JP2021010343A - 口腔内細菌による健康状態の予測方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 被験者から採取された口腔内試料に含まれるActinobacteria門、Bacteroidetes門、Canididate division SR1門、Firmicutes門、Fusobacteria門、Proteobacteria門およびSpirochaetes門から選択される細菌の存在量および該口腔内試料に含まれる総細菌量の情報から被験者の健康状態を評価または予測する方法。
(2)口腔内試料に含まれる細菌がCanididate division SR1門、Actinobacteria綱、Gammaproteobacteria綱、Bacteroidia綱、Epsilonproteobacteria綱、Flavobacteriia綱、Betaproteobacteria綱、Clostridia綱、Fusobacteriia綱、Bacilli綱、Negativicutes綱、Tissierellia綱、Erysipelotrichia綱およびSpirochaetia綱から選択される細菌である(1)記載の方法。
(3)各細菌の存在量が該口腔内試料に含まれる総細菌量に占める存在比である(1)又は(2)に記載の方法。
(4)被験者の健康状態が、肝機能、循環器機能、腎機能、糖代謝機能および脂質代謝機能に係る評価指標である(1)〜(3)のいずれか1項に記載の方法。
(5)被験者の健康状態が、年齢に係る評価指標である(1)〜(3)のいずれか1項に記載の方法。
(6)被験者の健康状態が、口臭に係る評価指標である(1)〜(3)のいずれか1項に記載の方法。
本発明に用いる口腔内試料は唾液、舌苔、プラーク、歯肉溝浸出液(GCF)等由来の試料から選択できるが、簡便さの点から唾液、舌苔が好ましい。
Actinobacteria門に属するものとしては、Actinobacteria綱の、Bacteroidetes門に属するものとしては、Bacteroidia綱およびFlavobacteriia綱の、Firmicutes門に属するものとしては、Clostridia綱、Bacilli綱、Negativicutes綱、Tissierellia綱およびErysipelotrichia綱の、Fusobacteria門に属するものとしては、Fusobacteriia綱の、Proteobacteria門に属するものとしては、Betaproteobacteria綱の、Gammaproteobacteria綱およびErysipelotrichia綱の、Spirochaetes門に属するものとしては、Spirochaetia綱の細菌が挙げられる。
存在量は各細菌の絶対定量であっても、相対的な量であっても構わない。例えば、DNAチップで得られるシグナル値または次世代シークエンサー(以降NGSと称す)で得られるリード数のような相対値で構わない。
循環器機能に係る指標の評価または予測にはActinobacteria門、Bacteroidetes門、Firmicutes門、Fusobacteria門、Proteobacteria門およびSpirochaetes門から選択される細菌の存在量および該口腔内試料に含まれる総細菌量の情報を用いることが好ましい。
腎機能に係る指標の評価または予測にはActinobacteria門、Bacteroidetes門、Firmicutes門、Proteobacteria門およびSpirochaetes門から選択される細菌の存在量および該口腔内試料に含まれる総細菌量の情報を用いることが好ましい。
年齢に係る指標の評価または予測にはActinobacteria門、Bacteroidetes門、Canididate division SR1門、Firmicutes門、Proteobacteria門およびSpirochaetes門から選択される細菌の存在量の情報を用いることが好ましい。
(a)検出対象の細菌の遺伝子(または遺伝子由来の増幅産物)それぞれに特異的にハイブリダイズする核酸からなるプローブ
(b)すべての細菌の遺伝子(または遺伝子由来の増幅産物)にハイブリダイズする核酸からなる総細菌量指標プローブ
(c)1種類又は複数種類のコントロール核酸それぞれに特異的にハイブリダイズする核酸からなるプローブ
