JP2021105044A - ヒトのがんを治療するための特異的抗cd38抗体 - Google Patents
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Abstract
【課題】アポトーシス、抗体依存性細胞介在性細胞障害作用(ADCC)、および補体依存性細胞障害作用の誘導によりCD38+細胞を殺滅することができる、CD38と特異的に結合する抗体を提供する。【解決手段】本抗体は製剤として、または製剤を製造する際に使用することができ、抗体は、約20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与される。一実施形態では、製剤はヒトにおけるCD38+多発性骨髄腫の治療用である。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、参照によりそれらの全体があらゆる目的で本出願に組み入れられる、2013年10月31日に出願された米国仮特許出願第61/898,309号、および2014年7月31日に出願された欧州特許出願第EP14306220.6号の優先権を主張するものである。
本出願は、参照によりそれらの全体があらゆる目的で本出願に組み入れられる、2013年10月31日に出願された米国仮特許出願第61/898,309号、および2014年7月31日に出願された欧州特許出願第EP14306220.6号の優先権を主張するものである。
配列表
本出願には、本明細書に記載する配列を正確に再現するコンピューター可読な形で配列表を添付する。
本出願には、本明細書に記載する配列を正確に再現するコンピューター可読な形で配列表を添付する。
本開示は、抗体を使用した疾患の治療に関する。より具体的には本開示は、多発性骨髄腫などのがんを治療するための薬剤としての、またはそのための薬剤を製造する際の抗CD38抗体の使用に関する。
CD38は、長いC末端細胞外ドメインと短いN末端細胞質ドメインを有する45kDのII型膜貫通糖タンパク質である。CD38タンパク質は、NAD+の環状ADP−リボース(cADPR)への転換を触媒し、cADPRをADP−リボースに加水分解することもできる二機能性細胞外酵素である。
多くの血液悪性腫瘍、および様々な血液悪性腫瘍由来の細胞株において、CD38は上方制御される。さらに、血液系の大部分の初期多能性幹細胞はCD38−である。血液悪性腫瘍におけるCD38の発現、および慢性リンパ性白血病(CLL)における疾患進行とのその相関関係によって、CD38は抗体療法の興味深い標的となる。
CD38を特異的に認識する抗CD38抗体は、例えば特許文献1中に以前に記載されている。しかしながら、これらの抗体は、単剤として使用しCD38+発現細胞とインキュベートすると、アポトーシスを誘導することができない。
38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31および38SB39などの特異的モノクローナル抗CD38抗体は、特許文献2中に以前に記載されている。特許文献2は、これらの特異的抗CD38抗体の3つの細胞毒性活性、アポトーシス、ADCCおよびCDCを記載している。
さらに、シタラビン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびメルファランなどの細胞毒性薬と組み合わせた、これらの特異的抗CD38+抗体の使用は、特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6中に報告されている。しかしながら、単剤としての抗CD38抗体の使用は報告されていない。
一実施形態では、本開示はCD38と特異的に結合し薬剤として使用するための抗体であって、抗体は、20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与される前記抗体に関する。
別の実施形態では、本開示の抗体の安全な治療用量は約5mg/kg、または約10mg/kg、または約20mg/kgである。
別の実施形態では、本開示は、CD38と特異的に結合する抗体またはCD38と特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、抗体または医薬組成物は再発性および/または難治性多発性骨髄腫の治療における薬剤として使用することができ、抗体は、約20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与される前記医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本開示は、化学療法での患者の負担を軽減する、単剤としての抗CD38抗体の使用に関する。
別の実施形態では、本開示はさらに、CD38と特異的に結合する抗体のヒト対象への安全な治療用量であって、20mg/kg以下、または約20mg/kg以下である前記安全な治療用量に関する。
別の実施形態では、本開示は、それを必要とするヒト対象におけるCD38+血液悪性腫瘍を治療する方法であって、20mg/kg以下、または約20mg/kg以下の安全な治療有効量でCD38と特異的に結合する抗体を前記ヒト対象に投与する工程を含む前記方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、それを必要とするヒト対象におけるCD38+多発性骨髄腫を治療する方法であって、有効量でCD38と特異的に結合する抗体を前記ヒト対象に投与する工程を含む前記方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、薬剤を製造するための前記CD38と特異的に結合する抗体の使用であって、前記抗体は20mg/kg以下、または約20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与される前記使用に関する。
一実施形態では、薬剤は、CD38+血液悪性腫瘍、詳細には多発性骨髄腫、最も詳細には再発性および/または難治性CD38+多発性骨髄腫の治療用である。
別の実施形態では、本開示はさらに、CD38+多発性骨髄腫、詳細には再発性および/または難治性CD38+多発性骨髄腫の治療用の薬剤を製造するための前記CD38と特異的に結合する抗体の使用に関する。
一実施形態では、薬剤として使用するための、CD38と特異的に結合することができる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、約20mg/kg以下の用量でヒト対象に抗体またはエピトープ結合断片が投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象による前記抗体またはエピトープ結合断片に対する自己抗体の産生を引き起こさない前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
別の実施形態では、薬剤として使用するための、CD38と特異的に結合することがで
きる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、2週間毎に約1mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象において検出可能なCD38受容体占有率を示すことができる前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
きる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、2週間毎に約1mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象において検出可能なCD38受容体占有率を示すことができる前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
別の実施形態では、薬剤として使用するための、CD38と特異的に結合することができる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、2週間毎に約10mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象において少なくとも約84.1%のCD38受容体占有率を示すことができる前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
別の実施形態では、薬剤として使用するための、CD38と特異的に結合することができる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、2週間毎に約10mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象において少なくとも約97.7%のCD38受容体占有率を示すことができる前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
別の実施形態では、薬剤として使用するための、CD38と特異的に結合することができる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、2週間毎、または1週間毎に約5mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
別の実施形態では、薬剤として使用するための、CD38と特異的に結合することができる抗体またはそのエピトープ結合断片であって、2週間毎、または1週間毎に約10mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体またはエピトープ結合断片はヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる前記抗体またはそのエピトープ結合断片を開示する。
別の実施形態では、本開示のいずれかの抗体と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も開示する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書で開示する医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書で開示する医薬組成物と容器とを含む製造品も提供する。
別の実施形態では、本開示の方法は、CD38が異常に上方制御される疾患または障害を有するヒト対象を治療するのに適している可能性がある。このような方法は、他の工程のなかでも、CD38と特異的に結合することができる抗体またはそのエピトープ結合断片をヒト対象に投与する工程を含むことができ、2週間毎、または1週間毎に約1mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、抗体はヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる。一態様では、このような疾患または障害はCD38+血液悪性腫瘍である。別の態様では、このような疾患または障害はCD38+多発性骨髄腫である。
本開示の文脈では、用語「CD38」は、長いC末端細胞外ドメインと短いN末端細胞質ドメインを有する45kDのII型膜貫通糖タンパク質であるCD38タンパク質を指す。CD38タンパク質は、NAD+の環状ADP−リボース(cADPR)への転換を触媒し、cADPRをADP−リボースに加水分解することもできる二機能性細胞外酵素である。個体発生中、CD34+関連幹細胞ならびにリンパ球、赤血球および骨髄細胞の系統関連前駆細胞においてCD38が出現する。T細胞およびB細胞の分化の異なる段階において様々な発現レベルで、リンパ球系統においてCD38の発現は大抵持続する。
シグナル変換におけるCD38+の役割は国際特許出願WO2008/047242号中にさらに記載されている。詳細にはCD38は、例えば(2013年10月7日に入手された)Genbank受託番号NP_001766.2と同様のアミノ酸配列を含むII型膜貫通タンパク質を指す。
多くの血液悪性腫瘍、および様々な血液悪性腫瘍由来の細胞株において、CD38は上方制御される。
「血液悪性腫瘍」は、血液、骨髄、およびリンパ節に影響を与える型のがんである。この3つは免疫系中で密接に関連しているので、この3つのうちの1つに影響を与える疾患は他の2つにも影響を与える可能性がある。血液悪性腫瘍には、非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えばバーキットリンパ腫(BL)およびT細胞リンパ腫(TCL)を含む)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)およびヘアリーセル白血病(HCL)など)、BおよびT細胞急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、および慢性骨髄性白血病(CML)が含まれる。
他方で、血液系の大部分の初期多能性幹細胞はCD38−である。血液悪性腫瘍におけるCD38の発現、および疾患進行とのその相関関係によって、CD38は抗体療法の興味深い標的となる。
「CD38+細胞」はCD38タンパク質を発現する細胞である。詳細には、CD38+細胞は哺乳動物細胞である。一実施形態では、CD38+細胞は、CD38タンパク質を発現する非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、BおよびT細胞急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、または慢性骨髄性白血病(CML)細胞である。
したがって「CD38+血液悪性腫瘍」は、がん細胞がCD38+細胞であるかまたはCD38+細胞を含む前に記載した血液悪性腫瘍である。
