JP2021000084A - インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 - Google Patents
インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021000084A JP2021000084A JP2020108721A JP2020108721A JP2021000084A JP 2021000084 A JP2021000084 A JP 2021000084A JP 2020108721 A JP2020108721 A JP 2020108721A JP 2020108721 A JP2020108721 A JP 2020108721A JP 2021000084 A JP2021000084 A JP 2021000084A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fusion protein
- activity
- sequence
- polypeptide
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 218
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 217
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 title claims abstract description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 338
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims abstract description 338
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 125
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 73
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 44
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 63
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 63
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 63
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 57
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 46
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 35
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 16
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- -1 n Species 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 62
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 55
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 32
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 32
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 21
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 7
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 5
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 4
- 230000006057 immunotolerant effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167883 Aotus lemurinus Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150051019 Klrg1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-1-ol Chemical class CCCC(O)Cl LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282708 Aotus <primate> Species 0.000 description 1
- 241000282709 Aotus trivirgatus Species 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 101100228196 Caenorhabditis elegans gly-4 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283087 Equus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940124753 IL-2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000077802 Procambarus troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010033706 glycylserine Proteins 0.000 description 1
- 210000005255 gram-positive cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Abstract
Description
配列表の正式なコピーは、米国標準コード情報交換(ASCII)に準拠して、ファイル名464173seqlist.txt、作成日2015年7月30日、およびサイズ139KBで、EFS−Webを介してテキストファイルとして明細書と同時提出された。EFS−Webを介して提出された配列表は、明細書の一部であり、これによって出典明示により本明細書中にその全体が組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)、国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所(NIDDK)により授与された認可番号R01 DK093866による政府の支援によりなされた。政府は本発明における一定の権利を有する。
インターロイキン−2(IL−2)は、癌およびHIV/AID患者における免疫応答を高めるための試みにおいて使用されてきた生物製剤である。より最近では、より低用量のIL−2は、自己組織の自己免疫様攻撃に関連する望ましくない免疫応答を抑制するために選択的に耐性を高めるために使用されている。重要なことに、これらの低用量のIL−2は、自己反応性T細胞の増強または再活性化のいかなる兆候も示さなかった。それにもかかわらず、IL−2は、その有効性を限定するインビボでの非常に短い半減期、および高用量での毒性を含み、治療剤として重要な欠点を有する。これらの理由に関して、改善された薬物動態および使用のための応答の持続性を有する、新規のIL−2生物製剤が必要とされる。
本発明は、発明の実施形態の全てが示されるわけではないいくつかの添付の図面を参照して、より詳細に以下に記載されるだろう。実際に、これらの発明は多くの様々な形態で具体化されてもよく、本明細書中に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない;むしろ、これらの実施形態は、適用される法的要件を満たすよう提供される。同様の番号は、全体を通して同様の要素を指す。
現在の技術は、弱い薬理学的な特性、特にその有用性を制限する短い半減期を有する組換えインターロイキン−2(IL−2)の使用に依存している。インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ(IL−2/IL−2Rα)融合タンパク質は、組換え型IL−2と他のIL−2融合タンパク質からそれらを分離する固有の特性を有することが、本明細書中で提供される。第一に、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質のサイズはインビボでその半減期を増加させるだろう。第二に、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質の関連における、IL−2とIL−2Rα(IL−2Rの1つのサブユニット)との間の弱い相互作用は、IL−2の有効性を延長するもう一つの機構を提供する。作用の特定の機構に限定されないが、IL−2活性の延長された有効性が、IL−2部分と、IL−2/IL−2Rα融合物のIL−2RαおよびIL−2Rを発現する細胞の間の競合的な相互作用を介して生じてもよい。
インターロイキン−2受容体アルファ(IL−2Rα)ポリペプチドもしくは機能的なバリアントまたはその断片の細胞外ドメインを含む、または、インターロイキン−2受容体アルファ(IL−2Rα)ポリペプチドもしくは機能的なバリアントまたはその断片の細胞外ドメインからなる第二のポリペプチドにインフレームで融合された、インターロイキン−2(IL−2)もしくは機能的なバリアントまたはその断片を含む第一のポリペプチドを含む、融合タンパク質が提供される。
本明細書中で使用される場合、「インターロイキン−2」または「IL−2」は、特に示さない限り、霊長類(例えば、ヒト)およびげっ歯類(例えば、マウスおよびラット)、ならびに家畜哺乳動物もしくは農業哺乳動物などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然型または組換え型IL−2を指す。当該用語は、未処理のIL−2、並びに、細胞でのプロセシングに起因するIL−2の任意の形態(つまり、IL−2の成熟型)を包含する。当該用語は、例えば、スプライスバリアントまたは対立形質バリアント、ならびに非天然型などの、IL−2の天然に存在するバリアントおよび断片も包含する。ヒトIL−2(20アミノ酸シグナル配列を有する)の典型的な成熟型のアミノ酸配列は、配列番号2に示される。未処理のヒトIL−2は、成熟したIL−2分子に存在しないN末端20アミノ酸シグナルペプチド(配列番号1)をさらに含む。マウスIL−2(20アミノ酸シグナル配列を有する)の典型的な成熟型のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。未処理のマウスIL−2は、成熟したIL−2分子に存在しないN末端20アミノ酸シグナルペプチド(配列番号3)をさらに含む。図2Aおよび図2Bも参照されたい。「野生型IL−2」とも称される「天然のIL−2」は、天然に存在するIL−2または組換え型IL−2を意図する。
「CD25」または「IL−2受容体α」もしくは「IL−2Rα」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に示さない限り、霊長類(例えば、ヒト)およびげっ歯類(例えば、マウスおよびラット)、ならびに家畜哺乳動物もしくは農業哺乳動物などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然型または組換え型IL−2Rαを指す。当該用語は、例えば、スプライスバリアントまたは対立形質バリアント、または非天然型などの、IL−2Rαの天然に存在するバリアントも包含する。ヒトIL−2は、その受容体系、IL−2Rを介したシグナル伝達を介するその生物学的効果を発揮する。IL−2およびその受容体(IL−2R)は、免疫応答に重大なT細胞増殖および他の基本的な機能に必要とされる。IL−2Rは、アルファ(p55)、ベータ(p75)、およびガンマ(p65)鎖である3つの非共有結合的に連結されたI型膜貫通タンパク質からなる。ヒトIL−2Rアルファ鎖は、219アミノ酸の細胞外ドメイン、19アミノ酸の膜貫通ドメイン、および13アミノ酸の細胞内ドメインを含有する。IL−2Rアルファ(IL−2Rα)の分泌された細胞外ドメインが、本明細書中に記載される融合タンパク質において利用され得る。