コントロール核酸の増幅反応前の添加によって、増幅後の総細菌量指標のシグナル強度から増幅前の量を決定することが可能になる。例えばPCR法による増幅を用いる場合、競合的PCR法の原理により、増幅前の量に依存した量の指標が得られる。
ここでプローブ(a)、(b)、(c)の具体例として表1に例示できる。表1中、細菌それぞれに特異的なプローブの例を配列番号3〜69に、総細菌量指標プローブの例を配列番号2に、 コントロール核酸用プローブの例を配列番号1に示す。 また、表2中、コントロール核酸の例を配列番号74に示す。
(ii) 前記配列体を包埋し、ブロック体を製造する工程
(iii) オリゴヌクレオチドプローブを含むゲル前駆体重合性溶液を前記ブロック体の各中空繊維の中空部に導入して重合反応を行い、プローブを含むゲル状物を中空部に保持させる工程
(iv) 中空繊維の長手方向と交差する方向で切断して、ブロック体を薄片化する工程
中空繊維に使用される材料としては、限定はされないが、例えば、特開2004−163211号公報等に記載の材料が好ましく挙げられる。
本発明の方法において、口腔内試料中の細菌の存在量を算出する方法は、例えば、下記の工程を含む方法である。
(ii)抽出した核酸を、前記した本発明のオリゴヌクレオチドプローブ又は本発明のDNAチップに接触させる工程
(iii)DNAチップから得られたシグナル強度から細菌の存在量を算出する工程
増幅反応時における反応効率をなるべく一定にするために、検出対象細菌にて増幅される塩基長とコントロール核酸の増幅塩基長は大きな差のないようにすることが望ましい。例えば、検出対象細菌の増幅産物が500bp程度となるのであれば、コントロール核酸の増幅産物は300bpから1000bp程度とすることが望ましい。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
941名の男女被験者から、唾液サンプルを回収した。唾液サンプルは対象者自身で起床後(歯磨き前)に、唾液採取容器(防腐剤含有)へ0.25ml入れるよう依頼した。回収したサンプルは口腔細菌の測定の実施場所到着までは室温保存とし(2〜3日間)、その後、口腔細菌の測定までは冷凍保存した。
本実施例では、口腔細菌をDNAチップによって測定した。具体的には、サンプルから抽出したDNAを、蛍光標識されたプライマーを使用したPCR反応によって増幅し、続いてDNAチップとのハイブリダイゼーションを行い、蛍光シグナルを測定した。さらにそのシグナルを基に、予測モデルに使用するデータを算出した。
検量線の作成には、検量用核酸として、11種の細菌のゲノムDNAの混合液を用いた。使用した混合液の組成は表4に示す通りである。使用した各ゲノムDNAは、ATCC(登録商標) (American Type Culture Collection)から表4に記載のATCC番号のものを購入した。
上記の混合液(104pM)を、PCR反応液中の16SrRNA遺伝子の濃度の合計が、0.24pMと、その0.25n倍(n=1, 2, … ,7)になるようにPCR反応液に加えた。PCR反応液のその他の組成については、表5に示す通りである。総液量は20μLに調整した。各条件2反応ずつ行った。
また、用いたPCR用酵素はPremix Ex Taq(登録商標) Hot Start Version(TaKaRa)であり、酵素とバッファーを含めて2xの濃度で提供されているものを1xの濃度になるように調整して反応を行った。
PCR反応は、サーマルサイクラーで表6に示す条件で行った。
11種の細菌のゲノムDNAの混合液およびコントロール核酸の増幅産物には、当該11種の細菌由来の全ての16SrRNA遺伝子(総16SrRNA遺伝子)とコントロール核酸の増幅産物とが含まれる。
この検量線により、サンプル中の総細菌の絶対量を決定することが可能となった。
各唾液サンプルについて、ビーズ破砕、プロテイナーゼK(QIAGEN)による処理およびQIAamp 96 DNA Blood Kit(QIAGEN)によるDNA抽出を行った。抽出したDNAの濃度をNanoDrop(商標)(Thermo Fisher Scientific)で測定し、測定濃度に基づき、PCR反応液を、液中に含まれる抽出DNAの重量が100pgになるように調製した。PCR反応液のその他の組成および液量は、上記「2-1.検量線の作成」と同様である。