本開示の文脈において、CD38+血液悪性腫瘍は詳細には、がん細胞がCD38+細胞であるかまたはCD38+細胞を含む、非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えばバーキットリンパ腫(BL)およびT細胞リンパ腫(TCL)を含む)、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)およびヘアリーセル白血病(HCL)など)、BおよびT細胞急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、および慢性骨髄性白血病
(CML)からなる群から選択される。
(CML)からなる群から選択される。
詳細にはCD38+血液悪性腫瘍は、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(B細胞ALL)および/または慢性リンパ性白血病(CLL)、より詳細には多発性骨髄腫(MM)、最も詳細には再発性および/または難治性多発性骨髄腫である。
血液悪性腫瘍を同定するための方法は当業者に公知であり、第1の工程として全血球計算(CBC)および末梢血塗抹標本の試験を含む。最終診断は、フローサイトメトリー分析、細胞遺伝学およびさらなる分子学的技法によって最終的に補完される形態試験のため、十分な骨髄穿刺および/または生検を通常必要とする。
この血液悪性腫瘍由来の細胞がCD38+であることを確認するための技法は当業者に公知であり、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などの標準的な分子生物学の技法、および/またはウエスタンブロット分析などの免疫化学的方法を含む。
本開示の文脈において、「対象」はヒトを示す。
詳細には、「対象」および/または「それを必要とする対象」は、CD38+血液悪性腫瘍に罹患しておりメディカルケアまたは治療下にある個体を本明細書において示す。したがって語句「対象」は本明細書において患者を指すことができる。
本開示による対象は男性または女性であってよい。
幾つかの実施形態では、対象は抗がん剤療法で事前に治療されている。詳細には、前記事前の抗がん剤療法は、化学療法、標的がん療法、放射線療法、骨髄および/または幹細胞移植ならびに免疫療法からなる群から選択することができる。
「化学療法」は、標準レジメンの一部として1つまたはそれ以上の細胞毒性抗腫瘍薬(化学療法薬)を用いるがんの治療を指す。化学療法薬は通常数サイクルで与えられ、治療期間の後に身体を回復させる休息期が続く。
例えば血液悪性腫瘍を治療するために使用される「化学療法薬」は、これらに限定されないが、シタラビン(シトシンアラビノシドまたはara−C)ならびにアントラサイクリン系薬(ダウノルビシンおよび/またはダウノマイシン、ドキソルビシンおよびリポソーマルドキソルビシン、イダルビシン、ならびにミトキサントロンなど)、ゲムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、ヒドロキシウレア(ハイドレア(登録商標))、エトポシド、アムサクリン、FLT3−阻害剤、ならびに脱メチル化剤(5−アザシチジンおよびデシタビン)、メルファラン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロテアソーム阻害薬、例えばボルテゾミブ、レナリドミド、サリドマイドおよび/またはポマリドミドなど、詳細にはボルテゾミブおよび/またはレナリドミドである。
「標的がん療法」は、腫瘍の増殖と進行に関与する特異的分子に干渉することによってがんの増殖と蔓延を遮断する薬物または他の物質を指す。
「放射線療法」または「照射」は高エネルギー照射を使用してがん細胞を除去する。放射線療法は骨髄または末梢血幹細胞移植前に使用することができる。
「骨髄および/または幹細胞移植」は、高用量の化学療法および/または放射線療法により破壊された幹細胞の回復を目的とする細胞移植を指す。幹細胞の供給源には骨髄、末
梢血または臍帯血が含まれる。移植する幹細胞の供給源に応じて、手順は骨髄移植(BMT)または末梢血幹細胞移植(PBSCT)または臍帯血移植(UCBT)を区別することができる。さらに骨髄および/または幹細胞移植は、自家幹細胞移植および/または同種移植を指すことができる。
梢血または臍帯血が含まれる。移植する幹細胞の供給源に応じて、手順は骨髄移植(BMT)または末梢血幹細胞移植(PBSCT)または臍帯血移植(UCBT)を区別することができる。さらに骨髄および/または幹細胞移植は、自家幹細胞移植および/または同種移植を指すことができる。
「自家移植」では、対象自身の幹細胞が彼または彼女の骨髄または末梢血から取り出される。人間に治療(高用量の化学療法および/または照射)を施しながら、幹細胞が凍結され保存される。「パージング」と呼ばれるプロセスを使用して、サンプル中の任意の白血病細胞の取り出しを試みることができる。次いで幹細胞が、治療後の対象の血液に再注入される。
「同種移植」は適合ドナーからの移植である。同種骨髄移植の利点は、ドナーから移植した細胞が新たな免疫系を樹立することができ、それが白血病細胞を異物として検出することができそれらを除去することである。同種移植の欠点は適合ドナーの制約と副作用である。
「免疫療法」は、対象の免疫系を刺激して疾患の原因である悪性腫瘍細胞を攻撃することを指す。これは、例えばがんワクチンを投与することによる対象の免疫処置によってなされてもよく、その場合、腫瘍細胞を破壊しようとする標的として認識するように対象自身の免疫系が訓練され、または薬物としての治療用抗体の投与によってなされてもよく、その場合、治療用抗体により腫瘍細胞が破壊されるように対象の免疫系が動員される。
本開示の文脈において、対象は、上記で定義された、ただし再発性および/または難治性の血液悪性腫瘍に関して、標準的な抗がん剤療法によって事前に治療されていてもよい。
したがって特定の実施形態では、対象はCD38+多発性骨髄腫、詳細には再発性および/または難治性CD38+多発性骨髄腫に罹患している。
「再発性」は、血液悪性腫瘍が治療され改善されているが、血液悪性腫瘍が再発した対象を指す。
「難治性」は、血液悪性腫瘍が如何なる改善もなく治療されており、したがって血液悪性腫瘍が進行した対象を指す。
一実施形態では、対象はボルテゾミブおよび/またはレナリドミドで事前に治療されている。
一実施形態では、対象は自家幹細胞移植(ASCT)を事前に受けている。
一実施形態では、対象は自家移植後6カ月以内で再発している。
多発性骨髄腫、および第17p染色体欠失、転座t(4,14)、t(14,16)、t(14,20)、または3を超える1q21のコピーなどの増幅などのある特定の遺伝子特徴を有する対象は、悪い結果に関連することが当技術分野で公知である。
したがって一実施形態では、対象は第17p欠失、t(4,14)、t(14,16)、t(14,20)および/または3を超える1q21のコピーを有する。
近年研究者らは、多発性骨髄腫を有する対象に関するゲノムプロファイリング試験を開
発している。この試験は、数箇所の染色体異常だけでなくそのゲノム発現プロファイルに基づいて、医者が多発性骨髄腫を有する対象を分類するのを可能にする。
発している。この試験は、数箇所の染色体異常だけでなくそのゲノム発現プロファイルに基づいて、医者が多発性骨髄腫を有する対象を分類するのを可能にする。
一実施形態では、したがって対象はハイリスク遺伝子発現プロファイリング(GEP)シグネチャーを有する可能性がある(Shaughnessy JD Jr.、Zhan
F、Burington BEら(2007年)、Blood109:2276〜2284頁)。
F、Burington BEら(2007年)、Blood109:2276〜2284頁)。
対象は前述の特徴の任意の組合せを示す可能性がある。
多発性骨髄腫はモノクローナルタンパク質(Mタンパク質)の存在によって検出することができる。
「M−タンパク質」はパラプロテイン(モノクローナルタンパク質、またはMタンパク質)を指す。このパラプロテインは、プラズマ細胞のクローン増殖によって過剰に産生される免疫グロブリンまたは免疫グロブリン軽鎖である。ある特定の閾値を超える量は多発性骨髄腫を示す。通常は血清中および尿中のM−タンパク質が定量化される。
血清中のM−タンパク質レベルは典型的には血清電気泳動によって、または例えば特異的免疫グロブリンアッセイによって測定される;しかしながら、特異的免疫グロブリンの定量化は、正常免疫グロブリンが結果に含まれるためM−タンパク質を常に過大評価する。この理由のため、M−タンパク質のベースラインおよびフォローアップ測定は同じ方法によって行われなければならない(Riches PGら、1991年)。
一実施形態では、0.5g/dLを超える血清中のM−タンパク質は多発性骨髄腫を示す。別の実施形態では、約0.5g/dLを超える血清中のM−タンパク質は多発性骨髄腫を示す。
尿中のM−タンパク質は、尿中に排出され24時間にわたり測定されたM−タンパク質を指す。典型的には24時間にわたり排出されたタンパク質の合計量を測定し、濃縮尿中タンパク質の電気泳動により決定した尿中M−タンパク質のパーセンテージ値を掛ける。
一実施形態では、24時間の尿中で200mgを超える尿中のM−タンパク質は多発性骨髄腫を示す。別の実施形態では、24時間の尿中で約200mgを超える尿中のM−タンパク質は多発性骨髄腫を示す。
多発性骨髄腫は尿中に見られる免疫グロブリン軽鎖によってさらに同定することができ、このパラプロテインはBence Jonesタンパク質と呼ばれ、軽鎖がラムダ(λ)および/またはカッパ(κ)遊離軽鎖である遊離軽鎖で構成される尿中パラプロテインである。これらの遊離軽鎖(FLC)は商用試験によって測定することができる。遊離軽鎖の測定は、FLCカッパとFLCラムダの遊離軽鎖比(FLC)(FLC κ/λ比)を与えるFLCカッパとFLCラムダ遊離軽鎖の測定を指し、正常なFLC κ/λ比は0.26〜1.65の範囲である。
多発性骨髄腫を有する患者では、軽鎖、カッパまたはラムダのいずれかが主に産生され、これがFLC κ/λ比の変化をもたらす。
したがって、多発性骨髄腫を示す異常なFLC κ/λ比は0.26未満または1.65超のFLC κ/λ比である。
一実施形態では、異常なFLC比でFLCが10mg/dLを超える高レベルの血清中遊離軽鎖(FLC)は多発性骨髄腫を示す。別の実施形態では、異常なFLC比でFLCが約10mg/dLを超える高レベルの血清中遊離軽鎖(FLC)は多発性骨髄腫を示す。
したがって一実施形態では、多発性骨髄腫を有する対象は、a)約0.5g/dLを超える測定可能な血清中M−タンパク質、および/またはb)約200mgを超える尿中M−タンパク質(24時間の尿)、および/またはc)異常なFLC比でFLCが約10mg/dLを超える高レベルの血清中遊離軽鎖(FLC)を有する。
一実施形態では、対象は浸出タンパク質産物に耐性がある。
本開示の文脈での抗体はCD38と特異的に結合する。一実施形態によれば、本開示の範囲内で使用される抗CD38抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞介在性細胞障害作用(ADCC)、および補体依存性細胞障害作用(CDC)の誘導によりCD38+細胞を殺滅することができる。
本明細書で使用する「アポトーシス」はプログラムされた細胞死のプロセスを指す。
「抗体依存性細胞介在性細胞障害作用」または「ADCC」は、それによって膜表面抗原が特異的抗体により結合した標的細胞を免疫系のエフェクター細胞が活発に溶解する、細胞介在性免疫防御の機構を指す。
「補体依存性細胞障害作用」または「CDC」は、本開示の文脈では、補体系タンパク質の存在下での標的細胞の溶解を指す。
本明細書で使用する「コンジュゲート」、「イムノコンジュゲート」、「抗体−薬物コンジュゲート」または「ADC」は同じ意味を有し交換可能である。
「抗体」は、2つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに結合し各重鎖がジスルフィド結合によって軽鎖と結合した、天然または従来型抗体であってよい。2つのタイプの軽鎖、ラムダ(λ)とカッパ(κ)が存在する。抗体分子の機能活性を決定する5つの主な重鎖クラス(またはアイソタイプ):IgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEが存在する。各鎖が異なる配列ドメインを含む。軽鎖は2つのドメインまたは領域、可変ドメイン(VL)と定常ドメイン(CL)を含む。重鎖は4つのドメイン、1つの可変ドメイン(VH)と3つの定常ドメイン(CH1、CH2およびCH3、まとめてCHと呼ぶ)を含む。軽鎖と重鎖両方の可変領域(VL)と(VH)が、抗原に対する結合認識と特異性を決定する。軽鎖と重鎖の定常領域ドメイン(CL)と(CH)は、抗体鎖会合、分泌、経胎盤移行、補体結合、およびFc受容体(FcR)との結合などの重要な生物学的性質をもたらす。Fv断片は免疫グロブリンのFab断片のN末端部分であり、1つの軽鎖と1つの重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基の間の構造相補性に存する。抗体結合部位は超可変または相補性決定領域(CDR)に主として由来する残基で構成される。時折、非超可変またはフレームワーク領域(FR)由来の残基が全体ドメイン構造、したがって結合部位に影響を与える。
「相補性決定領域」または「CDR」は、原型免疫グロブリン結合部位の天然Fv領域の結合アフィニティーと特異性をまとめて定義するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリン各々の軽鎖と重鎖は、CDR1−L、CDR2−L、CDR3−LとCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hで表される3つのCDRをそれぞれ有する。したがって従来型抗体の抗原結合部位は、重鎖と軽鎖の各々のV領域に由来するCDRセットを含む6つのC
