JP2015147760A - eye drops - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、点眼剤に関し、更に詳細には、殺菌性能を長期間維持でき、しかも、優れた防腐性及び抗眼精疲労効果の両立を安定的に長期間維持可能な点眼剤に関する。 The present invention relates to eye drops, and more particularly, to eye drops that can maintain bactericidal performance for a long period of time and can stably maintain both excellent antiseptic and anti-eye strain effects for a long period of time.
近年、情報処理などのＩＴ（情報技術）技術革新により、職場でのＶＤＴ（Visual Display Terminals）作業時間が急速に増大している。また、テレビゲームや携帯電話、スマートフォン等の携帯電子端末の普及により、一般的な生活環境の中でもＶＤＴ作業時間が増加している。ＶＤＴ作業者はディスプレイを長時間見続けるために毛様体筋の収縮が継続し、眼精疲労を引き起こし易くなる。そのため、近年、眼精疲労を訴える人が急増している。更に、このＶＤＴ作業時間の増加に伴い近視患者が増加し、視力矯正の手段としてソフトコンタクトレンズを装用する人が増加している。
眼精疲労を改善する効果を持つ成分として、ビタミンＢ12類が知られており、中でもシアノコバラミンが広く点眼剤の配合成分として使用されている（特許文献１）。
また、点眼剤には、微生物汚染を防ぐために防腐剤が配合される。しかし、防腐剤は角膜障害等の眼障害を引き起こす原因にもなりうるため、防腐剤の種類とその配合量には細心の注意を払う必要がある（非特許文献１）。このような防腐剤による角膜細胞への悪影響を低減させるために、例えば、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を点眼剤等に配合する検討もなされている（特許文献２、３）。
点眼剤に配合される防腐剤として、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、式（１）で示される化合物又はその塩が知られており、この式（１）で示される化合物は、その慣用名の一つとしてポリヘキサメチレンビグアニドと称されている（以下、式（１）で示される化合物をポリヘキサメチレンビグアニドと称することがある）。
In recent years, IT (Information Technology) technology innovations such as information processing have rapidly increased VDT (Visual Display Terminals) work time in the workplace. In addition, with the widespread use of portable electronic terminals such as video games, mobile phones, and smartphones, VDT work time is increasing in a general living environment. Since the VDT worker continues to look at the display for a long time, the contraction of the ciliary muscles continues and eye strain is likely to occur. Therefore, in recent years, the number of people who complain of eye strain is increasing rapidly. Furthermore, the number of myopic patients increases with the increase in the VDT work time, and the number of people who wear soft contact lenses as a means for correcting visual acuity increases.
Vitamin B 12 is known as a component having an effect of improving eye strain, and among them, cyanocobalamin is widely used as a component of eye drops (Patent Document 1).
Moreover, antiseptic | preservative is mix | blended with an eye drop in order to prevent microbial contamination. However, since preservatives can cause eye disorders such as corneal disorders, it is necessary to pay close attention to the types and amounts of preservatives (Non-patent Document 1). In order to reduce the adverse effects of such preservatives on corneal cells, for example, studies have been made on blending 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine / butyl methacrylate copolymer with eye drops (Patent Documents 2 and 3). ).
As preservatives to be added to eye drops, for example, benzalkonium chloride, parabens, a compound represented by the formula (1) or a salt thereof are known, and the compound represented by the formula (1) is commonly used. One of the names is called polyhexamethylene biguanide (hereinafter, the compound represented by the formula (1) may be called polyhexamethylene biguanide).
前記ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩は、塩化ベンザルコニウムやパラベン類などの防腐剤よりも角膜細胞への毒性が顕著に低いことが知られ（非特許文献２、３）、点眼剤やソフトコンタクトレンズ用消毒剤等へ使用されている。
The polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is known to be significantly less toxic to corneal cells than preservatives such as benzalkonium chloride and parabens (Non-patent Documents 2 and 3). Used in lens disinfectants.
ところで、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩は、２価の遷移金属イオンと錯体を形成することにより不活性化することが知られている（非特許文献４）。このため、例えば、上記眼精疲労改善効果を有するシアノコバラミンと、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩とを同じ点眼剤に配合した場合、シアノコバラミン分子中に存在する２価の遷移金属であるコバルトイオンと、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩とが相互作用により不活性化するという問題が生じる。
通常、点眼剤は一定の流通期間中の品質を確保する必要性があり、この期間中は配合成分の活性維持と微生物汚染とを防止せねばならず、シアノコバラミン及びポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の両者を配合した点眼剤の場合であってもその活性を維持することが必要不可欠である。
これまで、シアノコバラミンと界面活性剤とを組み合わせることで、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのシアノコバラミンの透過性を向上させるとの知見が得られている（特許文献４）ものの、シアノコバラミンとポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の活性を長期間にわたり安定的に維持し、しかも、点眼剤としての優れた防腐性及び抗眼精疲労効果を長期間両立することを可能とした点眼剤に係る技術は知られていない。
By the way, it is known that polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is inactivated by forming a complex with a divalent transition metal ion (Non-patent Document 4). Therefore, for example, when cyanocobalamin having the effect of improving eye strain and polyhexamethylene biguanide or a salt thereof are blended in the same eye drop, a cobalt ion which is a divalent transition metal present in the cyanocobalamin molecule, A problem arises in that polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is inactivated by interaction.
Usually, it is necessary to ensure the quality of eye drops during a certain distribution period, and during this period, it is necessary to prevent the activity of the compounding ingredients and prevent microbial contamination, and cyanocobalamin and polyhexamethylene biguanide or its salts Even in the case of eye drops containing both, it is essential to maintain their activity.
