JP2021046430A - 癌治療のためのアピリモド(apilimod)組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
に反応して、免疫細胞、例えばB細胞およびマクロファージによって通常産生される炎症性サイトカインである。自己免疫障害および慢性炎症によって特徴付けられる他の障害は、部分的に、これらのサイトカインの不適切な産生によって特徴付けられる。免疫細胞において、アピリモドによるIL−12/IL−23転写の選択的阻害は、アピリモドがホスファチジルイノシトール−3−リン酸5−キナーゼ(PIKfyve)に直接結合することによって仲介されることが、最近示された。例えば、Caiら Chemistry and Biol. 20(2013):912-921を参照されたい。PIKfyveは、自然免疫に重要であるToll様受容体シグナル伝達において役割を果たす。
シグナル伝達経路である(La Planteら、Cell 2012, (149(2), pp.274-293)。mTOR
は、アミノ酸、ストレス、酸素、エネルギー、および増殖因子のレベルをシグナル伝達する細胞内および細胞外の合図を統合して、そしてこれらの環境的な合図に対する細胞反応を制御するキナーゼである。mTOR制御解除は、癌、肥満、糖尿病、および神経変性を含む、広い範囲の障害および疾患に関連づけられてきている。mTOR経路の特定の構成要素は、これらの疾患のいくつかを治療するための薬剤ターゲットとして研究されてきている。しかし、療法有効性は、例えばいくつかの癌の治療において限界があり、そしてmTOR阻害剤のあるものは、代謝に対して副作用を有することが示されてきている。結節性硬化症複合体腫瘍抑制遺伝子TSC1およびTSC2は、mTORの負の制御因子である。
む、前記方法を提供する。1つの態様において、アピリモド組成物は、アピリモド遊離塩基またはジメシル酸アピリモドを含む。1つの態様において、方法はさらに、少なくとも1つのさらなる活性剤を被験体に投与する工程をさらに含む。少なくとも1つのさらなる活性剤は、療法剤または非療法剤であってもよい。少なくとも1つのさらなる活性剤を、アピリモド組成物とともに単一剤形で、またはアピリモド組成物とは別個の剤形で投与してもよい。1つの態様において、少なくとも1つのさらなる活性剤は、アルキル化剤、挿入剤(intercalating agent)、チューブリン結合剤、コルチコステロイド、およびその
組み合わせからなる群より選択される。1つの態様において、少なくとも1つのさらなる活性剤は、イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムス、ならびにその組み合わせからなる群より選択される療法剤である。1つの態様において、少なくとも1つのさらなる活性剤は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン(ドキソルビシンまたはアドリアマイシンTMとも称される)、ビンクリスチン(オンコビンTMとも称される)、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびその組み合わせより選択される療法剤である。1つの態様において、少なくとも1つのさらなる活性剤は、アピリモド組成物の1またはそれより多い副作用を改善するように選択される、非療法剤である。1つの態様において、非療法剤は、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群より選択される。1つの態様において、非療法剤は、ピンドロールおよびリスペリドンからなる群より選択される。
療法レジメンを含む組み合わせ療法を用いて、リンパ腫を治療する方法である。1つの態様において、化学療法レジメンはCHOPレジメンである。別の態様において、化学療法レジメンは、COOP、CVP、EPOCH、ハイパー−CVAD、ICE、R−CHOP、およびR−CVPより選択される。
[36]アピリモドの化学名は、2−[2−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン(IUPAC名:(E)−4−(6−(2−(3−メチルベンジリデン)ヒドラジニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)モルホリン)であり、そしてCAS番号は541550−19−0である。
から合成可能である。一般的に、こうした塩は、親化合物を、水中または有機溶媒中、または2つの混合物中で、適切な酸と反応させることによって調製可能である。
dicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff
監修、第5版)に記載されるものを用いて、調製可能である。
[49]本発明は、本発明のアピリモド組成物の療法的有効量を被験体に投与することによる、治療の必要がある被験体において、癌を治療するための方法であって、前記組成物がアピリモド、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、包接体、水和物、多形体、プロドラッグ、類似体または誘導体を含む、前記方法を提供する。1つの態様において、アピリモド組成物は、アピリモド遊離塩基またはジメシル酸アピリモドを含む。本発明はさらに、癌治療のために有用な薬剤の調製のためのアピリモド組成物の使用を提供する。
[52]本発明はまた、組み合わせ療法を含む方法も提供する。本明細書において、「組み合わせ療法」または「共療法」には、アピリモド組成物およびさらなる活性剤の共作用から、有益な効果を提供するように意図される特異的治療レジメンの一部として、少なくとも1つのさらなる活性剤を伴う、療法的有効量のアピリモド組成物の投与が含まれる。「組み合わせ療法」は、意図されないまたは予期されない有益な効果を偶発的にそして任意に生じる別個の単一療法レジメンの一部として、2またはそれより多い療法化合物の投与を含むとは意図されない。
ソルビシンまたはアドリアマイシンとも称される);タンパク質、チューブリンに結合することによって細胞が複製することを防止する、オンコビン((O)ncovin)(ビンクリス
チン);およびコルチコステロイドであるプレドニゾン((P)rednisone)またはプレドニゾロン((P)rednisolone)からなる、非ホジキンリンパ腫の治療において一般的に用いられる措置を指す。別の態様において、化学療法は、COOP(シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン)、EPOCH(エトポシド、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン)、ハイパー−CVAD(シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸ドキソルビシン、デキサメタゾン)、ICE(イフォスファミド、カルボプラチン、エトポシド)、R−CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン)、およびR−CVP(リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン)より選択される。
形は静脈内投与に適している。
限り、非薬剤治療は、任意の適切な時に行ってもよい。例えば、適切な場合、非薬剤治療が、おそらく数日またはさらに数週間、療法化合物の投与から一時的に除去されても、有益な影響はなお達成される。
、9、10、11、12、36、48、またはそれより多い週数)投与する。好ましくは、アピリモド組成物を10〜1000mg/日の投薬レジメンで4または16週間投与する。あるいはまたは続いて、アピリモド組成物を、100mg〜300mgの投薬レジメンで、1日2回8週間、または場合によって52週間投与する。あるいはまたは続いて、アピリモド組成物を、50mg〜1000mgの投薬レジメンで、1日2回8週間、または場合によって52週間投与する。