DRを含む。
DRを含む。
「フレームワーク領域」(FR)は、CDR間に挿入されたアミノ酸配列、すなわち単一種の異なる免疫グロブリン間で比較的保存された免疫グロブリン軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列部分を指す。免疫グロブリン各々の軽鎖と重鎖は、FR1−L、FR2−L、FR3−L、FR4−LとFR1−H、FR2−H、FR3−H、FR4−Hで表される4つのFRをそれぞれ有する。
本明細書で使用する「ヒトフレームワーク領域」は、天然に存在するヒト抗体のフレームワーク領域と実質的に(約85%、またはそれ以上、詳細には90%、95%、97%、99%または100%)同一であるフレームワーク領域である。
免疫グロブリン軽鎖または重鎖に関するCDR/FRの定義はKabatの定義に基づいて与えられる(http://www.bioinf.org.uk/abs/)。
本明細書で使用する用語「抗体」は、従来型抗体およびその断片、ならびに単一ドメイン抗体およびその断片、詳細には単一ドメイン抗体の可変重鎖、およびキメラ、ヒト化、二重特異性または多重特異性抗体を示す。
本明細書で使用する抗体または免疫グロブリンは、ごく最近説明されたものであり、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体である、「単一ドメイン抗体」も含む。単一ドメイン抗体の例には、重鎖抗体、軽鎖を元来欠く抗体、従来型4鎖抗体由来の単一ドメイン抗体、操作型単一ドメイン抗体が含まれる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギおよびウシだけには限られないが、これらを含めた任意の種に由来する可能性がある。単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られ天然に存在する単一ドメイン抗体である可能性がある。詳細にはラクダ科種、例えばラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカおよびグアナコは、軽鎖を元来欠く重鎖抗体を産生する。ラクダ科重鎖抗体はCH1ドメインも欠く。
軽鎖を欠くこれらの単一ドメイン抗体の可変重鎖は、当技術分野では「VHH」または「ナノボディ」として公知である。従来のVHドメインと同様に、VHHは4つのFRと3つのCDRを含む。ナノボディには従来型抗体に優る利点がある:それらはIgG分子より約10倍小さく、結果として、正確にフォールディングされた機能的ナノボディが高収率を得ながらin vitro発現により産生される可能性がある。さらに、ナノボディは非常に安定的でありプロテアーゼの作用に耐性がある。ナノボディの性質と産生はHarmsenおよびDe Haardによって論評されている(Harmsen and
De Haard(2007年)Appl.Microbiol.Biotechnol.77:13〜22頁)。
De Haard(2007年)Appl.Microbiol.Biotechnol.77:13〜22頁)。
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」または「mAb」は、一つの特異的抗原を対象とする単一アミノ酸組成の抗体分子を指し、何らかの特定方法による抗体の産生を必要とすると解釈すべきではない。モノクローナル抗体はB細胞またはハイブリドーマの単一クローンにより産生することができるが、組換えであってもよい、すなわちタンパク質操作によって産生することもできる。
用語「キメラ抗体」は、定常領域またはその一部分が改変、置き換え、または交換され、したがって可変領域が異なる種、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する種の定常領域と結合した操作型抗体を指す。キメラ抗体は、可変領域またはその一部分が改変、置き換え、または交換され、したがって定常領域が異なる種、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する種の可変領域と結合した抗体も指す。詳細にはキメラ抗体は
、別の抗体、詳細にはヒト抗体のCHドメインおよびCLドメインと会合した、非ヒト動物由来の抗体のVHドメインおよびVLドメインを含む。非ヒト動物として、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギなどの任意の動物を使用することができる。キメラ抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対して特異性を有する多重特異性抗体を示すこともできる。一実施形態ではキメラ抗体は、マウス起源の可変ドメインとヒト起源の定常ドメインを有する。
、別の抗体、詳細にはヒト抗体のCHドメインおよびCLドメインと会合した、非ヒト動物由来の抗体のVHドメインおよびVLドメインを含む。非ヒト動物として、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギなどの任意の動物を使用することができる。キメラ抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対して特異性を有する多重特異性抗体を示すこともできる。一実施形態ではキメラ抗体は、マウス起源の可変ドメインとヒト起源の定常ドメインを有する。
用語「ヒト化抗体」は、最初は全体的または部分的に非ヒト起源であり、修飾され詳細には重鎖と軽鎖のフレームワーク領域内のある特定アミノ酸が置き換えられて、ヒトにおける免疫応答が回避または最小化された抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは大抵ヒトCHドメインとCLドメインである。一実施形態では、ヒト化抗体はヒト起源の定常ドメインを有する。
キメラ抗体に関して、ヒト化は可変領域配列のフレームワーク領域の修飾を典型的に含む。
CDRの一部であるアミノ酸残基はヒト化に関して典型的には改変されないが、特定の場合、個々のCDRアミノ酸残基を改変して、例えばグリコシル化部位、脱アミド化部位、望ましくないシステイン残基、ADCの場合リシン残基を除去することが望ましい可能性がある。N結合グリコシル化はオリゴ糖鎖とトリペプチド配列Asn−X−SerまたはAsn−X−Thr中のアスパラギン残基の結合によって起こり、この場合XはPro以外の任意のアミノ酸であってよい。Nグリコシル化部位の除去は、特に保存的アミノ酸置換による、AsnまたはSerおよび/またはThr残基いずれかの異なる残基への突然変異によって行うことができる。アスパラギンおよびグルタミン残基の脱アミド化は、pHおよび表面露出などの要因に応じて起こる可能性がある。アスパラギン残基は、主に配列Asn−Gly中、および低い程度でAsn−Alaなどの他のジペプチド配列中に存在するとき、脱アミド化の影響を特に受けやすい。このような脱アミド化部位、特にAsn−GlyがCDR配列中に存在するとき、したがって、典型的には関連残基の1つを除去するための保存的置換によってその部位を除去することが望ましい可能性がある。ADCの場合、mAbへの細胞毒性薬の結合は、リシン側鎖残基への共有結合によって作製される可能性がある。この立体障害がmAbと抗原の結合に干渉する可能性がある。したがって、典型的にはアルギニン保存的置換によってリシン残基を除去することが望ましい可能性がある。関連残基の1つを除去するためのCDR配列中の置換も本開示によって包含されるものとする。
ヒト化の目標は、抗体の完全抗原結合アフィニティーと特異性を維持しながらの、ヒトへの導入用のネズミ抗体などの、異種抗体の免疫原性の低下である。ヒト化抗体、または他の哺乳動物による非拒絶に適合させた抗体は、抗体の再表面化およびCDR移植などの幾つかの技術を使用して産生することができる。本明細書で使用する再表面化技術は、分子モデリング、統計解析、および抗体可変領域の非CDR表面を改変し標的宿主の既知の抗体表面に類似させる突然変異誘発の組合せを使用する。
抗体の再表面化のための戦略および方法、ならびに異なる宿主内の抗体の免疫原性を低下させるための他の方法は、米国特許第5,639,641号中に開示されている。簡単に言うと、好ましい方法では、(1)一群の抗体重鎖および軽鎖可変領域の位置アライメントを作製し一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出位置を得て、この場合全可変領域に関するアライメント位置は少なくとも約98%同一である;(2)一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基をげっ歯類抗体(またはその断片)に関して定義する;(3)げっ歯類の一組の表面露出アミノ酸残基に最もよく類似した一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基を同定する;
(4)工程(2)において定義した一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基を、げっ歯類抗体の相補性決定領域の任意の残基の任意の原子の5Å以内に存在するアミノ酸残基以外、工程(3)において同定した一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基と置換する;ならびに(5)結合特異性を有するヒト化げっ歯類抗体が産生される。したがって一実施形態では、ヒト化抗体は「再表面化」抗体と呼ぶこともできる。
(4)工程(2)において定義した一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基を、げっ歯類抗体の相補性決定領域の任意の残基の任意の原子の5Å以内に存在するアミノ酸残基以外、工程(3)において同定した一組の重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基と置換する;ならびに(5)結合特異性を有するヒト化げっ歯類抗体が産生される。したがって一実施形態では、ヒト化抗体は「再表面化」抗体と呼ぶこともできる。
CDR−移植(EP0239400;WO91/09967;米国特許第5,530,101号および同第5,585,089号)、ベニアリングまたは再表面化(EP0592106;EP0519596;Padlan(1991年)Molecular Immunology28(4/5):489〜498頁;Studnickaら(1994年)Protein Engineering7(6):805〜814頁;Roguskaら(1994年)Proc.Natl.Acsd.Sci U.S.A.91:969〜973頁)、および鎖シャッフリング(米国特許第5,565,332号)を含めた様々な他の技法を使用して、抗体をさらにヒト化することができる。ヒト抗体は、ファージディスプレイ法を含めた、当技術分野で公知である様々な方法によって作製することができる。米国特許第4,444,887号、同第4,716,111号、同第5,545,806号および同第5,814,318号;ならびに国際特許出願WO98/46645号、WO98/50433号、WO98/24893号、WO98/16654号、WO96/34096号、WO96/33735号、およびWO91/10741号も参照。
「保存的アミノ酸置換」は、類似した化学的性質(例えば、電荷または疎水性)を伴う側鎖R基を有する別のアミノ酸残基によって、アミノ酸残基が置換された置換である。一般に保存的アミノ酸置換が、タンパク質の機能性を実質的に変えることはない。類似した化学的性質を伴う側鎖を有するアミノ酸基の例には、1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン;2)脂肪族ヒドロキシル側鎖:セリンおよびスレオニン;3)アミド含有側鎖:アスパラギンおよびグルタミン;4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン;5)塩基性側鎖:リシン、アルギニン、およびヒスチジン;6)酸性側鎖:アスパラギン酸およびグルタミン酸;ならびに7)イオウ含有側鎖:システインおよびメチオニンが含まれる。保存的アミノ酸置換基は:バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン−トリプトファン、リシン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸、およびアスパラギン−グルタミンである。
(従来型)抗体の「断片」は、完全抗体の一部分、詳細には完全抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例には、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、抗体断片から形成されたダイアボディ、二重特異性および多重特異性抗体が含まれる。従来型抗体の断片は、重鎖抗体またはVHHなどの単一ドメイン抗体であってもよい。
用語「Fab」は、H鎖のN末端側の約半分とL鎖全体が、プロテアーゼ、パパインでIgGを処理して得た断片間でジスルフィド結合を介して1つに結合した、約50,000Daの分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を示す。
用語「F(ab’)2」は、プロテアーゼ、ペプシンでIgGを処理して得た断片間でヒンジ領域のジスルフィド結合を介して結合したFabより若干大きい、約100,000Daの分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を指す。
用語「Fab」は、F(ab’)2断片のヒンジ領域のジスルフィド結合の切断によっ