So far, it has been known that the permeability of cyanocobalamin to silicone hydrogel contact lenses is improved by combining cyanocobalamin and a surfactant (Patent Document 4), but cyanocobalamin and polyhexamethylene biguanide or There is no known technique related to eye drops that can stably maintain the activity of the salt over a long period of time, and that can achieve both excellent antiseptic properties and anti-eye strain effects as eye drops for a long period of time. .
本発明の課題は、シアノコバラミン及びポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の両者を有効量配合でき、殺菌性能を長期間維持すると共に、優れた防腐性及び抗眼精疲労効果の両立を安定的に長期間維持することが可能な点眼剤を提供することにある。 It is an object of the present invention to be able to blend both cyanocobalamin and polyhexamethylene biguanide or a salt thereof in an effective amount, maintain bactericidal performance for a long period of time, and achieve both excellent antiseptic and anti-eye strain effects stably over a long period of time. It is providing the eye drop which can be maintained.
本発明によれば、（Ａ）成分０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％、（Ｂ）成分０．００００５〜０．０００１ｗ／ｖ％及び（Ｃ）成分０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％を含み、ｐＨ４．０〜６．９であることを特徴とする点眼剤が提供される。
（Ａ）シアノコバラミン、
（Ｂ）式（１）に示される化合物またはその塩、
（Ｃ）式（２ ａ）に示される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、ＭＰＣと略すことがある）による構成単位と、式（２ｂ）に示されるメタクリル酸ブチル（以下、ＢＭＡと略すことがある）による構成単位とからなる共重合体（以下、ＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体と略すことがある）。
なお、式（１）の化合物は、下記式（１’）のように表すこともでき、式（１）と式（１’）は実質的に同一の化合物を表す。
(A) cyanocobalamin,
(B) a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
(C) a structural unit of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (hereinafter sometimes abbreviated as MPC) represented by formula (2a), and butyl methacrylate (hereinafter abbreviated as BMA) represented by formula (2b). A copolymer comprising structural units (hereinafter, abbreviated as MPC / BMA copolymer).
In addition, the compound of Formula (1) can also be represented as the following Formula (1 ′), and Formula (1) and Formula (1 ′) represent substantially the same compound.
本発明の点眼剤は、上記（Ｃ）成分のＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体を特定量含有し、特定範囲のｐＨを有するので、シアノコバラミン及びポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の両者を有効量配合でき、殺菌性能を長期間維持すると共に、優れた防腐性及び抗眼精疲労効果の両立を安定的に長期間維持することが可能となる。従って、例えば、ＶＤＴ作業等により眼精疲労を訴える人に使用する点眼剤として特に有効である。 Since the eye drop of the present invention contains a specific amount of the MPC / BMA copolymer of the above component (C) and has a specific range of pH, both cyanocobalamin and polyhexamethylene biguanide or a salt thereof can be blended in an effective amount, While maintaining the bactericidal performance for a long period of time, it is possible to stably maintain both the excellent antiseptic properties and the anti-eye strain effect for a long period of time. Therefore, for example, it is particularly effective as an eye drop used for a person who complains of eye strain due to VDT work or the like.
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の点眼剤は、（Ａ）成分としてシアノコバラミンと、（Ｂ）成分として上記式（１）に示される化合物、即ち、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩と、（Ｃ）成分として上記式（２ａ）に示されるＭＰＣによる構成単位、及び上記式（２ｂ）に示されるＢＭＡ構成単位を特定モル比で有するＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体を、特定量含有し、かつ特定のｐＨを示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The eye drop of the present invention comprises cyanocobalamin as the component (A), a compound represented by the above formula (1) as the component (B), that is, polyhexamethylene biguanide or a salt thereof, and the above formula (2a) as the component (C). The MPC / BMA copolymer having a specific molar ratio of the structural unit by MPC shown in FIG. 2 and the BMA structural unit shown in the above formula (2b) is contained and has a specific pH.
本発明の点眼剤に用いる（Ａ）成分は、前述のとおり従来から利用されており、公知のものであって、日本薬局方適合品であれば何れも使用することができる。
本発明の点眼剤において、（Ａ）成分の配合量は、０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％である。０．００４ｗ／ｖ％未満であると、眼精疲労を改善する効果が弱く、０．０２ｗ／ｖ％より多く配合しても配合量に見合った効果が期待できない。
As described above, the component (A) used in the eye drop of the present invention has been conventionally used, and any known component can be used as long as it is a product compatible with the Japanese Pharmacopoeia.
In the eye drop of the present invention, the amount of component (A) is 0.004 to 0.02 w / v%. If it is less than 0.004 w / v%, the effect of improving eye strain is weak, and even if it is added more than 0.02 w / v%, an effect commensurate with the blending amount cannot be expected.
