JP2021032815A - 変形性関節症の診断 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、これら既存の方法では初期段階で疾患を正確に検出することは難しく、より早期に、より正確にOAを診断するための技術が強く望まれている。
1)GHL及びGGHLの組み合わせからなる、OAのバイオマーカー。
2)被験対象由来の試料中のGHL量及びGGHL量を指標とする、OAの検査方法。
3)被験対象由来の試料中のGHL量及びGGHL量を測定する試薬を含む、OAの検査キット。
斯かるバイオマーカーは、OAの検査に用いることができる。
本発明の検査方法の対象としては、ヒト又は非ヒト動物が挙げられる。非ヒト動物としては、例えば、類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ハムスター、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。好ましくは、ヒトである。ヒトは、関節周囲の疼痛や違和感などの症状を有する者が好ましく挙げられる。
被験対象由来の試料は、例えば、血液(全血)、血液に由来する血漿や血清、尿、関節液などが挙げられる。好ましくは、血液、尿である。
GHL及びGGHLに特異的に結合する抗体として、国際公開第2004/040971号に記載の方法に従って、GANP(登録商標)マウスで作製した抗体を例として挙げることができる。
OAの診断にあたっては、例えば、被験対象由来の試料中のGHL及びGGHLの合計量と予め設定された閾値を比較して、当該被験対象由来の試料中の合計量が閾値よりも多い場合、被験対象はOAであると判定することができる。閾値は、例えば、健常者又は非OA患者の平均値や中央値を基に、統計解析ソフトウェアを用いたROC(Receiver Operating Characteristic)曲線を用いて算出するなど、適宜設定することができる。
ELISA試薬は、GHL及びGGHLに特異的に結合する抗体を含む。抗体は、既に説明したとおりである。
検査キットには、上記測定試薬の他、必要に応じて測定用プロトコールなどを含めることができる。
A.方法
(1)測定試料の調製
対象は、人工膝関節置換術を受けた膝OA患者(尿:男4名・女4名、平均71.5歳。血液:男4名・女3名、平均70.1歳)と、コントロール群として膝前十字靭帯再建術を受けた膝OAのない患者(男3名・女2名、平均26.6歳)である。手術日当日の朝に採血と採尿を行い、全血から血清試料を調製した。
尿サンプルは、安定同位体標識コラーゲンをアルカリまたは酸で加水分解して作製した各翻訳後修飾アミノ酸の内部標準(特許第6301298号に記載)を添加し、アセトニトリル及びギ酸をそれぞれ50%、0.1%となるように添加して希釈し測定試料とした。
血清サンプルは、同様に内部標準を添加してからエタノール及びギ酸をそれぞれ75%、0.1%となるように添加して除タンパク処理を行い、遠心分離後の上清を測定試料とした。調製した尿、血清試料について、以下の条件でHyp、Hyl、GHL、GGHLのLC-MS分析を行った。測定結果は、有意水準を0.05に設定したスチューデントのt検定で統計的に評価した。
高速液体クロマトグラフ:1200 Series(Agilent Technologies)、
質量分析装置:3200 QTRAP(AB Sciex)、
分析カラム:TSKgel Amide-80 5μm, 2.0mmi.d.×150mm(Tosoh)、
カラム温度:40℃
移動相:A液;0.1%ギ酸、B液;100%アセトニトリル、
グラジエント条件:0〜3分:A液10%;B液90%、3〜5分:A液10〜30%;B液90〜70%、5〜15分:A液30〜60%;B液70〜40%、15〜17分:A液90%;B液10%、17〜20分:A液10%;B液90%、
流速:0.5mL/min、
イオン化:ESI、ポジティブ、
