグの回折法則が満たされた場合に観察されるピークを意味する。一般に、鋭いブラッグ回折ピークのＦＷＨＭは０．５°２シータ未満である。
Ｘ線回折パターンに関係する「非晶性ハロー」という用語は、非晶性材料のＸ線粉末回折パターンにおけるほぼベル状の回折最大を意味する。非晶性ハローのＦＷＨＭは原理的に結晶性材料のピークのＦＷＨＭより大きい。
「ＦＴＩＲ」及び「ＩＲ」という用語は赤外線スペクトルの分析方法を意味する。
「ラマン」という用語はラマンスペクトルの分析方法を意味する。ラマンシフトとの組合せで与えられる「約」という用語は、±１ｃｍ−１の範囲である再現性を意味する。
「共焦点ラマンマイクロスペクトル」（ＣＲＭ）という用語は、試料体積を空間的に分離することができる光学顕微鏡にラマン分光計を結合した分析デバイスを意味する。ＣＲＭによって試料の高倍率での可視化及び１μｍ以下のディメンジョンを有する試料体積のラマン分析が可能になる(Dieing T.等(編), Confocal Raman Microscopy, Springer, 2011)。
「ＳＥＭ」という用語は走査電子顕微鏡の分析方法を意味する。走査電子顕微鏡ではイメージすべき試料の表面を走査するために高度に焦点が合った電子ビームが使用されている。このビームの電子が試料と相互作用すれば、試料の表面において原子の内核からいくつかの電子（二次電子）が抽出される。これらの放射された電子はいわゆる二次電子検出器によって検出される。励起電子ビームの軸と比較して試料に対して４５度の角度で見る位置のため、陰影効果が生じる。この陰影効果が電子顕微鏡画像の極めて高いトポグラフィー分解能に寄与している。電子顕微鏡は視野が深いという利点も有している。
「固体状態の純度」又は「固体形態の純度」という用語は、結晶化度及びその他の固体形態の量がＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜９４１＞によるＸＲＰＤを用いて決定し定量される定量相分析を意味する。
「微細化」という用語は、固体材料の粒径を製粉、叩解、又は破砕等の適切な方法によってｄ５０値が１０μｍ未満になるように低減させるプロセスを意味する。
「周囲条件」という用語は、標準的な実験室で経験するような条件、たとえば大気圧、空気、１８℃〜２８℃の周囲温度、３０％ＲＨ〜８０％ＲＨの湿度を意味する。
「吸湿性」という用語は、固体材料が湿気を吸収する能力のことを言う。所与のＡＰＩの吸湿性は、相対湿度が０％ＲＨから９０％ＲＨに上昇した際の質量の増加によって特徴付けられる[European Pharmacopoeia - 6th Edition (2008), Chapter 5.11]。
・非吸湿性：重量増加Δｍ＜０．２％；
・微吸湿性：重量増加０．２％≦Δｍ＜２．０％；
・吸湿性：重量増加２．０％≦Δｍ＜１５．０％；
・高吸湿性：重量増加Δｍ≧１５．０％；
・潮解性：十分な水を吸収して液体を形成する。
「極めて強力な活性薬学成分」（ＨＰＡＰＩ）という用語は、以下の何れかで定義される活性を示す活性薬学成分を意味する：
・生物学的有効用量が体重ｋｇあたり１５０μｇ以下；
・治療１日用量が１０ｍｇ以下；
・職業曝露限度（ＯＥＬ）が空気１ｍ３あたり１０μｇ以下（８時間加重平均）；又は
・許容される１日曝露量（ＡＤＥ）が１日あたり１００μｇ以下（生涯曝露）。
「許容される１日曝露量」（ＡＤＥ）という用語は、汚染物質を含む薬剤の、予想される最長の使用期間にわたって、或いは生涯の使用のために、その用量以下に個人が曝露されても有害な健康事象又は望ましくない生理学的影響が起こりそうでない用量を意味する。
Ｂｕｒｇｅｒ／Ｒａｍｂｅｒｇｅｒ（A. Burger及びR. Ramberger, Mikrochim. Acta, 1979, 2, 259-271）の「融解熱規則」（又は「融解エンタルピー規則」）によれば、単変系においてはより安定な多形体はより高い融点及びより高い融解熱を有する。ある化合物のより高い融点の多形体がより低い融解エンタルピー（融解熱）を有すれば、２つの多形体は互変性である。より低い融点の多形体がより低い融解エントロピー（融解熱）を有すれば、２つの多形体は単変的に関連している可能性がある。融点の差が３０℃より大きければ、この規則は考慮すべきでない。
Ｂｕｒｇｅｒ／Ｒａｍｂｅｒｇｅｒ（A. Burger及びR. Ramberger, Mikrochim. Acta, 1979, 2, 259-271）の「密度規則」によれば、より安定な多形体はより高い密度を有する。特にこの規則は、ある多形体が周囲温度において他の多形体よりも低い密度を有する場合には、低い密度を有する形態は絶対零度において安定でないと仮定されることを示している。
本明細書において用いる「形態Ａ」という用語は、（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の結晶無水多形形態Ａを意味する。
本明細書において用いる「形態Ｂ」という用語は、（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の結晶無水多形形態Ｂを意味する。
本明細書において用いる「形態Ｃ」という用語は、（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の結晶無水多形形態Ｃを意味する。
発明の詳細な説明
詳細には、本発明は式（Ｉ）
Figure 2021119136
の化合物又はその塩の新規な固体形態、特に結晶形態に関する。
式（Ｉ）の化合物は（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン[CAS Reg. No. 1431304-21-0]を意味し、逆もまた同様である。
特に、式（Ｉ）の化合物は（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの塩酸塩を意味し、逆もまた同様である。
最も詳細には、式（Ｉ）の化合物は（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩[CAS Reg. No. 1431303-72-8]を意味し、逆もまた同様である。
本発明の特定の実施態様においては、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態は結晶形態である。
本発明の特定の実施態様においては、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態は二塩酸塩である。
本発明の特定の実施態様においては、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態は、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、特に少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、最も詳細には少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の純度で、特定の固体形態で存在する。
形態Ａ
無水多形形態Ａ（形態Ａ）の中の（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩は、国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号に黙示的に開示されている。
形態Ａは、図１１及び図１２に示すＳＥＭ顕微鏡写真に見られるように、小フレーク状粒子として生成することが知られている。形態Ａはやや吸湿性であることも知られている。粒径及び粒子形状が不利であることから、形態Ａは薬剤製品の開発には最適ではない。
形態Ａは図１のＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
形態Ａは表２に示すピーク位置にＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターン、特に３．４°、１４．６°、２０．３°、２０．６°、２５．０°及び２５．６°の回折角２シータにおけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
形態Ａは図５のＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる。
形態Ａは表６に示すＩＲスペクトルにおける特徴的なバンド（ｃｍ−１）によってさらに特徴付けられる。