本発明の点眼剤に用いる（Ｂ）成分において、上記式（１）中のｋは繰り返し単位であり、以下の式より算出される。なお、原子量としては例えば、日本薬局方に記載の炭素：１２．０１０７、水素：１．００７９４、窒素：１４．００６７が利用できる。
ｋ＝(ポリヘキサメチレンビグアニドの重量平均分子量)／(183.25408)−1
（Ｂ）成分において塩としては、例えば、塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩が挙げられる。このようなポリヘキサメチレンビグアニドの塩としては、例えば、アーチ・ケミカルズ株式会社製のCosmocil CQ（登録商標）或いはVantocil IB（登録商標）や、三洋化成工業株式会社製のBG‐1等の市販品が挙げられる。これらは、１種類を選択して単独で使用しても良く、２種類以上を任意に組み合わせて使用しても良い。市販されているポリヘキサメチレンビグアニドは、式（１）に示す末端基がシアノグアニジノ基以外にもグアニジン基等の置換基の異なる化合物が少量混ざっているが、問題なく使用できる。
本発明の点眼剤において、（Ｂ）成分の配合量は、０．００００５〜０．０００１ｗ／ｖ％である。０．００００５ｗ／ｖ％未満であると、点眼剤としての防腐効果が十分に発揮できず、０．０００１ｗ／ｖ％より大きいと、配合量に見合った効果が期待できない。
In the component (B) used in the eye drop of the present invention, k in the above formula (1) is a repeating unit, and is calculated from the following formula. As the atomic weight, for example, carbon: 12.0107, hydrogen: 1.00794, nitrogen: 14.0067 described in the Japanese Pharmacopoeia can be used.
k = (weight average molecular weight of polyhexamethylene biguanide) / (183.25408) −1
Examples of the salt in the component (B) include hydrochloride, borate, acetate, gluconate, sulfonate, tartrate or citrate. Examples of such a salt of polyhexamethylene biguanide include commercially available products such as Cosmocil CQ (registered trademark) or Vantocil IB (registered trademark) manufactured by Arch Chemicals Co., Ltd., and BG-1 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd. Is mentioned. One of these may be selected and used alone, or two or more may be used in any combination. A commercially available polyhexamethylene biguanide contains a compound having a different substituent such as a guanidine group in addition to a cyanoguanidino group as a terminal group represented by the formula (1), but can be used without any problem.
In the eye drop of the present invention, the amount of component (B) is 0.00005 to 0.0001 w / v%. If it is less than 0.00005 w / v%, the antiseptic effect as an eye drop cannot be sufficiently exhibited, and if it is greater than 0.0001 w / v%, an effect commensurate with the blending amount cannot be expected.
本発明の点眼剤に用いる（Ｃ）成分は、ＭＰＣとＢＭＡとの共重合体であって、上記式（２ａ）で示されるＭＰＣによる構成単位と、ＢＭＡによる構成単位とのモル比、即ち、式（２ａ）中のｍ：式（２ｂ）中のｎは、７０：３０〜９０：１０である。
（Ｃ）成分の重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常１００，０００〜１，０００，０００である。
本発明の点眼剤において、（Ｃ）成分の配合量は、０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％である。０．０５ｗ／ｖ％未満であると有効量の（Ｂ）成分の長期間維持が困難であり、十分な細胞毒性を得ることができない恐れがあり、０．１５ｗ／ｖ％を超えると、有効量の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の長期間維持が困難となる。
The component (C) used in the eye drop of the present invention is a copolymer of MPC and BMA, and the molar ratio of the constituent unit by MPC represented by the above formula (2a) and the constituent unit by BMA, that is, M in formula (2a): n in formula (2b) is 70:30 to 90:10.
The weight average molecular weight (Mw) of the component (C) is usually 100,000 to 1,000,000.
In the eye drop of the present invention, the amount of component (C) is 0.05 to 0.15 w / v%. If it is less than 0.05 w / v%, it is difficult to maintain an effective amount of component (B) for a long period of time, and sufficient cytotoxicity may not be obtained. If it exceeds 0.15 w / v%, it is effective. It becomes difficult to maintain the amount of component (A) and component (B) for a long time.
（Ｃ）成分のＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体は、例えば、次のように製造することができる。即ち、ＭＰＣ及びＢＭＡを、脱気条件下、ラジカル重合開始剤の存在下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガスなどの不活性ガス置換または雰囲気中、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させ、製造することができる。
このようなＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体としては、例えば、日油株式会社より販売されている薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ（登録商標）を使用することができる。
The MPC / BMA copolymer as the component (C) can be produced, for example, as follows. That is, MPC and BMA are subjected to degassing conditions, in the presence of a radical polymerization initiator, or in an inert gas substitution or atmosphere such as nitrogen gas, argon gas, helium gas, carbon dioxide gas, water, methanol, ethanol, etc. It can be polymerized and produced by heating or irradiating light in a solvent.
As such an MPC / BMA copolymer, for example, Medicinal Lipidure-PMB (registered trademark) sold by NOF Corporation can be used.
本発明の点眼剤は、（Ａ）〜（Ｃ）成分に加えて、本発明の効果を更に向上させるために、（Ｄ）成分であるエチレンジアミン四酢酸またはその塩を配合することが好ましい。エチレンジアミン四酢酸及びその塩は、何れも公知のものであれば特に制限されず、使用に際しては１種類を選択して単独で使用しても、２種類以上を任意に組み合わせて使用しても良い。また、塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。これらは、エチレンジアミン四酢酸塩は水和物を用いても良い。
本発明の点眼剤において、（Ｄ）成分を含有させる場合の配合量は、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％が好ましい。０．００１ｗ／ｖ％未満であると配合効果が十分でない恐れがあり、０．１ｗ／ｖ％を超えると、配合量に見合った効果が期待できない。
In addition to the components (A) to (C), the eye drop of the present invention preferably contains (D) component ethylenediaminetetraacetic acid or a salt thereof in order to further improve the effects of the present invention. Ethylenediaminetetraacetic acid and its salt are not particularly limited as long as they are known ones. In use, one kind may be selected and used alone, or two or more kinds may be used in any combination. . Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium and potassium. For these, ethylenediaminetetraacetate may be hydrated.
