JP2021000263A

JP2021000263A - ステント

Info

Publication number: JP2021000263A
Application number: JP2019115506A
Authority: JP
Inventors: 佐々木　誠; Makoto Sasaki; 誠佐々木; 琢郎新留; Takuro Niitome; 薇徐; Wei Xu; 修蔵山下; Shuzo Yamashita
Original assignee: Nihon Iryo Kiki Giken Co Ltd; Kumamoto University NUC
Current assignee: Nihon Iryo Kiki Giken Co Ltd; Kumamoto University NUC
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2021-01-07
Anticipated expiration: 2039-06-21
Also published as: JP7475003B2

Abstract

【課題】変形追随性を有し、かつ、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性を併せ有するステントの提供。【解決手段】コア構造体１と、コア構造体表面の少なくとも一部を被覆する単一または複数の被覆層と、を具備したステントであって、前記被覆層の少なくとも一つは、内膜肥厚抑制剤を含有し、かつ、架橋結合が導入されていないフィブロインから構成された、変形追随性を有し、かつ、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性を併せ有することを特徴とするステント。【選択図】図１

Description

本発明は、生体内の管腔、特に血管の治療に用いられるステントに関する。

冠動脈の狭窄や閉塞によって引き起こされる虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症など）は、心筋への血液（栄養や酸素など）の供給を妨げる重篤な疾患であり、日本人の死因の第二位に挙げられる。当該疾患の治療として、近年では、胸部を切開するような外科的な手術（冠動脈バイパス手術）ではなく、カテーテルを用いた低侵襲性の術式（経皮的冠動脈形成術）が広く普及している。中でも、冠動脈ステント留置術は、従来のバルーン形成術に比べて、狭窄の再発（再狭窄）の発症率が小さいため、最も有効な治療法であると考えられている。

現在用いられている薬剤溶出性ステントの多くは、内膜肥厚抑制剤を担持するためにポリエステル系高分子がコーティングされている。しかしながら、当該ポリエステルは血管内皮細胞によるステント内腔の内皮化を阻害するため、慢性期に血小板凝集による血栓形成を引き起こすリスクを内在しており、また、血栓症を防止するために、副作用発現率の高い抗血小板薬を内服しなければならないという問題を有している。
特許文献１には、基材の表面が抗血栓性と血管内皮細胞接着性を併せ持つ生体適合性高分子層で覆われ、生体に埋め込みまたは接合して使用される生体適合性器具（ステント）であって、前記高分子層が、細胞接着ペプチド含有高分子の架橋による高分子マトリックスよりなる生体適合性器具が開示されている。
しかしながら、特許文献1に記載のステントにおいては、被覆層に架橋結合が導入されているため、血管内挿入時におけるステントの変形追随性に不安があり、また、ステントはステンレス等の生体非吸収性の金属材料から形成され、生体内で所定期間機能した後、消失する生体吸収性ステントに関する示唆はない。

ＷＯ２０１１−０９６４０２

本発明は、血管内に挿入しやすく、表面に抗血栓性と血管内皮細胞接着性を併せ持つ被覆層を有するステントを提供すること、とくに、所定期間経過後、生体内で徐々に消失する生体吸収性ステントを提供することを課題としている。

本発明者らは、上記の目的を達成するために、ステントの被覆層を形成する生分解性素材として、優れた生体親和性を有するフィブロインに注目して鋭意検討の結果、本発明に到達した。

本発明第1の構成は、コア構造体と、コア構造体表面の少なくとも一部を被覆する単一または複数の被覆層と、を具備したステントであって、前記被覆層の少なくとも一つは、内膜肥厚抑制剤を含有し、かつ、架橋結合が導入されていないフィブロインから構成された、変形追随性を有し、かつ、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性を併せ有することを特徴とするステントである。
本発明において、コア構造体とは、螺旋状に形成された、拡張性を有する管状部材（ステント骨格部材）をいう。本発明において、前記被覆層の層厚は、１μｍ以上、１０μｍ以下であることが好ましい。