て得られる、約50,000Daの分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を指す。
て得られる、約50,000Daの分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を指す。
単鎖Fv(「scFv」)ポリペプチドは、ペプチドコードリンカーによって連結したVHおよびVLコード遺伝子を含む遺伝子融合体から通常発現される、共有結合したVH::VLヘテロ二量体である。本開示のヒトscFv断片は、詳細には遺伝子組換え技法の使用によって適切な立体配座に保持されたCDRを含む。二価および多価抗体断片は一価scFvの会合によって自然に形成する可能性があり、または二価sc(Fv)2などのペプチドリンカーによる一価scFvの連結によって作製することができる。
「dsFv」はジスルフィド結合によって安定化したVH::VLヘテロ二量体である。
「(dsFv)2」はペプチドリンカーによって連結された2つのdsFvを示す。
用語「二重特異性抗体」または「BsAb」は、単一分子内で2つの抗体の抗原結合部位を組み合わせた抗体を示す。したがってBsAbは、2つの異なる抗原と同時に結合することができる。例えばEP2050764A1中に記載されたように、望ましい一組の結合性とエフェクター機能を有する抗体または抗体誘導体を設計、修飾、および産生するため、遺伝子操作が高頻度で使用されている。
用語「多重特異性抗体」は、単一分子内で2つまたはそれ以上の抗体の抗原結合部位を組み合わせた抗体を示す。
用語「ダイアボディ」は2つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を指し、これらの断片は同一ポリペプチド鎖(VH−VL)内で軽鎖可変ドメイン(VL)と連結した重鎖可変ドメイン(VH)を含む。同一鎖上の2つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは別の鎖の相補ドメインと対形成し2つの抗原結合部位を作成することになる。
本開示の範囲内で使用される抗体は、WO2008/047242中に記載された38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31および38SB39と呼ばれる抗CD38モノクローナル抗体の1つ、または再表面化技術によって得られるそれらの誘導体であってよい。
詳細には、本開示の文脈における抗CD38抗体は、配列番号1の配列CDR−H1、配列番号2の配列CDR−H2、および配列番号3の配列CDR−H3を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号4、5、および6からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む少なくとも1つの軽鎖を含む。詳細には前記抗体は、配列番号44を含む重鎖可変ドメインと配列番号38を含む軽鎖可変ドメインを有する。
詳細には、本開示の文脈における抗CD38抗体は、配列番号7の配列CDR−H1、配列番号8の配列CDR−H2、および配列番号9の配列CDR−H3を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号10、11、および12からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む少なくとも1つの軽鎖を含む。詳細には前記抗体は、配列番号45を含む重鎖可変ドメインと配列番号39を含む軽鎖可変ドメインを有する。
詳細には、本開示の文脈における抗CD38抗体は、配列番号13の配列CDR−H1、配列番号14の配列CDR−H2、および配列番号15の配列CDR−H3を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号16、17、および18からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む少なくとも1つの軽鎖を含む。詳細には前記抗体は、配列番号
46を含む重鎖可変ドメインと配列番号40を含む軽鎖可変ドメインを有する。
46を含む重鎖可変ドメインと配列番号40を含む軽鎖可変ドメインを有する。
詳細には、本開示の文脈における抗CD38抗体は、配列番号19の配列CDR−H1、配列番号20の配列CDR−H2、および配列番号21の配列CDR−H3を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号22、23、および24からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む少なくとも1つの軽鎖を含む。詳細には前記抗体は、配列番号47を含む重鎖可変ドメインと配列番号41を含む軽鎖可変ドメインを有する。
詳細には、本開示の文脈における抗CD38抗体は、配列番号25の配列CDR−H1、配列番号26の配列CDR−H2、および配列番号27の配列CDR−H3を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号28、29、および30からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む少なくとも1つの軽鎖を含む。詳細には前記抗体は、配列番号48を含む重鎖可変ドメインと配列番号42を含む軽鎖可変ドメインを有する。
詳細には、本開示の文脈における抗CD38抗体は、配列番号31の配列CDR−H1、配列番号32の配列CDR−H2、および配列番号33の配列CDR−H3を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号34、35、および36からなるアミノ酸配列を有する3つの連続したCDRを含む少なくとも1つの軽鎖を含む。詳細には前記抗体は、配列番号49を含む重鎖可変ドメインと配列番号43を含む軽鎖可変ドメインを有する。
本開示の文脈中にさらに含まれるのは、本明細書で開示する配列と少なくとも85%、より詳細には少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である配列を含む抗体である。
「参照配列と少なくとも85%同一である」配列は、その全長で、参照配列の全長と85%、またはそれ以上、より詳細には90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有する配列である。
「配列同一性」のパーセンテージは比較ウインドウで最適アライメントをとる2つの配列を比較することにより決定することができ、比較ウインドウ内のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の一部分は、2つの配列の最適アライメントに関する(付加または欠失を含まない)参照配列と比較して付加または欠失(すなわちギャップ)を含む可能性がある。パーセンテージは、同一核酸塩基またはアミノ酸残基が両配列中に存在する位置の数を決定し適合位置の数を得て、その適合位置の数を比較ウインドウ内の全位置数で割り、その結果に100を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算する。比較用配列の最適アライメントは、包括的ペアワイズアライメントによって、例えばNeedlemanおよびWunsch J.Mol.Biol.48:443(1970年)のアルゴリズムを使用して行われる。配列同一性のパーセンテージは、例えばおよびBLOSUM62マトリックスを用いるプログラムNeedle、および以下のパラメーター、ギャップ−オープン=10、ギャップ−エクステンド=0.5を使用して容易に決定することができる。
一実施形態では、抗CD38抗体は、再表面化技術によって得られるヒト化抗CD38抗体である。このような抗体は「再表面化」抗体と呼ぶこともできる。
一実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1、2、および3によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖は配列番号4、5、および6によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含む。
別の実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号7、8、および9によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖は配列番号10、11、および12によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含む。
別の実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号13、37、および15によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖は配列番号16、17、および18によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含む。
別の実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号19、20、および21によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖は配列番号22、23、および24によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含む。
別の実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号25、26、および27によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖は配列番号28、29、および30によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含む。
さらなる実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号31、32、および33によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖は配列番号34、35、および36によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域を含む。
一実施形態では、本開示は、配列番号50および51の群から選択されるアミノ酸配列を有するVHを含む再表面化および/またはヒト化抗体を提供する。さらなる実施形態では、再表面化および/またはヒト化型の抗体は配列番号50によって表されるアミノ酸配列を有するVHを含む。別の実施形態では、ヒト化型の抗体は配列番号51によって表されるアミノ酸配列を有するVHを含む。
別の実施形態では、本開示は、配列番号52、53、54および55の群から選択されるアミノ酸配列を有するVLを含むヒト化抗体を提供する。別の実施形態では、ヒト化型の抗体は配列番号52および53の群から選択されるアミノ酸配列を有するVLを含む。別の実施形態では、ヒト化型の抗体は配列番号54および55の群から選択されるアミノ酸配列を有するVLを含む。
具体的実施形態では、本開示による抗体は、配列番号50によって表されるアミノ酸配列を有するVHを含み、配列番号52によって表されるアミノ酸配列を有するVLを含む、hu38SB19と呼ばれるヒト化および/または再表面化抗体である。
別の実施形態では、本開示による抗体はダラツムマブである。
具体的実施形態では、本開示に従い使用するための抗体は裸状態の抗体である。すなわ
ち抗体は、抗体−薬物コンジュゲートを形成するための如何なる薬物とも結合していない。
ち抗体は、抗体−薬物コンジュゲートを形成するための如何なる薬物とも結合していない。
本開示に従い使用するための抗体はCD38に特異的に結合し、アポトーシス、抗体依存性細胞介在性細胞障害作用(ADCC)の誘導によりCD38+細胞を殺滅することができる。具体的実施形態では、本開示に従い使用するための抗体は、抗ヒトIgG二次抗体と架橋していない抗体で細胞を処理したときでさえin vitroでのアポトーシス誘導によってCD38+細胞を殺滅することができる。
本開示の文脈中にさらに含まれるのは、本明細書で前に開示した配列と少なくとも85%、より詳細には少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である配列を含むヒト化抗体である。
本開示による抗体は、動物免疫処置、ハイブリドーマ形成、および特異的性質を有する抗体選択の標準的技法によって得ることができる。詳細にはCD38抗体38SB19は、国際特許出願WO2008/047242号の実施例4中に記載されたように、すなわち抗CD38抗体の軽鎖と重鎖のクローニングおよび配列決定の以下のプロトコールに従い得られる:
(i)以下のような38SB19抗体を産生するハイブリドーマ細胞からのRNA調製:全RNAの調製物を、QiagenのRNeasy miniprepキットを使用して、38SB19抗体を産生する5×106個のハイブリドーマ細胞から得た。簡単に言うと、5×106個の細胞をペレット状にし、(1%β−メルカプトエタノールを含む)350μLのRLTバッファー中に再懸濁した。懸濁液は、それをおおよそ10〜20回21.5ゲージニードルおよびシリンジに通すことによって、またはそれが粘性状態でなくなるまで均質化した。エタノール(350μLの70%エタノール水溶液)をホモジェネートに加え、それを十分混合した。溶液をスピンカラムに移し、2mL回収用チューブ中に置き、15秒間>8000×gで回転させた。カラムを500μLのRPEバッファーで2回洗浄し、次いで新たなチューブに移し、30μLのRNaseを含まない水で溶出し1分間回転させた。溶出液(30μL)を、2回目の1分間の溶出回転のためにカラムに戻し入れた。30μL溶出液のアリコートを水で希釈し、それを使用してRNA定量化のため260nmでのUV吸収を測定した。