In the eye drop of the present invention, the blending amount when the component (D) is contained is preferably 0.001 to 0.1 w / v%. If it is less than 0.001 w / v%, the blending effect may not be sufficient, and if it exceeds 0.1 w / v%, an effect commensurate with the blending amount cannot be expected.
本発明の点眼剤には、上記（Ａ）〜（Ｄ）成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲において、また、他の効果を期待して、その他の成分や、通常点眼剤に使用される成分を、その目的等に応じて適宜、適量配合することができるが、非イオン性界面活性剤は含まないことが好ましい。
その他の成分としては、例えば、多価アルコール、清涼化剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、等張化剤、酸化防止剤を挙げることができる。
多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースが挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフルが挙げられる。
無機塩としては、例えば、ホウ砂、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
有機酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
酸としては、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、塩酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロメタモール、モノエタノールアミンが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、前述の多価アルコールが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
In addition to the components (A) to (D) described above, the eye drop of the present invention can be applied to other components and normal eye drops in the range not impairing the effects of the present invention. An appropriate amount of the components to be used can be appropriately blended depending on the purpose and the like, but it is preferable not to include a nonionic surfactant.
Examples of other components include polyhydric alcohols, refreshing agents, inorganic salts, salts of organic acids, acids, bases, tonicity agents, and antioxidants.
Examples of the polyhydric alcohol include propylene glycol, glycerin, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, and trehalose.
Examples of the refreshing agent include menthol and camphor.
Examples of the inorganic salt include borax, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate, and anhydrous sodium dihydrogen phosphate.
Examples of the organic acid salt include sodium citrate.
Examples of the acid include boric acid, phosphoric acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid, and hydrochloric acid.
Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, trometamol, and monoethanolamine.
Examples of the isotonic agent include sodium chloride, potassium chloride, and the aforementioned polyhydric alcohol.
Examples of the antioxidant include tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene.
本発明の点眼剤のｐＨは、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の有効量における長期安定性から、ｐＨ４．０〜６．９であり、好ましくはｐＨ５．２〜６．５である。ｐＨが４．０未満では、一般的に（Ａ）成分の長期安定性が損なわれる恐れがある。ｐＨ６．９を超えると、特に、（Ｂ）成分の長期安定性が損なわれ、殺菌性能が低下するおそれがある。ｐＨの調整は、例えば、上記酸や塩基により行うことができる。 The pH of the eye drop of the present invention is pH 4.0 to 6.9, preferably pH 5.2 to 6.5, from the long-term stability of the effective amount of component (A) and component (B). If pH is less than 4.0, generally there exists a possibility that the long-term stability of (A) component may be impaired. When the pH exceeds 6.9, the long-term stability of the component (B) is particularly impaired, and the sterilization performance may be deteriorated. The pH can be adjusted, for example, with the above acid or base.
本発明の点眼剤において、その浸透圧は、生体に許容される範囲内であれば特に限定されない。本発明の点眼剤の浸透圧の一例としては、好ましくは２００〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇであり、より好ましくは２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
本発明の点眼剤において、その表面張力は特に限定されず、好ましくは３５〜７０ｄｙｎｅ／ｃｍ、より好ましくは４０〜６５ｄｙｎｅ／ｃｍである。
In the eye drop of the present invention, the osmotic pressure is not particularly limited as long as it is within the range acceptable to the living body. An example of the osmotic pressure of the eye drop of the present invention is preferably 200 to 450 mOsm / kg, and more preferably 250 to 400 mOsm / kg.
In the eye drop of the present invention, the surface tension is not particularly limited, and is preferably 35 to 70 dyne / cm, more preferably 40 to 65 dyne / cm.
本発明の点眼剤を収容する容器の素材は、点眼剤への使用を認められたものであれば何れも使用することができる。具体的には、例えば、ポリエチレン製点眼容器、ポリプロピレン製点眼容器、ポリエチレンテレフタレート製点眼容器が挙げられる。 Any material can be used as the material of the container for storing the eye drop of the present invention as long as it is approved for use in the eye drop. Specific examples include polyethylene eye drops containers, polypropylene eye drops containers, and polyethylene terephthalate eye drops containers.
以下、本発明について実施例及び比較例により、具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されない。
実施例及び比較例の点眼剤における各種測定は以下の方法で行った。
＜ｐＨ＞
第１６改正日本薬局方 一般試験法 ２．５４ ｐＨ測定法に従い、ｐＨ測定計（（株）堀場製作所製、ｐＨメータＤ−５１型）を用いて測定した。
＜浸透圧＞
第１６改正日本薬局方 一般試験法 ２．４７ 浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に従い行った。具体的には、氷点測定法によるオズモメーター（アドバンスド インストルメンツ社製、オズモメーター フィスケ２１０）を用いて測定した。
＜表面張力＞
Ｗｉｌｈｅｌｍｙ平板法による表面張力計（協和界面科学（株）製、自動表面張力計 ＣＢＶＰ−Ａ３型）を用いて測定した。
＜（Ａ）成分のシアノコバラミンの含量＞
第１６改正日本薬局方 医薬品各条シアノコバラミンの純度試験の項目の方法を参考に、高速液体クロマトグラフィー（東ソー（株）製、8020シリーズ）を用いて測定した。
＜（Ｂ）成分のポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の含量＞
紫外可視分光光度計（日本分光（株）製、Ｖ−５６０）を用いて測定した。
＜点眼剤の保存効力＞
第１６改正日本薬局方 参考情報 保存効力試験法に従い以下の方法で評価した。
細菌として、Escherichia coli(大腸菌)(NBRC3972)、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌) (NBRC13275)、Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)(NBRC13276)の３種を用い、真菌として、Candida albicans(カンジダ菌)(NBRC1594)、Aspergillus brasiliensis(クロコウジカビ)(NBRC9455)の２種を用いた。
上記大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌、クロコウジカビを１ｍＬ当たり約１０8個となるようにあらかじめ培養し、試験菌液とした。この試験菌液の１／１００量を実施例１−１〜実施例１−１２、実施例２−１〜実施例２−４及び比較例１−１〜比較例１−６に対して添加し、接種菌数が１ｍＬ当たり１０5〜１０6個となるように調製し、２５℃にて保管した。接種から２８日後にサンプリングを行い、培養して、生菌数を測定した。
Hereinafter, although an example and a comparative example explain the present invention concretely, the present invention is not limited by these.
