JP2021006542A - 放射性医薬品錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)に基づいて、2009年12月24日に出願された米国特許出願第61/290、155号の利益を主張するものであり、前記特許出願は、参照により本明細書に完全に組み入れられる。
定義
置換基が、左から右に記述される置換基の従来の化学式によって特定される場合、前記の式は、右から左へと構造を記述している化学的に同一な置換基を任意に等しく含んでいる。例えば、―CH2O―は、―OCH2―も記載していることが意図されている。
組成物
例示的な実施態様では、R7及びR8はHである。一つの態様では、本発明は、放射性核種の非存在下で、巨大環それ自体、すなわち錯体を提供する。
母核部分
例示的な実施態様では、少なくとも1つのZ7は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、各Z7は、独立に、置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5又はC6)アルキルである。例示的な実施態様では、各Z7は、独立に、置換又は未置換のプロピル又はブチルである。いくつかの実施態様では、各Z7は、独立に、置換又は未置換のヘテロアルキルである。
リンカー
反応性官能基
アミン及びアミノ反応性基
結果として、ピリジルジスルフィドは、比較的特定のスルフヒドリル反応性基である。
他の反応性官能基
(i)N―ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p―ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル及び芳香族エステルを含むがこれらに限定されない、カルボキシル基及びそれらの様々な誘導体;
(ii)エステル、エーテル、アルデヒドなどへと転化され得るヒドロキシル基;
(iii)ハロゲン化物が、例えばアミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、又はアルコキシドイオンのような求核基によってによって置換され、それにより、ハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合が生成し得るヒドロアルキル基;
(iv)例えばマレイミド基のようなディールスアルダー反応に参加することができるジエノフィル基;
(v)例えばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン又はオキシムのようなカルボニル誘導体の形成を介して、又は、グリニャール付加若しくはアルキルリチウム付加のような機構を介して、その後の誘導体化が可能であるようなアルデヒド又はケトン基;
(vi)例えば環状付加、アシル化、マイケル付加などを受けるアルケン;
(vii)例えばアミン及びヒドロキシル基と反応できるエポキシド;
(ix)ホスホラミダイト核酸合成において有用な他の標準的な官能基
(x)官能化されたリガンドと分子実体又は表面との間に共有結合を形成するのに有用な任意の他の官能基
が挙げられる。
非特異的反応性を有する官能基
放射性核種
水溶液において、Th(IV)は、唯一酸化状態である。トリウム(IV)イオンは、Pu(IV)に比べて大きく、通常は、9以上の高い配位数を有する錯体を形成する。例えば、単純な二座1,2―HOPOとMe―3,2―HOPOの両方のTh(IV)錯体の結晶構造は、9座配位種と決定されてきた。
用途
合成
実施例
実施例1
1,2―HOPOトリ大環状キレーターの合成
メチル2―ブロモ―3―エチルアセトキシ―6―ピリジンカルボキシレート(B)
メチル2―ブロモ―3―エチルアセトキシ―6―ピリジン―N―オキシドカルボキシレート(C)
1―ヒドロキシ―3―アセトキシ―6―カルボキシ―2(1H)ピリジノン(D)
1―ベンジルオキシ―3―アセトキシ―6―カルボキシ―2(1H)―ピリジノンジベンジルエステル(E)
1―ベンジルオキシ―3―アセトキシ―6―カルボキシ―2(1H)―ピリジノンベンジルエステル(F)
1―ベンジルオキシ―3―[2―メルカプトチアゾール]アセトキシ―6―カルボキシ―2(1H)―ピリジノンベンジルエステル(G)
テトラキス(2―[1―ベンジルオキシ―3―アセトキシイル―6―カルボキシ―2(1H)―ピリジノンベンジルエステル]エチル)エチレンジアミン(I)
テトラキス(2―[1―ベンジルオキシ―3―アセトキシイル―6―{2―メルカプトチアゾール}カルボキシ―2(1H)―ピリジノン]エチル)エチレンジアミン(J)
トリ大環状化合物(L)
トリ大環状化合物(M)
実施例2
タンパク質結合1,2―HOPOトリ大環状キレーターの合成
トリ大環状化合物(W)
トリ大環状化合物(X)
トリ大環状化合物タンパク質複合体(Y)
トリ大環状化合物タンパク質複合体(Z)
実施例3
Me4BH(2,2)IAMの結晶構造