本発明第２の構成は、前記第１の構成において、前記コア構造体が金属材料から形成されていることを特徴とする。前記金属材料としては、従来から知られている金属材料が用いられるが、具体例としては、ステンレス鋼、タンタル、ニッケル‐チタン合金(ニチノールを含む)、コバルト・クロム合金、非生体吸収性のマグネシウム合金、生体吸収性のマグネシウム合金などの金属材料が用いられる。
本発明第３の構成は、前記第２の構成において、前記金属材料の中でも、コバルト・クロム合金が用いられることを特徴とする。

本発明第４の構成は、前記第２の構成において、前記金属材料が生体吸収性マグネシウム合金であるステントであることを特徴とする。本発明で用いられる生体吸収性マグネシウム合金としては、ＡＺシリーズ（Ｍｇ−Ａｌ−Ｚｎ）（ＡＺ３１、ＡＺ６１、ＡＺ９１など）、ＡＭシリーズ（Ｍｇ−Ａｌ−Ｍｎ）、ＡＥシリーズ（Ｍｇ−Ａｌ−ＲＥ）、ＥＺシリーズ（Ｍｇ−ＲＥ−Ｚｎ）、ＺＫシリーズ（Ｍｇ−Ｚｎ−Ｚｒ）、ＷＥシリーズ（Ｍｇ−ＲＥ−Ｚｒ）、ＡＸまたはＡＸＪシリーズ（Ｍｇ−Ａｌ−Ｃａ）などが挙げられるが、なかでも、人体に対する為害性のあるアルミニウム（Al）とレアメタル（RE）を含有しないマグネシウム合金が挙げられる。

本発明第６の構成は、前記第１の構成のステントにおいて、前記内膜肥厚抑制剤がシロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムスおよび／またはパクリタキセルであることを特徴とする。

本発明第１の構成のステントは、コア構造体表面の少なくとも一部、好ましくは、コア構造体表面の全域を被覆する被覆層が、内膜肥厚抑制剤を含有するフィブロインから形成されていることにより、血管内膜肥厚を抑制しつつ、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性(抗血栓性)とを有しており、しかも、被覆層が、架橋結合が導入されていないフィブロインから形成されているため変形追随性を有しており、バルーンに取り付けられたステントは血管内に挿入されて所定の箇所に留置されやすいという特性を有する。
また、本発明において被覆層を形成するフィブロインには、架橋結合の導入がないため、ステントのコア構造体を生体吸収性マグネシウム合金から形成した場合、所定期間経過後、マグネシウム合金とともに、フィブロイン層も生分解されて消失して、生体吸収性ステントを形成することができる。

本発明第３の構成のステントは、従来から使用されているコバルト・クロム合金からステントが形成されているが、内膜肥厚抑制剤を含有し、かつ架橋結合が導入されていないフィブロインから被覆層が形成されているため、変形追随性を有し、所定箇所の血管内に挿入しやすく、しかも、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性を有しているため、従来のステント使用に伴う副作用が軽減されるという効果を奏する。

本発明第４の構成において、コア構造体を生体吸収性マグネシウム合金で形成した場合には、被覆層のフィブロインは、マグネシウム合金の溶出を適度に抑制する効果を有しており、所定期間経過後、ステントは血管内から消失するので、ステント挿入に伴う後遺症がなく、ステント挿入に伴う患者への負担・副作用を軽減することができる。