Various measurements in the eye drops of Examples and Comparative Examples were performed by the following methods.
<PH>
According to the 16th revision Japanese Pharmacopoeia General Test Method 2.54 pH measurement method, it was measured using a pH meter (manufactured by Horiba, Ltd., pH meter D-51 type).
<Osmotic pressure>
The 16th revision Japanese Pharmacopoeia General Test Method 2.47 The osmotic pressure measurement method (osmolarity measurement method) was used. Specifically, the measurement was performed using an Osmometer (manufactured by Advanced Instruments, Osmometer Fiske 210) by a freezing point measurement method.
<Surface tension>
It measured using the surface tension meter (Kyowa Interface Science Co., Ltd. make, automatic surface tension meter CBVP-A3 type) by the Wilhelmy plate method.
<Content of component (A) cyanocobalamin>
Measured using high performance liquid chromatography (manufactured by Tosoh Corporation, 8020 series) with reference to the method of the purity test of each article cyanocobalamin of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
<Content of polyhexamethylene biguanide or its salt as component (B)>
It measured using the ultraviolet visible spectrophotometer (The JASCO Corporation make, V-560).
<Preservation efficacy of eye drops>
16th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information The following method was used for evaluation according to the preservation efficacy test method.
Escherichia coli (NBRC3972), Pseudomonas aeruginosa (NBRC13275), Staphylococcus aureus (NBRC13276) are used as bacteria, and Candida albicans (NBRC1594) is used as a fungus. ) And Aspergillus brasiliensis (NBRC9455) were used.
The above-mentioned Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida, and Aspergillus niger were cultured in advance so as to be about 10 8 per mL, and used as a test bacterial solution. 1/100 amount of this test bacterial solution was added to Example 1-1 to Example 1-12, Example 2-1 to Example 2-4, and Comparative Example 1-1 to Comparative Example 1-6. The inoculum was prepared at 10 5 to 10 6 per mL and stored at 25 ° C. Sampling was performed 28 days after inoculation, culture was performed, and the number of viable bacteria was measured.
実施例１−１
精製水７０ｇを５０℃に昇温し、ホウ酸０．４ｇ、水酸化ナトリウム０．０００８９６ｇ、塩化ナトリウム０．５５ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、タウリン０．１ｇ、Cosmocil CQ（登録商標）０．０００４ｇ（２０％ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩であるため、純分は０．００００８ｇとなる。（重量平均分子量は２８０６であり、換算することにより、繰り返し単位であるｋは平均１４））、薬添Lipidure- PMB（登録商標）２．０ｇ（５％ＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体水溶液、ＭＰＣによる構成単位とＢＭＡ構成単位のモル比は８０：２０、ＭＰＣ・ＢＭＡ共重合体は０．１ｇ）となるように順次加え、均一になるように攪拌した後、これを全量１００ｍＬとなるように精製水を加え、５０℃で１時間攪拌した。これを冷却後、ろ過滅菌を行い、ポリエチレンテレフタレート製１５ｍＬ点眼容器へと充てんし、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の性状は赤色澄明、ｐＨは６．３、浸透圧は２７４、表面張力は５８．５ｄｙｎｅ／ｃｍであった。結果を表１に示す。
Example 1-1
70 g of purified water was heated to 50 ° C., boric acid 0.4 g, sodium hydroxide 0.000896 g, sodium chloride 0.55 g, potassium chloride 0.1 g, cyanocobalamin 0.02 g, taurine 0.1 g, Cosmocil CQ (registered) (Trademark) 0.0004 g (Since it is 20% polyhexamethylene biguanide hydrochloride, the pure content is 0.00008 g. (The weight average molecular weight is 2806, and k is an average of 14 repeating units when converted) ), 2.0 g of added Lipidure-PMB (registered trademark) (5% MPC / BMA copolymer aqueous solution, the molar ratio of the constituent unit by MPC to the BMA constituent unit is 80:20, and the MPC / BMA copolymer is 0.00. 1 g) was added in order, and the mixture was stirred uniformly. After that, purified water was added so that the total volume became 100 mL, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling, this was sterilized by filtration and filled into a 15 mL eye drop container made of polyethylene terephthalate to obtain a sterile eye drop. The properties of this eye drop were clear red, pH 6.3, osmotic pressure 274, and surface tension 58.5 dyne / cm. The results are shown in Table 1.