実施例4
H(2,2)―1,2―HOPO錯体の結晶構造
実施例5
Lumi4(登録商標)―NH2金属イオン錯体の質量分析法
Lumi4(登録商標)―NH2金属イオン錯体の発光
Tb―Lumi4(登録商標)―NH2に関する動力学的データ
実施例8
オリゴヌクレオチド―Lumi4キレート複合体と様々な金属カチオンとの錯化を示しているゲル電気泳動法アッセイ
オリゴヌクレオチド―Lumi4(登録商標)複合体の合成(2)
金属イオンストックの調製
用語「含む」は、非網羅的な例を指すために使用される。
Claims (83)
- (a)放射性核種と、(b)(i)複数のキレート部分、(ii)リンカー、(iii)第一母核部分、及び(iv)第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体であって、そしてその場合、各前記キレート部分は前記第一母核部分及び前記第二母核部分に結合されている、錯体。
- 前記巨大環が、3、4又は5つのキレート部分を含む請求項1記載の錯体。
- 複数の前記キレート部分が、複数の酸素ドナーを含み、そして放射性核種が、酸素ドナーのうちの少なくとも1つを介して巨大環に対してキレート化されている請求項1および2のいずれかに記載の錯体。
- 前記巨大環が、複数の酸素ドナーを含み、そして前記放射性核種が、複数の酸素ドナー又は酸素ドナーのすべてを介して前記巨大環に対してキレート化されている請求項1〜3のいずれかに記載の錯体。
- 前記キレート部分が、独立に、
前記式中、R17及びR18は、それぞれ独立に、H、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールから選択され;
R17及びR18は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて5、6又は7員環を形成し;
R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも2つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである環系を形成し;
R1及びR2は、それぞれ独立に、H及び陰電荷から選択され;
A、G及びJは、独立に、炭素及び窒素からに選択され;
そして、その場合、(II)若しくは(III)におけるR6及びR9のうちの1つ又は(I)におけるR6及びR10のうちの1つは第一母核部分への結合を含み、そしてII)又は(III)におけるR6及びR9の一方及び(I)におけるR6及びR10の一方は第二母核部分への結合を含む]から選択される請求項1〜4のいずれかに記載の錯体。 - 前記キレート部分のうちの1つが、以下の構造
- 前記キレート部分のうちの1つが、以下の構造
- 前記キレート部分すべてが、以下の構造
- 構造(II)において、Aが窒素であり、そしてG及びJが炭素である請求項5及び8のいずれかに記載の錯体。
- 構造(II)において、Jが窒素であり、そしてA及びGが炭素である請求項5及び8のいずれかに記載の錯体。
- 前記キレート部分すべてが、以下の構造
- 下式
- 下式
- 構造(I)においてA、G及びJが炭素である請求項5及び11〜13のいずれかに記載の錯体。
- (a)放射性核種と、(b)(i)複数のキレート部分及び(ii)第一母核部分を含むキレーターとを含む錯体であって、そしてその場合、前記キレート部分のそれぞれが第一母核部分に結合されていて、そして前記キレート部分のそれぞれが、独立に、
前記式中、R17及びR18は、それぞれ独立に、H、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され;
R17及びR18は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて5、6又は7員環を形成し;
R6、R7、R8、R9、及びR10のうちの少なくとも2つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される環系を形成し;
R1及びR2は、それぞれ独立に、H及び陰電荷から選択され;
(2a)、(2b)及び(3)におけるR6及びR9のうちの1つ及び(1)におけるR6及びR10のうちの1つは、前記第一母核部分への結合を含み、そしてその場合、少なくとも1つのキレート部分は、以下の構造
- すべての前記キレート部分が、以下の構造