、75%未満である。腫瘍再増殖は、測定の任意の再現可能な手段によって測定されてもよい。腫瘍増殖は、例えば、治療後、先の腫瘍収縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって、測定される。腫瘍再増殖の減少は、治療を停止した後、腫瘍再発生が失敗したことによって示される。
しくない状態または疾患の発展を導きうる、制御されないまたは異常な増殖、あるいはその両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を所持する。好ましくは、アピリモド組成物は、1つの分子ターゲット(例えばターゲット・キナーゼ)を選択的に調節するよう作用するが、別の分子ターゲット(例えば非ターゲット・キナーゼ)を有意に調節しない。本発明はまた、酵素、例えばキナーゼの活性を選択的に阻害するための方法も提供する。好ましくは、事象は、集団Bに比較した際、集団Aにおいて、2倍より高くより頻繁に起こる場合、集団Bに比較して集団Aにおいて選択的に起こる。事象は、集団Aにおいて5倍より高くより頻繁に起こる場合、選択的に起こる。事象は、集団Aにおいて10倍より高く;より好ましくは、50倍より高く;さらにより好ましくは100倍より高く;そして最も好ましくは1000倍より高くより頻繁に起こる場合、集団Bに比較して集団Aにおいて選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常細胞に比較して、疾患または過剰増殖細胞において、2倍より高くより頻繁に起こる場合、疾患または過剰増殖細胞において、選択的に起こると言われるであろう。
[93]本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける使用に適した、好ましくは薬学的に許容されうる組成物である、アピリモド組成物を提供する。この文脈において、組成物はさらに、その量が疾患または障害の治療に有効である、少なくとも1つの薬学的に許容されうる賦形剤またはキャリアーをさらに含むことも可能である。1つの態様において、疾患または障害は、癌、好ましくはリンパ腫、そして最も好ましくはB細胞リンパ腫である。1つの態様において、疾患または障害はmTOR疾患または障害である。
[95]1つの態様において、アピリモド組成物を、単一剤形で、少なくとも1つのさらなる活性剤と組み合わせる。1つの態様において、組成物はさらに酸化防止剤を含む。
、INK−128、XL388、AZD8055、P2281、およびP529からなる群より選択される。例えば、Liuら、Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55(2009)を参照されたい。
DC0941(ピクチリシブ)、LY294002、BKM120(ブパルリシブ)、PI−103、TGX−221、IC−87114、XL 147、ZSTK474、BYL719、AS−605240、PIK−75、3−メチルアデニン、A66、PIK−93、PIK−90、AZD6482、IPI−145(デュベリシブ)、TG100−115、AS−252424、PIK294、AS−604850、GSK2636771、BAY 80−6946(コパンリシブ)、CH5132799、CAY10505、PIK−293、TG100713、CZC24832およびHS−173からなる群より選択される。
Y−001、WYE−354、WAY−600、WYE−687、ワイエス−BMCL−200910075−16b、ワイエス−BMCL−200910096−27、KU0063794およびKUBMCL−200908069−5、NVP−BEZ235、XL−765、PF−04691502、GDC−0980(アピトリシブ)、GSK1059615、PF−05212384、BGT226、PKI−402、VS−558およびGSK2126458からなる群より選択される。例えば、本明細書に援用される、Liuら、Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55(2009)を参照されたい。
たは該タンパク質をコードする核酸)に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ロック核酸、またはアプタマー)である。例えば、ポリペプチドまたは核酸は、mTOR複合体1(mTORC1)、mTORの制御関連タンパク質(Raptor)、SEC13タンパク質8を含む哺乳動物致死(MLST8)、40kDaのプロリンリッチAkt基質(PRAS40)、DEPドメイン含有mTOR相互作用タンパク質(DEPTOR)、mTOR複合体2(mTORC2)、mTORのラパマイシン非感受性コンパニオン(RICTOR)、Gタンパク質ベータサブユニット様(GβL)、哺乳動物ストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質1(mSIN1)、パキシリン、RhoA、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(Rac1)、細胞分裂制御タンパク質42相同体(Cdc42)、プロテインキナーゼCα(PKCα)、セリン/スレオニン・プロテイ
ンキナーゼAkt、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)、p70S6K、Ras、および/または真核生物翻訳開始因子4E(eIF4E)結合タンパク質(4EBPs)、あるいはこれらのタンパク質の1つをコードする核酸を阻害する。
、ポナチニブ、KX2−391、XL−228、TG100435/TG100855、およびDCC2036からなる群より選択される。例えば、Pulsら、Oncologist. 2011 May; 16(5): 566-578を参照されたい。1つの態様において、SRC阻害剤は、SRCタンパク質またはSRCタンパク質をコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ロック核酸、またはアプタマー)である。
ブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、およびモテサニブより選択される。1つの態様において、VEGF阻害剤は、VEGFタンパク質、VEGF受容体タンパク質、またはこれらのタンパク質の1つをコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロック核酸、またはアプタマー)である。例えばVEGF阻害剤は、可溶性VEGF受容体(例えば可溶性VEGF−C/D受容体(sVEGFR−3))である。
チニブ、CYT387(CAS番号1056634−68−4)、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびTG101348(CAS番号936091−26−8)より選択される。1つの態様において、JAK阻害剤は、JAK(例えばJAK1、JAK2、JAK3、またはTYK2)またはJAKタンパク質をコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロック核酸、またはアプタマー)である。
ラフェニブ、PLX−4720、GSK2118436(ダブラフェニブ)、GDC−0879、RAF265、AZ 628、NVP−BHG712、SB90885、ZM 336372、GW5074、TAK−632、CEP−32496およびLGX818(エンコラフェニブ)より選択される。1つの態様において、Raf阻害剤は、Raf(例えばA−Raf、B−Raf、C−Raf)またはRafタンパク質をコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロック核酸、またはアプタマー)である。1つの態様において、MEK阻害剤は、AZD6244(セルメチニブ)、PD0325901、GSK1120212(トラメチニブ)、U0126−EtOH、PD184352、RDEA119(ラファメチニブ)、PD98059、BIX 02189、MEK162(ビニメチニブ)、AS−703026(ピマセルチブ)、SL−327、BIX02188、AZD8330、TAK−733およびPD318088より選択される。1つの態様において、MEK阻害剤は、MEK(例えばMEK−1、MEK−2)またはMEKタンパク質をコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリ
ゴヌクレオチド、モルホリノ、ロック核酸、またはアプタマー)である。
リフォシン)、GSK690693、GDC−0068(イパタセルチブ)、AZD5363、CCT128930、A−674563、PHT−427より選択される。1つの態様において、Akt阻害剤は、Akt(例えばAkt−1、Akt−2、Akt−3)またはAktタンパク質をコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロック核酸、またはアプタマー)である。
8またはティピファルニブより選択される。1つの態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼまたはファルネシルトランスフェラーゼタンパク質をコードする核酸に結合し、そしてその発現レベルまたは活性を阻害する、ポリペプチド(例えば抗体またはその断片)または核酸(例えば二本鎖小分子干渉RNA、小分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロック核酸、またはアプタマー)である。1つの態様において、ヒストン調節阻害剤は、アナカルジン酸、C646、MG149(ヒストンアセチルトランスフェラーゼ)、GSK J4 Hcl(ヒストンデメチラーゼ)、GSK343(EZH2に対して活性)、BIX 01294(ヒストンメチルトランスフェラーゼ)、MK0683(ボリノスタット)、MS275(エンチノスタット)、LBH589(パノビノスタット)、トリコスタチンA、MGCD0103(モセチノスタット)、タスキニモッド、TMP269、ネクスツラスタットA、RG2833、PDX101(ベリノスタット)より選択される。
、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エポチロンA、エポチロンB、ABT−751、CYT997(レキシブリン)、酒石酸ビンフルニン、フォスブレタブリン、GSK461364、ON−01910(リゴセルチニブ)、Ro3280、BI2536、NMS−P937、BI 6727(ボラセルチブ)、HMN−214およびMLN0905より選択される。
ェリシン、バリノマイシン、サリノマイシンより選択される。
[111]「薬学的組成物」は、被験体への投与に適した薬学的に許容されうる型で、本明
細書記載の化合物を含有する配合物である。本明細書において、句「薬学的に許容されうる」は、適切な利益/リスク比と釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適している、正当な医学的判断の範囲内にある、化合物、材料、組成物、キャリアー、および/または剤形を指す。
て生物学的にまたは別の意味で望ましくないものではない薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、そしてこれには、獣医学的使用ならびにヒト薬学的使用に許容されうる賦形剤が含まれる。薬学的に許容されうる賦形剤の例には、限定なしに、無菌液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、油、界面活性剤、懸濁剤、炭水化物(例えばグルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン)、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸またはグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、またはその適切な混合
物が含まれる。
与を容易にし、そして剤形を均一にするため、薬学的組成物を投薬単位型で配合することが特に好適である。用語「投薬単位型」は、本明細書において、治療しようとする被験体のための単一剤形として適切な、物理的に別個の単位を指し;各単位は、必要な薬学的キャリアーと関連して、望ましい療法効果を生じると計算された活性化合物のあらかじめ決定された量を含有する。本発明の投薬単位型に関する明記は、活性化合物のユニークな特性および達成しようとする特定の療法効果に指示され、そして直接依存する。投薬単位型は、アンプル、バイアル、座薬、ドラジェ、錠剤、カプセル、IVバッグ、またはエアロゾル吸入器上の単一ポンプであることも可能である。
要因の中でも、剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに療法を投与する臨床医または開業医の経験および判断に応じて多様である。一般的に、用量は、療法的に有効な量であるべきである。投薬量は、測定のmg/kg/日の単位で提供されうる(用量は、患者のkgでの体重、m2での体表面積、および年での年齢に関して調整可能である)。薬学的組成物の有効量は、臨床医または他の認定された観察者によって記述されるように客観的に同定可能な改善を提供するものである。例えば、障害、疾患または状態の症状の軽減。本明細書において、用語「投薬量有効方式」は、被験体または細胞において、望ましい生物学的効果を産生するための薬学的組成物の量を指す。
〜2グラム;または10ミリグラム〜1グラム、または50ミリグラム〜500ミリグラムまたは1マイクログラム〜20ミリグラム;または1マイクログラム〜10ミリグラム;または0.1ミリグラム〜2ミリグラムを含むことも可能である。
、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、胸膜内、クモ膜下腔内、経皮、経粘膜、直腸等)による投与のために適した任意の型(例えば液体、エアロゾル、溶液、吸入剤、ミスト、スプレー;または固体、粉末、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、パッチ等)を取ることも可能である。例えば、本発明の薬学的組成物は、吸入または吹送(口または鼻のいずれかを通じる)によるエアロゾル投与のための水溶液または粉末の形、経口投与のための錠剤またはカプセルの形;直接注射によるか、または静脈内注入のための無菌注入液体の添加による投与に適した、無菌水溶液または懸濁物の形;あるいは経皮または経粘膜投与のためのローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁物、溶液、または座薬の形であることも可能である。
口液体を含む、経口的に許容されうる剤形の形であることも可能である。カプセルは、薬学的に許容されうるデンプン(例えばトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、糖、人工甘味料、粉末化セルロース、例えば結晶および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の不活性充填剤および/または希釈剤と、本発明の化合物の混合物を含有することも可能である。経口使用のための錠剤の場合、一般的に用いられるキャリアーには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた添加してもよい。カプセル型の経口投与のため、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁物および/またはエマルジョンを経口投与する場合、本発明の化合物を、乳化剤および/または懸濁剤と組み合わせて、油相中で懸濁するかまたは溶解することも可能である。望ましい場合、特定の甘味料および
/またはフレーバー剤および/または着色剤を添加してもよい。