この発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明からより明瞭に理解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、この発明の範囲を定めるために利用されるべきではない。この発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。添付図面において、複数の図面における同一の参照番号は、同一部分を示す。
本発明ステントの構成要素を示す模式図。本発明ステントの骨格構造の一例を示す平面図。本発明ステントの骨格構造の他の一例を示す平面図。本発明ステントの縮径ならびに拡径がもたらす物理変化を示す模式図。内径３ｍｍに拡径された本発明ステントの顕微鏡観察像の一例である。拡径前後の本発明に係るステント（実施例１）の表面ＳＥＭ像である。拡径前後の本発明に係るステント（実施例２）の表面ＳＥＭ像である。拡径前後の比較例１の表面ＳＥＭ像である。血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の本発明に係るステント（実施例３）の表面ＳＥＭ像である。血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の比較例２（ａ）および３（ｂ）の表面ＳＥＭ像である。血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の本発明に係るステント（実施例３）の表面に接着した内皮細胞染色像である。血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の比較例２（ａ）および３（ｂ）の表面に接着した内皮細胞染色像である。血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の本発明に係るステント（実施例３）の表面に接着した血小板染色像である。血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の比較例２（ａ）および３（ｂ）の表面に接着した血小板染色像である。

（ステントの基本構造）
本発明のステントの一例は、図１に示すように、生体非吸収性のＳＵＳ３１６Ｌ、ＣｏＣｒ合金、ＮｉＴｉ合金ならびに生体吸収性マグネシウム合金（生体吸収性Ｍｇ合金）のような金属材料からなるコア構造体１と、前記コア構造体１の表面全域あるいは一部の表面に形成された薬剤を含有するフィブロイン層２から構成される。尚、コア構造体１と薬剤含有フィブロイン層２との間または薬剤含有フィブロイン層２上に、薬剤を含有しない単一のフィブロイン層が形成されてもよい。

（コア構造体）
本発明のステントのコア構造体としては、従来から知られている金属材料、具体例としては、ステンレス鋼、タンタル、ニッケル‐チタン合金(ニチノールを含む)、コバルト・クロム合金、非生体吸収性のマグネシウム合金、生体吸収性のマグネシウム合金などの金属材料が用いられる。
本発明のステントのコア構造体を構成する生体吸収性マグネシウム合金は、９０質量％以上のマグネシウム（Ｍｇ）を主成分、亜鉛（Ｚｎ）、ジルコニウム（Ｚｒ）およびマンガン（Ｍｎ）を副成分として含有し、かつ、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、サマリウム（Ｓｍ）、セリウム（Ｃｅ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ランタン（Ｌａ）の内の少なくとも１種のレアアース（ＲＥ）およびアルミニウム（Ａｌ）を含有していなく、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、コバルト（Ｃｏ）および銅（Ｃｕ）からなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金から構成されるのが好ましい。
本発明において好ましい生体吸収性マグネシウム合金は、質量％で、１．００〜２．００％のＺｎ、０．０５％以上０．８０％未満のＺｒ、０．０５〜０．４０％のＭｎを含有し、残部がＭｇおよび不可避的不純物からなり、アルミニウム（Al）とレアメタル（RE）を含有しないマグネシウム合金が好ましい。

（マグネシウム合金表面のフッ化処理）
マグネシウム合金表面の防食性を向上させるために、マグネシウム合金表面に化成処理を施すことが考えられる。最適な化成処理の一つとして、フッ化処理が挙げられる。フッ化処理の条件は、フッ化マグネシウム層を形成することができる限り、特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸水溶液などの処理液中にマグネシウム合金を浸漬して行うことができる。浸漬に際しては、例えば、５０〜２００ｐｐｍ、好ましくは８０〜１５０ｐｐｍで振盪を行うのが好ましい。その後、フッ化マグネシウム層が形成されたマグネシウム合金を取り出し、洗浄液（例えば、アセトン水溶液）で十分洗浄する。洗浄は、例えば超音波洗浄を行い、洗浄後、マグネシウム合金を乾燥させる場合、減圧下５０〜６０℃において２４時間以上乾燥させる方法が用いられるのが好ましい。
フッ化マグネシウム層は、フッ化マグネシウムを主成分として構成される。例えば、９０％以上含まれるＭｇＦ_２を主成分として構成されてもよい。さらに、副成分として、ＭｇＯならびにＭｇ（ＯＨ）_２のような酸化物ならびに水酸化物を含有していてもよい。

