JP2021020856A - Eye drops - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特定の構造を有する共重合体、およびポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩を含有する点眼剤に関する。 The present invention relates to a copolymer having a specific structure and an eye drop containing polyhexamethylene biguanide or a salt thereof.
近年、デジタル機器の普及や高齢者、コンタクトレンズ装用者数の増加に伴いドライアイ患者が増加してきており、国内の潜在的なドライアイ患者数は８００万人とも言われる。こうしたドライアイ発症の一因に、涙液の蒸発亢進に伴う潤いの不足と、それに起因する眼表面と上瞼間の摩擦がある。一般的にドライアイの治療は点眼によって行われるため、ドライアイ治療を志向した点眼剤には、上述した潤いの不足を防止する保湿性と、眼瞼結膜縁と眼表面間での摩擦を緩和させる潤滑性が求められている。 In recent years, the number of dry eye patients has been increasing with the spread of digital devices and the increase in the number of elderly people and contact lens wearers, and it is said that the potential number of dry eye patients in Japan is 8 million. One of the causes of the onset of dry eye is lack of moisture due to increased evaporation of tears and the resulting friction between the eye surface and the upper eyelid. Since dry eye treatment is generally performed by eye drops, eye drops aimed at dry eye treatment have the above-mentioned moisturizing property to prevent lack of moisture and alleviate the friction between the limbal conjunctival margin and the eye surface. Lubricity is required.
他方、点眼剤は臨床に供されるまでは無菌であるが、1回使いきりのものを除いた一般的な点眼剤では、容器が開封された時点から微生物汚染の危険に晒されることになる。また、点眼剤を睫毛や瞼に接触させて点眼するといった点眼剤の誤用によって、点眼剤自体が汚染される可能性も考えられる。こうした点眼剤の細菌汚染は重篤な眼障害に繋がり得るため、点眼剤使用中の微生物汚染を防止するという安全性の観点から、ほとんどの点眼剤には防腐剤が添加されており、一定以上の保存効力が必要となる。 On the other hand, eye drops are sterile until clinically applied, but general eye drops except for single-use eye drops are exposed to the risk of microbial contamination from the time the container is opened. .. In addition, it is possible that the eye drops themselves may be contaminated due to misuse of the eye drops, such as bringing the eye drops into contact with the eyelashes or eyelids. Bacterial contamination of such eye drops can lead to serious eye damage. Therefore, from the viewpoint of safety of preventing microbial contamination during use of eye drops, preservatives are added to most eye drops, and the amount exceeds a certain level. Preservative effect is required.
点眼剤メーカーでは、通常、防腐剤をはじめとする各種成分の一定条件における安定性を確認し、その効果が保障される範囲で使用期限を定めている。しかし、上述の通り、点眼剤はドライアイをはじめとする多くの眼疾患治療に適応されることが多く、さらに薬局等でも比較的容易に入手できるため、誤用や点眼コンプライアンスが遵守されない場合も散見される。例えば使用期限切れの点眼剤の使用や、メーカー側が想定していない条件下での長期保管後の使用などである。こうした場合、点眼剤中の防腐剤濃度が規格値を下回り、点眼剤の保存効力も十分ではない可能性が考えられ、安全性の面から好ましくない。このようなケースを想定すると、防腐剤濃度がある程度小さい場合でも、十分な保存効力を有する点眼剤が必要となる。 Eye drop manufacturers usually confirm the stability of various ingredients such as preservatives under certain conditions, and set the expiration date within the range where the effect is guaranteed. However, as mentioned above, eye drops are often applied to the treatment of many eye diseases such as dry eye, and since they are relatively easily available at pharmacies, there are cases where misuse or eye drop compliance is not observed. Will be done. For example, use of expired eye drops or use after long-term storage under conditions not expected by the manufacturer. In such a case, the concentration of the preservative in the eye drop may be lower than the standard value, and the storage effect of the eye drop may not be sufficient, which is not preferable from the viewpoint of safety. Assuming such a case, an eye drop having a sufficient preservative effect is required even when the preservative concentration is small to some extent.
上記をまとめると、ドライアイ治療を志向した点眼剤は、保湿性と潤滑性を併せ持ちながら、可能な限り少ない防腐剤によって十分な保存効力を有する必要がある。
これまでにも、ドライアイの治療やコンタクトレンズの装用感の向上を志向して、角膜表面あるいはコンタクトレンズ表面の潤滑性を向上させる眼科用組成物が各種検討されている（特許文献１〜３）。
特許文献１は、ソフトコンタクトレンズの濡れ性を高め、装用感を改善するソフトコンタクトレンズ用点眼剤に関するものであるが、特許文献１の方法での潤滑性の向上効果は不十分であった。
特許文献２は、保湿力に優れ、さらに潤滑性を大幅に向上させる組成物が提示されているが、これはコンタクトレンズケア製剤およびコンタクトレンズパッキング液に関するものであり、点眼剤についての言及はない。
特許文献３は、角膜表面やソフトコンタクトレンズ表面に対して十分な潤滑性を与える点眼剤に関するものであるが、特許文献３に記載の点眼剤の保存効力に関する記述はない。
To summarize the above, eye drops intended for dry eye treatment need to have sufficient preservative effect with as few preservatives as possible while having both moisturizing and lubricating properties.
So far, various ophthalmic compositions for improving the lubricity of the corneal surface or the contact lens surface have been studied with the aim of treating dry eye and improving the wearing feeling of contact lenses (Patent Documents 1 to 3). ).
Patent Document 1 relates to an eye drop for soft contact lenses that enhances the wettability of soft contact lenses and improves the wearing feeling, but the effect of improving lubricity by the method of Patent Document 1 is insufficient.
Patent Document 2 presents a composition having excellent moisturizing power and significantly improving lubricity, but this relates to a contact lens care preparation and a contact lens packing solution, and there is no mention of an eye drop. ..
Patent Document 3 relates to an eye drop that imparts sufficient lubricity to the surface of the cornea and the surface of a soft contact lens, but there is no description regarding the preservative effect of the eye drop described in Patent Document 3.
他方、ドライアイ症状の治療・緩和のためには、上述した保湿性や潤滑性が、眼表面あるいはコンタクトレンズ表面で素早く発揮されることが望ましい。したがって、点眼後、点眼剤が眼やコンタクトレンズ表面に迅速に伸展する必要がある。
上記のようなドライアイ治療に有効な点眼剤を調製する過程で、眼刺激性の少ない防腐剤であるポリヘキサメチレンビグアニドを一般的な点眼剤よりも少なく配合し、さらに機能性を付与するために、保湿性・潤滑性の大幅な向上に寄与する特定の三元共重合体の両方を含有する点眼剤を調製すると、満足な保存効力が確認できなかった。すなわち、十分な保存効力と機能性とを両立する点眼剤は、未だ満足のいくものが得られていない状態である。
そこで、本発明の課題は、角膜表面やソフトコンタクトレンズに対して潤滑性および保湿性を付与しながら、十分な保存効力を有し、眼あるいはコンタクトレンズ表面に素早く伸展することで保湿・潤滑効果を発揮する点眼剤を提供することにある。
On the other hand, in order to treat and alleviate dry eye symptoms, it is desirable that the above-mentioned moisturizing properties and lubricity are quickly exerted on the surface of the eye or the surface of contact lenses. Therefore, after instillation, it is necessary for the eye drops to spread quickly on the surface of the eye or contact lens.
In the process of preparing eye drops effective for the treatment of dry eye as described above, polyhexamethylene biguanide, which is a preservative with less eye irritation, is blended in a smaller amount than general eye drops to further impart functionality. In addition, when an eye drop containing both a specific ternary copolymer that contributes to a significant improvement in moisturizing property and lubricity was prepared, a satisfactory preservative effect could not be confirmed. That is, an eye drop that has both sufficient storage efficacy and functionality has not yet been obtained to be satisfactory.
Therefore, the subject of the present invention is to have a sufficient preservative effect while imparting lubricity and moisturizing property to the corneal surface and soft contact lenses, and to quickly extend to the eye or contact lens surface to have a moisturizing / lubricating effect. The purpose is to provide eye drops that exert their effects.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、３種の相異なる構成単位を特定割合で有する特定の構造を持つ共重合体と、２種の特定の構造単位を特定割合で有する特定の構造を持つ共重合体と、特定の防腐剤を特定の割合で含有した点眼剤であれば、潤滑性に優れつつ、十分な保存効力を発現できることを見出し、本発明を完成させるに至った。加えて、本発明の点眼剤であれば、眼やソフトコンタクトレンズ表面に素早く伸展し、保湿性・潤滑性といった効果を迅速に眼やコンタクトレンズ表面で発現できる。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have obtained a copolymer having a specific structure having three different structural units in a specific ratio and two specific structural units in a specific ratio. We have found that a copolymer having a specific structure and an eye drop containing a specific preservative in a specific ratio can exhibit a sufficient preservative effect while having excellent lubricity, and complete the present invention. I arrived. In addition, the eye drops of the present invention can be quickly extended to the surface of the eye or soft contact lens, and the effects of moisturizing and lubricating properties can be rapidly exhibited on the surface of the eye or contact lens.
すなわち、本発明は以下の［１］〜［３］の通りである。
［１］式（１ａ）〜式（１ｃ）で表される構成単位を有し、各構成単位のモル比率ｎａ：ｎｂ：ｎｃが１００：１０〜４００：２〜５０であり、重量平均分子量が５，０００〜２，０００，０００である共重合体（Ｐ）を０．００１〜１．０ｗ／ｖ％と、式（１ｄ）〜式（１ｅ）で表される構成単位を有し、各構成単位のモル比率ｎｄ：ｎｅが１０〜９０：１０〜９０であり、重量平均分子量が１０，０００〜５，０００，０００である共重合体（Ｑ）を０．０１〜５．０ｗ／ｖ％と、０．０００００１〜０．００１ｗ／ｖ％のポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩を含む点眼剤。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、メチル基又はエチル基を示す。Ｒ６は炭素数１２〜２４の一価の炭化水素基を示す。Ｒ９は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。）
［２］ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを０．００１〜５．０ｗ／ｖ％含む上記［１］記載の点眼剤。
［３］ソフトコンタクトレンズ装用者用である上記［１］または［２］記載の点眼剤。
That is, the present invention is as follows [1] to [3].