(ii)以下のような逆転写酵素(RT)反応を用いたcDNA調製:可変領域38SB19抗体cDNAを、InvitrogenのSuperscriptIIキットを使用して全RNAから作製した。Qianeasy mini prepからの最大5μgの全RNAを利用してキットのプロトコールに厳密に従った。簡単に言うと、RNaseを含まない滅菌蒸留水でRNA、1μLのランダムプライマー、および1μLのdNTPミックスを最大12μLにし、5分間65℃でインキュベートした。次いでミックスを、氷上に少なくとも1分間置いた。次に4μLの5×反応バッファー、2μLの0.1M DTT、および1μLのRNaseOUTを加え、ミックスをMJ Researchサーマルサイクラー中で2分間25℃でインキュベートした。1μLのSuperscriptII酵素を加えることができるようにサーマルサイクラーを停止させ、次いで、50分間55℃に移行する前に、25℃でさらに10分間再開させた。反応物を15分間70℃まで加熱することにより熱失活させ、1μLのRNase Hを加えることによりRNAを除去し、20分間37℃でインキュベートした。
(iii)縮重PCR反応:ハイブリドーマ細胞由来のcDNAにおける第1のラウンド縮重PCR反応に関する手順は、Wangら(2000年)およびCoら(1992年)中に記載された方法に基づいた。このラウンド用のプライマー(表1)は、pBlue
scriptIIプラスミドへのクローニングを容易にするための制限部位を含む。
scriptIIプラスミドへのクローニングを容易にするための制限部位を含む。
PCR反応成分(表2)を薄壁PCR用チューブ内の氷上で混合し、次いで予め加熱したMJ researchサーマルサイクラーに移し94℃で停止した。反応は以下のようにWangら2000年に基づくプログラムを使用して実行した:
名称:Wang45
94℃で3:00分
94℃で0:15秒
45℃で1:00分
72℃で2:00分
2に戻り29回
72℃で6:00分
4℃で長時間
終了。
名称:Wang45
94℃で3:00分
94℃で0:15秒
45℃で1:00分
72℃で2:00分
2に戻り29回
72℃で6:00分
4℃で長時間
終了。
次いでPCR反応混合物を1%低溶解性アガロースゲル上に施し、300〜400bpのバンドを切除し、Zymo DNAミニカラムを使用して精製し、配列決定のためAgencourt biosciencesに送った。それぞれ5’および3’PCRプライマーを配列決定用プライマーとして使用し、両方向から38SB19可変領域cDNAを作製した。
(iv)以下のような5’末端配列のクローニング:38SB19可変領域軽鎖および重鎖cDNA配列をクローニングするため使用した縮重プライマーは5’末端配列を改変するので、完全配列を解読するため追加的な配列決定労力が必要とされた。前に記載した
方法からの予備cDNA配列を使用して、38SB19配列が由来したネズミ生殖細胞系列配列に関するNCBI IgBlast部位を検索した(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)。PCRプライマーを設計し(表3)、ネズミ抗体のリーダー配列とアニーリングさせ、その結果新たなPCR反応によって、PCRプライマーによって改変されない完全可変領域cDNAを生成することができた。PCR反応、バンド精製、および配列決定は前に記載したように実行した。
方法からの予備cDNA配列を使用して、38SB19配列が由来したネズミ生殖細胞系列配列に関するNCBI IgBlast部位を検索した(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)。PCRプライマーを設計し(表3)、ネズミ抗体のリーダー配列とアニーリングさせ、その結果新たなPCR反応によって、PCRプライマーによって改変されない完全可変領域cDNAを生成することができた。PCR反応、バンド精製、および配列決定は前に記載したように実行した。
(v)以下のような配列確認のためのペプチド解析:可変領域に関するcDNA配列情報を生殖細胞系列定常領域配列と組み合わせ、完全長抗体cDNA配列を得た。次いで重鎖と軽鎖の分子量を計算し、LC/MS解析によって得たネズミ38SB19抗体の分子量と比較した。米国特許第8,153,765号の表5は、LC/MSにより測定した値と共に、38SB19のLCおよびHCに関するcDNA配列から計算した質量を与える。分子量測定は38SB19の軽鎖と重鎖両方に関するcDNA配列と一致する。
表3は、38SB19第2のラウンドPCR反応に使用した5’末端ネズミリーダー配列プライマーを提供する。3’末端プライマーは第1のラウンド反応中で使用したプライマーと同一である。それらは、それぞれの定常領域配列とプライマー形成するからである。
より詳細には、ヒト化38SB19抗体は、国際特許出願WO2008/047242号の実施例5中に記載されたように、すなわち以下のプロトコールに従い産生することができる:hu38SB19に関する可変領域配列はBlue Heron Biotechnologyによってコドン最適化され合成された。これらの配列は、両単鎖内のそれぞれの定常配列とインフレームでのクローニング用の制限酵素部位、およびタンデム二本鎖哺乳動物発現プラスミドに隣接する。軽鎖可変領域はps38SB19LCZv1.0とps38SB19v1.00プラスミドの両方においてEcoRIおよびBsiWI部位にクローニングされる(WO2008/047242の図2Aおよび2C)。重鎖可変領域はps38SB19HCNv1.0とps38SB19v1.00プラスミドの両方においてHindIIIおよびApa1部位にクローニングされる(WO2008/047242の図2Bおよび2C)。これらのプラスミドを使用して、哺乳動物細胞中での一過的または安定的トランスフェクションのいずれかにおいてhu38SB19を発現させることが可能である。同様の発現ベクター構築物を使用して他のキメラおよびヒト化抗体を産生した。HEK−293T細胞中でhu38SB19を発現させるための一過的トランスフェクションを、BD biosciencesからのCaPO4試薬を使用して実行した。供給されたプロトコールは高発現収率のため若干修正した。簡単に言うと、2×106個のHEK−293T細胞を、トランスフェクション24時間前にポリエチレンイミン(PEI)でコーティングした10cm組織培養プレート上に平板培養した。トランスフェクションは、PBSで細胞を洗浄し、1%Ultra Low IgG FBS(Hyclone)を含む10mLのDMEM(Invitrogen)と培地を置き換えることによって開始した。溶液A(10μgのDNA、86.8μLのCa2+溶液、および最大500μLのH2O)をボルテックスしながら溶液Bに滴下添加した。混合物を1分間室温でインキュベートし、1mLの混合物を各10cmプレートに滴下添加した。トランスフェクション後約16時間で、1%Ultra Low IgG FBSを含む10mLの新たなDMEMと培地を置き換えた。約24時間後、2mMの酪酸ナトリウムを各10cmプレートに加えた。トランスフェクション体は4日後に採集した。1/10体積の1Mトリス/HClバッファー、pH8.0を加えることにより、プロテインAア
フィニティークロマトグラフィー用に上澄みを調製した。pH調節した上澄みは0.22μmフィルター膜を介して濾過し、結合バッファー(PBS、pH7.3)で平衡状態にしたプロテインAセファロースカラム(HiTrap プロテインA HP、1mL、Amersham Biosciences)に充填した。Q−セファロースプレカラム(10mL)をサンプル充填中にプロテインAカラムの上流に連結して、DNAなどの細胞物質からの汚染を減らした。サンプル充填後、プレカラムを除去し、洗浄および溶出用にプロテインAカラムの方向を逆にした。280nmでの吸光度なしで安定したベースラインを得るまで、結合バッファーでカラムを洗浄した。0.5mL/分の流速を使用して、0.15MのNaClを含む0.1M酢酸バッファー、pH2.8で抗体を溶出した。約0.25mLの分画を回収し、1/10体積の1Mトリス/HClバッファー、pH8.0を加えることによって中和した。ピーク分画をPBSで一晩2回透析し、OD280での吸光度により精製抗体を定量化した。ヒト化抗体とキメラ抗体も、若干異なる手順でプロテインGカラムを使用して精製することができる。
フィニティークロマトグラフィー用に上澄みを調製した。pH調節した上澄みは0.22μmフィルター膜を介して濾過し、結合バッファー(PBS、pH7.3)で平衡状態にしたプロテインAセファロースカラム(HiTrap プロテインA HP、1mL、Amersham Biosciences)に充填した。Q−セファロースプレカラム(10mL)をサンプル充填中にプロテインAカラムの上流に連結して、DNAなどの細胞物質からの汚染を減らした。サンプル充填後、プレカラムを除去し、洗浄および溶出用にプロテインAカラムの方向を逆にした。280nmでの吸光度なしで安定したベースラインを得るまで、結合バッファーでカラムを洗浄した。0.5mL/分の流速を使用して、0.15MのNaClを含む0.1M酢酸バッファー、pH2.8で抗体を溶出した。約0.25mLの分画を回収し、1/10体積の1Mトリス/HClバッファー、pH8.0を加えることによって中和した。ピーク分画をPBSで一晩2回透析し、OD280での吸光度により精製抗体を定量化した。ヒト化抗体とキメラ抗体も、若干異なる手順でプロテインGカラムを使用して精製することができる。
全ての例示的キメラ、ヒト化および/または再表面化抗CD38抗体は、前に記載した手順と類似した手順を使用して発現させ精製した。
本発明者らは、本開示の抗体に関する適切な投与用量およびレジメンを決定し、CD38+血液悪性腫瘍、詳細にはCD38+多発性骨髄腫、より詳細には再発性および/または難治性CD38+多発性骨髄腫に罹患した対象を治療することができる十分容認される抗がん剤治療を達成した。
したがって、加速的用量漸増スケジュールを0.0001mg/kg〜0.1mg/kgの範囲の第1の5用量レベルに使用し、2週間毎に投与し、用量レベル当たり1人の対象が評価可能であった。0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kgおよび20mg/kgなどの全ての後の用量レベルは2週間毎に投与し、用量レベル毒性に基づき用量漸増に関する古典的3+3設計に従い1週間毎に10mg/kgも投与し、投与に関するサイクルの中央値は2.0〜50.0の範囲であった。
この試験内で、本発明者らは、使用した抗体には、10mg/kgを超える最大許容用量で処理可能な安全性プロファイルがあることを実証した。
本発明者らによって実行された免疫原性試験は、ヒト対象が抗CD38抗体に対する抗体を産生しなかったことを示した。
さらに本発明者らは、本開示の抗体はヒトにおいて、低用量での高受容体占有率により実証される高い結合効率があることを示すことができた。受容体占有率は2週間毎に例えば1mg/kgの用量レベルで検出し、10mg/kgで84.1〜97.7%の範囲に達した。
受容体占有率は、典型的にはCD38抗原の2つの異なるエピトープと結合する2つのモノクローナル抗体(mAb)を使用して評価する。MAb1は例えばhu38SB19と同じエピトープに特異的であり、したがって(例えばhu38SB19に占有されていない)遊離CD38部位のレポーターである。hu38SB19のエピトープと異なるエピトープを対象とする第2のモノクローナル抗体mAb2は、CD38+細胞の存在に関する陽性対照、およびin vitro薬物刺激後細胞表面上に残存するCD38抗原の量の評価をもたらす。キャリブレーターおよび間接的検出としてビーズを使用することにより、hu38SB19の結合能力を全く変えずに定量的手法が可能となる。結果の組合せは細胞毎の受容体密度と占有率をもたらす。
0.03〜3mg/kgの用量範囲に関してサイクル1でのCmaxと比較して、サイクル2でCmaxの有意な増大はなかった。
本発明者らは、抗体が1人の患者に関して5mg/kgの用量レベルおよび5人の患者に関して10mg/kgの用量レベルでCmaxにおける閾値での腫瘍増殖阻害を達成したことをさらに実証する。
本発明者らは、CD38+血液悪性腫瘍、詳細にはCD38+多発性骨髄腫、最も詳細には再発性および/または難治性CD38+多発性骨髄腫に罹患した対象が、1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kgの用量で本開示の抗CD38抗体を投与したとき、詳細な応答を示したことを詳細に実証している。
本発明者らは、1人の患者に関して5mg/kgの用量レベルおよび5人の患者に関して10mg/kgの用量レベルにおいてCmaxで腫瘍増殖阻害閾値に達したことを詳細に観察した。
本開示によれば、抗体は薬剤として使用するためのものであり、前記抗体は20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与する。
一実施形態では、抗体はCD38+血液悪性腫瘍を治療するため、詳細には多発性骨髄腫を治療するため、最も詳細には再発性および/または難治性多発性骨髄腫を治療するために使用するためのものである。
本開示の文脈において治療されるCD38+血液悪性腫瘍はセクション「CD38+血液悪性腫瘍」中に定義する。
ヒト対象はセクション「対象」中で前に定義する。