形態Ａは図７及び図８のラマンスペクトルによってさらに特徴付けられる。
形態Ａは表８に示すラマンスペクトルにおける特徴的なバンド（ｃｍ−１）によってさらに特徴付けられる。
（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩は他の異なった結晶改質において調製及び分離することができ、これらはそのＸ線粉末回折パターン、振動スペクトルによって区別され、従来から記述されてきた形態Ａに比べてＡＰＩ並びに薬剤製品の開発及び投与に有利な、驚くべきであるが関連のある利点を示すことがわかった。
従来から記述されてきた（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の形態Ａの他に、さらなる２つの多形無水形態（形態Ｂ及び形態Ｃ）が発見され、特徴付けられた。
形態Ｂ
（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の形態Ｂは、たとえば本明細書に記載した方法によって制御された条件下で調製すれば、シーディングなしでも得ることができる。
形態Ａと比較すると、形態Ｂは図１３及び図１４に示すＳＥＭ顕微鏡写真に見られるように、板状のより大きな粒子として生成する。形態Ｂの安定性は形態Ａに比べて実質的に大きい。
形態Ｂはやや吸湿性であるが、高温又は１００％ＲＨという高湿度であっても、長期インキュベーションの間に相変化は観察されない。高湿度、たとえば１００％ＲＨで形態Ａを長期保存しても、形態Ｂへの相変化は誘起されない。
形態Ｂは２１０℃を超えると融解する前に分解する。
形態Ｂは、たとえば長期平衡のスラリー実験において最も安定な多形体であることが見出された。
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載する無水多形形態Ｂ（形態Ｂ）における（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩に関する。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは２４．８°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１６．０°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１６．０°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°及び２４．８°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°及び２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°及び２４．８°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°及び２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、２０．６°及び２４．８°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、２０．６°及び２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°及び２４．８°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°及び２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．７°及び３１．５°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．７°及び３１．５°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．６°及び３１．５°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．６°及び３１．５°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、３１．５°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、３１．５°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．２°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．２°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．２°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．２°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．１°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．１°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．１°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、２０．６°、２１．７°、２４．８°、２５．６°、３１．５°及び３５．１°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは１４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．６°、３１．５°、３５．１°及び３５．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは表４、表５、表１０及び／又は表１１に示すピーク位置にＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる（±０．２°）。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは図２、図３、図１５及び／又は図１６のＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは図６のＩＲスペクトルによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは表７に示すＩＲスペクトルにおける特徴的なバンド（ｃｍ−１）によって特徴付けられる。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は極めて強力な活性薬学成分（ＨＰＡＰＩ）である。したがって予想される１日用量は極めて少ない、すなわち、１ｍｇ／日未満である。したがって固体形態中の薬剤担持量は極めて少なく、たとえば錠剤１００ｍｇあたりＡＰＩ１ｍｇ未満である。したがって薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の固体形態の検出は、共焦点ラマンミクロスペクトル等の空間分解スペクトル等の専用の分析技術を必要とする大きな難問である。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂはラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）の特徴的なバンド（ｃｍ−１）によって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂはラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）の特徴的なバンド（ｃｍ−１）によって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂはラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１、７４５ｃｍ−１、２０７ｃｍ−１、及び１０６ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）の特徴的なバンド（ｃｍ−１）によって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは表９に示すラマンスペクトルにおける特徴的なバンド（ｃｍ−１）によって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、形態Ｂは図９及び図１０のラマンスペクトルによって特徴付けられる。