分析モード:Multiple Reaction Monitoring(MRM)モード、
イオンスプレー電圧:4kV、
イオンソース温度:500℃
尿サンプルの測定結果を図1に示す。Hyp及びHylの尿検体中濃度は、OA患者と膝前十字靭帯損傷患者(Control)の間で有意な差は見られなかった一方、GHLの尿検体中濃度はOA検体で有意に増加していた。さらに、GHLとGGHLを足し合わせた合計値(GHL+GGHL)はOA検体において有意に高く、その値は2.7 μmol/mmol creatinineを境界としてControl検体とOA検体で完全に分離された。
同様に、図2に示すように、血清サンプルでもGHL及びGHL+GGHL値がOA検体で有意に高く、GHL+GGHL値は0.34 nmol/mLを境界としてControl検体とOA検体で完全に分離された。
A.方法
(1)抗体作製
GHL及びGGHLに特異的に結合する抗体は、国際公開第2004/040971号に記載の方法に従って、GANP(登録商標)マウスを使って作製した(トランスジェニック社)。キャリアタンパク質Keyhole limpet hemocyanin(KLH)に結合させたGHL(KLH-GHL;糖鎖工学研究所社製)を免疫原として用い、GANPマウス3匹に対して背部皮下へカクテル免疫した。3回免疫後に抗血清力価の上昇を確認し、高力価マウス1匹から脾臓を摘出してミエローマ細胞(P3U1)と融合した。融合脾細胞の培養上清をサンプルとして、Hyl標準品(Sigma-Aldrich社製)、GHL標準品(糖鎖工学研究所社製)、GGHL標準品(糖鎖工学研究所社製)による競合ELISAスクリーニングを行った。その結果を元に、Hylに反応せず、GHL及びGGHLに同等の力価で反応する抗体を産生するクローンを選別した。得られたクローンの融合脾細胞を使ってマウス腹水を採取し(免疫生物研究所社)、HiTrap Protein A HPカラム(GE Healthcare社製)を用いて抗体(クローン1、クローン2)を精製した。
96穴プレートに基質として0.01 μg/mL濃度のKLH-GHLを室温で1時間コートし、1% BSA/PBS-Tで4℃、一晩ブロッキングした。洗浄後、0.01% BSA/PBS-Tで64000倍希釈した抗GHL・GGHL抗体(クローン1)を添加し、そこに競合物質として0〜1600 nmol/mLのHyl、GHL又はGGHLを加えて室温で1時間反応させた。洗浄後、0.01% BSA/PBS-Tで10000倍希釈したHRP標識ヤギ抗マウスIgG二次抗体(Jackson ImmunoResearch社製)を添加し、室温で1時間反応させて洗浄した後、TMB溶液(Kirkegaard & Perry Laboratories社製)で発色させ、プレートリーダーで450 nmの波長で測定を行った。
人工膝関節置換術を受けた膝OA患者22名(男9名・女13名、平均69.3歳)と、コントロール群として年齢をマッチさせた膝OAのない31名(男11名・女20名、平均65.5歳)から尿検体を採取した。この尿検体を4 mmol/Lクレアチニン濃度に希釈し、抗GHL・GGHL抗体(クローン1)を用いて上記(2)と同様の方法で競合ELISAを行った。他方、同サンプルについて実施例1と同様に、LC-MSを用いてGHL及びGGHLの測定を行った。測定結果は、有意水準を0.05に設定したスチューデントのt検定で統計的に評価した。
抗GHL・GGHL抗体とこれに対する2次抗体を用いた競合ELISA測定系における、GHL、GGHL及びHylの標準品による反応阻害率を図3に示す。Hylでは阻害反応が起こらなかった一方、濃度依存性はやや低かったが、GHL、GGHLによって顕著かつ両者でほぼ同等の競合阻害が観察され、この結果から、ここで樹立した競合ELISA測定系は検体中のGHL、GGHLを特異的に検出可能であることが確認された。