（フィブロイン）
本発明において用いられるフィブロインは、分子が規則正しく並び、主にグリシン、アラニン、セリンを含む結晶性部分とチロシンなどを含む非晶性部分とで構成され、通常、繊維状たんぱく質の一種として知られているものであれば、特に限定されない。例えば、市販品として入手すること、繭からの抽出や絹糸腺からの抽出などのこれまでに知られている抽出方法を利用することなどが挙げられる。本発明において用いられるフィブロインには架橋結合の導入は行われていない。ここで架橋結合の導入が行われていない場合としては、フィブロイン分子間においてアミノ酸の官能基にペプチド結合以外の共有結合が形成されない場合が挙げられる。

（コア構造体の表面性状）
コア構造体表面を平滑にして均一な酸化被膜を形成するための前処理として、レーザー加工されたステント骨格を鏡面研磨するのが好ましい。

（コア構造体のステント骨格形状）
本発明のステントは、従来のものを含めて種々の骨格形状を用いることができる。例えば、図２ならびに図３に示す骨格形状が挙げられる。

（薬剤層）
本発明のステントは、コア構造体の表面全域あるいは一部の表面に、フィブロインと薬剤からなる被覆層が形成されている。薬剤としては、血管内膜肥厚抑制剤が適当であり、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、パクリタキセル等が挙げられる。

（被覆層形成方法）
フィブロインを含む被覆層（以下、フィブロイン層と称する場合がある）を形成するために、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を溶媒とするフィブロイン溶液をスプレーコーティングする方法が用いられるのが好ましい。スプレーコーティングはステント骨格の全表面にフィブロイン溶液を均一に塗布することが好ましい。また、より結晶性の高いフィブロイン層を形成するために、フィブロイン溶液をスプレーコーティングするのと同時あるいはスプレーコーティングした後、エタノールをスプレーコーティングしてもよい。フィブロイン層が形成された後、減圧下における２４時間以上の乾燥工程を設けるのが好ましい。

（ステントの性能)
上記のように、フィブロインと薬剤からなる被覆層が形成されたステントでは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）において、所望の薬剤徐放挙動が得られ、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液において、優れた血管内皮細胞接着性ならびに抗血小板接着性が認められる。
また、ステントは、使用時、バルーンカテーテルへのクリンプ(縮径)ならびにステンティング(拡径)による塑性弾性変形を受けることになる（図４）

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

ステントサンプルとして、ＣｏＣｒ合金ならびに生体吸収性Ｍｇ合金からなるコア構造体を、図２に示すデザインを有するステント骨格に加工した。尚、図３に示すデザインを採用した場合においても、同様の結果が得られた。

（１）ステント骨格の作製
ＣｏＣｒ合金ならびに生体吸収性Ｍｇ合金からなる厚さ１５０μｍ（外径１．８ｍｍ／内径１．５ｍｍ）の細管を、それぞれ図２に示す形状にレーザー加工して、ステント骨格を得た。

（２）電解研磨
ＣｏＣｒ合金製ならびに生体吸収性Ｍｇ合金製のステント骨格を、電解液中に陽極側として浸漬させ、陰極側である金属板との間に直流電源を介して接続した後、電圧を印加することによって陽極のステント骨格を厚さ７０μｍ（ＣｏＣｒ合金）ならびに１００μｍ（生体吸収性Ｍｇ合金）になるまで鏡面研磨して平滑表面を有するコア構造体を得た。尚、生体吸収性Ｍｇ合金製のコア構造体については、生体吸収性Ｍｇ合金の耐食性を向上させるために、電解研磨後にフッ化水素酸を用いて表面処理を施した。