形態Ｃ
（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の形態Ｃは、不安定な高温多形体であることが見出された。形態Ａは加熱によって約１４０℃で形態Ｃに可逆的に変換される。形態Ｃは冷却によって約１２７℃で形態Ａに戻る。材料を２１０℃以上に加熱すると分解が観察される。形態Ａ及び形態Ｃは互変的に関連している。形態Ｃは形態Ｂの加熱によっては調製できない。
形態Ｃは図４のＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる。
形態Ｃは表３に示すピーク位置にＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターン、特に３．３°、１４．７°、２０．３°、２１．０°及び２４．８°の回折角２シータにおけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
本発明の特定の実施態様においては、ＸＲＰＤ回折パターンはＣｕＫアルファ放射線源を用いて記録した。
表１に形態Ｂの関連する結晶構造データを列挙する。格子定数、単位セル体積及び計算密度は、周囲温度におけるデータに基づく。この目的のため、単結晶構造解析から得られた格子定数を、ＴＯＰＡＳ４．０、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳソフトウェアを用いて実験的周囲条件ＸＲＰＤ参照パターンによって改良した。
Figure 2021119136
表２、表３、表４、表５、表１０及び表１１に、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの主なＸＲＰＤピークのＸＲＰＤピーク位置及び相対強度を列挙する。形態Ｂはより大きな結晶として生成するので、好ましい配向が強度分布の変化を引き起こす可能性があり、したがって４つの表を提示する（表４、表５、表１０、及び表１１）。
Figure 2021119136
*相対強度は測定によってかなり変化することがある。
Figure 2021119136
*相対強度は測定によってかなり変化することがある。
表６に形態ＡのＩＲスペクトルの特徴的なバンド（ｃｍ−１）を列挙する（誤差は±１ｃｍ−１である）。末尾にＮを付した下線付きのピークはヌジョールマル剤によるものである。
表７に形態ＢのＩＲスペクトルの特徴的なバンド（ｃｍ−１）を列挙する（誤差は±１ｃｍ−１である）。末尾にＮを付した下線付きのピークはヌジョールマル剤によるものである。
Figure 2021119136
Figure 2021119136
表８に形態Ａのラマンスペクトルの特徴的なバンド（ｃｍ−１）を列挙する（誤差は±１ｃｍ−１である）。表９に形態Ｂのラマンスペクトルの特徴的なバンド（ｃｍ−１）を列挙する（誤差は±１ｃｍ−１である）。
Figure 2021119136
Figure 2021119136
本発明はさらに、上で定義した式（Ｉ）の化合物の固体形態の調製のための方法であって、式（Ｉ）のＢＯＣ保護化合物であるｔｅｒｔ−ブチル−（（トランス）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートに対応する式ＢＯＣ−（Ｉ）の化合物の脱保護を含む方法に関する。
Figure 2021119136
本発明のさらなる実施態様は、上で定義した式（Ｉ）の化合物の形態Ｂの調製のための方法であって、反応工程：
ａ）式ＢＯＣ−（Ｉ）の化合物の溶媒への溶解；
ｂ）ＨＣｌの溶液の添加；
ｃ）高温における水の添加；
ｄ）温度の漸減による生成物の結晶化
を含む方法に関する。
本発明の特定の実施態様においては、工程ａ）における溶媒はＣ１−７アルコール、特に１−プロパノールである。
本発明の特定の実施態様においては、工程ａ）は周囲温度で行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）における溶液は水溶液である。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）における溶液は５％ｍ／ｍ〜４０％ｍ／ｍの濃度、より詳細には１０％ｍ／ｍ〜３５％ｍ／ｍの濃度、最も詳細には２０％ｍ／ｍ〜３０％ｍ／ｍの濃度でＨＣｌを含む水溶液である。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）において過剰のＨＣｌが添加される。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）において２〜２０当量のＨＣｌ、より詳細には１０〜１５当量のＨＣｌが添加される。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）は周囲温度で行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）の後に特に３０℃〜５０℃、より詳細には４０℃における撹拌が行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｂ）の後に蒸発による溶媒の濃縮が行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｃ）において少なくとも５当量の水、特に１０〜５０当量の水、より詳細には１５〜２０当量の水、最も詳細には１６〜１７当量の水が添加される。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｃ）における水は段階的に、特に滴下によって添加される。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｃ）は５０℃を超える温度、特に５０℃〜９０℃、より詳細には６０℃〜９０℃、よりさらに詳細には７５℃〜９０℃、最も詳細には７５℃〜８５℃の温度で行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｃ）の後に溶解するまでの懸濁液の撹拌が行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｄ）における温度は−２０℃〜周囲温度の間の最終温度に、特に−２０℃〜１０℃の間の最終温度に、最も詳細には−１０℃〜０℃の間の最終温度に下げられる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｄ）における温度は１〜１００℃／時間、特に５〜２０℃／時間、最も詳細には１０℃／時間の速度で下げられる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｄ）の後に濾過が行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｄ）の後に濾過及び洗浄、特に工程ａ）の溶媒による０℃未満の温度における洗浄が行なわれる。
本発明のさらなる実施態様は、上で定義した式（Ｉ）の化合物の固体形態の調製のための方法であって、反応工程：
ｅ）式ＢＯＣ−（Ｉ）の化合物の１−プロパノールへの溶解；
ｆ）１−プロパノール中のＨＣｌ溶液の添加；
ｇ）沈殿の物理的分離
を含む方法に関する。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｅ）は周囲温度で行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｆ）における溶液は５％ｍ／ｍ〜４０％ｍ／ｍの濃度、より詳細には１０％ｍ／ｍ〜３５％ｍ／ｍの濃度、最も詳細には１０％ｍ／ｍ〜２０％ｍ／ｍの濃度でＨＣｌを含む。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｆ）において２〜２０当量のＨＣｌ、より詳細には１０〜１５当量のＨＣｌが添加される。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｆ）は周囲温度で行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｆ）の後に特に３０℃〜５０℃、より詳細には４０℃における撹拌が行なわれる。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｇ）における物理的分離は濾過である。