アー、例えば糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールとともに、本発明の化合物の単位剤形を含むことも可能である。錠剤はさらに、非糖由来希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、あるいはセルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばコーンスターチを含むことも可能である。錠剤はさらに、結合剤および顆粒化剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば膨張性架橋ポリマー、例えば架橋カルボキシメチルセルロース)、潤滑剤(例えばステアリン酸塩)、保存剤(例えばパラベン)、酸化防止剤(例えばBHT)、緩衝剤(例えばリン酸またはクエン酸緩衝剤)、および発泡剤、例えばクエン酸/重炭酸混合物を含むことも可能である。
ルムコーティング(例えばワックスまたはワニス)、または活性剤の放出、例えば遅延放出(消化後、あらかじめ決定された遅延時間後に活性剤を放出する)または胃腸管の特定の位置での放出を制御するように設計されたコーティングであることも可能である。後者は、例えば、溶腸性フィルムコーティング、例えば商品名Eudragit(登録商標)の元に販売されているものを用いて達成可能である。
あり、そして限定されるわけではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末化糖を含む、薬学的に許容されうる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤(界面活性剤を含む)、懸濁剤または安定化剤を利用する。好ましい表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、限定されるわけではないが、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、固形、半固形、または液体型であってもよい。
[122]薬学的組成物は、非経口投与に適した無菌水溶液または水性分散物の形であって
もよい。用語、非経口には、本明細書において、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸膜内、クモ膜下腔内、病変内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
ることによる、いずれかでの投与に適した無菌水溶液または水性分散物の形であることも可能であり、そして水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物、あるいは1またはそれより多い植物油を含有する溶媒または分散媒体を含む。遊離塩基または薬理学的に許容されうる塩として、本発明の化合物の溶液または懸濁物を、界面活性剤と適切に混合された水中で調製することも可能である。適切な界面活性剤の例を以下に提供する。分散剤はま
た、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で、調製することも可能である。
リアーまたは賦形剤(例えばラクトースまたはマンニトール)に加えて、1またはそれより多い添加剤をさらに含むことも可能である。1またはそれより多い添加剤は、1またはそれより多い界面活性剤を含むかまたはこれらからなることも可能である。界面活性剤は、典型的には、1またはそれより多い長鎖脂肪族鎖、例えば細胞の液体構造内に直接これらを挿入することを可能にし、薬剤浸透および吸収を増進させる脂肪酸を有する。界面活性剤の相対親水性および疎水性を特徴付けるために、一般的に用いられる経験的なパラメータは、親水性−親油性バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を持つ界面活性剤は、より疎水性であり、そして油中でより高い溶解度を有し、一方、より高いHLB値を持つ界面活性剤は、より親水性であり、そして水溶液中でより高い溶解度を有する。したがって、親水性界面活性剤は、一般的に、約10より大きいHLB値を有する化合物と見なされ、そして疎水性界面活性剤は、一般的に、約10より低いHLB値を有するものである。しかし、これらのHLB値は、単にガイドであり、これは、多くの界面活性剤に関して、HLB値を決定するための選択される経験的方法に応じて、HLB値は約8
HLB単位もの相違がありうるためである。
ングリコール(PEG)−脂肪酸およびPEG−脂肪酸モノおよびジエステル、PEG−グリセロールエステル、アルコール−油トランスエステル化産物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン(POE−POP)ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびその塩、水溶性ビタミンおよびその両親媒性誘導体、アミノ酸およびその塩、ならびに有機酸およびそのエステルおよび無水物がある。
ージングおよびキットも提供する。キットは、瓶、バイアル、アンプル、ブリスターパック、およびシリンジからなる群より選択される1またはそれより多い容器を含むことも可能である。キットにはさらに、本発明の疾患、状態または障害を治療しそして/または防止する際に使用するための1またはそれより多い使用説明書、1またはそれより多いシリンジ、1またはそれより多いアプリケーター、あるいは本発明の薬学的組成物を再構成するために適した無菌溶液が含まれることも可能である。
発明の他の特徴および利点は、異なる実施例から明らかである。提供する実施例は、本発明を実施する際に有用な異なる構成要素および方法論を例示する。実施例は、請求する発明を制限しない。本開示に基づき、当業者は本発明を実施するために有用な他の構成要素および方法論を同定し、そして使用することも可能である。
[128]アピリモドはTSC2−/−マウス胚性線維芽(MEF−EV)細胞を用いたハ
イスループット細胞生存度スクリーニングで同定された。TSC2ヌル細胞は、恒常的に活性であるmTORを有する。簡潔には、TSC2−/−ノックアウトマウス胚由来のM
EF細胞(Ondaら、J. Clin. Invest. 104(6):687-95, 1999)を、ハイグロマイシン抗生物質耐性遺伝子(MEF−EV)をコードするレトロウイルスベクター、またはTSC2(MEF−TSC2)もまたコードする同じレトロウイルスベクターに感染させた。次いで、MEF−EVおよびMEF−TSC2株を、ハイグロマイシン選択によって樹立した。
DMEM中で細胞を拡大した。HTSアッセイで直接使用するため、細胞の凍結ストックを調製した。細胞を採取し、ペレットにし、そして次いで、95%FBSおよび5%DMSO中、1X107細胞/mlの濃度で再懸濁した。1mlのアリコットを1分間に1℃の速度で−80℃まで速度凍結した。次いで、これらのストックを、長期保存のため、気相液体窒素に移した。
ルを37℃で融解し、次いで室温のアッセイ培地中に再懸濁し、そして1,000rpmで5分間遠心分離した。生じたペレットを適切な体積中に再懸濁し、そして自動化細胞計数装置を用いて計数し、そして40,000細胞/mlの最終カウントまで、適宜、希釈した。
ek FX液体取り扱い装置を用いて、384ウェルアッセイプレート(Corning 3712)に分配した。MEF−EV細胞(培地25μL中、ウェルあたり、1000細胞)を、標準的な穿孔カセットヘッドを持つ非接触分配系であるThermo Wellmateを用いて、これら
のあらかじめフォーマットされたプレートに添加した。プレートを37℃で72時間、加湿インキュベーター中、5%CO2の大気下で、インキュベーションした。
用いて、細胞生存度を決定した。生存度を、未処理対照細胞の割合として表した。例えば、アピリモドに関しては、MEF−EV細胞生存度(平均+/−標準偏差、n=3)は、0.5μMで2.16+/−0.36%、そして5μMで1.94+/−0.07%であった。
