JP2021038270A - グリオーマの予後、遠隔部再発リスク及び浸潤を判定する方法及びキット並びにグリオーマを処置するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記工程においてACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAが検出された場合、前記グリオーマは予後不良であると判定する工程
を含む、グリオーマの予後を判定する方法。
(2)患者から採取したグリオーマを含む試料中のACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAを検出する工程、並びに
前記工程においてACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAが検出された場合、前記グリオーマは遠隔部再発のリスクが高いと判定する工程
を含む、グリオーマの遠隔部再発リスクを判定する方法。
(3)グリオーマ細胞を含む試料中のACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAを検出する工程、並びに
前記工程においてACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAが検出された場合、前記グリオーマ細胞は浸潤能が高いと判定する工程
を含む、グリオーマ細胞の浸潤能を判定する方法。
(4)患者のグリオーマ病変部又はその近傍から採取した試料中のACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAを検出する工程、並びに
前記工程においてACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAが検出された場合、前記試料には浸潤能の高いグリオーマが含まれると判定する工程
を含む、前記試料中の浸潤能の高いグリオーマの存在を判定する方法。
(5)患者から採取したグリオーマを含む試料中のACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAを検出する手段を含む、グリオーマの予後及び/又は遠隔部再発リスクを判定するためのキット。
(6)グリオーマ細胞を含む試料中のACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAを検出する手段を含む、グリオーマ細胞の浸潤能を判定するためのキット。
(7)患者のグリオーマ病変部又はその近傍から採取した試料中のACTC1タンパク質及び/又はこれをコードするmRNAを検出する手段を含む、前記試料中の浸潤能の高いグリオーマの存在を判定するためのキット。
(8)ACTC1タンパク質を検出するための特異抗体又はACTC1をコードするmRNAを検出するためのプライマー核酸若しくはプローブ核酸のいずれかを少なくとも含む、(5)から(7)のいずれかに記載のキット。
(9)ACTC1タンパク質の発現及び/又は機能を抑制する物質を含む、グリオーマを処置するための医薬組成物。
(10)ACTC1タンパク質の発現及び/又は機能を抑制する物質が、ACTC1タンパク質をコードする遺伝子に対する阻害性核酸である、(9)に記載の医薬組成物。
(11)ACTC1タンパク質をコードする遺伝子に対する阻害性核酸を発現可能な組換えウイルスである、(9)又は(10)に記載の医薬組成物。
(12)ACTC1タンパク質の発現及び/又は機能を抑制する物質が、ACTC1タンパク質に対する中和抗体である、(9)に記載の医薬組成物。
(1−1)患者及び組織
臨床研究は、札幌医科大学の治験審査委員会の承認を受けて実施した。札幌医科大学付属病院でWHOグレードIからIVのグリオーマと診断された2歳から84歳の患者を本研究の適格とし、各患者から施設の倫理指針に従って同意文書を取得した。全ての腫瘍は神経機能を保った範囲で最大限に摘除し、高悪性度グリオーマの場合はその後に放射線化学療法を実施した。2006年10月から2014年10月までの期間に手術室で採取したグリオーマ組織を緩衝ホルマリン液中で固定し、WHOグレードIの4例、グレードIIの13例、グレードIIIの7例、グレードIVの26例、合計50のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織試料について、以下の手順でACTC1の発現を解析した。
A.遺伝子発現解析
FFPE試料をミクロトームを用いて薄片に切り分け、2mLのマイクロチューブ内に回収した。Deparaffinization Solution(QIAGEN)及びRNeasy FFPE Kit(QIAGEN)を用いて、製造業者のプロトコールに従ってRNA抽出を行った。全RNA濃度及びA260/A280比は、NanoDrop Lite分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて測定した。A260/A280比が1.8未満の試料を除外した。RNA濃度が40ng/μL未満の試料を、遠心濃縮機を用いて調製した。QuantiTect Reverse Transcription Kit(Qiagen)を用いて、500ngの全RNAを逆転写した。2μLのcDNAを1:5に希釈して10μLのPCR反応液を調製した。TaqMan Universal Master Mix II with UNG及びグリセルアルデヒド 3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH;Hs02758991_g1)、ACTC1(Hs00606316_m1)用のTaqMan Gene Expression Assaysは、Thermo Fisher Scientific Inc.から購入した。qRT−PCRは、PRISM7500(Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて2連で行った。PCR条件は、50℃で2分間、95℃で10分間、その後に95℃で15秒間及び60℃で1分間を60サイクルであった。発現量の定量は、比較Ct法により行った。すなわち目的遺伝子のCt値を内在性コントロールGAPDHのCt値と比較してΔCt値を算出した後、各試料の倍率変化(FC)をキャリブレータに対する相対値として式2^(−ΔΔCt)を用いて決定した。キャリブレータとしては、グリオーマに罹患していない正常な脳組織(n=5)から抽出されたmRNAをプールしたpooled normal mRNAにおけるΔCt値を平均化した数値を用いた。以下にFCを算出する式を表す。
