JP2021046379A - ラメルテオンの安定な製剤及び製剤の安定化方法 - Google Patents

Abstract

【課題】製造時及び長期保存時においてラメルテオンの安定した物性を維持することができる安定な製剤、ラメルテオンの安定化方法等を提供することを目的とする。【解決手段】ラメルテオンが、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆された安定な製剤、並びに、ラメルテオンを、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆することを特徴とする製剤の安定化方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ラメルテオンの安定な製剤及び製剤の安定化方法等に関する。

ラメルテオンは、入眠困難の改善を図る製剤として市販されているが、光に弱いため、光に対する安定性を確保するためにフィルムコーティングがなされている（例えば、特許文献１）。

特開２００２−２１２０６３号公報

しかし、コーティングのためのフィルムの材料に対する安定性が必ずしも良好でない場合があり、さらなるラメルテオンの安定性が求められている。
本発明は、製造時及び長期保存時においてラメルテオンの安定した物性を維持することができる安定な製剤、ラメルテオンの安定化方法等を提供することを目的とする。

本願は以下の発明を含む。
（１）ラメルテオンが、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆された安定な製剤。
（２）前記被覆剤がさらに水溶性高分子化合物を含有する上記製剤。
（３）前記水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記製剤。
（４）前記被覆剤がさらに遮光剤を含有してなる上記製剤。
（５）ラメルテオンを含む核が被覆されたフィルム錠の形態である上記製剤。
（６）製剤の全質量を基準に、１質量％〜２０質量％のラメルテオン、０．０５質量％〜１質量％のトリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する上記製剤。
（７）ラメルテオンを、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆する製剤の安定化方法。
（８）ラメルテオンを含む核が被覆されたフィルムコーティング錠の形態である上記製剤の安定化方法。
（９）ラメルテオンを安定化するためのトリアセチン及び／またはクエン酸トリエチルの使用。

本発明によれば、ラメルテオンについて、長期にわたって安定した特性を維持することができる。

本願の安定な製剤は、ラメルテオンを安定化する製剤である。この安定な製剤は、ラメルテオンに加えて、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する。このような成分を組み合わせる、特に、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを、被覆剤に含有してラメルテオンに被覆する場合には、ラメルテオンの長期間にわたる安定な特性を維持することができる。

ラメルテオンは、化学名がＮ−｛２−〔（８Ｓ）−１，６，７，８−テラヒドロ−２Ｈインデノ[５，４−ｂ]−フラン−８−イル〕エチル｝プロパンアミドであり、不眠症における入眠困難の改善を図る製剤である。
ラメルテオンを含有する製剤は、通常、ラメルテオンの一回投与量が８ｍｇとなるように処方されている。ただし、ラメルテオンの一回投与量は、年齢、性別、体重、症状の重篤度等によって、適宜変更することができる。ラメルテオンは、製剤の全質量を基準に、１質量％〜２０質量％含有することができ、２質量％〜１５質量％含有することが好ましく、３質量％〜１０質量％含有することがより好ましい。

本願の安定な製剤における被覆剤は、トリアセチン及びクエン酸トリエチルの一方又は双方を含むが、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルの他に、コーティング基剤を含んでいることが好ましい。
トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルは、製剤の全質量を基準に、０．０５質量％〜１質量％含有されていればよく、０．０７質量％〜０．８質量％が好ましく、０．０８質量％〜０．５質量％がより好ましい。
なかでも、製剤の全質量を基準に、１質量％〜２０質量％のラメルテオンを含む場合、０．０５質量％〜１質量％のトリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有することが好ましく、２質量％〜１５質量％のラメルテオンを含む場合、０．０７質量％〜０．８質量％のトリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有することがより好ましく、３質量％〜１０質量％のラメルテオンを含む場合、０．０８質量％〜０．５質量％のトリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有することがさらに好ましい。
また、別の観点から、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルの被覆剤中の含量は、２質量％〜２０質量％が挙げられ、３質量％〜１５質量％が好ましく、３質量％〜１０質量％がより好ましい。