実施例１−２〜実施例１−１２
表１に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例１−１と同様の手順に従って無菌の点眼剤を製造し、表１に示す点眼容器の素材で容量が１５ｍＬの容器へと充てんした。各点眼剤の性状、ｐＨ、浸透圧及び表面張力を表１に示す。
Example 1-2 to Example 1-12
A sterile eye drop is produced according to the same procedure as in Example 1-1 except that the types and amounts of the components shown in Table 1 are used, and filled into a 15 mL capacity container made of the eye drop container shown in Table 1. did. Table 1 shows the properties, pH, osmotic pressure and surface tension of each eye drop.
比較例１−１〜比較例１−６
表２に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例１−１と同様の手順に従って無菌の点眼剤を製造し、表２に示す点眼容器の素材で容量が１５ｍＬの容器へと充てんした。各点眼剤の性状、ｐＨ、浸透圧及び表面張力を表２に示す。
Comparative Example 1-1 to Comparative Example 1-6
A sterile eye drop is produced according to the same procedure as in Example 1-1 except that the types and amounts of ingredients shown in Table 2 are used, and filled into a 15 mL capacity container made of the eye drop container shown in Table 2. did. Table 2 shows the properties, pH, osmotic pressure and surface tension of each eye drop.
実施例２−１〜実施例２−４
表３に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例１−１と同様の手順に従って無菌の点眼剤を製造し、表３に示す点眼容器の素材で容量が１５ｍＬの容器へと充てんした。各点眼剤の性状、ｐＨ、浸透圧及び表面張力を表３に示す。
Example 2-1 to Example 2-4
A sterile eye drop was produced according to the same procedure as in Example 1-1 except that the types and amounts of ingredients shown in Table 3 were used, and filled into a 15 mL capacity container made of the eye drop container shown in Table 3. did. Table 3 shows the properties, pH, osmotic pressure and surface tension of each eye drop.
試験例１：点眼剤の保存安定性試験
実施例１−１〜実施例１−１２、比較例１−１〜比較例１−６及び実施例２−１〜実施例２−４で調製した点眼剤をＩＣＨガイドラインに準じて、温度４０±２℃、湿度７５±５％ＲＨの保管庫内に６箇月間保管した。これは室温での３年保管相当となる。充てんしたものにつき、シアノコバラミンの含量、ｐＨ、防腐剤（ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩）の含量及び保存効力を、試験開始時、３箇月保管後及び６箇月保管後に測定した。
評価は、次の（１）〜（４）の判定基準を満たすとき、試験適合とした。
（１）シアノコバラミンの含量：試験開始時の含量を１００％として、６箇月間保管後の含量が、試験開始時の含量に対して９０〜１１０％の範囲内である。
（２）ｐＨ：試験開始時を基準値として、６箇月間保管後の値が基準値の±１．０以内である。
（３）防腐剤の含量：試験開始時の含量を１００％として、６箇月間保管後の含量が、試験開始時の含量に対して９０〜１１０％の範囲内である。
（４）保存効力：第１６改正 日本薬局方 参考情報 保存効力試験に従い試験を行い、６箇月間保管後の結果が次の２点を満たす。
細菌：生菌数が１．０×１０2個以下である。
真菌：生菌数が１．０×１０5個以下である。
実施例１−１〜実施例１−１２、比較例１−１〜比較例１−６及び実施例２−１〜実施例２−４における保存安定性試験のシアノコバラミンの含量、ｐＨ、防腐剤の含量に関する結果を表４及び表５に示し、保存効力試験の結果に関して２８日後に観測された各菌における生菌数を表６及び表７に示す。
Test Example 1: Storage stability test of eye drops Eye drops prepared in Example 1-1 to Example 1-12, Comparative Example 1-1 to Comparative Example 1-6, and Example 2-1 to Example 2-4 The agent was stored for 6 months in a storage cabinet at a temperature of 40 ± 2 ° C. and a humidity of 75 ± 5% RH according to the ICH guidelines. This is equivalent to storage for 3 years at room temperature. About what was filled, the content of cyanocobalamin, pH, the content of preservative (polyhexamethylene biguanide hydrochloride) and the storage efficacy were measured at the start of the test, after storage for 3 months and after storage for 6 months.
The evaluation was determined to be test conformity when the following criteria (1) to (4) were satisfied.
(1) Content of cyanocobalamin: The content at the start of the test is 100%, and the content after storage for 6 months is in the range of 90 to 110% with respect to the content at the start of the test.
(2) pH: The value after storage for 6 months is within ± 1.0 of the reference value with the test start as the reference value.
(3) Preservative content: The content at the start of the test is 100%, and the content after storage for 6 months is in the range of 90 to 110% with respect to the content at the start of the test.
(4) Preservation efficacy: 16th revision Japanese Pharmacopoeia Reference information The test is conducted according to the preservation efficacy test, and the result after storage for 6 months satisfies the following two points.
Bacteria: The number of viable bacteria is 1.0 × 10 2 or less.
Fungus: The number of viable bacteria is 1.0 × 10 5 or less.
Example 1-1 to Example 1-12, Comparative Example 1-1 to Comparative Example 1-6 and Example 2-1 to Example 2-4 Storage Stability Test Cyanocobalamin Content, pH, Preservative The results regarding the contents are shown in Tables 4 and 5, and the viable cell counts in each bacterium observed after 28 days regarding the results of the storage efficacy test are shown in Tables 6 and 7.