本開示の文脈において、本明細書中で使用する用語「治療する」または「治療」は、このような用語を適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の1つもしくはそれ以上の症状の進行の逆行、緩和、阻害、または予防を意味する。
本明細書中で使用する用語「CD38+血液悪性腫瘍を治療する」によって、腫瘍のCD38+悪性細胞の増殖および/または前記CD38+腫瘍からの転移の進行の阻害を意味する。このような治療は、腫瘍増殖の退行、すなわち測定可能な腫瘍の大きさの縮小につながる可能性もある。詳細にはこのような治療は、CD38+腫瘍またはCD38+転移の完全な退行につながる。
本開示の文脈における抗体の「治療有効量」によって、本発明者らにより発見され本明細書中に開示する、前記CD38+血液悪性腫瘍を治療するのに十分な抗体の量を意味する。
特定の実施形態では、対象に投与する抗体の前記治療有効量は、0.0001mg/kg〜20mg/kgの範囲の用量、詳細には1mg/kg〜20mg/kgの範囲の用量、より詳細には0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kgまたは20mg/kgである。
一実施形態では、本開示の抗体は1週間に1回または2週間毎に1回投与することができる。
別の実施形態では、対象に投与する抗体の前記治療有効量は、例えば1週間に1回または2週間に1回、1mg/kg〜20mg/kg、3mg/kg〜20mg/kg、5mg/kg〜20mg/kg、または10mg/kg〜20mg/kgの範囲の用量である。実際これらの用量は、幾つかの個体で効能を示しながら安全であることが示されている。
さらに別の実施形態では、対象に投与する抗体の前記治療有効量は、1週間に1回10mg/kg、または例えば1週間に1回もしくは2週間に1回20mg/kgの用量である。
幾つかの実施形態では、本開示の抗体は各投与間の間隔が1週間または2週間の断続的プログラムに従い投与することができ、これは前回の投与に対する耐性に応じて1〜2週間延長することができる。しかしながら本発明者らは、多くの場合副作用は重症ではなかったことを観察した。
したがって特定の実施形態では、前のサイクルの直後に新しいサイクルとして抗体の投与を繰り返す。
本明細書中で使用する「サイクル」は「1週間に1回の」投与の場合は1週間を指し、「2週間に1回の」投与の場合、1サイクルは2週間に相当する。
一実施形態では、投与のサイクル数は2〜50、詳細には2、3、4、5、6、7、8、9、0、12、14、16、18、20、25、30、35、45、50サイクルであってよい。
したがって、本開示の抗体の投与のサイクル数は2、3、4、5、6、7、8、9、0、12、14、16、18、20、25、30、35、45、50サイクルからなる群から選択することができる。
本開示の抗体は静脈内に投与される。
幾つかの実施形態では、疾患応答評価後治療中に用量を増大することができる。
本開示の文脈における最小用量は0.0001mg/kgに相当し、0.0001mg/kgの用量レベルは正常なB細胞およびT細胞における理論上10%のCD38受容体占有率を表す。
幾つかの実施形態では、ある特定の注入率で静脈内投与を行う。
詳細には、抗体は0.042mg/時間〜250mg/時間の初期注入速度で投与され、詳細には初期注入速度は0.042mg/時間である。
幾つかの実施形態では、初期注入速度は投与される用量に依存する。
したがって一例では、本開示の抗体は、例えば合計3mlに関して0.042mg/時間の初速度において0.0001mg/kgの用量で、例えば合計3mlに関して0.42mg/時間の初速度において0.001mg/kgの用量で、例えば1.4mg/時間
の初速度において0.01mg/kgの用量で、例えば4.2mg/時間の初速度において0.03mg/kgの用量で、例えば7mg/時間の初速度において0.1mg/kgの用量で、例えば1.4mg/時間の初速度において0.01mg/kgの用量で、例えば10.5mg/時間の初速度において0.3mg/kgの用量で、例えば17.5mg/時間の初速度において1mg/kgの用量で、例えば52.5mg/時間の初速度において3mg/kgの用量で、例えば87.5mg/時間の初速度において5mg/kgの用量で、例えば175mg/時間の初速度において10mg/kgの用量で、および例えば250mg/時間の初速度において20mg/kgの用量で典型的に投与される。
の初速度において0.01mg/kgの用量で、例えば4.2mg/時間の初速度において0.03mg/kgの用量で、例えば7mg/時間の初速度において0.1mg/kgの用量で、例えば1.4mg/時間の初速度において0.01mg/kgの用量で、例えば10.5mg/時間の初速度において0.3mg/kgの用量で、例えば17.5mg/時間の初速度において1mg/kgの用量で、例えば52.5mg/時間の初速度において3mg/kgの用量で、例えば87.5mg/時間の初速度において5mg/kgの用量で、例えば175mg/時間の初速度において10mg/kgの用量で、および例えば250mg/時間の初速度において20mg/kgの用量で典型的に投与される。
投与中、典型的には過敏性反応の徴候に関して対象を観察し、過敏性反応の不在下でのみ投与を続ける。
しかしながら、投与の正確な時間(1週間に1回または2週間毎に1回)、サイクル数および初期注入速度は本明細書中に開示する値の範囲内にあるが、しかしながら正確な値は、任意の特定の対象に関して、治療するCD38+血液悪性腫瘍および障害の重症度;利用する特異的抗体の活性;対象の利用する特異的組成物、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食生活を含めた要因に応じて担当医により決定されることは理解される。
担当医が、疾患応答性に基づき投与レジメを修正し適合させることができることは理解される。
「疾患応答性」は、血液悪性腫瘍および段階付けに関する標準的基準に従い決定することができる。
血液悪性腫瘍、詳細にはCD38+血液悪性腫瘍の疾患応答性を評価するための方法は当業者には公知である。
典型的には、疾患応答性を評価するための方法は、Karnofsky性能状態評価、特異的マーカーの定量化、骨髄生検および/または骨髄穿刺、プラズマ細胞腫の放射線イメージング、骨格検査、M−タンパク質定量化(血清および/または24時間の尿)および血清中遊離軽鎖レベルまたは尿中軽鎖レベル、血清中β2−マイクログロブリン、リンパ節生検および/または(X線、コンピューター断層撮影法[CT]スキャン、PETスキャン、または磁気共鳴イメージング[MRI]による)放射線腫瘍アセスメント、芽球計数を含めた血球計数からなる群から選択することができる。
血液悪性腫瘍の疾患応答性を評価するための最良の方法はCD38+血液悪性腫瘍の型に依存し、これらの方法は当業者に公知である。
疾患応答性の評価から得た結果に基づくと、疾患応答性は潜在的疾患に関する標準的基準に従い階層化することができ、完全応答または完全寛解(CR)、部分的応答(PR)、安定的疾患(SD)または進行性疾患(PD)に分類することができる。
「Karnofskyスコア」は100〜0のスコアを指し、この場合100は「完全な」健康状態であり0は死である。
応答性評価の文脈で使用する「マーカー」は、血清および/または血漿マーカー、これらに限定されないが、Hs−CRP、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、IL−6、IL−1−β、IFN−λ、ならびにCD38受容体密度および占有率マーカーなどを典型的に含むことができる。
一例では、多発性骨髄腫に罹患した対象における疾患応答性を評価するための技法は、骨髄生検および/または骨髄穿刺、プラズマ細胞腫の放射線イメージング、骨格検査、前に説明したM−タンパク質の定量化、および血清中β2−マイクログロブリンの測定である。
疾患応答性の評価は、循環腫瘍細胞(末梢血)における受容体密度と受容体占有率、骨髄中の芽球および血漿細胞における受容体密度と受容体占有率、ならびにヒト抗薬物抗体(ADA)のレベルをさらに含むことができる。
本開示の抗体は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、および場合により治療用組成物を形成するための生分解性ポリマーなどの徐放性マトリックスの型で投与することができる。
「薬学的に」または「薬学的に許容される」は、適時に哺乳動物、特にヒトに投与したとき、有害、アレルギーまたは他の望ましくない反応をもたらさない分子体および組成物を指す。薬学的に許容される担体または賦形剤は、任意の型の無毒な固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入物質または製剤補助剤を指す。
本開示の抗体を含む医薬組成物の型は、治療される状態、疾病の重症度、対象の年齢、体重および性別などに当然ながら依存する。
本開示の抗体は静脈内投与用に製剤化する。
詳細には、本開示の抗体を含む医薬組成物は、注射可能な製剤に関して薬学的に許容されるビヒクルを含むことができる。これらは詳細には、等張、滅菌、生理食塩水溶液(リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなど、またはこのような塩の混合物)、または場合に応じて滅菌水もしくは生理食塩水の添加する時に注射溶液を構成することができる乾燥、特に凍結−乾燥組成物であってよい。
医薬組成物を調製するため、有効量の本開示の抗体を薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散させることが可能である。
注射用途に適した薬剤形には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即席調製物用の滅菌粉末が含まれる。全ての場合、薬剤形は滅菌状態でなければならず、容易な注射が可能である程度に流体状でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定状態でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。
担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤、安定剤、凍結防止剤または抗酸化剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は抗菌剤および抗真菌剤によって行うことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
滅菌注射溶液は、必要に応じて、前に列挙した他の数種の成分を含む適切な溶媒に必要量の活性化合物を取り込ませ、次に滅菌濾過によって調製される。一般に分散液は、基本分散媒と前に列挙した成分以外の必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに、様々な滅菌活性
成分を取り込ませることによって調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、事前に滅菌−濾過したその溶液から活性成分の粉末および任意の他の望ましい成分を生成する真空−乾燥および凍結−乾燥技法である。
成分を取り込ませることによって調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、事前に滅菌−濾過したその溶液から活性成分の粉末および任意の他の望ましい成分を生成する真空−乾燥および凍結−乾燥技法である。
製剤化する時、投与製剤に適した形式および治療上有効であるような量で溶液を投与する。製剤は前に記載した注射溶液型などの様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども利用することができる。
水溶液の静脈内投与用に、例えば必要な場合溶液は適切に緩衝液処理しなければならず、液状希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にする。これら個々の水溶液は静脈内投与に特に適している。この点で、利用することができる滅菌水性媒体は本開示を鑑みて当業者に公知である。例えば、一投与量を1mLの等張NaCl溶液に溶解し、1000mLの皮下注入液に加える、または指定注入部位に静脈内注射することができる(例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第15版、1035〜1038頁および1570〜1580頁を参照)。治療する対象の状態に応じて、ある程度の投与量変更を必要に応じて行う。投与を担う人間は、如何なる場合でも個々の対象に適した用量を決定する。
一例では静脈内投与用に抗体を製剤化し、したがって、例えば5mg/mL(100mg/20mL)の本開示の抗体を含むバイアル中の注入溶液の濃縮物として抗体を示す。
対象への投与用に、適切な体積の抗体製剤を、典型的には例えば0.9%塩化ナトリウム溶液の注入用バッグ中に希釈する。本開示の抗体の用量に相当する最終注入体積を、投与される用量、したがって1時間当たりに与えられるタンパク質量に応じて一定時間投与する。
具体的実施形態では、本開示に従い使用するための抗CD38抗体は裸状態の抗体として投与する。裸状態の抗CD38抗体は単独で、またはデキサメタゾンと共に、またはレナリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、メルファラン、ビンクリスチン、シタラビンおよびシクロホスファミドからなる群から選択される化学療法薬と組み合わせて、場合によりデキサメタゾンと共に投与することができる。単独投与しない場合、抗CD38抗体と他の薬物を同時または別々(例えば、一定期間逐次的)のいずれかで投与することができる。
本開示の抗体は薬物療法と組み合わせて投与して、疲労、悪心、発熱、咳、嘔吐、高カルシウム血症、頭痛、便秘、骨痛、悪寒、下痢、肺炎、貧血、味覚異常、低カリウム血症、熱、および高血糖症を予防または制御することができる。