口腔総細菌量については、上記検量線を用いて絶対量を求めた。すなわち、総16SrRNA遺伝子のプローブのシグナル強度ITMと、「2-1.検量線の作成」で求めたパラメータから、式2[CTM = CC ×10^((log10(ITM÷ICM )-0.591)÷0.389)]に従って、PCR反応液中に加えた総16SrRNA遺伝子の物質量(mol)を算出し、これにアボガドロ数を乗じてコピー数を算出した。抽出工程およびPCR反応液調製工程での希釈率に基づき、唾液1mL中の総16SrRNA遺伝子のコピー数を算出した。
本実施例における予測対象として、対象者の健康診断におけるγGTPの値を使用した。この値が得られた対象者は上記941名のうち715名であった。
また、口腔細菌データ以外の説明変数として、対象者に対するアンケート調査により得られた性別、年齢、喫煙習慣および飲酒習慣の情報と、対象者の健康診断におけるBMIの値、計5項目を使用した。これら5項目がすべて得られた対象者は、上記715名のうち714名であった。
γGTPの値は正規性の観点から、対数を取った値を予測モデルの作成に用いた。
表3に示す65項目の口腔細菌データを説明変数とし、γGTPを予測するモデルをLASSO回帰により作成した。このとき使用したデータは、γGTPの値が得られた715名のものである。LASSO回帰にはRの「glmnet」パッケージのglmnet関数を使用した。すべての説明変数は分散1、平均0に正規化して用いた。またハイパーパラメータλは、Rの「glmnet」パッケージのcv.glmnet関数を用いて逸脱度を評価基準に10-foldのクロスバリデーションを行い決定した。得られた予測モデルを図2に示す。
さらに、65項目の口腔細菌データに加えて、性別、年齢、BMI、喫煙習慣および飲酒習慣の5項目を説明変数に含めたLASSO回帰による予測モデルを作成した。このとき使用したデータは、γGTPの値と上記5項目すべてが得られた714名のものである。LASSO回帰は上と同様に行った。得られた予測モデルを図4に示す。
以上のように、肝機能の代表指標であるγGTPの予測は、Actinobacteria門Actinobacteria綱に属するRothia属細菌、Bacteroidetes門Bacteroidia綱に属するPorphyromonas属細菌、Prevotella属細菌およびTannerella属細、Bacteroidetes門Flavobacteriia綱に属するCapnocytophaga属細菌、Firmicutes門Bacilli綱に属するGranulicatella属細菌、Lactobacillus属細菌およびStreptococcus属細菌、Firmicutes門Clostridia綱に属するFilifactor属細菌およびEubacterium属細菌、Firmicutes門Erysipelotrichia綱に属するSolobacterium属細菌、Firmicutes門Negativicutes綱に属するSelenomonas属細菌およびVeillonella属細菌、Firmicutes門Tissierellia綱に属するParvimonas属細菌、Proteobacteria門Betaproteobacteria綱に属するNeisseria属細菌、Proteobacteria門Epsilonproteobacteria綱に属するCampylobacter属細菌、Proteobacteria門Gammaproteobacteria綱に属するHaemophilus属細菌およびSpirochaetes門Spirochaetia綱に属するTreponema属細菌の口腔内試料中の存在量の情報により達成できる。
実施例1と同様。
2.唾液サンプル中の口腔細菌の検出
実施例1と同様。
本実施例における予測対象として、対象者の健康診断における拡張期血圧の値を使用した。この値が得られた対象者は上記941名のうち715名であった。
また、口腔細菌データ以外の説明変数として、対象者に対するアンケート調査により得られた性別、年齢、喫煙習慣および飲酒習慣の情報と、対象者の健康診断におけるBMIの値、計5項目を使用した。これら5項目がすべて得られた対象者は、上記715名のうち714名であった。
表3に示す65項目の口腔細菌データを説明変数とし、拡張期血圧を予測するモデルをLASSO回帰により作成した。このとき使用したデータは、拡張期血圧の値が得られた715名のものである。LASSO回帰については実施例1と同様に行った。得られた予測モデルを図6に示す。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図7に示す。予測値と実測値の相関係数は0.363と、弱い相関が認められ、予測が可能となった。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図9に示す。予測値と実測値の相関係数は0.551と、相関が認められ、予測が可能となった。