被覆剤中のコーティング基剤の含量は、一般製剤の製造に用いられる量で適宜調整することができる。
コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。これらの基剤としては、白糖、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ、水溶性高分子化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマーなどのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物等、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子等が挙げられる。水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類等が挙げられる。また、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アラビアゴム、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、ステアリルアルコール、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、軽質無水ケイ酸、流動パラフィン、合成ケイ酸アルミニウム、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酸化チタン、酸化マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸誘導体、セラック、タルク、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルアルコール、クエン酸、マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。これらは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
被覆剤としては、作業環境等の観点から、水溶性のものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等の水溶性高分子化合物を含有するものが好ましい。

被覆剤は、被覆剤及びラメルテオンに悪影響を及ぼさない添加剤をさらに含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、遮光剤、着色剤、香料等が挙げられ、その添加量は、一般製剤の製造に用いられる量とすることができる。
遮光剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、酸化亜鉛等の無機物の酸化物、タルク、硫酸バリウムが挙げられる。なかでも、金属酸化物が好ましく、さらに酸化チタン、酸化鉄（黄又は黒）及び三二酸化鉄（例えば、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄）がより好ましい。着色剤としては、カラメル、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等）、水不溶性レーキ色素（上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル等）などが挙げられる。香料としては、例えば、レモン油、オレンジ、ｄｌ−またはｌ−メントールなどが挙げられる。

本願の安定な製剤における被覆剤は、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルとコーティング基剤、任意に添加剤とを添加し、混合することにより調製することができる。また、被覆剤は、上記各成分を水又は有機溶媒に溶解又は分散することによって調製してもよい。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類が挙げられる。

本願の安定な製剤におけるラメルテオンは、ラメルテオン単独を用いてもよいし、ラメルテオンと製剤の製造に用いられる成分との混合物を用いてもよい。本願の安定な製剤におけるラメルテオン又はラメルテオンと製剤の製造に用いられる成分との混合物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤等のいずれの形態であってもよい。なかでも、ラメルテオンと製剤の製造に用いられる成分との混合物は、固形状のものが好ましく、錠剤がより好ましい。錠剤等には割線、識別マーク等を付してもよい。錠剤は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠、各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としてもよい。なお、いずれの形態であっても、これらの大きさは特に限定されず、製剤分野で通常設定される大きさのいずれを採ってもよい。

製剤の製造に用いられる成分としては、賦形剤が挙げられる。賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、無水乳糖、乳糖水和物、精製白糖、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の天然デンプン、α化デンプン）、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど〕、結合剤（例、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、崩壊剤〔例、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポリビニルピロリドンなど〕等の１種又は２種以上を組合せが挙げられる。
賦形剤の含有量は、安定な製剤の全質量を基準に、１０質量％〜９７質量％が挙げられ、３０質量％〜９５質量％が好ましく、４０質量％〜９３質量％がより好ましい。

また、ラメルテオンに、製剤分野において通常使用される添加剤を添加してもよい。添加剤としては、結合剤、崩壊剤、崩壊延長剤、滑沢剤、潤滑剤、湿潤剤、流動化剤、界面活性剤、帯電防止剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、着色剤、安定化剤、吸着剤、防腐剤等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの製剤分野において通常使用されるもののいずれを用いてもよい。例えば、特開２００９−１１４１１３号公報、特開２００２−２１２０６３号公報等に開示のものが例示される。

本願の安定な製剤は、まず、ラメルテオン、任意にラメルテオンと製剤の製造に用いられる成分との混合物を常法により混合又は製剤化する。次いで、製剤化によって得られたものを被覆剤で被覆する。
本願の安定な製剤の製剤化は、製剤分野において通常行われている製剤化方法を利用することができる。
なかでも、本願の安定な製剤は、服用の利便性等から、まずは、その核として、顆粒又は粉末あるいは錠剤の形態として製剤化することが好ましい。
例えば、顆粒又は粉末とする場合、ラメルテオンと、任意に、上述した添加剤、例えば、賦形剤／安定化剤等を混合機又は造粒機に投入し、混合する。
次いで、これらの混合物を攪拌しながら、結合剤を添加しながら造粒する。その際、結合剤は、精製水に溶解させて添加することが好ましい。結合剤は、このような添加によって、ラメルテオンの造粒物中に含有されるか、造粒物の表面に付着する。
その後、造粒物を乾燥し、任意に整粒することが好ましい。
得られた造粒物を、さらに上述した添加剤、例えば、賦形剤／流動化剤／崩壊剤／滑沢剤等を添加し、混合することが好ましい。