F−TSC2株、ならびに同質遺伝子株の3つのさらなる対に対する10ポイント用量反応を実行することによって、さらに立証した:(1)(TSC2−/−、p53−/−)および(TSC2+/−、p53−/−)MEF株を、標準法にしたがって、(TSC2−/−、p53−/−)または(TSC2+/−、p53−/−)胚から樹立した。例えばZhangら、J. Clin. Invest. 112, 1223-33, 2003を参照されたい。(2)ELT3−EVおよびELT3−TSC2株を、ELT3ラット腫瘍細胞株から樹立した。ELT3株は、LAM/TSCの樹立されたラット腫瘍モデルである。例えば、Howeら、Am. J. Path. 146, 1568-79, 1995を参照されたい。これらの細胞は、TSC2中に不活性化突然変
異を有し、該突然変異は、mTOR経路の恒常的活性化を導く。細胞の同質遺伝子対を樹立するため、ELT3細胞を、ハイグロマイシン抗生物質耐性遺伝子をコードするレトロウイルスベクター(ELT3−EV)またはTSC2もまたコードする同じレトロウイルスベクター(ELT3−TSC2)に感染させた。次いで、ハイグロマイシン選択によって、ELT3−EVおよびELT3−TSC2株を樹立した。(3)TRI−AML102およびAML103株を、Elizabeth Henske博士(Fox Chase Cancer Center、ペンシ
ルバニア州フィラデルフィア)によって提供されるTSC2ヌル初代ヒトAML試料から樹立した。細胞を、HPV16 E6およびE7オープンリーディングフレームおよびネオマイシン耐性カセットをコードする広宿主性レトロウイルスLXSN16E6E7に感
染させた。細胞を拡大し、そしてネオマイシン選択した。個々のクローンを単離し、そして凍結した。ヒト・テロメラーゼ遺伝子(hTERT)とハイグロマイシン耐性カセットのコード配列(pLXSN hTERT-hygプラスミド)を、Fugene6トランスフェクション試薬(Roche Applied Science、インディアナ州インディアナポリス)を用いて、TSC2−/−
確認E6E7 AMLクローン内で安定発現させた。対照ゼオマイシン選択プラスミド(pcDNA3.1-zeo)の安定取り込みによって、TRI−AML102を生成する一方、TRI−AML103は、ヒトTSC2 cDNA pcDNA3.1−zeoプラスミドを発現する。これらの操作プロセスの結果として、TRI102およびTRI103は、どちらも、ネオマイシン、ハイグロマイシン、およびゼオマイシン耐性株である。
ン/ストレプトマイシン(100X)(CellGro Ref 30-002))中、750のMEF、2000のELT3、または2000のAML細胞を96ウェルプレートのウェルあたりにプレーティングした。細胞をプレーティングした24時間後、培地を取り除き、そして100μLの増殖培地中のアピリモド希釈物(1〜500nM、2倍希釈)を添加した(0.1%最終DMSO濃度)。化合物を添加した72時間後、CellTiter-Glo(登録商標)
発光アッセイ(Promega)によって相対細胞生存度を決定し、そしてビヒクル(DMSO)処理対照細胞に比較した割合として現した。次いで、XLFIT(IDBS)を用いて、IC50値を計算した。
、図1)。TSC2−/−p53−/−MEFは、TSC2+/−p53−/−MEFに比較して、1より高い選択性比(2.45)によって示されるように、アピリモドに対して増加した感受性を示した。
胞に比較して、TSC2−/−MEF−EV細胞に対してより高い強度を有した。このデータを、アピリモドが末梢血単核細胞(Wadaら、 Blood 109, 1156-64, 2007)に対して
細胞傷害性でなく、またU937、HELA、Jurkat、およびTHP−1(PCT公報第WO2006/128129号)を含む多様な他の癌細胞株に対しても細胞傷害性でないという事実と合わせると、アピリモドでのTSC2−/−癌細胞の処置に関して、高い療法指数が存在すると示唆される(図2A〜2C)。
[137]製造者の指示にしたがって、標準的細胞生存度アッセイ、例えばCellTiterGloT
Mを用いて、アピリモドの細胞傷害活性を評価した。アピリモドに対する感受性に関して、122のヒト癌細胞株を評価した。IC50が500nM未満である場合、細胞株をアピリモド感受性と称した。35の細胞株は、アピリモドが誘導する細胞傷害性に対して感受性であると同定された。アピリモドはまた、正常細胞に比較して、癌細胞に関して非常に選択的であり、正常細胞は、癌細胞よりも20〜200倍高い範囲のIC50を有した(図2A〜2C)。
、結腸直腸癌、および肺癌を含む、いくつかの異なる癌に由来する細胞が含まれたことを示す。試験したもののうち、最も感受性であるのは、非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞株であった。試験したNHL細胞株のうち、ちょうど50%強がアピリモドに感受性であった。NHLは、重症度が多様である造血性悪性腫瘍の多様な群に相当し、サブタイプは、緩慢増殖から侵襲性の範囲に渡る。NHLのサブタイプには、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、マントルリンパ腫、および濾胞性B細胞リンパ腫が含まれる。DLBCLは、遺伝子発現および起源の細胞に基づいて、2つのサブタイプGCBおよびABCに分割される。GCBは、胚中心B細胞型であり、正常胚中心B細胞から生じ、そしてABCは、活性化B細胞型であり、形質細胞に分化するプロセスにおいて、胚中心後B細胞から生じる。本研究において、本発明者らは、NHLの特定のサブタイプが、アピリモドに非常に感受性であり、IC50値が100nM未満であることを見出した(500nMである、スクリーニングにおける感受性/非感受性カットオフと比較される)。これらには、ヒト・バーキットリンパ腫(ST486)、ヒト・マントル細胞リンパ腫(JeKo−1)およびヒトDLBCL(SUDHL−4、IC50=50nM)が含まれた。図2Bを参照されたい。これらの結果は、しばしば標準治療に対して抵抗性であるより侵襲性のサブタイプを含む、多くのNHL癌に対して有効である可能性があることを示す。
リモドの選択的細胞傷害性の根底にある生物学的機構を調べ、そしてこれが、これらの細胞における細胞内輸送の阻害および対応するアポトーシスの増加のためであることを見出した。
[140]上に論じるように、NHL細胞は、本発明者らの癌細胞株スクリーンにおいて、
アピリモドに特に感受性を示した。DLBCLは、NHLの最も一般的なタイプであり、西側諸国において、リンパ腫の30〜40%を占める。DLBCLは成熟B細胞の侵襲性新生物である。すべてのDLBCL患者のおよそ40%は、最初の一連の治療後に再発する。多くの難治性DLBCL−GCB癌は、MYCおよびBCL2の単一および二重の転位置を示す。これらの遺伝子変異体を有する患者は、少なくとも部分的に、MYCおよびBCL2の過剰発現のため、より劣った予後を有する傾向がある。特に、アピリモドは、これらの転位置を示すDLBCL−GCB細胞株においてさえ有効であり(表2)、単一療法として単独で、または標準治療と組み合わせてのいずれかで、NHLの侵襲性サブタイプの治療にさえ、アピリモドが役割を果たすことが裏付けられた。
ドが、多くのこうした癌に関する標準的な最初の一連の治療を構成する多くの化学療法剤のいずれかと相乗的に作用する能力を試験した。これらには、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(「CHOP」化学療法レジメンと称される)、および時にCHOPと組み合わされるリツキシマブ(R−CHOP)、ならびに再発性マントル細胞リンパ腫に関して指示される化学療法剤ベルケード、およびmTOR阻害剤であるエベロリムスが含まれた。
L2、SUDHL−4およびSUDHL−6。細胞を最適密度で96ウェルプレート中に植え付けた。細胞をアピリモドのみ(7.8〜1000nM)で、ドキソルビシン(3.13〜400nM)、ビンクリスチン(0.08〜10nM)、プレドニゾン(19.5〜2500nM)、ベルケード(0.16〜20nM)、またはエベロリムス(0.23〜500nM)単独で、またはアピリモドと組み合わせて処理した。各場合で、希釈は2倍であり、薬剤濃度範囲に渡って、全部で8回の希釈を行った。
、Chouら、Adv. Enzyme. Regul.(1984)22:27-55によって定義されるように組み合わせ指