実施例1と同様。
2.唾液サンプル中の口腔細菌の検出
実施例1と同様。
本実施例における予測対象として、対象者の健康診断データとアンケート調査データから計算されるクレアチニンクリアランスの値を使用した。具体的には、血清クレアチニン濃度、年齢、体重および性別から、コッククロフトとゴールトの式を用いて算出した。さらに、口腔細菌データ以外の説明変数として、対象者に対するアンケート調査により得られた性別、年齢、喫煙習慣および飲酒習慣の情報と、対象者の健康診断におけるBMIの値、計5項目を使用した。これらクレアチニンクリアランスの算出に必要な値と上記5項目、すべて得られた対象者は、上記941名のうち175名であった。
65項目の口腔細菌データに加えて、性別、年齢、BMI、喫煙習慣および飲酒習慣の5項目を説明変数に含めたLASSO回帰による予測モデルを作成した。このとき使用したデータは、必要な情報がすべて得られた175名のものである。LASSO回帰については実施例1と同様に行った。得られた予測モデルを図10に示す。
以上のように、腎機能の代表指標であるクレアチニンクリアランスの予測は、Actinobacteria門Actinobacteria綱に属するRothia属細菌、Bacteroidetes門Bacteroidia綱に属するPorphyromonas属細菌およびPrevotella属細菌、Firmicutes門Bacilli綱に属するGemella属細菌、Firmicutes門Clostridia綱に属するEubacterium属細菌、Firmicutes門Negativicutes綱に属するSelenomonas属細菌、Proteobacteria門Epsilonproteobacteria綱に属するCampylobacter属細菌、Proteobacteria門Gammaproteobacteria綱に属するAggregatibacter属細菌およびSpirochaetes門Spirochaetia綱に属するTreponema属細菌の口腔内試料中の存在量の情報により達成できる。
実施例1と同様。
2.唾液サンプル中の口腔細菌の検出
実施例1と同様。
3.唾液サンプルと対応付けられた健診情報
本実施例における予測対象として、対象者の健康診断における拡張期血圧の値を使用した。この値が得られた対象者は上記941名のうち715名であった。
また、口腔細菌データ以外の説明変数として、対象者に対するアンケート調査により得られた性別、年齢、喫煙習慣および飲酒習慣の情報と、対象者の健康診断におけるBMIの値、計5項目を使用した。これら5項目がすべて得られた対象者は、上記715名のうち714名であった。
表3に示す65項目の口腔細菌データを説明変数とし、HbA1cを予測するモデルをLASSO回帰により作成した。このとき使用したデータは、HbA1cの値が得られた637名のものである。LASSO回帰については実施例1と同様に行った。得られた予測モデルを図12に示す。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図13に示す。予測値と実測値の相関係数は0.323と、弱い相関が認められ、予測が可能となった。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図15に示す。予測値と実測値の相関係数は0.429と、相関が認められ、予測が可能となった。
実施例1と同様。
2.唾液サンプル中の口腔細菌の検出
実施例1と同様。
本実施例における予測対象として、対象者の健康診断における中性脂肪の値を使用した。この値が得られた対象者は上記941名のうち715名であった。
また、口腔細菌データ以外の説明変数として、対象者に対するアンケート調査により得られた性別、年齢、喫煙習慣および飲酒習慣の情報と、対象者の健康診断におけるBMIの値、計5項目を使用した。これら5項目がすべて得られた対象者は、上記715名のうち714名であった。
中性脂肪の値は正規性の観点から、対数を取った値を予測モデルの作成に用いた。