[1] It has the structural units represented by the formulas (1a) to (1c), and the molar ratio n a : n b : n c of each structural unit is 100: 10 to 400: 2 to 50, and the weight is The copolymer (P) having an average molecular weight of 5,000 to 2,000,000 is 0.001 to 1.0 w / v%, and has a structural unit represented by the formulas (1d) to (1e). and, of the respective structural units molar ratio n d: n e is 10 to 90: 10 to 90, 0.01 to resin having a weight-average molecular weight is 10,000 to 5,000,000 and (Q) An eye drop containing 5.0 w / v% and 0.000001 to 0.001 w / v% of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof.
(In the formula, R 1 , R 2 , R 5 , R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 and R 4 independently represent a methyl group or an ethyl group, respectively. R 6 represents a monovalent hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms. R 9 represents an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms.)
[2] The eye drop according to the above [1], which contains 0.001 to 5.0 w / v% of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
[3] The eye drop according to the above [1] or [2], which is for users of soft contact lenses.
本発明の点眼剤は、角膜表面及びソフトコンタクトレンズ表面に対して十分な潤滑性を付与することができる上、十分な保存効力を有する。さらに、点眼後、眼やソフトコンタクトレンズ表面に素早く伸展し、潤滑性や保湿性等の効果を迅速に眼表面で発現できる。 The eye drops of the present invention can impart sufficient lubricity to the corneal surface and the surface of soft contact lenses, and have a sufficient preservative effect. Furthermore, after instillation, it quickly extends to the surface of the eye or soft contact lens, and effects such as lubricity and moisturizing property can be rapidly exhibited on the surface of the eye.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｐ）は、下記式（１ａ）〜式（１ｃ）の３つの構成単位を有し、各構成単位のモル比率ｎａ：ｎｂ：ｎｃが１００：１０〜４００：２〜５０であり、本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｑ）は、下記式（１ｄ）〜式（１ｅ）で表される構成単位を有し、各構成単位のモル比率ｎｄ：ｎｅが１０〜９０：１０〜９０であり、重量平均分子量が１０，０００〜５，０００，０００である。
The copolymer (P) used in the eye drops of the present invention has three structural units of the following formulas (1a) to (1c), and the molar ratio n a : n b : n c of each structural unit is 100. : 10 to 400: 2 to 50, and the copolymer (Q) used for the eye drops of the present invention has structural units represented by the following formulas (1d) to (1e), and each structural unit the molar ratio n d: n e is 10 to 90: 10 to 90, weight average molecular weight of 10,000 to 5,000,000.
＜共重合体Ｐ＞
本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｐ）は、下記の（１）〜（３）の３つの構成単位を有し、各構成単位のモル比率ｎａ：ｎｂ：ｎｃは１００：１０〜４００：２〜５０である。点眼剤が共重合体（Ｐ）を含むことにより、潤滑性、伸展性が向上する。
<Copolymer P>
The copolymer (P) used in the eye drops of the present invention has the following three structural units (1) to (3), and the molar ratio of each structural unit is 100: n a : n b : n c. 10-400: 2-50. When the eye drop contains the copolymer (P), the lubricity and extensibility are improved.
＜（１）ＰＣ構成単位＞
本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｐ）は、下記式（１ａ）で表される構成単位（以下「ＰＣ構成単位」と略記）を有する。該ＰＣ構成単位は、後述する式（２）で表されるＰＣ単量体に由来する構成単位である。共重合体（Ｐ）がＰＣ単量体に由来する構成単位を含むことにより、眼表面に優れた保水性を付与できる。
The copolymer (P) used in the eye drops of the present invention has a structural unit represented by the following formula (1a) (hereinafter abbreviated as “PC structural unit”). The PC structural unit is a structural unit derived from a PC monomer represented by the formula (2) described later. When the copolymer (P) contains a structural unit derived from a PC monomer, excellent water retention can be imparted to the ocular surface.
上記式（１ａ）において、Ｒ１は水素原子またはメチル基を指す。ｎａは、共重合体（Ｐ）中の上記式（１ａ）で示される構成単位の数を表す。
共重合体（Ｐ）中のＰＣ構成単位は、共重合体（Ｐ）へ親水性および含水ゲル形成能を付与し潤滑性を高めるために導入される。
共重合体（Ｐ）中のＰＣ構成単位は、共重合体（Ｐ）の重合時に使用される下記式（２）で表されるホスホリルコリン類似基含有単量体（以下、ＰＣ単量体と略記）から得られる。
In the above formula (1a), R 1 refers to a hydrogen atom or a methyl group. n a represents the number of structural units represented by the above formula (1a) in the copolymer (P).
The PC building blocks in the copolymer (P) are introduced to impart hydrophilicity and hydrogel forming ability to the copolymer (P) and enhance lubricity.
The PC constituent unit in the copolymer (P) is a phosphorylcholine-like group-containing monomer represented by the following formula (2) used during the polymerization of the copolymer (P) (hereinafter, abbreviated as PC monomer). ).
式（２）中、Ｘは不飽和結合を有する重合性官能基を有する１価の有機基を示す。中でもＸは、（メタ）アクリロイルオキシ基であることが好ましい。
ＰＣ単量体としては、入手性の観点から例えば、２−（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートが好ましく、さらに下記式（３）で表される２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（以下、ＭＰＣとする）が好ましい。
In formula (2), X represents a monovalent organic group having a polymerizable functional group having an unsaturated bond. Of these, X is preferably a (meth) acryloyloxy group.
As the PC monomer, for example, 2-((meth) acryloyloxy) ethyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate is preferable from the viewpoint of availability, and further represented by the following formula (3), 2- (Methacryloyloxy) ethyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate (hereinafter referred to as MPC) is preferable.
＜（２）アミド構成単位＞
本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｐ）は、下記式（１ｂ）で表される構成単位（以下、「アミド構成単位」と略記）を有する。
<(2) Amide constituent unit>
The copolymer (P) used in the eye drops of the present invention has a structural unit represented by the following formula (1b) (hereinafter, abbreviated as “amide structural unit”).
上記式（１ｂ）において、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にメチル基およびエチル基を示す。ｎｂは、共重合体（Ｐ）中の上記式（１ｂ）で示される構成単位の数を表す。
共重合体（Ｐ）中のアミド構成単位は、共重合体（Ｐ）を高分子量化し、ソフトコンタクトレンズへの密着性を高めるために導入される。
共重合体（Ｐ）中のアミド構成単位の割合については、ＰＣ構成単位のモル数ｎａを１００としたときのモル数ｎｂについて、ｎｂ／ｎａ＝１０〜４００／１００であり、好ましくは３０〜２５０／１００である。ｎｂが大きすぎる場合には点眼剤を製造する際に必要となる無菌濾過が困難となるおそれがあり、ｎｂが小さすぎる場合には潤滑性向上効果が見込めない。
In the above formula (1b), R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 and R 4 independently represent a methyl group and an ethyl group, respectively. n b represents the number of the structural units represented by the above formula (1b) in the copolymer (P).
The amide constituent unit in the copolymer (P) is introduced in order to increase the molecular weight of the copolymer (P) and enhance the adhesion to the soft contact lens.
Regarding the ratio of the amide constituent units in the copolymer (P), n b / n a = 10 to 400/100 for the number of moles n b when the number of moles n a of the PC constituent units is 100. It is preferably 30 to 250/100. If n b is too large, aseptic filtration required for producing eye drops may become difficult, and if n b is too small, the effect of improving lubricity cannot be expected.
共重合体（Ｐ）中のアミド構成単位は、共重合体（Ｐ）の重合時に使用される下記式（１ｂ’）で表される単量体、すなわち（メタ）アクリルアミドまたは（メタ）アクリルアミド誘導体から得られる。言い換えれば、アミド構成単位は、式（１ｂ’）で表される単量体に由来する構成単位である。 The amide constituent unit in the copolymer (P) is a monomer represented by the following formula (1b') used during the polymerization of the copolymer (P), that is, a (meth) acrylamide or a (meth) acrylamide derivative. Obtained from. In other words, the amide structural unit is a structural unit derived from the monomer represented by the formula (1b').
式（１ｂ’）におけるＲ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、式（１ｂ）におけるＲ２、Ｒ３、Ｒ４と同じである。
上記式（１ｂ’）で表される（メタ）アクリルアミドまたは（メタ）アクリルアミド誘導体として例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。
Each R 2, R 3, R 4 in the formula (1b ') is the same as R 2, R 3, R 4 in the formula (1b).
Examples of the (meth) acrylamide or (meth) acrylamide derivative represented by the above formula (1b') include N, N-dimethyl (meth) acrylamide or N, N-diethyl (meth) acrylamide.
＜（３）疎水性構成単位＞
本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｐ）は、下記式（１ｃ）で表される構成単位（以下、「疎水性構成単位」と略記）を有する。
The copolymer (P) used in the eye drops of the present invention has a structural unit represented by the following formula (1c) (hereinafter, abbreviated as “hydrophobic structural unit”).
上記式（１ｃ）において、Ｒ５は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６は炭素数１２〜２４の一価の炭化水素基、例えば、ラウリル基、ステアリル基、ベヘニル基を示す。Ｒ６は好ましくは炭素数１２〜２０、より好ましくは炭素数１４〜２０、さらに好ましくは炭素数１７〜１９の一価の炭化水素基である。ｎｃは、共重合体（Ｐ）中の上記式（１ｃ）で示される構成単位の数を表す。
共重合体（Ｐ）中の疎水性構成単位は、ソフトコンタクトレンズへの吸着性を高め、疎水性相互作用による物理架橋ゲル形成能を高め潤滑性を向上させるために導入される。
In the above formula (1c), R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 6 represents a monovalent hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms, for example, a lauryl group, a stearyl group, or a behenyl group. R 6 is preferably a monovalent hydrocarbon group having 12 to 20 carbon atoms, more preferably 14 to 20 carbon atoms, and even more preferably 17 to 19 carbon atoms. n c represents the number of structural units represented by the above formula (1c) in the copolymer (P).