用いる混合機又は造粒機は、粉末等を混合することができるものであれば特に限定されず、どのようなものでもよい。
造粒機は、湿式造粒を行うことができる装置が好ましい。湿式造粒は、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いて行うことができる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び／又はスクリューの回転等は、任意の回転数等に設定して使用すればよい。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度３０℃〜９０℃、排気温度２０℃〜８０℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業）を使用し、ロール回転数１ｒｐｍ〜５０ｒｐｍにて造粒する方法が挙げられる。

得られた造粒物は、乾燥した後、篩過（例えば、数百μｍ〜数ｍｍ）にて整粒することが好ましい。乾燥は、例えば、常温から９０℃以下の温度で、１分〜１２時間行えばよく、数時間行うことが好ましい。
整粒時又はその後に、造粒物に、さらに賦形剤等を含む上述した添加剤を任意に添加し、混合する。
また、錠剤の形態として製剤化する場合、上記で得られたラメルテオンの造粒物又は混合物を打錠する。
錠剤とする場合の打錠機は、当該分野で公知のもののいずれを用いてもよい。例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。打錠する場合、錠剤用混合物においては、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤を添加することが好ましい。例えば、圧縮打錠する場合の圧力は、錠剤に十分な硬度を与える程度であればよく、１ｋＮ以上が好ましく、３ｋＮ以上がより好ましい。得られる錠剤の硬度は、２０Ｎ以上であることが好ましく、３０Ｎ以上、３５Ｎ以上又は４０Ｎ以上であることがより好ましい。錠剤の「硬度」は、錠剤硬度計（例えば、Dr. Schleuniger Pharmatron製のMultiTest 50）により測定することができる。
上記に加えて、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、当該分野の公知の方法及び条件によって例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、カプセル充填などをさらに行ってもよい。

被覆剤での被覆方法としては、自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法さらにはそれらを組み合わせた方法などが挙げられる。また、被覆剤が、水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合、被覆方法としてスプレーコーティング法等を採用してもよい。
被覆の際の温度は、２５℃〜６０℃が挙げられ、２５℃〜４０℃が好ましい。また、被覆に要する時間は、被覆方法、被覆剤の特性、使用量などを考慮して適宜選択することができる。
被覆剤の使用量は、核となる製剤の剤形に応じて選択することができる。製剤に対する被覆剤（乾燥質量）の使用量は、例えば、錠剤では０．１質量％〜３０質量％が挙げられ、０．５質量％〜１０質量％が好ましい。顆粒剤及び丸剤では０．１質量％〜５０質量％が挙げられ、１質量％〜２０質量％が好ましい。細粒剤では０．１質量％〜１００質量％が挙げられ、１質量％〜５０質量％が好ましい。