本発明の特定の実施態様においては、工程ｇ）の後に１−プロパノールによる０℃未満の温度における洗浄が行なわれる。
別の実施態様によって、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びに式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂを用いて前記組成物及び医薬を調製する方法が提供される。
組成物は適正医療基準に合致する方式で製剤化され、用量決定され、投与される。これに関して考慮すべき要素には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳類、個別の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達の部位、投与方法、投与スケジュール、及びその他の医療従事者には公知の要素が含まれる。
本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態は、経口、局所（頬及び舌下等）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻内、並びに局所治療のために所望であれば病巣内投与等の任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入には筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態は、任意の便利な剤形、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与することができる。そのような組成物は製薬において従来からある成分、たとえば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤、及びさらなる活性薬剤を含んでよい。組成物はさらにその他の治療に有用な物質を含んでもよい。
典型的な製剤は本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態と薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって調製される。好適な賦形剤は当業者には周知であり、たとえばＡｎｓｅｌ Ｈ．Ｃ．等， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （２００４） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ； Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．等， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０００） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ； 及びＲｏｗｅ Ｒ．Ｃ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （２００５） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｈｉｃａｇｏ．に詳細に記載されている。製剤はまた、一又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤、希釈剤、及び薬剤（即ち本発明の化合物又はその薬学的組成物）の外観を良くするためのその他の公知の添加剤又は薬学製品（即ち医薬）の製造における助剤を含んでもよい。
本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態を投与することができる用量は広い限界の中で変化させることができ、もちろんそれぞれの特定の場合における個別の要求に適合することになる。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は極めて強力な活性薬学成分（ＨＰＡＰＩ）である。したがって予想される１日用量は極めて少なく、１０ｍｇ／日未満である。したがって固体形態中の薬剤担持量も極めて少なく、即ち錠剤１００ｍｇあたりＡＰＩ１０ｍｇ未満である。
一般に経口投与の場合には、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態の１人あたりの１日投与量は約０．０１〜１０ｍｇが適当であるが、必要な場合には上記の上限を超えてもよい。
好適な経口剤形の例は、約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態を約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとコンパウンド化したものを含む錠剤である。粉末成分を最初に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を用いて圧縮して錠剤形態にすることができる。
エアロゾル製剤の例は、たとえば０．１〜１００ｍｇの本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態を好適な緩衝溶液、たとえばリン酸塩緩衝液に溶解し、所望であれば等張化剤、たとえば塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。不純物及び汚染物を除去するためにたとえば０．２μｍのフィルターを用いて溶液を濾過してもよい。
本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態は有用な薬学的性質を有し、リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）の阻害剤であることが見出された。したがって本発明の式（Ｉ）の化合物の固体形態は単独で又は他の薬剤と組み合わせて、ＬＳＤ１に関連する疾患又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療又は予防に用いることができる。これらの疾患には、これだけに限らないが癌が含まれ、前記癌は乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫及び骨髄腫から選択される。
したがって特に本発明の式（Ｉ）の化合物の固体形態は単独で又は他の薬剤と組み合わせて、血液癌又は肺癌、より詳細には急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のために用いることができる。
本発明の特定の実施態様はまた、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態及び少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の特定の実施態様はまた、本明細書に記載した形態Ｂの式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の特定の実施態様はまた、治療活性物質としての使用のための本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂに関する。
本発明の特定の実施態様はまた、ＬＳＤ１に関連する疾患、又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療若しくは予防における使用のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂに関する。
本発明の特定の実施態様はまた、癌の治療又は予防における使用のための、特に乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫及び骨髄腫の治療又は予防のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂに関する。
本発明の特定の実施態様はまた、血液癌又は肺癌、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂを包含する。
別の実施態様においては、本発明はＬＳＤ１に関連する疾患、又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療若しくは予防のための方法であって、明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