グリオブラストーマの1症例のFFPE試料を薄片に切り分け、脱パラフィンした後、一次抗体として抗ACTC1抗体(alpha Cardiac Muscle Actin antibody, GeneTex)を,二次抗体として蛍光抗体(goat anti−rabbit IgG, Alexa Fluor 488 conjugate, Thermo Fisher Scientific)を用いて免疫組織染色を行った。DAPIを用いて細胞核を染色した後、共焦点顕微鏡で観察した。また、ATCCより購入したグリオブラストーマ細胞株であるU87についても、同様に免疫染色を行ってATCT1タンパク質の発現を解析した。
患者の全生存期間(OS)及び無増悪生存期間(PFS)をカプランマイヤー法により解析した。腫瘍の進行は、腫瘍サイズ、新たな腫瘍領域又は明瞭な神経変質の増加により定義した。全ての患者を最長15.4年まで追跡した。
FFPEブロックをスライド上に薄片に切り分け、脱パラフィンした。BGX−Ki67(BioGenex)を製造業者の説明書に従って用いて、抗−Ki67モノクローナル抗体により切片を免疫染色した。高度に免疫染色された領域における陽性染色腫瘍細胞核のパーセンテージとしてMIB−1インデックスを算出した。
ACTC1−mRNAの発現を抑制するようデザインされたsiRNA(Stealth siRNAs, Thermo Fisher Scientific)を、Lipofectamine(登録商標) RNAiMAX Transfection Reagent(Thermo Fisher Scientific)を用いてグリオブラストーマ細胞株U87に導入し、ACTC1−mRNAを(1−2)A.と同様の方法で測定して、siRNAによる発現抑制を確認した。
siRNAによりACTC1−mRNAの発現を抑制したU87の遊走能を評価するため、CytoSelect(登録商標) 24−Well Cell Migration Aasay Kit(CELL BIOLABS, INC.)を用いて、製造業者の説明書に従ってMigration assayを行った。培地を分注したアッセイプレートの各ウェルにポリカーボネート膜の底部を持つチャンバーを設置し、チャンバー内に細胞懸濁液を入れ、6時間静置して細胞を遊走させた。膜を透過した遊走細胞をCell Staining Solutionで染色し、560nmの波長における吸光度を測定した。
群間の差は、Kruskal−Wallis検定、Mann−Whitney U検定及びSpearman検定を用いて評価した。全ての統計解析は、SPSS(バージョン22)(International Business Machines Corporation)を用いて行った。p<0.05である場合に統計的に有意な差であると判定した。生存率の比較は、log−rank検定により行った。
(2−1)ACTC1の発現解析
遺伝子発現解析の結果を図1及び図2に示す。定性的評価としてのACTC1−mRNA発現率は、WHOグレードが上がるにつれて上昇した(図1A)。ACTC1−mRNAが検出された症例を対象とした定量的評価としてのACTC1−mRNAの発現量は、低悪性度グリオーマ(グレードI及びII)に比べて高悪性度グリオーマ(グレードIII及びIV)で有意に上昇していた(図1B、p=0.024)。さらに、ACTC1−mRNAが検出された症例を対象として、ACTC1−mRNA発現量と予後との関連性を評価した(図2)。グレードIを除くグリオーマ(グレードII〜IV)、グレードIVのグリオーマのいずれにおいても、ACTC−mRNAの発現量と全生存期間(OS)との間に相関は認められなかったことから、ACTC1は、その発現量の多寡ではなく、発現の有無が予後に関係するものと考えられる。
患者の全生存期間(OS)及び無増悪生存期間(PFS)のカプランマイヤー曲線を図3に、これらの中央値についてCox比例ハザードモデルへの当てはめによりハザード比を解析した結果を表1に示す。
診断時、ACTC1陽性グリオブラストーマの31.6%で対側大脳半球への浸潤が認められた一方、ACTC1陰性グリオブラストーマでは浸潤は観察されなかった(p=0.020)。診断時のACTC1陽性グリオブラストーマの代表的なMRI所見を図4A〜Cに示す。深在性及び対側大脳半球への浸潤が観察され、典型的な浸潤パターンは脳梁を介した進行であった。頭痛及び悪心の症状を有する60歳女性患者(図4A)及びてんかん発作の症状を有する53歳男性患者(図4B)の両方において、脳梁膝及び脳梁前部の1/3を介して対側の大脳半球に向けて浸潤した腫瘍が認められた。頭痛の症状を有する71歳女性患者のMRIは、脳梁膨大部を介したグリオブラストーマの浸潤を示した(図4C)。
再発時、高悪性度グリオーマでは、ACTC1陽性症例の90.9%で遠隔部再発が観察されたが、ACTC陰性症例では遠位再発は示されなかった(p=0.000)。グレードIIIグリオーマの場合、再発は71.4%の症例で観察され、ACTC1陽性症例は全て遠隔部再発を示したが、ACTC1陰性症例では再発は全て局部領域にとどまった(p=0.025)。グリオブラストーマの場合、ACTC1陽性症例の87.5%で遠隔部再発を示したが、ACTC1陰性症例では遠隔部再発は観察されなかった(p=0.007)。
グレードIからIVまでの全グリオーマ症例を対象として、グリオーマの予後因子として知られる患者年齢及びKPS、細胞増殖能の指標であるMIB−1インデックスのそれぞれと、ACTC1発現との関連を評価した。結果を図6に示す。ACTC1−mRNA発現量と患者年齢(図6A)、KPS(図6B)及びMIB−1インデックス(図6C)との間に相関は認められなかった。
グリオブラストーマ細胞株U87を用いて、ACTC1−mRNAの発現抑制が細胞遊走能に及ぼす影響を評価した。siRNAは、U87におけるACTC1−mRNAの発現を顕著に抑制した(図9A)。Migration assayの結果、siRNA処理していないU87の遊走能と比べて、siRNA処理によりACTC1−mRNAの発現が抑制されたU87に遊走能は大きく低下していることが見出された(図9B)。
Claims (4)
- ACTC1タンパク質をコードする遺伝子に対する阻害性核酸を含む、グリオーマを処置するための医薬組成物。
- 阻害性核酸がsiRNA、shRNA又はマイクロRNAである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 阻害性核酸を発現可能な組換えウイルスを含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ACTC1タンパク質に対する中和抗体を含む、グリオーマを処置するための医薬組成物。
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