（３）テストサンプル
ＣｏＣｒ合金製ならびに生体吸収性Ｍｇ合金製のコア構造体を用いて、下記の実施例および比較例に示すステントサンプルを作製した後、バルーンカテーテルの遠位端部分に取り付けたバルーンに、ステントサンプルが外径１．１ｍｍ（ＣｏＣｒ合金）ならびに外径１．２ｍｍ（生体吸収性Ｍｇ合金）になるようにクリンプ（縮径）した後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。この条件と同一条件でそれぞれ計５本のサンプルを調製した。

（フィブロイン層の変形追従性評価）
血管留置後のステントが性能を発揮するには、コア構造体表面の被覆層が剥離・脱離してはならない。つまり、バルーンカテーテルによるコア構造体の拡張（拡径）に対して、薬剤含有フィブロイン層が剥離・脱離することなく、追従しなければならない。そこで、バルーンカテーテルにクリンプしたＣｏＣｒ合金ステントサンプルを、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に２分間浸漬した後、内径が３ｍｍになるまで均一に拡径（図５）し、１００ｒｐｍで１４日間振盪した。１４日目にステントサンプルを採取し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いてステントサンプル表面の変化を観察した。

（フィブロイン層からのシロリムス溶出性評価）
上記（変形追随性評価）と同様の方法により、３７℃のＰＢＳ中で拡径したＣｏＣｒ合金ステントサンプルを、１００ｒｐｍで１４日間振盪した。１，３，７，１４日目にＰＢＳを採取し、紫外可視分光光度計ＵＶ−２４５０（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社）を用いてＵＶ吸収（２７８ｎｍ）を測定した。

（フィブロイン層による防食性評価）
生体吸収性Ｍｇ合金ステントサンプルに対するフィブロイン層による防食効果を評価した。上記（変形性追随性評価）と同様の方法により、３７℃の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で拡径した生体吸収性Ｍｇ合金ステントサンプルを、５％ＣＯ_２雰囲気下、１００ｒｐｍで２８日間振盪した。この段階において、ステントはバルーンカテーテルへのクリンプ（縮径）ならびに拡径による塑性弾性変形（物理変化）を受けたことになる（図４）。２８日目に、抽出したステントサンプルのラディアルフォースを測定すると共に、表面をＳＥＭ観察した。また、クロム酸で超音波洗浄し、水酸化マグネシウム等の腐食生成物を完全に除去し、コア構造体の重量変化を評価した（ｎ＝５）。尚、ラディアルフォース測定には、ＲＸ５５０／６５０（ＭａｃｈｉｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いた。

（フィブロイン層の内皮細胞接着性評価）
上記（変形性追随性評価）と同様の方法により、３７℃のＰＢＳ中で拡径した生体吸収性Ｍｇ合金ステントサンプルを、５×１０^５／５００μｌのヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を含有する細胞培地に配置して、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下で培養した。培養４日後に、ステントサンプルをＰＢＳで洗浄し、ステントサンプル表面の細胞を２．５％グルタルアルデヒド＋４％パラホルムアルデヒドを用いて固定化処理した。次に、界面活性剤ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を用いて処理した後、細胞核および細胞アクチンをそれぞれＤＡＰＩおよびファロイジンを用いて染色した。そして、蛍光顕微鏡を用いてステントサンプル表面の細胞形態を観察した。

（フィブロイン層の抗血小板接着性評価）
上記（変形性追随性評価）と同様の方法により、３７℃のＰＢＳ中で拡径した生体吸収性Ｍｇ合金ステントサンプルを、５００μｌの血小板含有血漿に配置して、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下で培養した。尚、血小板血漿は、ウサギ血液を１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離することによって得た。培養１時間後に、ステントサンプルをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、ステントサンプル表面の細胞を２．５％グルタルアルデヒド＋４％パラホルムアルデヒドを用いて固定化処理した。次に、エタノール水溶液を用いて脱水処理した後、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いてステントサンプル表面の血小板接着を観察した。