別の実施態様においては、本発明は癌の治療又は予防のための、特に乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫及び骨髄腫の治療又は予防のための方法であって、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
特定の実施態様においては、本発明は血液癌又は肺癌の治療又は予防のための、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための方法であって、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂをヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ＬＳＤ１に関連する疾患、又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療若しくは予防のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂの使用を包含する。
本発明はまた、癌の治療又は予防のための、特に乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫及び骨髄腫の治療又は予防のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂの使用を包含する。
本発明はまた、血液癌又は肺癌の治療又は予防のための、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂの使用を包含する。
本発明はまた、ＬＳＤ１に関連する疾患、又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療若しくは予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂの使用に関する。
本発明はまた、癌の治療又は予防のための、特に乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫及び骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂの使用に関する。そのような医薬は上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態を含む。
本発明はまた、血液癌又は肺癌の治療又は予防のための、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の固体形態、好ましくは本明細書に記載した形態Ｂの使用に関する。
血液癌の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び毛様細胞性白血病の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
肺癌の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
形態ＡのＸＲＰＤパターンである。 形態ＢのＸＲＰＤパターンである。 形態ＢのＸＲＰＤパターンである。 形態ＣのＸＲＰＤパターンである。 形態ＡのＦＴＩＲヌジョールスペクトルである。 形態ＢのＦＴＩＲヌジョールスペクトルである。 形態ＡのＦＴ−ラマンスペクトルである（ｘ軸の単位はラマン波数シフト（ｃｍ−１）、ｙ軸の単位は任意の強度単位である）。 形態ＡのＦＴ−ラマンスペクトルの指紋領域である（ｘ軸の単位はラマン波数シフト（ｃｍ−１）、ｙ軸の単位は任意の強度単位である）。 形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルである（ｘ軸の単位はラマン波数シフト（ｃｍ−１）、ｙ軸の単位は任意の強度単位である）。 形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルの指紋領域である（ｘ軸の単位はラマン波数シフト（ｃｍ−１）、ｙ軸の単位は任意の強度単位である）。 形態Ａの粒子のＳＥＭ顕微鏡写真である（二次電子検出器、高電圧３．００ｋＶ、作動距離７．８ｍｍ、倍率５０倍）。 形態Ａの粒子のＳＥＭ顕微鏡写真である（二次電子検出器、高電圧３．００ｋＶ、作動距離７．７ｍｍ、倍率２００倍）。 形態Ｂの粒子のＳＥＭ顕微鏡写真である（二次電子検出器、高電圧３．００ｋＶ、作動距離７．４ｍｍ、倍率５０倍）。 形態Ｂの粒子のＳＥＭ顕微鏡写真である（二次電子検出器、高電圧３．００ｋＶ、作動距離７．４ｍｍ、倍率２００倍）。 形態ＢのＸＲＰＤパターンである。 形態ＢのＸＲＰＤパターンである。
分析方法
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（ＣｕＫアルファ放射線源、一次Ｇｅモノクロメーター、位置感受性ストリップ検出器（Ｍｙｔｈｅｎ １Ｋ）、角度範囲３°〜４２°２シータ、０．５°２シータ検出ステップ幅、測定時間ステップあたり２０ｓ）を用いて、透過幾何学で周囲条件下で記録した。試料は物質をさらに処理（たとえば摩砕又は篩い分け）せずに調製し、分析した。
温度制御Ｘ線粉末回折
温度制御ＸＲＰＤ測定のため、試料をさらに処理（たとえば摩砕又は篩い分け）せずに直径１ｍｍの水晶ガラス毛細管に入れてシールした。測定はＳＴＯＥ高温／低温エクステンション（温度範囲−５０℃〜３００℃）、ＮｉＣｒ／Ｎｉ熱エレメントを用いて、ランプ速度５℃／分、温度ステップ５℃ごと、ステップあたり測定時間３０分として行なった。
単結晶構造解析
単結晶構造解析のため、単結晶試料をゴニオメーターのナイロンループに載せ、周囲条件下で測定した。或いは、測定中、窒素流で結晶を冷却した。データはＯｘｆｏｒｄ ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＧＥＭＩＮＩ Ｒ Ｕｌｔｒａ回折計で採取した。データ採取のために波長１．５４ÅのＣｕ放射を用いた。データはＯｘｆｏｒｄ ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎのＣＲＹＳＴＡＬＩＳソフトウェアで処理した。結晶構造は標準的な結晶学ソフトウェアで解読し、改善した。この場合にはＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）のプログラムＳｈｅｌＸＴＬを用いた。
ラマンスペクトル
ＦＴ−ラマンスペクトルは、ＮｄＹＡＧ１０６４ｎｍレーザー及び液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲａｍ ＦＴ−ラマン分光計を用いてスペクトル範囲４０００〜５０ｃｍ−１で採取した。レーザー出力は約４００ｍＷとし、２ｃｍ−１の分解能を用い、２０４８回のスキャンを加えた。用いたアポジ化はＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ４タームであった。試料はガラスバイアル中で測定した。
ラマンスペクトルはｘ軸上の（レーザー励起波数からの）ラマン波数シフトとｙ軸上の任意の強度として提示する。強度値は機器によって変動することになるが、典型的には用いたラマン分光計によらず、強いラマンピークは強いままである。ピークの採取はＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ｖ８．３．１０３を用いて行なった（ピーク位置の選択は小数位を含まないように設定した）。
赤外線スペクトル
ヌジョールマルＦＴＩＲスペクトルはＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計を用いて採取した。試料は２つの塩化ナトリウムプレートの間の約５ｍｇの試料と約５ｍｇのヌジョール（鉱油）からなるヌジョール懸濁液のフィルムとして調製した。
スペクトルの範囲は４０００ｃｍ−１〜６５０ｃｍ−１の間であり、分解能は２ｃｍ−１とし、少なくとも３００回のスキャンを加えた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポジ化を用いた。スペクトルを吸光度に変換し、その後に１０点を用いて直線状ベースライン補正を適用した。このベースライン補正を行なうために用いたソフトウェアはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ｖ８．３．１０３である。ピークの採取もＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ｖ８．３．１０３を用いて行なった（ピーク位置の選択は小数位を含まないように設定した）。