- R6が前記第一母核部分に結合される場合、(2a)、(2b)及び(3)におけるR9又は(1)におけるR10は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―C(O)R17、―SO2NR17R18、―NR17R18、―OR17、―S(O)2R17、―COOR17、―S(O)2OR17、―OC(O)R17、―C(O)NR17R18、―NR17C(O)R18、―NR17SO2R18[前記式中、R17及びR18はH及びアルキルから選択される]から選択され;そして、(2a)、(2b)、及び(3)におけるR9又は(1)におけるR10が第一母核部分に結合される場合、R6は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―C(O)R17、―SO2NR17R18、―NR17R18、―OR17、―S(O)2R17、―COOR17、―S(O)2OR17、―OC(O)R17、―C(O)NR17R18、―NR17C(O)R18、―NR17SO2R18[前記式中、R17及びR18はH及びアルキルから選択される]から選択される請求項15及び16のいずれかに記載の錯体。
- R6が前記第一母核部分に結合される場合、(2a)、(2b)及び(3)におけるR9又は(1)におけるR10はHであり;(2a)、(2b)及び(3)におけるR9又は(1)におけるR10が前記第一母核部分に結合される場合、R6はHである請求項15〜17のいずれかに記載の錯体。
- R10が、―C(O)NR17R18である請求項15〜18のいずれかに記載の錯体。
- R17及びR18が、それぞれ独立に、H、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される請求項19記載の錯体。
- リンカーを更に含む請求項15〜20のいずれかに記載の錯体。
- (a)放射性核種と、(b)(i)複数のキレート部分、(ii)リンカー及び(iii)第一母核部分を含む第一キレーターとを含む錯体であって、そしてその場合、キレート部分のそれぞれは前記第一母核部分に結合され、そしてその場合、キレート部分のそれぞれは、以下の:
前記式中、R17及びR18は、それぞれ独立に、H、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールから選択され;
R17及びR18は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて5、6又は7員環を形成し;
R6、R7、R8、R9、及びR10のうちの少なくとも2つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される環系を形成し;
R1及びR2は、それぞれ独立に、H及び陰電荷から選択され;
各キレート部分におけるR6及びR9のうちの1つは、前記第一母核部分に対する結合を含む]から独立に選択される構造を有する、錯体。 - 前記キレート部分が、
- R6が前記第一母核部分に結合される場合、R9は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―C(O)R17、―SO2NR17R18、―NR17R18、―OR17、―S(O)2R17、―COOR17、―S(O)2OR17、―OC(O)R17、―C(O)NR17R18、―NR17C(O)R18、―NR17SO2R18[式中、R17及びR18はH及びアルキルから選択される]から選択され;そして、R9が前記第一母核部分に結合される場合、R6はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―C(O)R17、―SO2NR17R18、―NR17R18、―OR17、―S(O)2R17、―COOR17、―S(O)2OR17、―OC(O)R17、―C(O)NR17R18、―NR17C(O)R18、―NR17SO2R18[式中、R17及びR18はH及びアルキルから選択される]から選択される請求項22及び23のいずれかに記載の錯体。
- R6が前記第一母核部分に結合される場合、R9はHであり;そしてR9が前記第一母核部分に結合される場合、R6はHである請求項22〜24のいずれかに記載の錯体。
- 前記第一キレーターと同じ構造を有する第二キレーターを更に含む請求項22〜25のいずれかに記載の錯体。
- 前記キレート部分が、すべて同じではない請求項22〜26のいずれかに記載の錯体。
- 前記第二母核部分が、置換ヘテロアルキルである請求項1〜14のいずれかに記載の錯体。
- 前記第二母核部分が、以下の構造
そしてZ1b、Z2b、Z4b及びZ5bのそれぞれは、前記キレート部分のうちの1つへの結合を含む)を有する請求項1〜14及び28のいずれかに記載の錯体。 - Z3bが、置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)アルキルである請求項29記載の錯体。
- Z3bが、置換又は未置換の―(CH2)m(CH2CH2O)n(CH2)p―[式中、m、n及びpは1、2、3、4、5及び6から独立に選択される整数である]である請求項29記載の錯体。
- Z3bが、=Oによって置換されるエチルである請求項29記載の錯体。
- Z3bが、エチルである請求項29記載の錯体。
- Z1b、Z2b、Z4b及びZ5bが、Z’R20bN(H)C(O)Z’’、Z’R20bN(H)C(O)R21bZ’’及びZ’R21bZ’’[式中、Z’は、前記第二母核部分への結合であり、