数(CI)を決定した。したがって、1>のCI値を生じる薬剤組み合わせは拮抗性、CI=Iは付加性、そしてCI<1は相乗性と定義された。
つの剤のうち5つ(ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムス)と相乗的活性を示し、そしてすべての3つの細胞株において、ビンクリスチンと相乗性であった。さらに、アピリモドは、試験した3つの細胞株のうち、少なくとも2つにおいて、プレドニゾロン、ベルケード、およびエベロリムスと相乗性であった。これらの結果は、アピリモドとの組み合わせ療法が、後に再発するか、または標準的化学療法レジメンに抵抗性である患者に有益である治療に関する、満たされていない医学的必要性に取り組むための、有望な新規アプローチに相当することを示す。
[145]SUDHL−4細胞における研究はまた、アピリモドと相乗的に作用しうる他の
薬剤に関してスクリーニングすることも試みた。FDA認可および非認可薬剤の両方を含む93の薬剤の人為選別したライブラリーを、スクリーニングに用いた。薬剤の存在下、アピリモドを伴いまたは伴わず(IC20=10nMで)、10ポイント濃度反応曲線(1.5〜30,000nM;3倍希釈)で試験するライブラリーの各薬剤とともに、細胞を増殖させた。ペニシリン/ストレプトマイシン(100X)(CellGro Ref 30-002)を含有するRPMI培地1640(Sigma Aldrich F2442-500ML、ロット12D370)中で、S
UDHL−4細胞を増殖させた。50μLの最終体積中、ウェルあたり19,000細胞の密度で、96ウェルプレート中に細胞を植え付けた。10ポイント薬剤希釈シリーズ(2x)50μLを細胞に添加して、上述の最終濃度を生じた。加湿インキュベーター中、5%CO2の大気下で、37℃でプレートをインキュベーションした。化合物添加72時間後、製造者の指示通りに、CellTiter-Glo(登録商標)発光アッセイ(Promega)によって、相対細胞生存度を決定し、そして値をビヒクル(DMSO)処理対照細胞(100%に設定)に比較した割合として表した。
薬剤+アピリモド(IC20)で処理した細胞の生存度に比較し、そして有意な組み合わせを同定した。イブルチニブは、イブルチニブまたはアピリモド単独のいずれに比較しても、アピリモドの存在下で、SUDHL−4細胞生存度を有意に減少させると同定された。図18を参照されたい。イブルチニブは、B細胞悪性腫瘍をターゲットとするFDA認可薬剤であり、そしてマントル細胞リンパ腫および慢性リンパ球白血病を治療する際、単一療法に関して指示される。これはまた、PCI−32765としても知られ、そして商標インブルビカTMの元で販売されている。イブルチニブは、酵素ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)の選択的および共有結合阻害剤である。BTKは、平行して起こる、少なくとも3つの非常に重要なB細胞生存促進性機構、アポトーシス制御、細胞接着ならびに細胞遊走およびホーミングの重要な仲介因子である。アピリモドとイブルチニブの相乗活性は、さらに、アピリモドが、他の化学療法剤、特にB細胞リンパ腫をターゲティングす
るものとの組み合わせ療法で使用するために有望な剤であることを示す。
[191]アピリモドが、単独でまたはイブルチニブと組み合わされて、in vivoで
腫瘍増殖を阻害する能力を次に試験した。以下に記載するように、アピリモドは、単独で、腫瘍増殖を有意に減少させ、そしてアピリモドおよびイブルチニブの組み合わせは、いずれかの剤単独の場合よりも、より高い増殖阻害を提供した。
ヒトDLBCL癌異種移植片モデルの治療におけるアピリモドのin vivo療法有効性を前臨床的に評価することであった。
胞株を、10%ウシ胎児血清およびL−グルタミン(2mM)を補充したRPMI−1640培地中、5%CO2の大気中で37℃で維持した。腫瘍細胞を週2回継代培養し、そして腫瘍接種のため、指数関数的増殖中に採取した。接種24時間前、NOD−SCIDマウスにγ照射した。各マウスの右脇腹に、0.1mlのPBSとMatrigel(1:1)中のSU−DHL−6腫瘍細胞(5x106)を皮下接種した。次いで、腫瘍をおよそ80〜120mm3の平均サイズまで増殖させ、そして次いで、マウスを5群に分け、そして表4に詳述するように処置した。
axb2、式中、aおよびbはそれぞれ、腫瘍の長径および短径である、を用いて、体積をmm3で表す。マウスを29日間監視し、そしてすべてのアピリモド処置アームにおいて、有意な増殖阻害が観察された。静脈内投与は、腫瘍サイズを58%(47mg/kg)減少させ、そして経口投薬は、それぞれ、68%(150mg/kg、スプリット用量)または64%(150mg/kg、単回用量)増殖を減少させ、体重に対する影響は無視できる程度であった(図16を参照されたい)。したがって、アピリモドの静脈内および経口投薬は、in vivoで、SU−DHL−6腫瘍の増殖を損なう際に、類似の有効性を示した。
トDLBCL癌異種移植片モデルにおいて、イブルチニブと組み合わせた際のアピリモドの有効性を評価した。各マウスの右脇腹に、0.1mlのPBSとMatrigel(1:1)中のSU−DHL−6腫瘍細胞(5x106)を皮下接種した。次いで、腫瘍をおよそ80〜120mm3の平均サイズまで増殖させ、そして次いで、マウスを6群に分け、そして表5に詳述するように処置した。
axb2、式中、aおよびbはそれぞれ、腫瘍の長径および短径である、を用いて、体積をmm3で表す。マウスを31日間監視し、そして75mg/kg アピリモド(57%)、10mg/kgイブルチニブ(54%)、および20mg/kgイブルチニブ(64%)処置アームで、有意な増殖阻害が観察された。75mg/kg アピリモドとイブルチニブの組み合わせは、さらに、用量依存方式で腫瘍増殖を減少させ;10mg/kgイブルチニブ(65%)および20mg/kgイブルチニブ(70%)であった(図17を参照されたい)。
[198]癌細胞におけるアピリモドの細胞ターゲットを同定するため、ヒト神経膠腫細胞
から調製した全細胞溶解物を用いて、化学捕捉質量分析(CCMS)を用い、結合パートナーを同定した。この研究は、Caprotec Bioanalytics GmbH、ドイツ・ベルリンで行われた。Michaelisら、J. Med. Chem., 55 3934-44(2012)および該文献に引用される参考文献を参照されたい。簡潔には、アピリモドを単一の配向で付着された選択的官能として使用する2つの捕捉化合物変異体を合成し、そしてLC−MSおよび1H−NMRによって分析して、同一性および純度を保証した。捕捉条件を全細胞溶解物において最適化し、例えばタンパク質と捕捉化合物の非特異的相互作用を最小限にし、タンパク質および捕捉化合物の最大結合が得られるような試薬およびタンパク質濃度を設定するなどした。1つの捕捉化合物を選択して、競合剤リガンドとしてアピリモドを用いて、CCMS実験において、特異的タンパク質結合剤を同定した。捕捉アッセイにおいてLC−Sによって検出され
、そして競合対照実験において、有意に減少しているタンパク質を、特異的結合剤と見なした。これらの特異的結合剤を、ストリンジェントなデータ分析基準にさらに供して、非偏向データ評価後の特異性を決定した。捕捉実験において、倍変化(FC)値にしたがって、特異的タンパク質結合剤をランク付けした。2つのタンパク質:PIKfyveおよびVac14のみが、アピリモドの非常に可能性が高い候補ターゲットタンパク質として同定された。4つの異なる捕捉化合物濃度実験において、これらのタンパク質に関するFCおよびp値を表6に示す。
って、キナーゼ・ターゲットを同定した(DiscoveRx、カリフォルニア州フレモント)。
増加する濃度(0.05〜3000nM)のアピリモドを用いて、アピリモドの既知のターゲットであるPIKfyveに対して、解離定数(Kd)研究を行った。実験を2つ組で行い、そしてKdは、0.075nM(範囲0.069〜0.081nM)と決定された(図7)。