別の実施形態では、疲労、悪心、発熱、咳、嘔吐、高カルシウム血症、頭痛、便秘、骨痛、悪寒、下痢、肺炎、貧血、味覚異常、低カリウム血症、熱、および高血糖症を予防または制御するための薬物療法を抗体治療前に投与することができる。
本開示の文脈において、医師は疾患応答性を評価することができ、したがって投与レジメを適合させることができる。
本出願を通じて、用語「含む」は、全ての具体的に言及する特徴、および任意選択の、追加的な、明記されていない特徴も包含するものとして解釈されたい。本明細書で使用するように、用語「含む」の使用は、具体的に言及する特徴以外の特徴が存在しない(すなわち「からなる」)実施形態も開示する。
本開示の幾つかの実施形態を、本開示を限定することなく例示目的で以下にさらに示す:
項目1:一実施形態では、再発性および/または難治性多発性骨髄腫を有する患者を治療する方法であって、CD38と特異的に結合する抗体を患者に投与する工程を含み、前記抗体は、20mg/kg以下の安全な治療用量で患者に投与される前記方法を開示する。
項目2:別の実施形態では、再発性および/または難治性多発性骨髄腫の治療における薬剤として使用するためのCD38と特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、前記抗体は、約20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与される前記医薬組成物を開示する。
項目3:別の実施形態では、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞介在性細胞障害作用(ADCC)、および補体依存性細胞障害作用(CDC)の誘導によりヒト対象においてCD38+細胞を殺滅することができる、項目1または2に記載の方法または医薬組成物をここで開示する。
項目4:別の実施形態では、患者は、(a)約0.5g/dLを超える測定可能な血清中M−タンパク質レベル、(b)約200mgを超える尿中M−タンパク質レベル(24時間の尿)、(c)異常なFLC比で約10mg/dLを超える高レベルの血清中遊離軽鎖(FLC)、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの状態を有する、項目1〜3のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目5:別の実施形態では、前記抗体は、少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は、配列番号13、37、および15によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域(CDR)を含み、前記軽鎖は、配列番号16、17、および18によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域(CDR)を含む、項目1〜4のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目6:別の実施形態では、前記抗体は、配列番号50によって表されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号52によって表されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの軽鎖とを含む、項目1〜5のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目7:別の実施形態では、安全な治療用量は、約1mg/kg〜約20mg/kgである、項目1〜6のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目8:別の実施形態では、安全な治療用量は、約5mg/kg、または約10mg/kg、または約20mg/kgである、項目1〜6のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目9:別の実施形態では、前記抗体の安全な治療用量は、静脈内投与される、項目1〜8のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目10:別の実施形態では、前記抗体の安全な治療用量は、1週間に1回または2週間毎に1回投与される、項目1〜9のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目11:別の実施形態では、安全な治療用量は、2週間毎に1回投与される約10mg/kgまたは約20mg/kgである、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目12:別の実施形態では、安全な治療用量は、1週間毎に1回投与される約10mg/kgまたは約20mg/kgである、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目13:別の実施形態では、前記抗体の安全な治療用量は、約0.042mg/時間〜約250mg/時間の範囲の初期注入速度で投与される、項目1〜12のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目14:別の実施形態では、抗体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される、項目1〜13のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目15:別の実施形態では、前記抗体は、約20mg/kg以下の用量でヒト対象に投与されると、前記抗体に対する自己抗体を産生しない、項目1〜14のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目16:別の実施形態では、前記抗体は、2週間毎に約1mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において検出可能なCD38受容体占有率を示すことができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目17:別の実施形態では、前記抗体は、2週間毎に約10mg/kgまたは約20mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において少なくとも約84.1%のCD38受容体占有率を示すことができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目18:別の実施形態では、前記抗体は、2週間毎に約10mg/kgまたは約20mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において少なくとも約97.7%のCD38受容体占有率を示すことができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目19:別の実施形態では、前記抗体は、2週間毎に約5mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目20:別の実施形態では、前記抗体は、1週間毎に約5mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目21:別の実施形態では、前記抗体は、2週間毎に約10mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目22:別の実施形態では、前記抗体は、1週間毎に約10mg/kg〜約20mg
/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、項目1〜10のいずれか1項目に記載の方法または医薬組成物もここで開示する。
項目23:別の実施形態では、項目1〜22のいずれか1項目に記載の医薬組成物を含む単位剤形もここで開示する。
項目24:別の実施形態では、項目1〜22のいずれか1項目に記載の医薬組成物と容器とを含む製造品もここで開示する。
配列の簡単な説明
配列番号1〜3は「38SB13」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号4〜6は「38SB13」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号7〜9は「38SB18」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号10〜12は「38SB18」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号13〜15は「38SB19」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号16〜18は「38SB19」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号19〜21は「38SB30」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号22〜24は「38SB30」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号25〜27は「38SB31」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号28〜30は「38SB31」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号31〜33は「38SB39」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号34〜36は「38SB39」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号37はヒト化「38SB19」抗体のCDR2−Hの配列を示す。
配列番号38〜43は抗体のVL配列を示す。
配列番号44〜49は抗体のVH配列を示す。
配列番号50〜51はヒト化抗体のVH配列を示す。
配列番号52〜55はヒト化抗体のVL配列を示す。
配列番号56〜61は、抗CD38抗体の軽鎖と重鎖のクローニングおよび配列決定に関する第1のラウンド縮重PCR反応に使用したプライマーの配列を示す。
配列番号62〜63は、抗CD38抗体の軽鎖と重鎖のクローニングおよび配列決定に関する38SB19第2のラウンドPCR反応に使用した、5’末端ネズミリーダー配列プライマーを示す。
配列番号1〜3は「38SB13」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号4〜6は「38SB13」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号7〜9は「38SB18」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号10〜12は「38SB18」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号13〜15は「38SB19」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号16〜18は「38SB19」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号19〜21は「38SB30」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号22〜24は「38SB30」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号25〜27は「38SB31」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号28〜30は「38SB31」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号31〜33は「38SB39」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−Hの配列を示す。
配列番号34〜36は「38SB39」抗体のCDR1−L、CDR2−L、CDR3−Lの配列を示す。
配列番号37はヒト化「38SB19」抗体のCDR2−Hの配列を示す。
配列番号38〜43は抗体のVL配列を示す。
配列番号44〜49は抗体のVH配列を示す。
配列番号50〜51はヒト化抗体のVH配列を示す。
配列番号52〜55はヒト化抗体のVL配列を示す。
配列番号56〜61は、抗CD38抗体の軽鎖と重鎖のクローニングおよび配列決定に関する第1のラウンド縮重PCR反応に使用したプライマーの配列を示す。
配列番号62〜63は、抗CD38抗体の軽鎖と重鎖のクローニングおよび配列決定に関する38SB19第2のラウンドPCR反応に使用した、5’末端ネズミリーダー配列プライマーを示す。
本開示を以下の実施例によってさらに例示する。
本発明者らは、抗体hu38SB19に関する適切な投与用量およびレジメンを決定し
、CD38+血液悪性腫瘍、詳細には多発性骨髄腫、より詳細には再発性および/または難治性多発性骨髄腫に罹患した患者を治療することができる十分容認される抗がん剤治療を達成した。
、CD38+血液悪性腫瘍、詳細には多発性骨髄腫、より詳細には再発性および/または難治性多発性骨髄腫に罹患した患者を治療することができる十分容認される抗がん剤治療を達成した。
したがって以下の実施例は、ヒトにおける多発性骨髄腫などのCD38+血液悪性腫瘍の効率的な治療に関するこの特異的抗CD38抗体hu38SB19の安全な治療用量を実証した、第1相臨床試験の結果を開示する。