表４及び表６の結果より、実施例１−１〜実施例１−１２の点眼剤については、シアノコバラミンの含量、ｐＨ、保存効力及び防腐剤の含量の全ての項目について、３箇月後及び６箇月後の試験結果は判定基準を満たし、良好な安定性を示した。
表５及び表７の結果より、比較例１−２及び比較例１−６については、試験開始時から保存効力が判定基準を満たさず、保存安定性試験は不適合であった。比較例１−３については、シアノコバラミンの含量及び防腐剤の含量が１０％以上低下したため、保存安定性試験は不適合であった。比較例１−４については、シアノコバラミンの含量が１０％以上低下したため、保存安定性試験は不適合であった。比較例１−１及び比較例１−５については防腐剤の含量が１０％以上低下し、保存効力が判定基準を満たさず、このため保存安定性試験は不適合であった。
実施例２−１〜実施例２−４の点眼剤については、シアノコバラミンの含量、ｐＨ、保存効力、防腐剤の含量の全ての項目について、３箇月後、６箇月後ともに判定基準を満たし、実施例２−１〜実施例２−４の点眼剤について、実施例１−１〜実施例１−１２よりも更に良好な安定性を示した。
From the results of Table 4 and Table 6, for the eye drops of Example 1-1 to Example 1-12, all items of cyanocobalamin content, pH, preservative efficacy and preservative content were 3 months later and 6 The test results after months passed the criterion and showed good stability.
From the results of Tables 5 and 7, for Comparative Examples 1-2 and Comparative Examples 1-6, the storage efficacy did not satisfy the criteria from the start of the test, and the storage stability test was incompatible. About Comparative Example 1-3, since the content of cyanocobalamin and the content of the preservative decreased by 10% or more, the storage stability test was incompatible. About Comparative Example 1-4, since the content of cyanocobalamin decreased by 10% or more, the storage stability test was incompatible. In Comparative Example 1-1 and Comparative Example 1-5, the content of the preservative was decreased by 10% or more, and the storage efficacy did not satisfy the judgment criteria, and therefore the storage stability test was incompatible.
For the eye drops of Example 2-1 to Example 2-4, all items of cyanocobalamin content, pH, preservative efficacy, and preservative content satisfy the judgment criteria after 3 months and after 6 months. About the eye drop of Example 2-1 to Example 2-4, the stability better than Example 1-1 to Example 1-12 was shown.
試験例２：ＳＩＲＣ細胞を用いた安全性評価
以下の文献を参考に、ＳＩＲＣ細胞（ウサギ角膜上皮細胞）を用いて、実施例１−１の安全性評価を以下の（ａ）〜（ｇ）の手順に従い実施した。
（文献）
N. Tani et al、Toxicology in Vitro, 13, 175−187, (1999)。
M. Kitagawa et al, The Journal of Toxicological Science, 31, 4, 371−379, (2006)。
H. Torishima et al, AATEX, 3(1), 29−36, (1995)。
（ａ）あらかじめ培養したＳＩＲＣ細胞を細胞培養用培地へ懸濁させ、この懸濁液を１０5ｃｅｌｌｓ／ウェルとなるように調製し、９６ウェルプレートに１００μＬずつ播種し、２４時間培養した。
（ｂ）実施例１−１の点眼剤の濃度が１００％、７５％、５０％、２５％、１２．５％、０％となるように調製し、それぞれを試験液（１）、試験液（２）、試験液（３）、試験液（４）、試験液（５）及び試験液（６）とした。
（ｃ）（ａ）でＳＩＲＣ細胞を培養した９６ウェルプレートから細胞培養用培地を除いた。
（ｄ）（ｂ）で調製した各試験液、陰性対照として生理食塩液及び細胞培養用培地を９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加し、２４時間培養した。
（ｅ）各試験液、陰性対照及び細胞培養用培地を９６ウェルプレートから除き、ニュートラルレッド混合培地（ニュートラルレッドを５ｍｇ／ｍＬとなるように精製水で溶解させ、この液を細胞培養用培地で１００倍希釈して、ニュートラルレッド混合培地とした。）を９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加し、３時間静置した。
（ｆ）９６ウェルプレートからニュートラルレッド混合培地を除いた。この後、エタノール／精製水／酢酸＝５０／４９／１の体積比で調製したニュートラルレッド抽出液を９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加し、振盪機で５分間攪拌し、ＳＩＲＣ細胞からニュートラルレッドを抽出した。
（ｇ）（ｆ）にて抽出した液について５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。得られた吸光度から下記式(I)を用いて、試験液（１）〜（６）の各濃度におけるＳＩＲＣ細胞の生存率を算出した。続いて、式(I)より算出した、試験液（１）〜（６）の各濃度におけるＳＩＲＣ細胞の生存率から、下記式(II)を用いて実施例１−１のＩＣ50（ＳＩＲＣ細胞が５０％死滅する濃度）を算出した。さらに、この算出したＩＣ50から安全性スコアを算出する下記式(III)を用いて実施例１−１の安全性スコアを算出した。結果を表８に示す。
Test Example 2: Safety evaluation using SIRC cells With reference to the following literature, the safety evaluation of Example 1-1 was performed using the SIRC cells (rabbit corneal epithelial cells) as follows (a) to (g). The procedure was followed.
(Reference)
N. Tani et al, Toxicology in Vitro, 13, 175-187, (1999).
M. Kitagawa et al, The Journal of Toxicological Science, 31, 4, 371-379, (2006).
H. Torishima et al, AATEX, 3 (1), 29-36, (1995).
(A) SIRC cells cultured in advance were suspended in a cell culture medium, this suspension was prepared to 10 5 cells / well, seeded at 100 μL each in a 96-well plate, and cultured for 24 hours.