The hydrophobic constituent unit in the copolymer (P) is introduced in order to enhance the adsorptivity to soft contact lenses, enhance the ability to form a physically crosslinked gel by hydrophobic interaction, and improve the lubricity.
共重合体（Ｐ）中の疎水性構成単位の割合については、ＰＣ構成単位のモル数ｎａを１００としたときのモル数ｎｃについて、ｎｃ／ｎａ＝２〜５０／１００であり、好ましくは５〜２５／１００である。ｎｃが小さすぎる場合には潤滑性効果の持続が十分でなく、大きすぎる場合には共重合体（Ｐ）の親水性が低下することで水溶性への溶解度が低下し、点眼剤の製造が難しくなる。 Regarding the ratio of the hydrophobic constituent units in the copolymer (P), n c / n a = 2 to 50/100 for the number of moles n c when the number of moles n a of the PC constituent units is 100. , Preferably 5 to 25/100. If n c is too small, the lubricity effect is not sufficiently sustained, and if it is too large, the hydrophilicity of the copolymer (P) is lowered, so that the solubility in water solubility is lowered, and the production of eye drops is produced. Becomes difficult.
共重合体（Ｐ）中の疎水性構成単位は、共重合体（Ｐ）の重合時に使用される下記式（１ｃ’）で表される疎水性単量体から得られる。言い換えれば、疎水性構成単位は、式（１ｃ’）で表される単量体に由来する構成単位である。 The hydrophobic structural unit in the copolymer (P) is obtained from the hydrophobic monomer represented by the following formula (1c') used at the time of polymerization of the copolymer (P). In other words, the hydrophobic structural unit is a structural unit derived from the monomer represented by the formula (1c').
式（１ｃ’）におけるＲ５およびＲ６はそれぞれ、式（１ｃ）におけるＲ５およびＲ６と同じである。
式（１ｃ’）で表される疎水性単量体として例えば、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、ベヘニル（メタ）アクリレート等の直鎖アルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。
R 5 and R 6 in Formula (1c '), the same as R 5 and R 6 in the formula (1c).
Examples of the hydrophobic monomer represented by the formula (1c') include linear alkyl (meth) acrylates such as lauryl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate, and behenyl (meth) acrylate.
＜その他の構成単位＞
共重合体（Ｐ）は、本発明の効果を損なわない範囲において、式（１ａ）〜式（１ｃ）で表される構成単位以外のその他の構成単位を導入することもできる。共重合体（Ｐ）を構成する上記式（１ａ）で示すｎａを１００とした場合、その他の構成単位はモル比で５０以下が好ましく、１０以下がより好ましく、０がさらに好ましい。
<Other building blocks>
As the copolymer (P), other structural units other than the structural units represented by the formulas (1a) to (1c) can be introduced as long as the effects of the present invention are not impaired. Is 100 a n a indicated by the above formula constituting the copolymer (P) (1a), preferably 50 or less in other structural units molar ratio, more preferably 10 or less, 0 is more preferred.
その他の構成単位は、例えば、以下に示すその他の単量体に由来する構成単位である。
その他の単量体としては、例えば、直鎖または分岐鎖のアルキル（メタ）アクリレート、環状（メタ）アクリレート、芳香族基含有（メタ）アクリレート、スチレン系単量体、ビニルエーテル単量体、ビニルエステル単量体、親水性の水酸基含有（メタ）アクリレート、酸基含有単量体、アミノ基含有単量体、カチオン性基含有単量体などを挙げることができる。
直鎖または分岐鎖のアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
環状アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、シクロヘキシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
芳香族基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
スチレン系単量体としては、例えば、スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等が挙げられる。
ビニルエーテル単量体としては、例えば、メチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等が挙げられる。
ビニルエステル単量体としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等が挙げられる。
The other structural unit is, for example, a structural unit derived from the other monomers shown below.
Examples of other monomers include linear or branched alkyl (meth) acrylates, cyclic (meth) acrylates, aromatic group-containing (meth) acrylates, styrene-based monomers, vinyl ether monomers, and vinyl esters. Examples thereof include monomers, hydrophilic hydroxyl group-containing (meth) acrylates, acid group-containing monomers, amino group-containing monomers, and cationic group-containing monomers.
Examples of the linear or branched alkyl (meth) acrylate include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, and 2-ethylhexyl (meth) acrylate.
Examples of the cyclic alkyl (meth) acrylate include cyclohexyl (meth) acrylate.
Examples of the aromatic group-containing (meth) acrylate include benzyl (meth) acrylate and phenoxyethyl (meth) acrylate.
Examples of the styrene-based monomer include styrene, methylstyrene, chloromethylstyrene and the like.
Examples of the vinyl ether monomer include methyl vinyl ether and butyl vinyl ether.
Examples of the vinyl ester monomer include vinyl acetate and vinyl propionate.
親水性の水酸基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
酸基含有単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリロイルオキシホスホン酸等が挙げられる。
アミノ基含有単量体としては、例えば、アミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。
カチオン性基含有単量体としては、例えば、２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド等が挙げられる。
Examples of the hydrophilic hydroxyl group-containing (meth) acrylate include polyethylene glycol (meth) acrylate, polypropylene glycol (meth) acrylate, N-vinylpyrrolidone, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, and 2-hydroxybutyl (meth) acrylate. , 4-Hydroxybutyl (meth) acrylate and the like.
Examples of the acid group-containing monomer include (meth) acrylic acid, styrene sulfonic acid, and (meth) acryloyloxyphosphonic acid.
Examples of the amino group-containing monomer include aminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate, N, N-dimethylaminopropyl (meth) acrylamide and the like.
Examples of the cationic group-containing monomer include 2-hydroxy-3- (meth) acryloyloxypropyltrimethylammonium chloride and the like.
＜共重合体（Ｐ）の分子量＞
本発明に用いる共重合体（Ｐ）は、重量平均分子量５，０００〜２，０００，０００であり、好ましくは１００，０００〜１，５００，０００、より好ましくは５００，０００〜１，５００，０００の重合体である。重量平均分子量が５，０００未満の場合は、重合体のコンタクトレンズ表面への吸着力が十分でないため、潤滑性向上が見込めないおそれがあり、２，０００，０００を超える場合は、点眼剤を製造する際に必要となる無菌濾過が困難となるおそれがある。
<Molecular weight of copolymer (P)>
The copolymer (P) used in the present invention has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000, preferably 100,000 to 1,500,000, more preferably 500,000 to 1,500, It is a polymer of 000. If the weight average molecular weight is less than 5,000, the adsorption force of the polymer to the contact lens surface is not sufficient, so improvement in lubricity may not be expected. If it exceeds 2,000,000, use eye drops. Aseptic filtration required for manufacturing may be difficult.
＜共重合体（Ｐ）の製造方法＞
共重合体（Ｐ）は、上記した式（２）で表される単量体、式（１ｂ’）で表される単量体、及び式（１ｃ’）で表される単量体を含む単量体組成物をラジカル重合することによって得ることが出来る。なお、該単量体組成物は、本発明の効果を害しない範囲で、上記したその他の単量体を含有してもよい。
共重合体（Ｐ）の製造は、例えば、上記単量体組成物を、ラジカル重合の開始剤の存在下、窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガス置換または雰囲気下においてラジカル重合により行うことができる。重合方法は、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知の方法により行うことができる。共重合体（Ｐ）の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の公知の方法により行うことができる。
ラジカル重合開始剤としては、アゾ系ラジカル重合開始剤、有機化酸化物、過硫酸化物等を挙げることができる。
<Method for producing copolymer (P)>
The copolymer (P) contains a monomer represented by the above formula (2), a monomer represented by the formula (1b'), and a monomer represented by the formula (1c'). It can be obtained by radical polymerization of the monomer composition. The monomer composition may contain the above-mentioned other monomers as long as the effects of the present invention are not impaired.
The copolymer (P) is produced, for example, by radical polymerization of the above-mentioned monomer composition in the presence of a radical polymerization initiator, substitution with an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, argon or helium, or in an atmosphere. It can be carried out. The polymerization method can be carried out by a known method such as bulk polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization or solution polymerization. Purification of the copolymer (P) can be carried out by a known method such as a reprecipitation method, a dialysis method, or an ultrafiltration method.
Examples of the radical polymerization initiator include azo radical polymerization initiators, organic oxides, persulfates and the like.
アゾ系ラジカル重合開始剤としては、例えば２，２−アゾビス（２−ジアミノプロピル）二塩酸塩、２，２−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２−アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等が挙げられる。
有機化酸化物としては、例えば、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、過酸化ラウロイル、ｔ−ブチルペルオキシネオデカネート、コハク酸ペルオキシド等が挙げられる。
過酸化物としては、例えば、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等が挙げられる。
これらのラジカル重合開始剤は、単独で用いることができ、また、２種以上を混合して用いることもできる。重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００質量部に対して通常０．００１〜１０質量部、好ましくは０．０１〜５．０質量部である。
Examples of the azo radical polymerization initiator include 2,2-azobis (2-diaminopropyl) dihydrochloride and 2,2-azobis (2- (5-methyl-2-imidazolin-2-yl) propane) dihydrochloride. Salt, 4,4-azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2-azobisisobutyramidodihydrate, 2,2-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2-azobisiso Butyronitrile (AIBN) and the like can be mentioned.
Examples of the organic oxide include benzoyl peroxide, diisopropyl peroxydicarbonate, t-butyl peroxy-2-ethylhexanoate, lauroyl peroxide, t-butyl peroxyneodecanate, and succinate peroxide.
Examples of the peroxide include ammonium persulfate, potassium persulfate, sodium persulfate and the like.
These radical polymerization initiators can be used alone or in combination of two or more. The amount of the polymerization initiator used is usually 0.001 to 10 parts by mass, preferably 0.01 to 5.0 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the monomer composition.