Z’’は、前記複数のキレート部分のうちの1つに対する結合であり、
R20bは、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され、そして
R21bは、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される]から選択される構造を有する請求項29〜33のいずれかに記載の錯体。 - R20bが、置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)アルキル、及び置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)ヘテロアルキルから選択される請求項34記載の錯体。
- R20bが、置換又は未置換のエチルから選択される請求項34記載の錯体。
- R21bが、置換又は未置換の―(CH2)wO―[式中、wは1、2、3、4、5及び6から選択される]から選択される請求項34〜36のいずれかに記載の錯体。
- 式中wが1又は3であるR21bである請求項37記載の錯体。
- Z1b、Z2b、Z3b、Z4b及びZ5bのうちの少なくとも1つが、リンカーによって置換される請求項29〜38のいずれかに記載の錯体。
- 前記第一母核部分が、置換ヘテロアルキルである請求項1〜39のいずれかに記載の錯体。
- 前記第一母核部分が、以下の構造
そしてZ1a、Z2a、Z4a及びZ5aは、前記キレート部分のうちの1つに対する結合を含む)を有する請求項1〜40のいずれかに記載の錯体。 - Z3aが、置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)アルキルである請求項41記載の錯体。
- Z3aが、置換又は未置換の―(CH2)m(CH2CH2O)n(CH2)p―[式中、m、n及びpは1、2、3、4、5及び6から独立に選択される整数である]である請求項41記載の錯体。
- Z3aが、=Oによって置換されるエチルである請求項41記載の錯体。
- Z3aが、エチルである請求項41記載の錯体。
- Z1a、Z2a、Z4a及びZ5aが、Z’R20aN(H)C(O)Z’’、Z’R20aN(H)C(O)R21aZ’’及びZ’R21aZ’’
[式中、Z’は前記第二母核部分に対する結合であり、
Z’’は、前記複数のキレート部分のうちの1つに対する結合であり、
R20aは、置換又は未置換のアルキル及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され、そしてR21aは、置換又は未置換のアルキル及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される]から選択される構造を有する請求項41〜45のいずれかに記載の錯体。 - R20aが、置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)アルキル、及び置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)ヘテロアルキルから選択される請求項46記載の錯体。
- R20aが、置換又は未置換のエチルから選択される請求項46記載の錯体。
- R21aが、置換又は未置換の―(CH2)wO―[式中、wは1、2、3、4、5及び6から選択される]から選択される請求項46〜48のいずれかに記載の錯体。
- 式中wが1又は3であるR21aである請求項49記載の錯体。
- Z1a、Z2a、Z3a、Z4a及びZ5aのうちの少なくとも1つが、リンカーによって置換される請求項46〜50のいずれかに記載の錯体。
- 前記第一母核部分が、以下の構造
Y1及びY2は、それぞれ独立に、H、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され;
Z7は、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され;
Z6及びZ8は、独立に、―C(O)―、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され;そして
Z6及びZ8のそれぞれは、前記キレート部分のうちの1つに対する結合を含む)を有する請求項1〜40のいずれかに記載の錯体。 - 各Z7が、独立に、置換又は未置換の(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)アルキルである請求項52記載の錯体。
- 各Z7が、独立に、置換又は未置換のプロピル若しくはブチルである請求項52記載の錯体。
- 各Z7が、独立に、置換又は未置換のヘテロアルキルである請求項52記載の錯体。
- Z7が、独立に、置換又は未置換の―(CH2)m(CH2CH2O)n(CH2)p―[式中、m、n及びpは1、2、3、4、5及び6から独立に選択される整数である]である請求項52記載の錯体。