走査電子顕微鏡
走査電子顕微鏡画像は、Σｉｇｍａ ＶＰ（Ｚｅｉｓｓ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）システムを用いて取得した。加速電圧を３ｋＶとして、画像取得のために高真空下の二次電子検出器を用いた。画像のノイズを低減するためにフレームあたりスキャン１７回のライン平均を適用し、完全取得時間を画像あたり４４．６秒とした。
試料の電導性を高めるため、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ１０８自動スパッターを用いる金のスパッタリングによって試料を調製した。パラメーターはスパッタリング時間１２０秒、電流強度３０ｍＡ、アルゴン流０．１ｂａｒに設定した。
本発明の説明のために以下の実施例１〜７を示す。これらは本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、その代表例に過ぎない。
実施例１： 無水多形体形態Ａ（形態Ａ）の結晶（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の調製
この形態Ａの製造方法は国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号の１５８頁の実施例５に記載された手順に対応する。
式（Ｉ）のＢＯＣ保護化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートは、国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号の実施例４の工程２に記載されているようにして得た。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌを滴下して加え、室温で１６時間撹拌した。完了後に溶媒を蒸発させ、固体をジエチルエーテルと撹拌し、濾過、乾燥して、形態Ａの（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（９５ｍｇ、５０．８％）を灰白色の固体として得た。
実施例２： 形態Ａの調製
この形態Ａの製造方法は国際公開第２０１３／０５７３２２（Ａ１）号の１５８頁の実施例５に記載された代替の手順に対応する。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（０．７５２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中のよく撹拌された溶液に室温（２２〜２５℃）でモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を加え、次いで１０℃でｔ−ブチル−４−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した。反応混合物に０〜５℃で酢酸（０．０２８ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を−２５℃〜−３０℃に冷却し、同じ温度で水素化ホウ素ナトリウム（０．２２９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を３時間撹拌し、反応温度を室温にまで上昇させた。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン８：２）でモニターした。反応完了後、無機物をセライト上で濾別した。濾液を蒸発させ、粗残留物を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍｌ）の混合物に取り、５％ＮａＯＨ水溶液で（ｐＨ１０まで）塩基性とした。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出液を合わせて水（２０ｍｌ）及び１０％ブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して完全に蒸発させた。粗生成物をヘキサン中２％ＥｔＯＡｃと２時間室温で撹拌することによって精製し、ｔ−ブチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカルバメートを灰白色固体として得た（０．９０ｇ、５４％）。
式（Ｉ）のＢＯＣ保護化合物であるｔ−ブチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（０．８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のよく撹拌された溶液に１０〜１５℃でジオキサン（８ｍｌ）中の１５％ＨＣｌをゆっくりと加え、室温で２０時間撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、減圧で溶媒を除去した。残留物をジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）中に懸濁させ、室温で１時間撹拌し、濾過して真空乾燥した。粗生成物をジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）中、室温で２時間撹拌することによってさらに精製した。固体を濾別して形態Ａの（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（０．５７ｇ、７７％）を灰白色の固体として得た（二塩酸塩形の存在は銀滴定によって決定した）。
実施例３： 形態Ａの調製
１．５Ｌの二重ジャケット反応器中、窒素雰囲気下、周囲温度で、式（Ｉ）のＢＯＣ保護化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（５０ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１当量）を１−プロパノール（６００ｇ、７５０ｍｌ）に溶解した。澄明な溶液に１−プロパノール（２８９ｇ、９０８ｍｍｏｌ、６当量）中の１１．４６％ｍ／ｍの塩酸を加えた。得られた懸濁液を４０℃で一夜撹拌した。
生成物を濾過によって分離し、５０℃／１０ｍｂａｒで一夜乾燥した。
実施例４： 無水多形体形態Ｂ（形態Ｂ）の結晶（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の調製
式（Ｉ）のＢＯＣ保護化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート５．０ｇを周囲温度で１−プロパノール６０ｇに溶解した。この溶液に２５％ｍ／ｍＨＣｌ水溶液（ＨＣｌ１２当量）２６．５ｇを加えた。得られた白色懸濁液を４０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いでこの懸濁液を８５℃に加熱し、白色の懸濁液に水４．５ｇを加えた。約６０分後、全ての粒子は溶解した。澄明な溶液を８５℃でさらに３０分撹拌し、次いで１０℃／時間で−５℃まで冷却した（５７０分以内）。−５℃で少なくとも１時間撹拌した後、濾過によって結晶を分離し、冷却した（−５℃）１−プロパノール４８ｇで洗浄した。湿潤した生成物を重量が一定になるまで５０℃で乾燥し、３．８６ｇ（８４％）の形態Ｂを白色粉末として得た。
実施例５： 形態Ｂの調製
形態Ａ０．４６ｇを水２５０ｍＬに溶解した。真空（７００〜８００ｍｂａｒ）を適用することにより、（フィルターフリットを用いて）６０℃で１時間、無色の溶液を通して空気を泡立たせた。次いで６０℃、１５０〜５０ｍｂａｒで２時間、水を蒸発させた。得られた白色の形態Ｂを６０℃、５〜８ｍｂａｒで１６時間、乾燥した。
実施例６： 形態Ｂの調製
形態Ａ約３５０ｍｇを水６ｍＬに溶解した。溶液をドライアイスで急速凍結し、４８時間の昇華に供した。形態Ｂは無色のふわふわした粉末として得られた。
実施例７： 無水多形体形態Ｃ（形態Ｃ）の結晶（トランス）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の調製
形態Ａを約１４０℃に加熱することによって形態Ｃを調製した。約１２７℃未満で形態Ｃから形態Ａへの再変換が観察された。２１０℃を超えると分解が観察された。