表3に示す65項目の口腔細菌データを説明変数とし、中性脂肪を予測するモデルをLASSO回帰により作成した。このとき使用したデータは、中性脂肪の値が得られた715名のものである。LASSO回帰については実施例1と同様に行った。得られた予測モデルを図16に示す。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図17に示す。予測値と実測値の相関係数は0.330と、弱い相関が認められ、予測が可能となった。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図19に示す。予測値と実測値の相関係数は0.542と、相関が認められ、予測が可能となった。
実施例1と同様。
2.唾液サンプル中の口腔細菌の検出
実施例1と同様。
本実施例における予測対象として、対象者のアンケート調査により得られた年齢の値を使用した。この値が得られた対象者は上記941名のうち937名であった。ここで、得られた年齢の値とは、10代、20代、30代、40代、50代および60代以上の6つの選択肢からなるアンケートの結果であり、これに1~6の数字を順に割り当てて解析に使用した。
表3に示す65項目の口腔細菌データを説明変数とし、年齢を予測するモデルをLASSO回帰により作成した。このとき使用したデータは、年齢の値が得られた937名のものである。LASSO回帰については実施例1と同様に行った。得られた予測モデルを図20に示す。
本予測モデルによる予測値と実年齢の関係を図21に示す。予測値と実測値の相関係数は0.468と、相関が認められ、予測が可能となった。
実施例1と同様。
2.唾液サンプル中の口腔細菌の検出
実施例1と同様。
本実施例における予測対象として、対象者の呼気中の硫化水素濃度の値を使用した。硫化水素濃度は口臭測定器オーラルクロマCHM-2(NISSHAエフアイエス株式会社製)を用いて測定した。測定は任意の時間に行った。この値が得られた対象者は上記941名のうち697名であった。呼気中の硫化水素濃度の値は正規性の観点から、対数を取った値を予測モデルの作成に用いた。ここで、値が0(=検出下限以下)になる対象者につては、対数を取るために、0.1で置き換えた。
表3に示す65項目の口腔細菌データを説明変数とし、年齢を予測するモデルをLASSO回帰により作成した。このとき使用したデータは、呼気中の硫化水素濃度の値が得られた697名のものである。LASSO回帰については実施例1と同様に行った。得られた予測モデルを図22に示す。
本予測モデルによる予測値と実測値の関係を図23に示す。予測値と実測値の相関係数は0.386と、相関が認められ、予測が可能となった。
Claims (6)
- 被験者から採取された口腔内試料に含まれるActinobacteria門、Bacteroidetes門、Canididate division SR1門、Firmicutes門、Fusobacteria門、Proteobacteria門およびSpirochaetes門から選択される細菌の存在量および該口腔内試料に含まれる総細菌量の情報から被験者の健康状態を評価または予測する方法。
- 口腔内試料に含まれる細菌がCanididate division SR1門、Actinobacteria綱、Gammaproteobacteria綱、Bacteroidia綱、Epsilonproteobacteria綱、Flavobacteriia綱、Betaproteobacteria綱、Clostridia綱、Fusobacteriia綱、Bacilli綱、Negativicutes綱、Tissierellia綱、Erysipelotrichia綱およびSpirochaetia綱から選択される細菌である請求項1記載の方法。
- 各細菌の存在量が該口腔内試料に含まれる総細菌量に占める存在比である請求項1又は2に記載の方法。
- 被験者の健康状態が、肝機能、循環器機能、腎機能、糖代謝機能および脂質代謝機能に係る評価指標である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者の健康状態が、年齢に係る評価指標である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者の健康状態が、口臭に係る評価指標である1〜3のいずれか1項に記載の方法。
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