共重合体（Ｐ）の製造は、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、単量体組成物を溶解し、反応しないものであればいずれでものよく、例えば、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、直鎖または環状のエーテル系溶媒、含窒素系溶媒を挙げることができる。
アルコール系溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等が挙げられる。
エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチルなどが上げられる。
直鎖または環状のエーテル系溶媒としては、例えば、エチルセルソルブ、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
含窒素系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ニトロメタン等が挙げられる。好ましくは水またはアルコールまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
The copolymer (P) can be produced in the presence of a solvent. The solvent may be any solvent as long as it dissolves the monomer composition and does not react. For example, an alcohol solvent, a ketone solvent, an ester solvent, a linear or cyclic ether solvent, or a nitrogen-containing solvent. A solvent can be mentioned.
Examples of the alcohol solvent include water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and the like.
Examples of the ketone solvent include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and the like.
Examples of the ester solvent include ethyl acetate.
Examples of the linear or cyclic ether solvent include ethyl cell solve, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone and the like.
Examples of the nitrogen-containing solvent include acetonitrile, nitromethane and the like. Water or alcohol or a mixed solvent thereof is preferable.
＜共重合体Ｑ＞
本発明の点眼剤に用いる共重合体（Ｑ）は、下記の（１）〜（２）の２つの構成単位を有し、各構成単位のモル比率ｎｄ：ｎｅが１０〜９０：１０〜９０であり、重量平均分子量が１０，０００〜５，０００，０００である。
<Copolymer Q>
Copolymers for use in eye drops of the present invention (Q) has two structural units of the following (1) to (2), of the respective structural units molar ratio n d: n e 10 to 90: 10 It is ~ 90 and has a weight average molecular weight of 10,000 to 5,000,000.
＜（１）ＰＣ構成単位＞
本発明で用いられる共重合体（Ｑ）は下記式（１ｄ）で表されるＰＣ構成単位、すなわち、前記ＰＣ単量体に由来する構成単位を含む。共重合体（Ｑ）がＰＣ単量体に由来する構成単位を含むことにより、眼表面に優れた保水性を付与でき、涙液層及び涙液油層の安定化効果を発現することができる。
<(1) PC configuration unit>
The copolymer (Q) used in the present invention contains a PC structural unit represented by the following formula (1d), that is, a structural unit derived from the PC monomer. When the copolymer (Q) contains a structural unit derived from a PC monomer, excellent water retention can be imparted to the ocular surface, and the effect of stabilizing the tear film and the tear oil layer can be exhibited.
上記（１ｄ）においてＲ７は、水素原子又はメチル基を指す。ｎｄは、共重合体（Ｑ）中の上記式（１ｄ）で示される構成単位の数を表す。
共重合体（Ｑ）中のＰＣ構成単位は、前記ＰＣ単量体から得られる。ＰＣ単量体は、前記の通り公知の方法で製造できる。
In (1d) above, R 7 refers to a hydrogen atom or a methyl group. n d represents the number of the structural units represented by the copolymer (Q) in the above formula (1d).
The PC constituent unit in the copolymer (Q) is obtained from the PC monomer. The PC monomer can be produced by a known method as described above.
共重合体（Ｑ）中の構成単位（１ｄ）の含有量は１０〜９０ｍｏｌ％であり、好ましくは２０〜９０ｍｏｌ％であり、より好ましくは３０〜９０ｍｏｌ％である。含有量が１０ｍｏｌ％未満であると眼表面への保湿性の付与が十分でないおそれがある。また、含有量が９０ｍｏｌ％より多いと、顕著な潤滑性向上効果が見込めないおそれがある。 The content of the structural unit (1d) in the copolymer (Q) is 10 to 90 mol%, preferably 20 to 90 mol%, and more preferably 30 to 90 mol%. If the content is less than 10 mol%, the moisturizing property may not be sufficiently imparted to the eye surface. Further, if the content is more than 90 mol%, a remarkable effect of improving lubricity may not be expected.
＜（２）アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に由来する構成単位＞
本発明で用いられる共重合体（Ｑ）は下記式（１ｅ）で表される構成単位を含有する。該構成単位は、アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に由来する構成単位である。
<(2) Structural unit derived from (meth) acrylic monomer containing an alkyl group>
The copolymer (Q) used in the present invention contains a structural unit represented by the following formula (1e). The structural unit is a structural unit derived from an alkyl group-containing (meth) acrylic monomer.
共重合体（Ｑ）中のアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に由来する構成単位は、下記式（１ｅ’）で表されるアルキル基含有（メタ）アクリル系単量体の重合によって得られる。
式（１ｅ）において、Ｒ８は水素原子又はメチル基のいずれでもよいが、好ましくはメチル基である。Ｒ９は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基である。ｎｅは、共重合体（Ｑ）中の上記式（１ｅ）で示される構成単位の数を表す。
The structural unit derived from the alkyl group-containing (meth) acrylic monomer in the copolymer (Q) is obtained by polymerizing the alkyl group-containing (meth) acrylic monomer represented by the following formula (1e'). can get.
In formula (1e), R 8 may be either a hydrogen atom or a methyl group, but is preferably a methyl group. R 9 is a linear or branched alkyl group having 4 to 18 carbon atoms. n e represents the number of the structural units represented by the copolymer (Q) in the formula (1e).
式（１ｅ’）において、Ｒ８及びＲ９は式（１ｅ）と同様である。
In formula (1e'), R 8 and R 9 are the same as in formula (1e).
上記Ｒ９の炭素数４〜１８の直鎖状のアルキル基としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基が挙げられる。
炭素数４〜１８の分岐状のアルキル基としては、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデシル基、イソドデシル基、イソトリデシル基、イソテトラデシル基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘプタデシル基、イソオクタデシル基が挙げられる。
Examples of the linear alkyl group having 4 to 18 carbon atoms of R 9 include n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group and n. Examples thereof include -decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, n-tridecyl group, n-tetradecyl group, n-pentadecyl group, n-hexadecyl group, n-heptadecyl group and n-octadecyl group.
The branched alkyl group having 4 to 18 carbon atoms includes a t-butyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, a t-pentyl group, a neopentyl group, an isohexyl group, an isoheptyl group, an isooctyl group, an isononyl group, an isodecyl group and an isoundecyl group. , Isododecyl group, isotridecyl group, isotetradecyl group, isopentadecyl group, isohexadecyl group, isoheptadecyl group, isooctadecyl group.
共重合体の親水性と親油性のバランスの観点から、Ｒ９は、直鎖状のアルキル基が好ましく、ｎ−ブチル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基がより好ましく、ｎ−ブチル基が最も好ましい。 From the viewpoint of the balance between hydrophilicity and lipophilicity of the copolymer, R 9 is preferably a linear alkyl group, more preferably an n-butyl group, an n-dodecyl group, or an n-octadecyl group, and an n-butyl group. Is the most preferable.
構成単位（１ｅ）を満たす構造を有していれば共重合体（Ｑ）の親水性と親油性のバランスを損なうことがないため、いずれでも用いることができるが、共重合体（Ｑ）の涙液油層安定化効果をより高める観点から、アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体の好適な例として、ブチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレートが挙げられ、さらにブチル（メタ）アクリレートが最も好ましい。 Any of the copolymers (Q) can be used as long as it has a structure satisfying the structural unit (1e) because it does not impair the balance between the hydrophilicity and the lipophilicity of the copolymer (Q). From the viewpoint of further enhancing the effect of stabilizing the tear oil layer, suitable examples of the alkyl group-containing (meth) acrylic monomer include butyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, and stearyl (meth) acrylate. Further, butyl (meth) acrylate is most preferable.
本発明に用いる共重合体（Ｑ）は、分子鎖中に構成単位（１ｅ）を有することによって、共重合体の親油性を高め、親水性と親油性バランスを損なうことがなく、涙液油層を涙液水層上へ伸展させることができるため、涙液油層安定化効果が高まる。さらに、本発明に用いる共重合体（Ｑ）は、構成単位（１ｄ）と構成単位（１ｅ）を同一高分子鎖中に有することによって涙液油層安定化剤となる。 The copolymer (Q) used in the present invention has a constituent unit (1e) in the molecular chain to enhance the lipophilicity of the copolymer, without impairing the balance between hydrophilicity and lipophilicity, and the tear oil layer. Can be extended onto the tear water layer, so that the effect of stabilizing the tear oil layer is enhanced. Further, the copolymer (Q) used in the present invention serves as a tear oil layer stabilizer by having the structural unit (1d) and the structural unit (1e) in the same polymer chain.
本発明に用いる共重合体（Ｑ）中の構成単位（１ｅ）の含有量は１０〜９０ｍｏｌ％であり、好ましくは１０〜８０ｍｏｌ％であり、より好ましくは１０〜７０ｍｏｌ％である。含有量が１０ｍｏｌ％未満であると共重合体（Ｑ）の親油性が乏しくなり、親水性と親油性バランスが損なわれ、涙液油層の涙液水層上への伸展作用が弱まり、涙液油層安定化効果が望めなくなるおそれがある。また、含有量が９０ｍｏｌ％より多いと、水への溶解性が低下し点眼剤を調製することが困難となるおそれがある。 The content of the structural unit (1e) in the copolymer (Q) used in the present invention is 10 to 90 mol%, preferably 10 to 80 mol%, and more preferably 10 to 70 mol%. If the content is less than 10 mol%, the lipophilicity of the copolymer (Q) becomes poor, the balance between hydrophilicity and lipophilicity is impaired, the extension action of the tear oil layer on the tear water layer is weakened, and the tear fluid There is a risk that the oil reservoir stabilizing effect cannot be expected. On the other hand, if the content is more than 90 mol%, the solubility in water may decrease and it may be difficult to prepare eye drops.
共重合体（Ｑ）中の構成単位（１ｄ）と構成単位（１ｅ）とのモル比率ｎｄ：ｎｅは、１０〜９０：１０〜９０であり、より好ましくは２０〜９０：１０〜８０であり、さらに好ましくは３０〜９０：１０〜７０である。 The molar ratio n d of the copolymer (Q) structural unit (1d) and the structural unit in (1e): n e is 10 to 90: 10 to 90, more preferably 20 to 90: 10 to 80 It is more preferably 30 to 90: 10 to 70.