［実施例１］
０．５ｗｔ％シロリムスを含有する１ｗｔ％フィブロイン溶液をＣｏＣｒ合金製のコア構造体の表面にスプレーコーティングし、重量２００±２０μｇ、層厚２μｍのシロリムス含有フィブロイン層を有するステントサンプル（図１）を調製した。
まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせつつ、０．５ｗｔ％シロリムスと１ｗｔ％フィブロインをＨＦＩＰに溶解したコーティング溶液を０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下において３分間乾燥した後、残りの半分をコーティングした。そして、全面コーティングサンプルを、減圧下において２４時間乾燥した。

［実施例２］
０．５ｗｔ％シロリムスを含有する１ｗｔ％フィブロイン溶液とエタノールとを同時にＣｏＣｒ合金製のコア構造体の表面にスプレーコーティングし、重量２００±２０μｇ、層厚２μｍのシロリムス含有フィブロイン層を有するステントサンプル（図１）を調製した。まず、コア構造体を研磨した後、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下９ｍｍの位置で、１２０ｒｐｍを伴う往復運動をさせつつ、０．５ｗｔ％シロリムスと１ｗｔ％フィブロインをＨＦＩＰに溶解したコーティング溶液とエタノールとを同時に０．０２ｍＬ／分でノズルより噴射し、約１２０秒間にわたって、コア構造体の端から中央までの表面にコーティングした。続いて、減圧下において３分間乾燥した後、残りの半分をコーティングした。そして、全面コーティングサンプルを、減圧下において２４時間乾燥した。

［比較例１］
実施例１と同様の方法により、０．５ｗｔ％シロリムスを含有する１ｗｔ％ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のＴＨＦ溶液をＣｏＣｒ合金製のコア構造体の表面にスプレーコーティングし、重量２００±２０μｇ、層厚２μｍのシロリムス含有ＰＬＬＡ層を有するステントサンプルを調製した。

（フィブロイン層の変形追従性評価結果）
内径３ｍｍに拡径した直後ならびに振盪１４日目において、採取したステントサンプルの表面を観察した結果を図６〜８に示す。
本発明に基づくステントサンプル（実施例１および２）のシロリムス含有フィブロイン層には、拡径に伴う亀裂が認められず（図６および７）、コア構造体に対する優れた接着性と変形追従性を有することが示唆された。一方、本発明に該当しないシロリムス含有ＰＬＬＡを有するステントサンプル（比較例１）では、拡径に伴う複数の亀裂が認められ（図８）、優れた結晶性を有するＰＬＬＡが拡径に追従し難いことが示唆された。

（フィブロイン層からのシロリムス溶出性評価結果）
振盪１，３，７，１４日目において、ＰＢＳ中に溶出したシロリムスを定量した。ＰＢＳ浸漬前のコア構造体表面に塗布したシロリムス量を基に、シロリムス溶出率を算出した結果を表１に示す。
本発明に基づくシロリムス含有フィブロイン層を有するステントサンプル（実施例１および２）は、経時的なシロリムス溶出性が認められ、フィブロインの結晶構造が優れたシロリムス担持能と徐放能を併せ持つことが示唆された。一方、本発明に該当しないシロリムス含有ＰＬＬＡ層を有するステントサンプル（比較例１）では、１日目にシロリムス溶出が認められるが、３日目以降には経時的な変化がなく、ＰＬＬＡの優れた結晶性によりシロリムス溶出が抑制されていることが示唆された。

［実施例３］
実施例１と同様の方法により、０．５ｗｔ％シロリムスを含有する１ｗｔ％フィブロイン溶液を生体吸収性Ｍｇ合金製のコア構造体の表面にスプレーコーティングし、合計２００±２０μｇのシロリムス含有フィブロイン層を有するステントサンプル（図１）を調製した。