- Z7が、置換又は未置換の―(CH2)2O(CH2)2―である請求項52記載の錯体。
- Z6及びZ8が、―C(O)―である請求項52〜57のいずれかに記載の錯体。
- 少なくとも1つのZ7が、リンカーによって置換される請求項52〜58のいずれかに記載の錯体。
- 前記リンカーが、官能化リンカーと、ターゲティング部分に対するリンカーとから選択される請求項1〜14、21〜27、39、51及び59のいずれかに記載の錯体。
- 前記リンカーが、構造―L11―X(式中、L11は、結合、アシル、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され;そして、Xは、反応性官能基又はターゲティング部分である)を有する請求項60記載の錯体。
- L11が、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される請求項61記載の錯体。
- Xが、―NH2及び―CO(O)Hから選択される請求項61及び62のいずれかに記載の錯体。
- ―L11―Xが、
- 前記リンカーが、ターゲティング部分に対するリンカーである請求項60〜62のいずれかに記載の錯体。
- ターゲティング部分が、ペプチド、ポリペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、脂質、多糖、小分子、補因子、及びホルモンから選択される請求項65記載の錯体。
- 前記ターゲティング部分が、抗体又は抗体フラグメントである請求項66記載の錯体。
- R7及びR8が、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―C(O)R17、―SO2NR17R18、―NR17R18、―OR17、―S(O)2R17、―COOR17、―S(O)2OR17、―OC(O)R17、―C(O)NR17R18、―NR17C(O)R18、―NR17SO2R18[式中、R17及びR18はH及びアルキルから選択される]から選択される請求項5〜67のいずれかに記載の錯体。
- R7及びR8が、Hである請求項5〜67のいずれかに記載の錯体。
- R17及びR18が、H及び(C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6)アルキルから選択される請求項5〜69のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、ガンマ線の放出体、又は、α粒子、電子及びポジトロンから選択される粒子である請求項1〜70のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、アクチニド及びランタニドから選択される請求項1〜71のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、U、Pu、Fe、Cu、Ce、Nd、Eu、Sm、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Yb、Lu、Y、Th、Zr、In、Ga、Bi、Ra及びAcから選択される原子のイオン請求項1〜71のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、Ra―223、Bi―213、Ac―225、及びU―230から選択される請求項1〜71のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、Thの同位体である請求項1〜71のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、Th―227及びTh―232から選択される請求項75記載の錯体。
- 前記放射性核種が、2+、3+、又は4+のイオンである請求項1〜76のいずれかに記載の錯体。
- 前記放射性核種が、3+のイオンである請求項1〜77のいずれかに記載の錯体。
- 任意の前記請求項記載の錯体を動物に投与し、それによって疾患を改善又は取り除くことを含む、動物における疾患を治療する方法。
- (a)請求項1〜78のいずれかに記載の錯体を動物に投与する工程、及び(b)前記錯体によって発せられる信号の有無を検出する工程を含む、動物における疾患を診断する方法。
- 前記検出工程が、信号に基づく画像を得ることを含む請求項80記載の方法。
- 前記疾患が、癌である請求項79〜81のいずれかに記載の方法。
- 前記錯体が、ターゲティング部分に対するリンカーを含み、そして前記方法が、更に、前記ターゲティング部分をターゲティング部位に結合させることによって、動物における前記ターゲティング部位に対して前記錯体を局在化させる工程も含む請求項79〜82のいずれかに記載の方法。
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