本発明に用いる共重合体（Ｑ）の分子鎖中に含まれる、構成単位（１ｄ）と構成単位（１ｅ）の組み合わせの好適な例は、涙液油層安定化効果の観点から、以下の組み合わせが挙げられる。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（１ｄ）およびブチル（メタ）アクリレート（１ｅ）。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（１ｄ）およびステアリル（メタ）アクリレート（１ｅ）。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（１ｄ）およびラウリル（メタ）アクリレート（１ｅ）。
本発明に用いる共重合体（Ｑ）は、構成単位（１ｄ）および構成単位（１ｅ）以外の構成単位を含んでいても良いが、構成単位（１ｄ）および構成単位（１ｅ）のみからなるものが好ましい。
A preferable example of the combination of the structural unit (1d) and the structural unit (1e) contained in the molecular chain of the copolymer (Q) used in the present invention is the following combination from the viewpoint of the tear oil layer stabilizing effect. Can be mentioned.
2- (Meta) acryloyloxyethyl phosphorylcholine (1d) and butyl (meth) acrylate (1e).
2- (Meta) acryloyloxyethyl phosphorylcholine (1d) and stearyl (meth) acrylate (1e).
2- (Meta) acryloyloxyethyl phosphorylcholine (1d) and lauryl (meth) acrylate (1e).
The copolymer (Q) used in the present invention may contain a structural unit other than the structural unit (1d) and the structural unit (1e), but is composed of only the structural unit (1d) and the structural unit (1e). Is preferable.
＜共重合体（Ｑ）の製造方法＞
本発明に用いる共重合体（Ｑ）は、特開平１１−０３５６０５の方法に従って重合を行い得たＭＰＣポリマーおよび特開２００４−１９６８６８の方法に従って重合を行い得たＭＰＣポリマーを用いることができる。
本発明に用いる共重合体（Ｑ）の重量平均分子量は１０，０００〜５，０００，０００であり、好ましくは２０，０００〜１，０００，０００、より好ましくは５０，０００〜１，０００，０００であり、さらに好ましくは２００，０００〜１，０００，０００である。重量平均分子量が１０，０００未満であると親油性が低下し、涙液油層安定化効果が望めなくなり、重量平均分子量が５０，０００より大きいと粘度が急激に上昇し、点眼剤を調製することが困難となるおそれがある。
<Production method of copolymer (Q)>
As the copolymer (Q) used in the present invention, an MPC polymer that can be polymerized according to the method of JP-A-11-305605 and an MPC polymer that can be polymerized according to the method of JP-A-2004-196868 can be used.
The weight average molecular weight of the copolymer (Q) used in the present invention is 10,000 to 5,000,000, preferably 20,000 to 1,000,000, and more preferably 50,000 to 1,000. It is 000, more preferably 200,000 to 1,000,000. If the weight average molecular weight is less than 10,000, the lipophilicity is lowered and the tear oil layer stabilizing effect cannot be expected, and if the weight average molecular weight is more than 50,000, the viscosity sharply increases, and an eye drop is prepared. May be difficult.
＜ポリへキサメチレンビグアニド＞
本発明の点眼剤は、防腐剤として０．０００００１〜０．００１ｗ／ｖ％のポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩を含む。ポリヘキサメチレンビグアニドは下記式（４）に示される化合物である。
<Polyhexamethylene biguanide>
The eye drops of the present invention contain 0.000001 to 0.001 w / v% polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative. Polyhexamethylene biguanide is a compound represented by the following formula (4).
上記式（４）中のｋは繰り返し単位を表す数字で、３〜４０の整数である。ｋの値が３未満もしくは４０より大きいと、点眼剤としての保存効力が十分に発揮できなくなるおそれがある。より十分な保存効力を発揮する点において、ｋの値は１０以上であることが好ましく、また、１８以下であることが好ましい。
K in the above equation (4) is a number representing a repeating unit and is an integer of 3 to 40. If the value of k is less than 3 or greater than 40, the storage effect as an eye drop may not be sufficiently exhibited. The value of k is preferably 10 or more, and preferably 18 or less, in terms of exerting a more sufficient storage effect.
ポリへキサメチレンビグアニドの塩とは、例えば、塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩が上げられる。その具体例としては、例えば、Ａｒｃｈ ＵＫ Ｂｉｏｃｉｄｅｓ社製のＣｏｓｍｏｃｉｌ ＣＱや（登録商標）、あるいはＶａｎｔｃｉｌ ＩＢ（登録商標）や、三洋化成工業（株）製のＢＧ−１等の市販品が挙げられる。これらは、１種類を選択して単独で使用してもよく、２種類以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Examples of the salt of polyhexamethylene biguanide include hydrochloride, borate, acetate, gluconate, sulfonate, tartrate or citrate. Specific examples thereof include commercially available products such as Cosmocil CQ manufactured by Arch UK Biocides (registered trademark), Vantcil IB (registered trademark), and BG-1 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd. One of these may be selected and used alone, or two or more of them may be used in any combination.
ポリへキサメチレンビグアニドまたはその塩の配合量は、０．０００００１〜０．００１ｗ／ｖ％である。これが０．０００００１ｗ／ｖ％未満であると、点眼剤としても保存効力が十分に発揮できないおそれがあり、０．００１ｗ／ｖ％より大きくても、配合量に見合った保存効力の向上を期待できない。配合量に見合った保存効力の向上という観点からは、ポリへキサメチレンビグアニドまたはその塩の配合量を０．００００７ｗ／ｖ％以上とすることが好ましく、また、０．００００９ｗ／ｖ％以下とすることが更に好ましい。 The blending amount of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is 0.000001 to 0.001 w / v%. If this is less than 0.000001w / v%, the preservation effect may not be sufficiently exhibited even as an eye drop, and even if it is larger than 0.001w / v%, improvement in the preservation effect commensurate with the blending amount cannot be expected. .. From the viewpoint of improving the storage effect commensurate with the blending amount, the blending amount of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is preferably 0.00007 w / v% or more, and 0.00009 w / v% or less. Is even more preferable.
本発明の点眼剤は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含むことが好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。その具体例としては、例えば、日油（株）製のユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂや、日油（株）製の薬添規プロノン１８８Ｐ、あるいは三洋化成工業（株）製のニューポールＰＥ−６８等の市販品が挙げられる。
The eye drops of the present invention preferably contain polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
The polyoxyethylene polyoxypropylene glycol may be any as long as it is used in ordinary pharmaceuticals, and for example, a product listed in the Japanese Pharmacopoeia can be used. Specific examples thereof include commercially available Unilube 70DP-950B manufactured by NOF Corporation, Propafenone 188P manufactured by NOF Corporation, and Nieuport PE-68 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd. Goods can be mentioned.
本発明の点眼剤に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの配合量は、０．００１〜５．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。これが０．００１ｗ／ｖ％以上であると、保存力が向上し、５．０ｗ／ｖ％以下であると、粘稠化が抑制され本発明の点眼剤の伸展性が良好になる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの配合量は０．０１ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％とすることがより好ましく、０．１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％とすることがさらに好ましい。 The blending amount of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol used in the eye drops of the present invention is preferably 0.001 to 5.0 w / v%. When this is 0.001 w / v% or more, the storage capacity is improved, and when it is 5.0 w / v% or less, the thickening is suppressed and the extensibility of the eye drop of the present invention is improved. The blending amount of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is more preferably 0.01 w / v% to 1.0 w / v%, further preferably 0.1 w / v% to 0.5 w / v%. ..
本発明の点眼剤は、共重合体（Ｐ）を水に、０．００１〜１．０ｗ／ｖとなるように溶解し、かつ共重合体（Ｑ）を水に、０．０１〜５．０ｗ／ｖ％となるように溶解させることにより得ることができる。共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満では潤滑性向上効果が十分ではなく、１．０ｗ／ｖ％を超えると点眼剤を製造する際に行う無菌濾過が困難となり、さらに保存効力が低下するおそれがある。共重合体（Ｑ）の濃度が０．０１ｗ／ｖ％未満では、涙液油層安定化効果が十分ではなく、５．０ｗ／ｖ％を超えると点眼剤を製造する際に行う無菌濾過が困難となるおそれがある。共重合体（Ｐ）と共重合体（Ｑ）の配合割合としては、好ましくはポリマー純分比で共重合体（Ｐ）：共重合体（Ｑ）＝１：５〜２５であり、より好ましくは共重合体（Ｐ）：共重合体（Ｑ）＝１：１５〜２０である。 In the eye drops of the present invention, the copolymer (P) is dissolved in water at a concentration of 0.001 to 1.0 w / v, and the copolymer (Q) is dissolved in water at 0.01 to 5. It can be obtained by dissolving the mixture so as to be 0 w / v%. If the concentration of the copolymer (P) is less than 0.001 w / v%, the effect of improving lubricity is not sufficient, and if it exceeds 1.0 w / v%, aseptic filtration performed when producing eye drops becomes difficult, and further. The preservation effect may decrease. If the concentration of the copolymer (Q) is less than 0.01 w / v%, the tear oil layer stabilizing effect is not sufficient, and if it exceeds 5.0 w / v%, aseptic filtration performed when producing eye drops is difficult. There is a risk of becoming. The blending ratio of the copolymer (P) and the copolymer (Q) is preferably a polymer pure content ratio of copolymer (P): copolymer (Q) = 1: 5 to 25, which is more preferable. Is a copolymer (P): copolymer (Q) = 1: 15 to 20.
本発明の点眼剤の成分としては、共重合体（Ｐ）および共重合体（Ｑ）の他に、本発明の効果を損なわない範囲において、また、他の効果を期待して、その他の成分や、通常、点眼剤に使用される成分を、その目的等に応じて適宜、適量配合することができる。
その他の成分としては、例えば、充血除去成分、消炎・収斂成分、ビタミン類、アミノ酸類、サルファ剤、糖類、粘稠化剤、清涼化剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、ムコ多糖、ムチン分泌促進剤を挙げることができる。
In addition to the copolymer (P) and the copolymer (Q), the components of the eye drop of the present invention include other components as long as the effects of the present invention are not impaired and in anticipation of other effects. Or, the components usually used for eye drops can be appropriately blended in an appropriate amount according to the purpose and the like.
Other components include, for example, anticongestive components, anti-inflammatory / astringent components, vitamins, amino acids, sulfa agents, sugars, thickening agents, refreshing agents, inorganic salts, organic acid salts, acids, bases, antioxidants. Examples thereof include agents, stabilizers, preservatives, mucopolysaccharides, and mucin secretion promoters.