Claims (40)

  1. ２４．８°及び１４．９°（±０．１°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、式（Ｉ）
    Figure 2021119136
    の化合物又はその塩の固体形態。
  2. １６．０°（±０．１°）の回折角２シータにさらなるＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の固体形態。
  3. ２０．６°（±０．１°）の回折角２シータにさらなるＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の固体形態。
  4. １４．９°、１６．０°及び２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物又はその塩の固体形態。
  5. １４．９°、１６．０°、２０．６°及び２４．８°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項４に記載の固体形態。
  6. １４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．７°及び３１．５°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項４又は５に記載の固体形態。
  7. １４．９°、１６．０°、２０．６°、２４．８°、２５．７°、３１．５°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項４から６の何れか一項に記載の固体形態。
  8. １４．６°、１４．９°、１６．０°、１７．７°、１８．７°、１９．４°、２０．６°、２１．７°、２４．４°、２４．８°、２５．７°、３１．５°、３５．２°及び３５．９°（±０．２°）の回折角２シータにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項４から７の何れか一項に記載の固体形態。
  9. 表４、表５、表１０及び／又は表１１に記載されている回折角２シータ（±０．２°）にＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項１から８の何れか一項に記載の固体形態。
  10. 図２、図３、図１５及び／又は図１６のＸＲＰＤ回折パターンによって特徴付けられる、請求項１から９の何れか一項に記載の固体形態。
  11. 表７に示されるＩＲスペクトルにおける特徴的なバンド（ｃｍ−１）によって特徴付けられる、請求項１から１０の何れか一項に記載の固体形態。
  12. ラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）のバンドによって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物又はその塩の固体形態。
  13. ラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）のバンドによって特徴付けられる、請求項１から１１の何れか一項に記載の固体形態。
  14. ラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）の特徴的なバンドによって特徴付けられる、請求項１２又は１３に記載の固体形態。
  15. ラマンスペクトルにおける１２２５ｃｍ−１、７４５ｃｍ−１、２０７ｃｍ−１、及び１０６ｃｍ−１（±１ｃｍ−１）の特徴的なバンドによって特徴付けられる、請求項１２から１４の何れか一項に記載の固体形態。
  16. 表９に記載されているラマンスペクトルに特徴的なバンドを含むラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項１２から１５の何れか一項に記載の固体形態。
  17. 少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の純度で、特定の固体形態で存在する、請求項１から１６の何れか一項に記載の固体形態。
  18. 二塩酸塩である、請求項１から１７の何れか一項に記載の固体形態。
  19. 請求項１から１８の何れか一項に記載の固体形態の調製のための方法であって、反応工程：
    ａ）式ＢＯＣ−（Ｉ）
    Figure 2021119136
    の化合物の溶媒への溶解；
    ｂ）ＨＣｌの溶液の添加；
    ｃ）高温における水の添加；
    ｄ）温度の漸減による生成物の結晶化
    を含む方法。
  20. 工程ａ）における溶媒がＣ１−７アルコールである、請求項１９に記載の方法。
  21. 工程ａ）における溶媒が１−プロパノールである、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 工程ｂ）における溶液が水溶液である、請求項１９から２１の何れか一項に記載の方法。
  23. 工程ｂ）において２〜２０当量のＨＣｌが添加される、請求項１９から２２の何れか一項に記載の方法。
  24. 工程ｃ）において少なくとも５当量の水が添加される、請求項１９から２３の何れか一項に記載の方法。
  25. 工程ｃ）が５０℃を超える温度で行なわれる、請求項１９から２４の何れか一項に記載の方法。
  26. 工程ｄ）における温度が−２０℃〜周囲温度の間の最終温度に下げられる、請求項１９から２５の何れか一項に記載の方法。
  27. 工程ｄ）における温度が１〜１００℃／時間の速度で下げられる、請求項１９から２６の何れか一項に記載の方法。
  28. 式（Ｉ）の化合物の固体形態の調製のための方法であって、反応工程：
    ｅ）式ＢＯＣ−（Ｉ）
    Figure 2021119136
    の化合物の１−プロパノールへの溶解；
    ｆ）１−プロパノール中のＨＣｌ溶液の添加；
    ｇ）沈殿の物理的分離
    を含む方法。
  29. 工程ｅ）が周囲温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
  30. 工程ｆ）における溶液が５％ｍ／ｍ〜４０％ｍ／ｍの濃度でＨＣｌを含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
  31. 工程ｆ）において２〜２０当量のＨＣｌが添加される、請求項２８から３０の何れか一項に記載の方法。
  32. 工程ｇ）の後に１−プロパノールによる０℃未満の温度における洗浄が行なわれる、請求項２８から３１の何れか一項に記載の方法。
  33. 請求項１９から２７の何れか一項に記載の方法によって得られる、請求項１から１８の何れか一項に記載の固体形態。
  34. 請求項１から１８及び請求項３３の何れか一項に記載の固体形態並びに薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
  35. 治療活性物質としての使用のための、請求項１から１８及び請求項３３の何れか一項に記載の固体形態。
  36. ＬＳＤ１に関連する疾患又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療又は予防における使用のための、請求項１から１８及び請求項３３の何れか一項に記載の固体形態。
  37. ＬＳＤ１に関連する疾患又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１から１８及び請求項３３の何れか一項に記載の固体形態をヒト又は動物に投与することを含む方法。
  38. ＬＳＤ１に関連する疾患又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療又は予防のための、請求項１から１８及び請求項３３の何れか一項に記載の固体形態の使用。
  39. ＬＳＤ１に関連する疾患又はＬＳＤ１阻害剤によって調節される疾患の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、請求項１から１８及び請求項３３の何れか一項に記載の固体形態の使用。
  40. 以上に記載した発明。
JP2021060013A 2015-05-06 2021-03-31 固体形態 Pending JP2021119136A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15166641.9A EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2015-05-06 Solid forms
EP15166641.9 2015-05-06
JP2017557899A JP7005007B2 (ja) 2015-05-06 2016-05-02 固体形態