［比較例２］
実施例１と同様の方法により、０．５ｗｔ％シロリムスを含有する１ｗｔ％ＰＬＬＡのＴＨＦ溶液を生体吸収性Ｍｇ合金製のコア構造体の表面にスプレーコーティングし、合計２００±２０μｇのシロリムス含有ＰＬＬＡ層を有するステントサンプルを調製した。

［比較例３］
生体吸収性Ｍｇ合金製のコア構造体を研磨したステントサンプルを調製した。

（フィブロイン層による防食性評価結果）
振盪２８日目において、採取したステントサンプルのコア構造体の重量を測定すると共に、コア構造体の表面を観察した。浸漬前のコア構造体の重量を基に、浸漬・振盪後の重量残存率を算出した結果を表２に、表面ＳＥＭ観察した結果を図９ならびに１０に示す。尚、浸漬前のコア構造体の重量は、いずれも５．９ｍｇであった。
また、浸漬前のステントサンプルのラディアルフォースを基に、浸漬・振盪後のステントサンプルのラディアルフォース残存率を算出した結果を表３に示す。尚、浸漬前のステントサンプルのラディアルフォースは、いずれも６４．０Ｎ／ｍｍであった。

本発明に基づくシロリムス含有フィブロイン層を有するステントサンプル（実施例３）は、比較サンプル（比較例２および３）に比べて、重量残存率ならびにラディアルフォース残存率が高く、フィブロイン層によって腐食が抑制されていることが示唆された。本発明に該当しないシロリムス含有ＰＬＬＡ層を有するステントサンプル（比較例２）では、拡径に伴う複数の亀裂が引き金となり、局所的な腐食をもたらしていることが示唆された。また、いずれの被覆層も有さないステントサンプル（比較例３）では、激しい腐食が生じていることが示唆された。

（フィブロイン層の内皮細胞接着性評価結果）
培養４日目において、ステントサンプルの表面に接着した細胞を観察した結果を図１１ならびに１２に示す。
本発明に基づくステントサンプル（実施例３）の表面に接着した細胞は、比較サンプル（比較例２および３）に比べて、細胞骨格が伸展しており、フィブロイン層の優れた細胞適合性が認められた。一方、本発明に該当しないステントサンプル（比較例２および３）では、接着した細胞の数も少なく、骨格の伸展も軽微であった。

（フィブロイン層の抗血小板接着性評価結果）
培養４日目において、ステントサンプルの表面に接着した血小板を観察した結果を図１３ならびに１４に示す。
本発明に基づくステントサンプル（実施例３）の表面に接着した血小板の密度は、比較サンプル（比較例２および３）に比べて、明白に小さく、フィブロイン層の優れた抗血小板接着性が認められた。

本発明は、変形追随性を有し、かつ、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性を併せ有するステントを提供することにより、医療技術発展に大いに貢献するので、産業上の利用可能性が極めて大きい。

以上のとおり、図面を参照しながら好適な実施例を説明したが、当業者であれば、本明細書を見て、自明な範囲内での種々の変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内のものと解釈される。

Claims

コア構造体と、コア構造体表面の少なくとも一部を被覆する単一または複数の被覆層と、を具備したステントであって、前記被覆層の少なくとも一つは、内膜肥厚抑制剤を含有し、かつ、架橋結合が導入されていないフィブロインから構成された、変形追随性を有し、かつ、血管内皮細胞接着性と抗血小板接着性を併せ有することを特徴とするステント。
請求項1に記載のステントにおいて、前記コア構造体は金属材料から形成されているステント。
請求項２に記載のステントにおいて、前記金属材料がコバルト・クロム合金であるステント。
請求項２に記載のステントにおいて、前記金属材料が生体吸収性マグネシウム合金であるステント。
請求項４に記載のステントにおいて、前記生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体表面には、フッ化マグネシウム層が形成され、前記フッ化マグネシウム層上に前記被覆層が形成されているステント。
請求項１に記載のステントにおいて、前記内膜肥厚抑制剤がシロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムスおよび／またはパクリタキセルであるステント。