(B) The concentration of the eye drop of Example 1-1 was prepared to be 100%, 75%, 50%, 25%, 12.5%, 0%, and the test solution (1) and the test solution were respectively prepared. (2), Test liquid (3), Test liquid (4), Test liquid (5), and Test liquid (6).
(C) The cell culture medium was removed from the 96-well plate in which SIRC cells were cultured in (a).
(D) 100 μL of each test solution prepared in (b) and physiological saline and cell culture medium as negative controls were added to a 96-well plate and cultured for 24 hours.
(E) Each test solution, negative control and cell culture medium are removed from the 96-well plate, and neutral red mixed medium (neutral red is dissolved in purified water to 5 mg / mL, and this liquid is dissolved in cell culture medium. 100 μL each was added to a 96-well plate, and the mixture was allowed to stand for 3 hours.
(F) The neutral red mixed medium was removed from the 96-well plate. Thereafter, 100 μL of a neutral red extract prepared at a volume ratio of ethanol / purified water / acetic acid = 50/49/1 was added to each 96-well plate and stirred for 5 minutes with a shaker to extract neutral red from SIRC cells. did.
(G) The absorbance at 540 nm was measured for the liquid extracted in (f). From the obtained absorbance, the survival rate of SIRC cells at each concentration of the test solutions (1) to (6) was calculated using the following formula (I). Subsequently, from the survival rate of the SIRC cells at each concentration of the test solutions (1) to (6) calculated from the formula (I), the IC 50 (SIRC cell) of Example 1-1 using the following formula (II): The concentration at which 50% died) was calculated. Furthermore, the safety score of Example 1-1 was calculated using the following formula (III) for calculating the safety score from the calculated IC 50 . The results are shown in Table 8.
式(I)
試験液(1)〜(6)のＳＩＲＣ細胞の生存率（％）＝
(試験液(1)〜(6)で試験した吸光度−陰性対照で試験した吸光度)／(細胞培養用培地で試験した吸光度−陰性対照で試験した吸光度)×１００
式(II)
ＩＣ50＝１０α
ここで、α＝(ｌｏｇ（Ａ／Ｂ）×（５０−Ｃ）／（Ｃ−Ｄ）＋ｌｏｇＢ)
Ａ：試験液(1)〜(6)の中で細胞生存率５０％を越える試験液の最低濃度、
Ｂ：試験液(1)〜(6)の中で細胞生存率５０％を下回る試験液の最高濃度、
Ｃ：Ｂにおける細胞生存率、
Ｄ：Ａにおける細胞生存率。
式(III)
安全性スコア＝−０．４１２×（ＩＣ50）＋３．０５
算出した安全性スコアを以下のように分類した。
安全性スコアの分類
０〜１．４：非常に高い安全性、１．５〜２．４：高い安全性、２．５〜３．４：中程度の安全性、３．５以上：低度の安全性
Formula (I)
Survival rate (%) of SIRC cells in test solutions (1) to (6) =
(Absorbance tested in test solutions (1) to (6)-Absorbance tested in negative control) / (Absorbance tested in cell culture medium-Absorbance tested in negative control) x 100
Formula (II)
IC 50 = 10α
Here, α = (log (A / B) × (50−C) / (C−D) + log B)
A: The minimum concentration of the test solution exceeding 50% of the cell viability in the test solutions (1) to (6),
B: The highest concentration of the test solution that is less than 50% of the cell viability in the test solutions (1) to (6),
C: cell viability in B,
D: Cell viability in A.
Formula (III)
Safety score = −0.412 × (IC 50 ) +3.05
The calculated safety scores were classified as follows.
Classification of safety score 0 to 1.4: very high safety, 1.5 to 2.4: high safety, 2.5 to 3.4: moderate safety, 3.5 or higher: low Safety
実施例１−１のＳＩＲＣ細胞を用いた安全性評価を、実施例１−２〜実施例１−１２及び実施例２−１〜実施例２−４についても同様に実施した。実施例１−２〜実施例１−１２及び実施例２−１〜実施例２−４におけるＳＩＲＣ細胞を用いた安全性評価の結果を表８に示す。 Safety evaluation using the SIRC cells of Example 1-1 was similarly performed for Example 1-2 to Example 1-12 and Example 2-1 to Example 2-4. Table 8 shows the results of safety evaluation using SIRC cells in Example 1-2 to Example 1-12 and Example 2-1 to Example 2-4.
表８の結果より、実施例１−１〜実施例１−１２については、安全性スコア１．０となり、安全性が非常に高かった。更に、実施例２−１〜実施例２−４については、刺激性スコア０．７となり、実施例１−１〜実施例１−１２と比較してより安全性スコアの値が低いことから、より安全性が高いことが示された。 From the result of Table 8, about Example 1-1 to Example 1-12, it was safety score 1.0, and safety was very high. Furthermore, for Example 2-1 to Example 2-4, the irritation score was 0.7, and the safety score was lower than that of Example 1-1 to Example 1-12. It was shown to be safer.
Claims (2)
（Ａ）シアノコバラミン、
（Ｂ）式（１）に示される化合物またはその塩、
（Ｃ）式（２ ａ）に示される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンによる構成単位と、式（２ｂ）に示されるメタクリル酸ブチルによる構成単位とからなる共重合体。
(A) cyanocobalamin,
(B) a compound represented by the formula (1) or a salt thereof,
(C) A copolymer comprising a structural unit of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine represented by the formula (2a) and a structural unit of butyl methacrylate represented by the formula (2b).
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