本願の安定な製剤は、上述したように、ラメルテオンを含む核が、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆された形態とすることにより、また、ラメルテオンを、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆することにより安定化することができる。
ここでの安定とは、ラメルテオンがトリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆された製剤が、苛酷試験（６０℃、７５％ＲＨ）での保存１週間後（７日間後）、２週間後（１４日間後）、３週間後（２１日後）においても、総類縁物質及び各有効成分に起因する分解物、不純物等の発生を極力抑制することができることを意味する。このような安定化を図ることにより、ラメルテオンを含有する製剤を、長期にわたって安定化することができる。
例えば、本願の安定な製剤は、ラメルテオンの類縁物質が、苛酷試験（６０℃、７５％ＲＨ）での保存３週間後（２１日後）においても、製剤直後（０日目）の総類縁物質の量の４．５倍以下に維持することができ、好ましくは４．２倍、より好ましくは４．１倍、さらに好ましくは３．５倍以下に維持することができる。また、苛酷試験（６０℃、７５％ＲＨ）での保存３週間後（２１日後）においても、全ラメルテオンの質量の０．７５質量％以下の総類縁物質量を維持することができ、好ましくは０．７０質量％以下、より好ましくは０．６５質量％以下、さらに好ましくは０．６２質量％以下、特に好ましくは０．６質量％以下に維持することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例により、本発明をより具体的に説明する。
実施例１、２及び比較例１
ラメルテオン１０．０ｇ、乳糖水和物１２２．５ｇ及びトウモロコシデンプン２５．０ｇを、流動層造粒乾燥機に投入し、均一に混合した。その後、機内でヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを溶解した水溶液噴霧して造粒し、次いで、同機で乾燥し、５００μｍの篩により篩過した。続いて、篩過した造粒物に、ステアリン酸マグネシウム０．７５ｇを加え、混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を、打錠機にて、７．０ｍｍφの杵を用いて質量１３０ｍｇに打錠し、素錠とした。
得られた素錠を核（核錠）として、フィルムコーティング機中で、被覆剤として、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）及び可塑剤溶液を噴霧し、１錠当たりラメルテオンを８ｍｇ含有する、表１に示す処方のフィルムコーティング錠、約１０００錠を得た。
ここで用いた可塑剤は、トリアセチン（実施例１）、クエン酸トリエチル（実施例２）、コポリビドン（比較例１）のいずれかである。

試験例１
実施例及び比較例の錠剤を、無包装で、それぞれ６０℃、７５％ＲＨの条件下で３週間保存し、以下の安定性評価を行った。
保存前、中及び後の錠剤について、安定性評価のために純度試験（類縁物質）を以下の方法で行った。
錠剤１個をとり、水／アセトニトリル混液（１：１）１０ｍＬを加えて崩壊させた後、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて２０ｍＬとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液５０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。面積百分率法によりそれらの量を求めた。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：トリフルオロ酢酸試液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。

流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後３３分。
苛酷試験（６０℃、７５％ＲＴ）後の総類縁物質量（質量％）を表２に示す。

表２から明らかなように、本願実施例１及び２では、ラメルテオン由来の類縁物質及び不純物が、コポリビドンを用いた場合に比較して、低減することが確認された。

試験例２
実施例１、２及び比較例１の錠剤について光安定性試験を実施した。
これらの錠剤を、無包装で、光安定性ガイドラインで示された曝光量に相当する光、つまり総照度として６０万ｌｘ・ｈｒ又は１２０万ｌｘ・ｈｒ（総近紫外放射エネルギーとして２００Ｗ・ｈｒ／ｍ^２）の光を暴露した後、それぞれの総類縁物質量（質量％）を測定した。
その結果を表３に示す。

表３から明らかなように、本願実施例１及び２並びに比較例１では、いずれも、光照射によっては、ラメルテオン由来の類縁物質及び不純物の増加が抑制されることが確認された。

本発明の安定な製剤は、製造時及び保存、流通過程においても、長期間にわたって安定性の確保を図ることができる。

Claims (9)

1. ラメルテオンが、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆された安定な製剤。
2. 前記被覆剤がさらに水溶性高分子化合物を含有する請求項１記載の製剤。
3. 前記水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２記載の製剤。
4. 前記被覆剤がさらに遮光剤を含有してなる請求項１又は２記載の製剤。
5. ラメルテオンを含む核が被覆されたフィルムコーティング錠の形態である請求項１〜４のいずれか１つに記載の製剤。
6. 製剤の全質量を基準に、１質量％〜２０質量％のラメルテオン、
   ０．０５質量％〜１質量％のトリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する請求項１〜５のいずれか１つに記載の製剤。
7. ラメルテオンを、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルを含有する被覆剤で被覆することを特徴とする製剤の安定化方法。
8. ラメルテオンを含む核が被覆されたフィルムコーティング錠の形態である請求項７に記載の製剤の安定化方法。
9. ラメルテオンを安定化するためのトリアセチン及び／またはクエン酸トリエチルの使用。