モドをスクリーニングした。疾患関連キナーゼを含む、総数456のキナーゼを、アピリモドに結合する能力に関してアッセイした。アピリモドのスクリーニング濃度は1μMであり、これは、PIKfyveに対するアピリモドに関するKdよりも>10,000倍高い濃度であった。スクリーンからの結果は、アピリモドが、試験した456のキナーゼのいずれにも結合しないことを示した。
ーゼ、PIKfyveに対して非常に選択的に結合することを示す。PIKfyveは、PI(3)Pに結合し、そして脂質である第二メッセンジャーPI(3,5)P2およびPI(5)Pの形成を触媒し、そして他の研究者らは、アピリモドがまた、正常細胞において、このキナーゼPIKfyveの強力でそして特異的な阻害剤であることを示してきている。Cai Xら、Chem Biol. 2013 Jul 25;20(7):912-21。以下により詳細に論じるように、癌細胞に対するアピリモドの選択的細胞傷害性の機構を理解するため、本発明者らは、癌細胞におけるその生物学的活性を解明することを目的とする一連の実験を行った。
[202]アピリモドは、炎症性サイトカインIL−12およびIL−23の強力な阻害剤
であることが知られる。アピリモドが疾患または障害を治療するために示されるという点で、この活性が前提とされた。アピリモドの臨床試験は、乾癬、関節リウマチ、およびクローン病などの自己免疫および炎症性疾患におけるその強力な有効性に焦点を当てている
が、アピリモドが癌に対して有用である可能性があり、そして特に、c−relまたはIL−12/23が増殖促進性因子として作用している癌に対して、有用であるという公開された示唆はほとんどない。例えば、それぞれ、WO 2006/128129およびBairdら、Frontiers in Oncology 3:1(2013)を参照されたい。驚くべきことに、そしてアピリモドのIL−12/23阻害活性に基づくこれらの期待とは対照的に、本発明者らは、試験した細胞株において、c−Rel発現(c−RelはIL−12/23遺伝子の転写因子である)、IL−12、またはIL−23発現のいずれかおよびアピリモドに対する感受性の間に相関をまったく見出さなかった(図8〜14を参照されたい)。
を、22のB細胞リンパ腫株に関して分析し、これらに関して、本発明者らはアピリモドに対する用量反応曲線を得た(表7を参照されたい)。
00nMを超えるIC50)株において、c−RELの発現を比較した。c−REL発現および感受性の間に統計的に有意な関係は見られなかった(p=0.97)。さらに、データが公開されている、アピリモドに対する感受性および細胞株における恒常性核c−RELの存在またはエプスタイン・バーウイルスの感染いずれの間にも有意な関係が検出されないことがわかった。試験した細胞株には、以下のアピリモド感受性(#1〜13)および非感受性(#14〜22)B細胞リンパ腫株が含まれた:ヒト・バーキットリンパ腫
細胞株1〜4(ST486、Daudi、EB1、GA−10)、ヒト・マントル細胞リンパ腫5〜6(Rec−1、JeKo−1)、ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫−GCB7〜13(SUDHL−4、SUDHL−6、DB、Toledo、SUDHL−10、WSU−DLCL2、OC1−Ly19)、ヒト・バーキットリンパ腫14〜16(Namalwa、CA46、Raji)、ヒト・マントル細胞リンパ腫17(GRANTA−519)、ヒト濾胞性B細胞リンパ腫18(RL)、ヒト濾胞性リンパ腫−DLBCL−GCB19(DOHH−2)、ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫−GCB(HT、Pfeiffer、KARPAS−422)。
A、IL−12RB1、IL−12RB2、IL−12B、IL−23AおよびIL−23Rの発現をさらに分析した(表8を参照されたい)。
線を得た75の癌細胞株に関して分析した。各インターロイキン遺伝子の発現を、不対t検定によって、感受性(500nM未満のIC50)および非感受性(500nMを超えるIC50)株において、比較した。IL−23Aを唯一例外として(p=0.022)、統計的に有意でない関係であることがわかった。IL−23Aは、以前、アピリモド感受性非小細胞肺癌株において上昇していることが示され、そして組換えIL−23Aは、非小細胞肺癌株の増殖を増加させることが注目された(Bairdら、2013、上記を参照
されたい)。重要なことに、感受性癌細胞株におけるIL−23A発現の統計的有意性は、完全にわずか2つの結腸癌細胞株によって駆動されているようである。さらに、IL−23A発現は、非ホジキンB細胞リンパ腫において、感受性の統計的に有意な予測因子ではない(図15)。CCLEデータベース由来の全般的な遺伝子発現データを、22のB細胞リンパ腫株において、アピリモド感受性に関して、信頼性がある2つの遺伝子バイオ
マーカーに関して分析した。
少なくとも部分的に基づいた。製造者の指示にしたがって、Apotox-Glo三重アッセイ(Promega, Inc.)を用いて、アポトーシスを定量化し、そして壊死と区別した。このアッセ
イにおいて、生存度、アポトーシス、および壊死を、3つの異なるマーカー(それぞれ、GF−AFC、カスパーゼ−3/7、およびビス−AAF−R110)を同時に用いて評価する。図4は、培地にアピリモドを添加した48時間後、アピリモド処理びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞における、アポトーシス(中央のバー)および壊死(右のバー)マーカーを示す。左のバーは生存度マーカーを示す。
の自己貪食液胞に関してアッセイすることによって、アピリモド細胞傷害活性の機構をさらに調べた。製造者の指示にしたがって、Cyto−ID自己貪食検出キット(Enzo)を用いて、自己貪食を定量化した。図5は、アピリモドが用量依存性方式で自己貪食を誘導したことを示す。
性は、内膜ホメオスタシス、リソソーム内機能およびエンドソームからトランスゴルジネットワークへの適切な逆行性輸送に必要である。キナーゼ死亡突然変異体を細胞に導入すると、膨張した液胞表現型が誘導され、これは、PI(3,5)P2の注射によってレスキュー可能である。薬理学的方法ならびにRNAiによるPIKfyveの阻害もまた膨張した液胞および内膜動力学の破壊を生じる。図21に示すように、アピリモドでのPIKfyveの薬理学的破壊は、細胞内輸送の破壊を通じて、特定の癌細胞株の選択的致死性を誘導する。
性は、内膜ホメオスタシス、リソソーム内機能およびエンドソームからトランスゴルジネ
ットワークへの適切な逆行性輸送に必要である。キナーゼ死亡突然変異体を細胞に導入す
ると、膨張した液胞表現型が誘導され、これは、PI(3,5)P2の注射によってレス
キュー可能である。薬理学的方法ならびにRNAiによるPIKfyveの阻害もまた膨
張した液胞および内膜動力学の破壊を生じる。図21に示すように、アピリモドでのPI
Kfyveの薬理学的破壊は、細胞内輸送の破壊を通じて、特定の癌細胞株の選択的致死
性を誘導する。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
癌を治療する必要がある被験体において、癌を治療するための方法であって、単独で、
あるいは1またはそれより多いさらなる活性剤と組み合わせて、療法的有効量のアピリモ
ド(apilimod)組成物を被験体に投与する工程を含む、前記方法。
[請求項2]
アピリモド組成物がアピリモド遊離塩基またはジメシル酸アピリモドを含む、請求項1
の方法。
[請求項3]
アピリモド組成物が経口剤形または静脈内投与に適した剤形である、請求項1または2
の方法。
[請求項4]
癌がリンパ腫、好ましくはB細胞リンパ腫、最も好ましくは非ホジキンB細胞リンパ腫
である、請求項1〜3のいずれか一項の方法。
[請求項5]
非ホジキンB細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バー
キットリンパ腫、縦隔B細胞リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫より選択される、請
求項4の方法。
[請求項6]
非ホジキンB細胞リンパ腫がDLBCLである、請求項4の方法。
[請求項7]