この競合ELISA測定系におけるOA患者及び健常者の尿検体による阻害率を図4に示し、LC-MSで測定した同検体のGHL+GGHL濃度を図5に示す。ELISA測定系において、健常者に比べてOA患者で有意に阻害率が上昇することが確認され、同様に、LC-MSで評価したGHL+GGHL量もOA患者で有意に上昇することが確認された。
A.方法
(1)標準品による競合ELISA(HRP標識クローン2)
96穴プレートに基質として0.01 μg/mL濃度のKLH-GHLを室温で1時間コートし、1% BSA/PBS-Tで4℃、一晩ブロッキングした。洗浄後、0.01% BSA/PBS-Tで32000倍希釈した抗GHL・GGHL抗体(HRP標識クローン2:Peroxidase Labeling kit-NH2(同仁化学研究所社製)を用いHRP標識した)を添加し、そこに競合物質として0〜4000 nmol/mLのHyl、GHL又はGGHLを加えて25℃で2時間反応させた。洗浄後、TMB溶液で発色させ、プレートリーダーで450 nmの波長で測定を行った。
人工膝関節置換術を受けた膝OA患者31名(男12名・女19名、平均68.9歳)と、コントロール群として年齢をマッチさせた膝OAのない43名(男17名・女26名、平均66.7歳)から尿検体を採取した。この尿検体を2 mmol/Lクレアチニン濃度に希釈し、抗GHL・GGHL抗体(HRP標識クローン2)を用いて上記(1)と同様の方法で競合ELISAを行った。他方、同サンプルについて実施例1と同様に、LC-MSを用いてGHL及びGGHLの測定を行った。測定結果は、有意水準を0.05に設定したスチューデントのt検定で統計的に評価した。
HRP標識抗GHL・GGHL抗体を用いた競合ELISA測定系における、GHL、GGHL及びHylの標準品による反応阻害率を図6に示す。実施例2と同様に、GHL、GGHL特異的かつ両者でほぼ同等な反応阻害が確認され、このELISA測定系においてはGHL、GGHL濃度依存的な阻害率の上昇も示された。
この競合ELISA測定系におけるOA患者及び健常者の尿検体による阻害率を図7に示し、LC-MSで測定した同検体のGHL+GGHL濃度を図8に示す。HRP標識抗GHL・GGHL抗体を用いることで、実施例2で使用した4 mmol/Lクレアチニン濃度よりも低い、2 mmol/Lクレアチニン濃度の尿検体でも測定が可能となり、このELISA測定系においても、健常者に比べてOA患者で有意に阻害率が上昇することが確認された。また、LC-MSで評価したGHL+GGHL量もOA患者で有意に上昇することが確認された。
以上の結果から、GHLとGGHLの組み合わせはOAの検査用バイオマーカーとして有用であり、当該バイオマーカーを測定することでより精度の高いOAの診断が可能であることが確認された。
Claims (7)
- ガラクトシルヒドロキシリシン及びグルコシルガラクトシルヒドロキシリシンの組み合わせからなる、変形性関節症のバイオマーカー。
- 被験対象由来の試料中のガラクトシルヒドロキシリシン量及びグルコシルガラクトシルヒドロキシリシン量を指標とする、変形性関節症の検査方法。
- 被験対象由来の試料が血液又は尿である請求項2記載の変形性関節症の検査方法。
- 上記検査が質量分析を用いて行われる請求項2又は3記載の変形性関節症の検査方法。
- 上記検査がガラクトシルヒドロキシリシン及びグルコシルガラクトシルヒドロキシリシンに同等の力価で反応する抗体を用いて行われる請求項2又は3記載の変形性関節症の検査方法。
- 被験対象由来の試料中のガラクトシルヒドロキシリシン量及びグルコシルガラクトシルヒドロキシリシン量を測定する試薬を含む、変形性関節症の検査キット。
- 試薬がガラクトシルヒドロキシリシン及びグルコシルガラクトシルヒドロキシリシンに特異的に結合する抗体を含む、請求項6記載の変形性関節症の検査キット。
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