充血除去成分としては、例えば、エピネフリンまたはその塩、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリンまたはその塩、フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンが挙げられる。
消炎・収斂成分としては、例えば、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリンまたはその塩、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸またはその塩、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化リゾチームが挙げられる。
Examples of the decongestant component include epinephrine or a salt thereof, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline or a salt thereof, phenylephrine, and methylephedrine hydrochloride.
Examples of the anti-inflammatory / astringent component include epsilon-aminocaproic acid, allantin, velverine or a salt thereof, sodium azulene sulfonate, glycyrrhizinic acid or a salt thereof, zinc lactate, zinc sulfate, and lysozyme chloride.
ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンヌクレオシドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウムが挙げられる。
アミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸またはその塩、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムが挙げられる。
糖類としては、例えば、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース等が挙げられる。
粘稠化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
Examples of vitamins include flavin adenine nucleoside sodium, cyanocobalamin, retinyl acetate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, sodium pantothenate, and calcium pantothenate.
Examples of amino acids include aspartic acid or a salt thereof, sulfisoxazole, and sodium sulfisomidin.
Examples of sugars include glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose and the like.
Examples of the thickening agent include hydroxypropylmethyl cellulose.
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフルが挙げられる。
無機塩としては、例えば、塩化カリウム、ホウ砂、炭酸水素カリウム、リン酸水素カリウム、無水リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
有機酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、塩酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミンが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、グリシンが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩、ソルビン酸カリウム、塩酸ポリヘキサニドが挙げられる。
ムコ多糖としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムが挙げられる。
ムチン分泌促進剤としては、例えば、ジクアホソルナトリウム、レバミピドが挙げられる。
Examples of the refreshing agent include menthol and camphor.
Examples of the inorganic salt include potassium chloride, borax, potassium hydrogen carbonate, potassium hydrogen phosphate, anhydrous potassium dihydrogen phosphate and the like.
Examples of the salt of the organic acid include sodium citrate and the like.
Examples of the acid include boric acid, phosphoric acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid and hydrochloric acid.
Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, trishydroxymethylaminomethane, and monoethanolamine.
Examples of the antioxidant include tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene.
Examples of the stabilizer include sodium edetate and glycine.
Examples of preservatives include benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, potassium sorbate, and polyhexanide hydrochloride.
Examples of mucopolysaccharides include sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulfate.
Examples of the mucin secretagogue include diquafosol sodium and rebamipide.
本発明の点眼剤は、共重合体（Ｐ）、共重合体（Ｑ）、ポリヘキサメチレンビグアニドおよび所望により上記その他の成分を水に溶解させた水溶液形態のものである。水としては、安全性の点から、純水、イオン交換水等が好ましい。
本発明の点眼剤の具体的な製品形態としては、一般点眼薬、抗菌性点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液、人工涙液等を例示することができる。中でも、コンタクトレンズ装着液として使用することが好ましく、ソフトコンタクトレンズ装用者用として使用することがより好ましい。
The eye drops of the present invention are in the form of an aqueous solution in which the copolymer (P), the copolymer (Q), the polyhexamethylene biguanide and, if desired, the above other components are dissolved in water. As the water, pure water, ion-exchanged water and the like are preferable from the viewpoint of safety.
Specific product forms of the eye drops of the present invention include general eye drops, antibacterial eye drops, eyewashes, contact lens wearing solutions, artificial tears, and the like. Above all, it is preferable to use it as a contact lens mounting liquid, and it is more preferable to use it for a soft contact lens wearer.
本発明の点眼剤を点眼するソフトコンタクトレンズは、ＦＤＡ（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により、グループＩ（含水率が５０％未満で非イオン性であるソフトコンタクトレンズ）、グループＩＩ（含水率が５０％以上で非イオン性であるソフトコンタクトレンズ）、グループＩＩＩ（含水率が５０％未満でイオン性であるソフトコンタクトレンズ）、グループＩＶ（含水率が５０％以上でイオン性であるソフトコンタクトレンズ）、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの５つに分類される。 The soft contact lenses for which the eye drops of the present invention are instilled are group I (soft contact lenses having a water content of less than 50% and nonionic) and group II (water content of 50%) according to FDA (Food and Drug Addition). Non-ionic soft contact lenses), Group III (soft contact lenses with a water content of less than 50% and ionic), Group IV (soft contact lenses with a water content of 50% or more and ionic), It is classified into five types of silicone hydrogel contact lenses.
本発明の点眼剤は、これらのあらゆるソフトコンタクトレンズへ使用することができるが、ソフトコンタクトレンズ表面への潤滑性向上効果の観点から、グループＩＶのソフトコンタクトレンズへの使用が好ましい。 Although the eye drops of the present invention can be used for all of these soft contact lenses, they are preferably used for Group IV soft contact lenses from the viewpoint of improving lubricity on the surface of the soft contact lenses.
本発明の点眼剤の製造方法について説明する。
本発明の点眼剤は共重合体（Ｐ）および所望により上記その他の成分を、室温〜５０℃程度の水中に添加、攪拌して溶解させることにより製造することができる。また共重合体（Ｐ）と上記その他の成分の添加順序としては、どの成分から添加してもよい。
製造における加熱、冷却および攪拌は溶液全体を均一に加熱、冷却および攪拌することができればよく、いずれの公知の器具、装置を用いることができる。
The method for producing the eye drop of the present invention will be described.
The eye drops of the present invention can be produced by adding the copolymer (P) and, if desired, the above other components to water at room temperature to about 50 ° C., and stirring and dissolving the mixture. Further, as the order of addition of the copolymer (P) and the above other components, any component may be added first.
As for the heating, cooling and stirring in the production, any known instrument or device can be used as long as the entire solution can be uniformly heated, cooled and stirred.
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Comparative Examples.
１．重合体の分子量測定
得られた各重合体（Ｐ）５ｍｇをメタノール／クロロホルム混合溶液（８０：２０）に溶解し、試料溶液とした。分析条件は以下を用いた。
カラム：ＰＬｇｅｌ−ｍｉｘｅｄ−Ｃ
標準物質：ポリエチレングリコール
検出器：示差屈折計ＲＩ−８０２０（東ソー（株）製）
重量平均分子量の算出法：分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１００μＬ
カラムオーブン：４０℃付近の一定温度
1. 1. Molecular Weight Measurement of Polymers 5 mg of each obtained polymer (P) was dissolved in a mixed methanol / chloroform solution (80:20) to prepare a sample solution. The following analysis conditions were used.
Column: PLgel-mixed-C
Standard substance: Polyethylene glycol Detector: Differential refractometer RI-8020 (manufactured by Tosoh Corporation)
Calculation method of weight average molecular weight: Molecular weight calculation program (GPC program for SC-8020)
Flow rate: 1 mL / min
Injection volume: 100 μL
Column oven: Constant temperature around 40 ° C
重合体の重量平均分子量は、上記したように、ポリエチレングリコールを標準サンプルとしてゲルパーミエーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）により測定した重量平均分子量の値である。
得られた重合体溶液を重合体濃度が０．５質量％となるようにメタノール／クロロホルム混合溶液（８０：２０）で希釈し、この液を０．４５μｍメンブランフィルターで濾過し、測定した。
As described above, the weight average molecular weight of the polymer is a value of the weight average molecular weight measured by gel permeation chromatography (GPC) using polyethylene glycol as a standard sample.
The obtained polymer solution was diluted with a methanol / chloroform mixed solution (80:20) so that the polymer concentration was 0.5% by mass, and this solution was filtered through a 0.45 μm membrane filter for measurement.
２．点眼剤のｐＨ
各実施例および比較例の点眼剤のｐＨは、「第１７改正日本薬局方 一般試験法 ２．５４ ｐＨ測定法」に従い実施した。
2. 2. Eye drop pH
The pH of the eye drops of each example and comparative example was carried out according to the "17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method 2.54 pH Measurement Method".
３．点眼剤の浸透圧
各実施例および比較例の点眼剤の浸透圧は、「第１７改正日本薬局方 一般試験法 ２．４７ 浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）」に従い行った。具体的には、氷点測定法によるオズモメーター（Ｆｉｓｋｅ Ｍｏｄｅｌ ２１０ マイクロサンプル・オズモメーター）を用いて測定した。
3. 3. Osmotic pressure of eye drops The osmotic pressure of eye drops in each example and comparative example was measured according to "17th Revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method 2.47 Osmotic Pressure Measurement Method (Osmol Concentration Measurement Method)". Specifically, the measurement was performed using an osmometer (Fishke Model 210 microsample osmometer) by the freezing point measurement method.
［合成例１］（共重合体（Ｐ）の合成）
ＭＰＣ（日油（株）製）３１．８ｇ、ステアリルメタクリレート（ＳＭＡ，日油（株）製）３．６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ、興人フィルム＆ケミカルズ（株）製）９．６ｇを４つ口フラスコへ入れ、エタノール５５．０ｇで溶解させ、３０分窒素ガスの吹き込みを行った。この後、重合開始剤（パーブチルＮＤ（ＰＢ−ＮＤ）、日油（株）製）０．１０ｇを加えて８時間重合反応を行った。重合反応後、重合液を３リットルのジエチルエーテル中にかき混ぜながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、４８時間室温で真空乾燥を行い、粉末を得た。収量は４０．２ｇであった。ＧＰＣにより重合体の分子量測定を行い、その重量平均分子量は１，０００，０００であった。これを重合体１とした。ＩＲ、ＮＭＲ、元素分析から求めた重合体１の化学構造を下記表１に示す。
[Synthesis Example 1] (Synthesis of copolymer (P))
MPC (manufactured by NOF Corporation) 31.8 g, stearyl methacrylate (SMA, manufactured by NOF Corporation) 3.6 g and N, N-dimethylacrylamide (DMAA, manufactured by Kojin Film & Chemicals Co., Ltd.) 9. 6 g was placed in a four-necked flask, dissolved in 55.0 g of ethanol, and nitrogen gas was blown in for 30 minutes. After that, 0.10 g of a polymerization initiator (perbutyl ND (PB-ND), manufactured by NOF CORPORATION) was added, and a polymerization reaction was carried out for 8 hours. After the polymerization reaction, the polymerization solution was added dropwise to 3 liters of diethyl ether with stirring, the precipitated precipitate was filtered, and vacuum dried at room temperature for 48 hours to obtain a powder. The yield was 40.2 g. The molecular weight of the polymer was measured by GPC, and its weight average molecular weight was 1,000,000. This was designated as polymer 1. The chemical structure of the polymer 1 obtained from IR, NMR, and elemental analysis is shown in Table 1 below.