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017557899A Division JP7005007B2 (ja) 2015-05-06 2016-05-02 固体形態

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021119136A true JP2021119136A (ja) 2021-08-12
JP2021119136A5 JP2021119136A5 (ja) 2021-11-25

Family

ID=53039825

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017557899A Active JP7005007B2 (ja) 2015-05-06 2016-05-02 固体形態
JP2021060013A Pending JP2021119136A (ja) 2015-05-06 2021-03-31 固体形態

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017557899A Active JP7005007B2 (ja) 2015-05-06 2016-05-02 固体形態

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10221125B2 (ja)
EP (2) EP3090998A1 (ja)
JP (2) JP7005007B2 (ja)
KR (1) KR102666390B1 (ja)
CN (1) CN107735394B (ja)
AR (1) AR104505A1 (ja)
AU (1) AU2016259054B2 (ja)
BR (1) BR112017023740B1 (ja)
CA (1) CA2984203A1 (ja)
ES (1) ES2969970T3 (ja)
HK (2) HK1245235A1 (ja)
HU (1) HUE065558T2 (ja)
IL (1) IL255194B (ja)
MX (1) MX2017014035A (ja)
PL (1) PL3292100T3 (ja)
WO (1) WO2016177656A1 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
MX2018011102A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para uso en el tratamiento de tumores solidos.
BR112018068532A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-29 Oryzon Genomics Sa combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de malignidades hematológicas
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
SI3307267T1 (sl) 2016-06-10 2019-08-30 Oryzon Genomics, S.A. Zdravljenje multiple skleroze
US20200323828A1 (en) 2017-08-03 2020-10-15 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating behavior alterations
CN112040934A (zh) * 2018-05-04 2020-12-04 奥莱松基因组股份有限公司 稳定的药物制剂
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
EP3941465A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
WO2020193631A1 (en) * 2019-03-25 2020-10-01 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of iadademstat for cancer therapy
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015502335A (ja) * 2011-10-20 2015-01-22 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005322312B2 (en) 2004-12-16 2011-05-26 President And Fellows Of Harvard College Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1
ATE476970T1 (de) 2005-02-18 2010-08-15 Universitaetsklinikum Freiburg Kontrolle der androgen rezeptor-abhängigen gen expression durch hemmung der aminoxidase aktivität der lysin spezifischen demethylase (lsd1)
BRPI0614805A2 (pt) 2005-08-10 2011-04-12 Univ Johns Hopkins poliaminas úteis como produtos terapêuticos antiparasìticos e anticáncer e como inibidores de demetilase lisina-especìficos
JP2010523685A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー リジン特異的デメチラーゼ阻害剤
US8916596B2 (en) 2008-07-24 2014-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Preventing or treating viral infection using an inhibitor of the LSD1 protein, a MAO inhibitor or an inhibitor of LSD1 and a MAO inhibitor
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
WO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2010-12-16 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤
US9708255B2 (en) 2009-08-18 2017-07-18 Robert A. Casero (bis)urea and (bis)thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
KR101736218B1 (ko) 2009-09-25 2017-05-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US20130197088A1 (en) 2010-03-12 2013-08-01 Robert A. Casero, JR. Compositions and Methods for Combinations of Oligoamines with 2-Difluoromethylornithine (DFMO)
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
EP2560949B1 (en) 2010-04-20 2015-12-02 Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
HUE037937T2 (hu) 2010-07-29 2021-11-29 Oryzon Genomics Sa Arilciklopropilamin-alapú LSD1-demetiláz inhibitorok és gyógyászati alkalmazásuk
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141322A1 (es) 2011-03-25 2014-10-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (N 2) Limited Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa 1 especifica de lisina
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
JP6855466B2 (ja) 2015-06-12 2021-04-07 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ Ｌｓｄ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017060319A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Gene expression biomarkers for personalized cancer care to epigenetic modifying agents
BR112018068532A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-29 Oryzon Genomics Sa combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de malignidades hematológicas
MX2018011102A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para uso en el tratamiento de tumores solidos.
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2018083138A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015502335A (ja) * 2011-10-20 2015-01-22 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, vol. 198, JPN5018002525, January 1998 (1998-01-01), DE, pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0004920858, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017023740B1 (pt) 2023-11-07
AU2016259054B2 (en) 2020-08-13
HK1245235A1 (zh) 2018-08-24
HUE065558T2 (hu) 2024-06-28
AR104505A1 (es) 2017-07-26
PL3292100T3 (pl) 2024-04-22
CN107735394B (zh) 2021-11-02
CA2984203A1 (en) 2016-11-10
KR20180022660A (ko) 2018-03-06
HK1252089A1 (zh) 2019-05-17
JP7005007B2 (ja) 2022-02-04
JP2018516883A (ja) 2018-06-28
CN107735394A (zh) 2018-02-23
AU2016259054A1 (en) 2017-11-16
MX2017014035A (es) 2018-03-01
EP3090998A1 (en) 2016-11-09
IL255194B (en) 2021-03-25
ES2969970T3 (es) 2024-05-23
EP3292100B1 (en) 2023-11-15
IL255194A0 (en) 2017-12-31
WO2016177656A1 (en) 2016-11-10
BR112017023740A2 (pt) 2018-07-17
US20180086692A1 (en) 2018-03-29
US10221125B2 (en) 2019-03-05
KR102666390B1 (ko) 2024-05-21
EP3292100C0 (en) 2023-11-15
EP3292100A1 (en) 2018-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7005007B2 (ja) 固体形態
CN114728899B (zh) 新型三苯基化合物盐
EP2091910A1 (en) Crystalline forms of ( 3 s ) -3- [n- (n&#39; - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 &#39;, 3 &#39;, 5 &#39;, 6 &#39; -tetrafluoro phenoxy) -4-0x0penta noic acid
ES2922158T3 (es) Compuestos cristalinos
US11130777B2 (en) Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-(1-beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole
AU2018205285A1 (en) Polymorphic forms of RAD1901-2HCl
CA3104395A1 (en) Polymorphic forms of rad1901-2hcl
JP2022553148A (ja) アバプリチニブの多形及び多形を調製するための方法
EP2551257A1 (en) Co-crystals of agomelatine with co-crystal-formers
WO2023096954A1 (en) Solid state forms of nirogacestat salts
JP2021512910A (ja) ノボビオシン類似体とプロリンとの共結晶形態
JP5651271B2 (ja) デニブリン二塩酸塩
EP3956313A1 (en) Manufacturing process for amifampridine phosphate
US7824710B2 (en) Crystalline and stable form of andolast
WO2013082302A1 (en) Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof
WO2011085130A1 (en) Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
WO2016081538A1 (en) Solid state forms of ceritinib and salts thereof
WO2023164255A1 (en) Crystalline forms of trilaciclib and trilaciclib salts
EP4013752A1 (en) Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph
WO2010067136A1 (en) Novel crystalline forms
JP2007302560A (ja) 医薬化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210420

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210420

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210427

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210629

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211012

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220315

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220523

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20221115