DLBCLがDLBCL−GCBである、請求項6の方法。
[請求項8]
少なくとも1つのさらなる活性剤と組み合わせてアピリモドを投与する工程を含む、請
求項1〜7のいずれかの方法。
[請求項9]
少なくとも1つのさらなる活性剤が、療法剤または非療法剤、あるいはその組み合わせ
である、請求項8の方法。
[請求項10]
少なくとも1つのさらなる活性剤を、アピリモド組成物とともに単一剤形で、またはア
ピリモド組成物とは別個の剤形で投与する、請求項8の方法。
[請求項11]
少なくとも1つのさらなる活性剤が、アルキル化剤、挿入剤(intercalating agent)
、チューブリン結合剤、コルチコステロイド、およびその組み合わせからなる群より選択
される、請求項9または10の方法。
[請求項12]
少なくとも1つのさらなる活性剤が、イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、
プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムス、ならびにその組み
合わせからなる群より選択される療法剤である、請求項9または10の方法。
[請求項13]
少なくとも1つのさらなる活性剤が、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン
(ドキソルビシンまたはアドリアマイシンTMとも称される)、ビンクリスチン(オンコ
ビンTMとも称される)、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびその組み合わせより選
択される療法剤である、請求項9または10の方法。
[請求項14]
少なくとも1つのさらなる活性剤が、アピリモド組成物の1またはそれより多い副作用
を改善するように選択される、非療法剤である、請求項9または10の方法。
[請求項15]
非療法剤が、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロン
からなる群より選択される、請求項14の方法。
[請求項16]
非療法剤が、ピンドロールおよびリスペリドンからなる群より選択される、請求項14
の方法。
[請求項17]
被験体において、癌を治療するためのアピリモド組成物であって、アルキル化剤、挿入
剤、チューブリン結合剤、およびコルチコステロイドの1またはそれより多くと組み合わ
せて、アピリモド遊離塩基またはジメシル酸アピリモドを含む、前記組成物。
[請求項18]
イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベ
ルケード、およびエベロリムスの1またはそれより多くを含む、請求項17の組成物。
[請求項19]
プレドニゾロン、ベルケード、およびエベロリムスの1またはそれより多くを含む、請
求項18の組成物。
[請求項20]
イブルチニブを含む、請求項18の組成物。
[請求項21]
ビンクリスチンを含む、請求項18の組成物。
[請求項22]
オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、ピンドロールお
よびリスペリドンの1またはそれより多くをさらに含む、請求項18〜21のいずれかの
組成物。
[請求項23]
被験体が難治性であるかまたは再発性である癌を有する、請求項1〜16のいずれかの
方法、または請求項17〜22のいずれかの組成物。
Claims (23)
- 癌を治療する必要がある被験体において、癌を治療するための方法であって、単独で、あるいは1またはそれより多いさらなる活性剤と組み合わせて、療法的有効量のアピリモド(apilimod)組成物を被験体に投与する工程を含む、前記方法。
- アピリモド組成物がアピリモド遊離塩基またはジメシル酸アピリモドを含む、請求項1の方法。
- アピリモド組成物が経口剤形または静脈内投与に適した剤形である、請求項1または2の方法。
- 癌がリンパ腫、好ましくはB細胞リンパ腫、最も好ましくは非ホジキンB細胞リンパ腫である、請求項1〜3のいずれか一項の方法。
- 非ホジキンB細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、縦隔B細胞リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫より選択される、請求項4の方法。
- 非ホジキンB細胞リンパ腫がDLBCLである、請求項4の方法。
- DLBCLがDLBCL−GCBである、請求項6の方法。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤と組み合わせてアピリモドを投与する工程を含む、請求項1〜7のいずれかの方法。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤が、療法剤または非療法剤、あるいはその組み合わせである、請求項8の方法。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤を、アピリモド組成物とともに単一剤形で、またはアピリモド組成物とは別個の剤形で投与する、請求項8の方法。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤が、アルキル化剤、挿入剤(intercalating agent)
、チューブリン結合剤、コルチコステロイド、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項9または10の方法。 - 少なくとも1つのさらなる活性剤が、イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムス、ならびにその組み合わせからなる群より選択される療法剤である、請求項9または10の方法。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤が、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン(ドキソルビシンまたはアドリアマイシンTMとも称される)、ビンクリスチン(オンコビンTMとも称される)、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびその組み合わせより選択される療法剤である、請求項9または10の方法。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤が、アピリモド組成物の1またはそれより多い副作用を改善するように選択される、非療法剤である、請求項9または10の方法。
- 非療法剤が、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群より選択される、請求項14の方法。
- 非療法剤が、ピンドロールおよびリスペリドンからなる群より選択される、請求項14の方法。
- 被験体において、癌を治療するためのアピリモド組成物であって、アルキル化剤、挿入剤、チューブリン結合剤、およびコルチコステロイドの1またはそれより多くと組み合わせて、アピリモド遊離塩基またはジメシル酸アピリモドを含む、前記組成物。
- イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムスの1またはそれより多くを含む、請求項17の組成物。
- プレドニゾロン、ベルケード、およびエベロリムスの1またはそれより多くを含む、請求項18の組成物。
- イブルチニブを含む、請求項18の組成物。
- ビンクリスチンを含む、請求項18の組成物。
- オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、ピンドロールおよびリスペリドンの1またはそれより多くをさらに含む、請求項18〜21のいずれかの組成物。
- 被験体が難治性であるかまたは再発性である癌を有する、請求項1〜16のいずれかの方法、または請求項17〜22のいずれかの組成物。
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