患者
この試験では合計32人の患者を治療した。集団の40.6%は女性であり;平均年齢は64.8(±8.8)歳であった。コルノフスキーステイタス(Kornofsky status)は全ての患者で60%を超えた。
この試験では合計32人の患者を治療した。集団の40.6%は女性であり;平均年齢は64.8(±8.8)歳であった。コルノフスキーステイタス(Kornofsky status)は全ての患者で60%を超えた。
32人の患者は、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する3人の患者、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する2人の患者、および多発性骨髄腫(MM)を有する27人の患者を含んでいた。
多発性骨髄腫患者の80.0%は女性であり、平均年齢は63.6(±8.0)歳であった。多発性骨髄腫患者は、症例の100%で事前の抗がん治療としてボルテゾミブ、92.6%でレナリドミドを受け、81.5%で自家幹細胞移植(ASCT)を受けた。
方法
裸状態のヒト化IgG1モノクローナル抗体(mAb)hu38SB19を、選択CD38+血液悪性腫瘍が進行中、または標準療法後、または有効な標準療法が存在しない成人患者に、1週間毎(QW)または2週間毎(Q2W)にIV注入用単剤として投与した。
裸状態のヒト化IgG1モノクローナル抗体(mAb)hu38SB19を、選択CD38+血液悪性腫瘍が進行中、または標準療法後、または有効な標準療法が存在しない成人患者に、1週間毎(QW)または2週間毎(Q2W)にIV注入用単剤として投与した。
加速的用量漸増スケジュールを第1の5用量レベル(DL)に使用し(2週間毎に0.0001mg/kg〜0.1mg/kg)、毒性用量レベル(DLT)を経験していない限り用量レベル当たり1人の患者が評価可能であった。全ての後の用量レベル(2週間毎に0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、および1週間毎に10mg/kg)は、用量レベル毒性に基づき用量漸増に関する古典的3+3設計に従った。
32人の患者が用量レベル毒性終点アセスメントで評価可能であり、32人が腫瘍応答アセスメントで評価可能であった。
サイクルの中央値は2.0〜50.0の範囲であった。
結果
B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する3人の患者、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する2人の患者、および多発性骨髄腫(MM)を有する27人の患者を含む32人の患者を全ての用量レベルにわたり治療した。
B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する3人の患者、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する2人の患者、および多発性骨髄腫(MM)を有する27人の患者を含む32人の患者を全ての用量レベルにわたり治療した。
2週間毎に20mg/kgおよび1週間に1回10mg/kg用量の用量レベルに関する試験が現在評価されており、最大許容用量には達していない。
用量制限毒性は、DL0.3mg/kgでの1およびDL3.0mg/kgでの1で、サイクル1中グレード2輸注反応に限られた。これはメチルプレドニソン、ジフェンヒドラミン、ラニチジンおよびアセトアミノフェンを用いた通常の前処置の実行によって軽減
した。
した。
作因と無関係に全ての用量レベルで最も頻繁に(10%以上)起こった有害事象は、疲労(46.9%)、悪心(31.3%)、発熱(28.1%)、咳(25%)、嘔吐(21.9%)、高カルシウム血症(18.8%)であり、頭痛、便秘、骨痛、悪寒および下痢がそれぞれ15.6%の患者で起こった。さらに、肺炎、貧血、味覚異常および低カリウム血症がそれぞれ12.5%の患者で起こった。
療法と関係がある重大な有害事象は、グレード3肺炎(6.3%)、発熱関連(3.1%)、高血糖症(3.1%)および1種のグレード2輸注反応(3.1%)を含む。
2週間毎に1.0mg/kg〜10mg/kgの用量レベルで治療した19人の患者のうち、1人が慢性リンパ性白血病(CLL)を有しており、1人が非ホジキンリンパ腫(NHL)を有しており、17人が多発性骨髄腫(MM)を有していた。
17人の多発性骨髄腫患者は、高齢かつ事前に十分処置された患者であった;年齢中央値64歳(範囲:55〜74歳);および7回の事前レジメンの中央値(範囲:2〜14)。全てのMM患者は、事前にレナリドミドとボルテゾミブを受けた。診断からhu38SB19の初回投与までの時間の中央値は6.8年(範囲1.8〜16.8年)であった。
この群(図1)における応答は、European Group for Bone Marrow and Transplant(EBMT)の多発性骨髄腫基準に従うと、1mg/kg(n=3)と5mg/kg(n=3)で1つの部分的応答(PR)、および用量レベル3mg/kg(n=6)で1つの最小応答(MR)を含んでいた。用量レベル10mg/kgは、治療した6人の多発性骨髄腫患者間で3つの部分的応答(PR)および2つの安定疾患(SD)を実証した。
1mg/kg以上のDLで治療した19人の患者に関して、治療の平均期間は8週間(範囲2〜50週)であった。
免疫原性試験は抗hu38SB19抗体を示さない。
受容体占有率は1mg/kgの用量レベルから検出することができ、10mg/kgで84.1〜97.7%の範囲に達した。
薬物動態分析(PK)は、0.03〜10mg/kgの用量範囲にわたるより一層用量比例的な露出増大、および5mg/kg〜10mg/kgの類似範囲のクリアランスを示す。
0.03〜3mg/kgの用量範囲にわたりサイクル2でCmaxに基づくと蓄積は観察されなかった。
腫瘍増殖阻害閾値は、1人の患者に関してDL5mg/kgおよび5人の患者に関してDL10mg/kgでCmaxに達した。
抗CD38抗体hu38SB19は、事前に十分処置された再発性および/または難治性多発性骨髄腫を有する患者において有望な単剤活性であることを実証する。
本明細書全体で引用または以下に列挙できる(参照文献、特許、特許出願、およびウエ
ブサイトを含む)全ての引用文献の内容は、本開示中にあらゆる目的でそれらの全容を参照によって明確に組み入れる。本開示は、他に示さない限り、当技術分野で周知の免疫学、分子生物学および細胞生物学の従来の技術を利用することができる。
ブサイトを含む)全ての引用文献の内容は、本開示中にあらゆる目的でそれらの全容を参照によって明確に組み入れる。本開示は、他に示さない限り、当技術分野で周知の免疫学、分子生物学および細胞生物学の従来の技術を利用することができる。
Claims (24)
- 再発性および/または難治性多発性骨髄腫を有するヒト対象を治療する方法であって、CD38と特異的に結合する抗体を該ヒト対象に投与する工程を含み、前記抗体は、20mg/kg以下の安全な治療用量で該ヒト対象に投与される前記方法。
- 再発性および/または難治性多発性骨髄腫の治療における薬剤として使用するためのCD38と特異的に結合する抗体を含む医薬組成物であって、前記抗体は、約20mg/kg以下の安全な治療用量でヒト対象に投与される前記医薬組成物。
- 抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞介在性細胞障害作用(ADCC)、および補体依存性細胞障害作用(CDC)の誘導によりヒト対象においてCD38+細胞を殺滅することができる、請求項1または2に記載の方法または医薬組成物。
- ヒト対象は、
a)約0.5g/dLを超える測定可能な血清中M−タンパク質レベル、
b)約200mgを超える尿中M−タンパク質レベル(24時間の尿)、
c)異常なFLC比で約10mg/dLを超える高レベルの血清中遊離軽鎖(FLC)、
およびこれらの組合せ
からなる群から選択される少なくとも1つの状態を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。 - 前記抗体は、少なくとも1つの重鎖と少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖は、配列番号13、37、および15によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域(CDR)を含み、前記軽鎖は、配列番号16、17、および18によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続した相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、配列番号50によって表されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの重鎖と、配列番号52によって表されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの軽鎖とを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 安全な治療用量は、約1mg/kg〜約20mg/kgである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 安全な治療用量は、約5mg/kg、または約10mg/kg、または約20mg/kgである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体の安全な治療用量は、静脈内投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体の安全な治療用量は、1週間に1回または2週間毎に1回投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 安全な治療用量は、2週間毎に1回投与される約10mg/kgまたは約20mg/kgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 安全な治療用量は、1週間毎に1回投与される約10mg/kgまたは約20mg/kgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体の安全な治療用量は、約0.042mg/時間〜約250mg/時間の範囲の初期注入速度で投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、約20mg/kg以下の用量でヒト対象に投与されると、前記抗体に対する自己抗体を産生しない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、2週間毎に約1mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において検出可能なCD38受容体占有率を示すことができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、2週間毎に約10mg/kgまたは約20mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において少なくとも約84.1%のCD38受容体占有率を示すことができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、2週間毎に約10mg/kgまたは約20mg/kgの用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において少なくとも約97.7%のCD38受容体占有率を示すことができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、2週間毎に約5mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、1週間毎に約5mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、2週間毎に約10mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 前記抗体は、1週間毎に約10mg/kg〜約20mg/kgの範囲の用量レベルでヒト対象に投与されると、前記ヒト対象において腫瘍増殖を阻害することができる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物と容器とを含む製造品。
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JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 30, no. 16, JPN6018024978, 2012, pages 1960 - 1965, ISSN: 0004774405 * |
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. Vol.30,No.15 Suppl., JPN6018024975, 2012, pages 8019, ISSN: 0004971317 * |
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. Vol.31,No.15 Suppl., JPN6018024976, May 2013 (2013-05-01), pages 8512, ISSN: 0004971318 * |
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