［合成例２］（共重合体（Ｐ）の合成）
下記表１に示す種類および量の成分を使用した以外は、合成例１と同様の手順に従って重合体を製造した。その重量平均分子量は１，２００，０００、収量は４２．４ｇであった。ＩＲ、ＮＭＲ、元素分析から求めた重合体２の化学構造を下記表１に示す。
[Synthesis Example 2] (Synthesis of copolymer (P))
A polymer was produced according to the same procedure as in Synthesis Example 1 except that the types and amounts of the components shown in Table 1 below were used. Its weight average molecular weight was 1,200,000 and its yield was 42.4 g. The chemical structure of the polymer 2 obtained from IR, NMR, and elemental analysis is shown in Table 1 below.
［合成例３］（共重合体（Ｐ）の合成）
下記表１に示す種類および量の成分を使用した以外は、合成例１と同様の手順に従って重合体を製造した。その重量平均分子量は７００，０００、収量は３６．１ｇであった。ＩＲ、ＮＭＲ、元素分析から求めた重合体３の化学構造を下記表１に示す。
[Synthesis Example 3] (Synthesis of copolymer (P))
A polymer was produced according to the same procedure as in Synthesis Example 1 except that the types and amounts of the components shown in Table 1 below were used. Its weight average molecular weight was 700,000 and its yield was 36.1 g. The chemical structure of the polymer 3 obtained from IR, NMR, and elemental analysis is shown in Table 1 below.
［合成例４］（共重合体（Ｐ）の合成）
下記表１に示す種類および量の成分を使用した以外は、合成例１と同様の手順に従って重合体を製造した。その重量平均分子量は１，０００，０００、収量は３９．９ｇであった。ＩＲ、ＮＭＲ、元素分析から求めた重合体４の化学構造を下記表１に示す。
[Synthesis Example 4] (Synthesis of copolymer (P))
A polymer was produced according to the same procedure as in Synthesis Example 1 except that the types and amounts of the components shown in Table 1 below were used. Its weight average molecular weight was 1,000,000 and the yield was 39.9 g. The chemical structure of the polymer 4 obtained from IR, NMR, and elemental analysis is shown in Table 1 below.
共重合体Ｑとして、ＭＰＣに由来する構成単位と、ブチルメタクリレートに由来する構成単位とからなる共重合体であって、モル比率ｎｄ：ｎｅが８０：２０であり、重量平均分子量が６００，０００の共重合体（重合体５）を用いた。 The copolymer Q is a copolymer composed of a structural unit derived from MPC and a structural unit derived from butyl methacrylate, having a molar ratio nd: ne of 80:20 and a weight average molecular weight of 600,000. (Polymer 5) was used.
実施例の調製手順を下記に示す。なお、実施例および比較例で成分・配合量ともに共通しているものを「共通成分」とし、表２に示す。
［実施例１］
精製水約５０ｇを８０℃に加温し、これにヒプロメロース ６０ＳＨ−５０ ０．１ｇを加え、攪拌した。目視で均一分散を確認後、４７．５℃まで冷却し、さらに攪拌した。４７．５℃を維持したまま、ホウ酸０．４ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、グリセリン１．０５ｇ、トロメタモール１．０５ｇ、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ＣＱ（登録商標）０．００００８ｇ（２０％水溶液であるため、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンピグアニドの塩酸塩）としては０．００００１６ｇを含む）および重合体１（０．００５ｇ）、重合体５（０．０９５ｇ）、塩酸 ０．４８ｇを順次加え、攪拌した。その後、これに全量１００ｍＬとなるよう精製水を加えた。この後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は２９６ｍＯｓｍ／ｋｇ、浸透圧比にして１．０３であり、ｐＨは７．４６、外観は無色透明であった。その詳細を下記表３に示す。
[Example 1]
About 50 g of purified water was heated to 80 ° C., 0.1 g of hypromellose 60SH-50 was added thereto, and the mixture was stirred. After visually confirming uniform dispersion, the mixture was cooled to 47.5 ° C. and further stirred. While maintaining 47.5 ° C, 0.4 g of boric acid, 0.1 g of potassium chloride, 1.05 g of glycerin, 1.05 g of tromethamol, 0.00008 g of Cosmocil CQ® (20% aqueous solution, so polyhexanide hydrochloride) (Containing 0.000016 g of polyhexamethylene piguanide hydrochloride), polymer 1 (0.005 g), polymer 5 (0.095 g), and 0.48 g of hydrochloric acid were added in that order and stirred. Then, purified water was added to the total volume of 100 mL. After that, filtration sterilization was performed to obtain a sterile eye drop. The osmotic pressure of this eye drop was 296 mOsm / kg, the osmotic pressure ratio was 1.03, the pH was 7.46, and the appearance was colorless and transparent. The details are shown in Table 3 below.
［実施例２〜８］
表３に示す類および量の成分を使用した以外は、実施例１と同様の手順に従って製造し、無菌の点眼剤とした。各実施例の外観、ｐＨおよび浸透圧比を下記表３に示す。
[Examples 2 to 8]
A sterile eye drop was prepared according to the same procedure as in Example 1 except that the components and amounts shown in Table 3 were used. The appearance, pH and osmotic pressure ratio of each example are shown in Table 3 below.
［比較例１〜５］
下記表４に示す種類および量の成分を使用した以外は、実施例と同様の手順に従って製造し、無菌の点眼剤とした。各比較例の外観、ｐＨおよび浸透圧比を下記表４に示す。
[Comparative Examples 1 to 5]
A sterile eye drop was prepared according to the same procedure as in the examples except that the types and amounts of the components shown in Table 4 below were used. The appearance, pH and osmotic pressure ratio of each comparative example are shown in Table 4 below.
＜潤滑性向上効果の確認＞
各実施例、比較例で製造した点眼剤による潤滑性の向上効果は以下の手順で確認した。なお、試験ではソフトコンタクトレンズ（以下、ＳＣＬともいう）を想定し、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）−メタクリル酸（ＭＡＡ）ゲル板を作製し使用した。
<Confirmation of lubricity improvement effect>
The effect of improving the lubricity of the eye drops produced in each example and comparative example was confirmed by the following procedure. In the test, a soft contact lens (hereinafter, also referred to as SCL) was assumed, and a 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) -methacrylic acid (MAA) gel plate was prepared and used.
（手順）
＜ゲル板の作製＞
１）褐色スクリュー管に２−ＨＥＭＡ（日油（株）製）９９．００７５ｇ、ＭＡＡ（東京化成（株）製）１．００７５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート（東京化成（株）製）０．７２２４ｇ、２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）（富士フィルム和光純薬（株））０．５０１７ｇを加え、ウェーブロータで１５分間攪拌混合した。
２）フィルター濾過後、板材作製用セルへピペッターで分注した。
３）１００℃、１時間の条件で硬化した。
４）硬化後のゲル板をＩＳＯ１８３６９−３：２０１７に基づいて調製したＩＳＯ生理食塩水に一晩浸漬させ、ＨＥＭＡ−ＭＡＡゲル板を得た。
(procedure)
<Making a gel plate>
1) 2-HEMA (manufactured by NOF Corporation) 99.0075g, MAA (manufactured by Tokyo Kasei Co., Ltd.) 1.0075g, ethylene glycol dimethacrylate (manufactured by Tokyo Kasei Co., Ltd.) 0.7224g, in a brown screw tube, 0.5017 g of 2,2-azobis (isobutyronitrile) (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was stirred and mixed with a wave rotor for 15 minutes.
2) After filtering with a filter, it was dispensed into a plate material manufacturing cell with a pipetter.
3) Cured at 100 ° C. for 1 hour.
4) The cured gel plate was immersed in ISO physiological saline prepared based on ISO18369-3: 2017 overnight to obtain a HEMA-MAA gel plate.
＜摩擦係数の測定＞
１）作製したゲル板を２ｃｍ×１０ｃｍにカットした。
２）実施例１〜実施例８および比較例１〜比較例５で製造した点眼剤にゲル板を浸漬し、ＫＥＳ−ＳＥフリクションテスター（カトーテック（株）製）にてゲル板とプローブ間の摩擦係数を測定した。
<Measurement of coefficient of friction>
1) The prepared gel plate was cut into 2 cm × 10 cm.
2) Immerse the gel plate in the eye drops produced in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 5 and use a KES-SE friction tester (manufactured by Kato Tech Co., Ltd.) between the gel plate and the probe. The coefficient of friction was measured.
得られた摩擦係数により、潤滑性の評価を以下の基準で行った。
◎・・摩擦係数が０以上０．２０以下
〇・・摩擦係数が０．２０超１．０以下
△・・摩擦係数が１．０超
Based on the obtained friction coefficient, the lubricity was evaluated according to the following criteria.
◎ ・ ・ Friction coefficient is 0 or more and 0.20 or less 〇 ・ ・ Friction coefficient is more than 0.20 and 1.0 or less △ ・ ・ Friction coefficient is more than 1.0
摩擦係数測定結果を下記表５に示す。
共重合体（Ｐ）を配合しない比較例１と比較して、共重合体（Ｐ）を配合した実施例１〜８および比較例２〜５でより小さくなった。以上より、本発明の点眼剤は、優れた潤滑性を示す。
The friction coefficient measurement results are shown in Table 5 below.
Compared with Comparative Example 1 in which the copolymer (P) was not blended, it was smaller in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 2 to 5 in which the copolymer (P) was blended. From the above, the eye drop of the present invention exhibits excellent lubricity.
＜点眼剤の保存効力の確認＞
各実施例、比較例で製造した点眼剤の保存効力を以下の手順で確認した。
点眼剤の保存効力は、「第１７改正 日本薬局方 参考情報 保存効力試験法」の項に従い実施した。細菌として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（大腸菌、以下Ｅ．ｃ．と略記）（ＮＢＲＣ３９７２）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌、以下Ｐ．ａ．と略記）（ＮＢＲＣ１３２７５）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌、以下Ｓ．ａ．と略記）（ＮＢＲＣ１３２７６）の３種を用い、真菌として、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（カンジダ菌、以下Ｃ．ａ．と略記）（ＮＢＲＣ１３２７６）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（クロコウジカビ、以下Ａ．ｂ．と略記）（ＮＢＲＣ９４５５）の２種を用いた。
上記、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌、クロコウジカビを１ｍＬあたり１０８ｃｆｕ（Ｃｏｌｏｎｙ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉｔ、コロニーを形成する能力がある単位数）となるようにあらかじめ培養し、試験菌液とした。この試験菌液を、１％（ｖ／ｖ）となるように実施例１〜８および比較例１〜５で製造した点眼液に対して添加し、接種菌数が１ｍＬあたり１０６ｃｆｕとなるように調整し、２５℃で保管した。
接種から７日後、１４日後、２８日後にサンプリングを行い、培養して、生菌数を測定した。判定は「第１７改正 日本薬局方 参考情報 保存効力試験法」記載の判定基準（製剤区分：カテゴリーＩＡ）に従った。判定基準を下記表６に示す。
<Confirmation of preservative efficacy of eye drops>
The storage efficacy of the eye drops produced in each Example and Comparative Example was confirmed by the following procedure.
The preservation efficacy of eye drops was carried out in accordance with the section of "17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservation Efficacy Test Method". As bacteria, Escherichia coli (Escherichia coli, hereinafter abbreviated as E. coli) (NBRC3972), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa, hereinafter abbreviated as P. a.) (NBRC13275), Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus, hereinafter) (Abbreviated as.) (NBRC13276), as fungi, Candida albicans (hereinafter abbreviated as C. a.) (NBRC13276), Aspergillus brasiliensis (hereinafter abbreviated as Ab.) (NBRC9455) ) Was used.
Above, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, previously cultured as Aspergillus niger become the 10 8 cfu per 1 mL (Colony Forming Unit, the number of units that are capable of forming colonies), a test bacterial suspension did. The test bacterial solution was added to 1% (v / v) to become as ophthalmic solution prepared in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 5, inoculated number of bacteria is 10 6 cfu per 1mL The mixture was adjusted so as to be stored at 25 ° C.
Sampling was performed 7 days, 14 days, and 28 days after inoculation, and the cells were cultured to measure the viable cell count. Judgment was made in accordance with the judgment criteria (formulation category: category IA) described in the "17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservation Efficacy Test Method". The judgment criteria are shown in Table 6 below.
保存効力試験結果を下記表７に示す。評価基準は、以下のとおりとする。
１４日経過後のサンプリングで上記判定基準に不適合であった場合は△を、上記判定基準に適合した場合は○を示す。
The results of the storage efficacy test are shown in Table 7 below. The evaluation criteria are as follows.
If the sampling after 14 days does not meet the above criteria, Δ is indicated, and if the sampling meets the above criteria, ◯ is indicated.
また、保存効力の総合評価を以下の基準とした
〇・・すべての細菌、真菌に対して上記判定基準に適合する場合
△・・少なくとも一部の細菌、真菌に対して上記判定基準に適合しない場合
In addition, the comprehensive evaluation of storage efficacy is used as the following criteria: 〇 ・ ・ When all bacteria and fungi meet the above criteria △ ・ ・ At least some bacteria and fungi do not meet the above criteria If
結果、実施例１〜実施例８ではいずれの細菌、真菌でも判定基準を満たした。また、比較例１も判定基準に適合した。一方で、比較例２〜５では判定基準を満たさなかった。
上記より、本発明の点眼剤は十分な保存効力を有する。
As a result, in Examples 1 to 8, all the bacteria and fungi satisfied the judgment criteria. In addition, Comparative Example 1 also conformed to the judgment criteria. On the other hand, Comparative Examples 2 to 5 did not satisfy the judgment criteria.
From the above, the eye drops of the present invention have a sufficient preservative effect.
＜ＳＣＬ上での伸展性向上効果の確認＞
各実施例、比較例で製造した点眼剤について実使用を想定した、ソフトコンタクトレンズを用いた伸展性向上効果の確認を以下の手順で検討した。
なお、伸展性向上効果の検討には、試験用ＳＣＬとしてワンデーアキュビュー（登録商標）（ジョンソンエンドジョンソン（株）製、ＦＤＡ分類：グループＩＶ）を用いた。
<Confirmation of extensibility improvement effect on SCL>
The confirmation of the extensibility improving effect using soft contact lenses, assuming actual use of the eye drops produced in each Example and Comparative Example, was examined by the following procedure.
One Day Acuvue (registered trademark) (manufactured by Johnson & Johnson, FDA classification: Group IV) was used as the test SCL for examining the extensibility improving effect.
（手順）
１）試験用ＳＣＬをブリスターパックから１枚取り出し、試験台に載せた
２）試験用ＳＣＬ表面に、シリンジを用いて実施例１の点眼剤１μＬを滴下した。
３）滴下後、１．５秒から５．５秒までの接触角を、接触角計 Ｄｒｏｐ Ｍａｓｔｅｒ５００（協和界面科学（株）製）で測定し、濡れ性と伸展性を確認した。
(procedure)
1) One test SCL was taken out from the blister pack and placed on a test table. 2) 1 μL of the eye drop of Example 1 was dropped on the surface of the test SCL using a syringe.
3) The contact angle from 1.5 seconds to 5.5 seconds after dropping was measured with a contact angle meter Drop Master 500 (manufactured by Kyowa Interface Science Co., Ltd.) to confirm wettability and extensibility.
実施例２〜実施例８および比較例１〜比較例５の点眼剤についても上記試験に従って評価を行った。
得られた接触角の値に基づいて、親水性・伸展性の評価を以下の基準により行った。
◎ 点眼剤滴下後１．５秒〜５．５秒までの接触角がすべて２°以下
〇 点眼剤滴下後３．５秒〜５．５秒までの接触角がすべて２°以下（ただし上記◎を除く）
△ 点眼剤滴下後１．５秒〜５．５秒までの接触角がすべて２°超
The eye drops of Examples 2 to 8 and Comparative Examples 1 to 5 were also evaluated according to the above test.
Based on the obtained contact angle values, the hydrophilicity and extensibility were evaluated according to the following criteria.
◎ All contact angles from 1.5 seconds to 5.5 seconds after dropping the eye drops are 2 ° or less 〇 All contact angles from 3.5 seconds to 5.5 seconds after dropping the eye drops are all 2 ° or less (However, the above ◎ except for)
△ All contact angles from 1.5 seconds to 5.5 seconds after dropping the eye drops exceed 2 °
親水性・伸展性評価結果を下記表８に示す。
ワンデーアキュビュートゥルーアイについては、共重合体（Ｐ）を配合した実施例１〜８および比較例１〜５で、測定不能となるほど接触角が小さくなり、高い親水性を有した。また、実施例１〜５および比較例２〜５は、点眼後１．５秒の時点で接触角が測定不能であり、ＳＣＬ表面に素早く伸展していた。
以上より、本発明の点眼剤は、優れた親水性・伸展性を示す。
The results of hydrophilicity / extensibility evaluation are shown in Table 8 below.
As for 1-Day Acuvue True Eye, in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 5 in which the copolymer (P) was blended, the contact angle became so small that it became impossible to measure, and it had high hydrophilicity. Further, in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 2 to 5, the contact angle could not be measured 1.5 seconds after instillation, and the contact angle quickly extended to the surface of SCL.
From the above, the eye drop of the present invention exhibits excellent hydrophilicity and extensibility.
＜まとめ＞
上記試験結果のまとめを下記表９に示す。
<Summary>
A summary of the above test results is shown in Table 9 below.
上記より、本発明の点眼剤は、優れた潤滑性と保存効力を両立し、さらに眼表面やコンタクトレンズ上に素早く伸展することで保湿性や潤滑性向上効果を発揮できる。 From the above, the eye drops of the present invention have both excellent lubricity and preservative effect, and can exhibit moisturizing properties and lubricity improving effects by quickly spreading on the ocular surface and contact lenses.
次に、上記した実施例１〜８に記載の点眼剤に代えて、表１０に示す配合により実施例９〜１６の点眼剤を調製した。実施例９〜１６に示す処方でも、点眼剤を調製できることがわかった。 Next, instead of the eye drops described in Examples 1 to 8 described above, the eye drops of Examples 9 to 16 were prepared according to the formulations shown in Table 10. It was found that eye drops can also be prepared with the formulations shown in Examples 9 to 16.
本発明は、角膜表面及びソフトコンタクトレンズ表面に対して十分な潤滑性を付与し、さらに十分な保存効力を有する新規な点眼剤を提供することができる。 The present invention can provide a novel eye drop that imparts sufficient lubricity to the corneal surface and the surface of a soft contact lens and further has a sufficient preservative effect.
Claims (3)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、メチル基又はエチル基を示す。Ｒ６は炭素数１２〜２４の一価の炭化水素基を示す。Ｒ９は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。） It has the structural units represented by the formulas (1a) to (1c), and the molar ratio n a : n b : n c of each structural unit is 100: 10 to 400: 2 to 50, and the weight average molecular weight is The copolymer (P), which is 5,000 to 2,000,000, has 0.001 to 1.0 w / v% and has structural units represented by the formulas (1d) to (1e). the molar ratio n d of the structural unit: n e is 10 to 90: 10 to 90, resin having a weight average molecular weight is 10,000 to 5,000,000 and (Q) 0.01~5.0w An eye drop containing / v% and 0.000001 to 0.001 w / v% of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof.
(In the formula, R 1 , R 2 , R 5 , R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 and R 4 independently represent a methyl group or an ethyl group, respectively. R 6 represents a monovalent hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms. R 9 represents an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms.)
The eye drop according to claim 1 or 2, which is intended for wearers of soft contact lenses.
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