IL−2/IL−2Rα融合タンパク質はさらなるエレメントをさらに含むことができる。かかるエレメントは、融合タンパク質の発現を助け、融合タンパク質の分泌を助け、融合タンパク質の安定性を改善し、タンパク質のより効率的な精製を可能にし、かつ/または活性融合タンパク質を調節することができる。
a.ポリヌクレオチド
IL−2/IL−2Rα細胞外ドメイン融合タンパク質またはその中に含有される多様な構成要素(すなわち、IL−2Rα細胞外ドメイン、IL−2Rαポリペプチド、リンカー配列および/またはコザック配列)をコードするポリヌクレオチドの断片およびバリアントが、本発明の多様な方法および組成物において利用され得る。「断片」という用語は、ポリヌクレオチドの部分、および、それによってコードされたタンパク質またはポリペプチドの部分を意図する。ポリヌクレオチドの断片は、天然タンパク質の生物学的活性を保持し、それ故にIL−2活性、IL−2Rα細胞外ドメイン活性、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質活性を有するタンパク質断片をコードすることができ、またはもしリンカー配列をコードする場合、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質の所望の活性を提供できる。
「バリアント」タンパク質という用語は、天然タンパク質のN末端および/またはC末端への1つ以上のアミノ酸の欠失(いわゆるトランケーション(truncation))または付加;天然タンパク質中の1つ以上の部位での1つ以上のアミノ酸の欠失または付加;または天然タンパク質中の1つ以上の部位での1つ以上のアミノ酸の置換による、天然タンパク質由来のタンパク質を意図する。バリアントタンパク質は生物学的に活性である、つまり、それらは所望の生物学的活性、すなわち、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質活性、IL−2活性またはIL−2Rα細胞外ドメイン活性を有し続ける。かかるバリアントは例えば、遺伝子多型または人間の操作に起因してもよい。IL−2/IL−2Rα融合タンパク質またはその構成成分(すなわち、IL−2Rα細胞外ドメインポリペプチド、IL−2ポリペプチド、またはリンカー配列)のいずれかの生物学的活性バリアントは、本明細書中の他の所で記載される配列アライメントプログラムおよびパラメータにより決定される天然タンパク質に関するアミノ酸配列と、少なくとも約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を有するだろう。タンパク質の生物学的活性バリアントは、わずか1−15アミノ酸残基、6−10などのわずか1−10、わずか5、わずか4、3、2、または、たった1アミノ酸残基により、そのタンパク質と異なっていてもよい。
組成物は、本明細書で上述した多様な融合タンパク質ならびにそれらのバリアントおよび断片をコードする単離されたポリヌクレオチドをさらに含む。本明細書中に記載されるポリヌクレオチドを含むベクターおよび発現カセットはさらに開示される。一般的には、発現カセットは、ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたプロモーターならびに転写のおよび翻訳の終結領域を含むだろう。
免疫応答を調節するための多様な方法が提供される。
本明細書中で使用される場合、「調節する」という用語は、所与の活性または応答を誘導、阻害、増強、上昇、増加、または減少させることを含む。
対象における免疫応答を増加させるための多様な方法が提供される。かかる方法は、免疫応答の増加を必要とする対象に治療有効量のIL−2/IL−2Rα融合タンパク質を投与することを含む。このように、具体的な実施形態では、より高用量のIL−2の一過性の適用は、免疫エフェクターおよび記憶応答を高めるために利用される。
対象における免疫応答を減少させるための多様な方法が、提供される。かかる方法は、免疫応答の減少を必要とする対象に治療有効量のIL−2/IL−2Rα融合タンパク質を投与することを含む。
本明細書中に開示される多様なIL−2/IL−2Rα融合タンパク質(本明細書中で「活性化合物」としても称される)は、投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。かかる組成物は、典型的には、融合タンパク質および薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という語は、薬学的投与に適合する、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延薬剤等を含むことを意図する。薬剤的に活性な物質に関する、かかる培地および薬剤の使用は、当技術分野でよく知られている。任意の従来の培地または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除き、組成物におけるその使用が考慮される。補助活性化合物も組成物に組み込まれ得る。
本明細書中で使用される場合、「キット」は、本明細書中の他の所で記載されるように、免疫応答を調節することにおける使用のためのIL−2/IL−2Rα融合タンパク質を含む。本明細書中で使用される場合、「キット」および「系」という用語は、具体的な実施形態では、1つ以上の他の種類の要素または構成要素(例えば、他の種類の生化学試薬、容器、商業販売を目的とする包装などのパッケージ、使用説明書等)と組み合わせた少なくとも1つ以上のIL−2/IL−2Rα融合タンパク質を指すことを意図する。
上述したように、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質の多様な構成要素を含む、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質の活性バリアントおよび断片、または同一のものをコードするポリヌクレオチドが提供される。かかる構成要素は、IL−2、IL−2Rαの細胞外ドメイン、リンカー配列またはコザック配列を含む。融合タンパク質の活性バリアントもしくは断片または融合タンパク質の所与の構成要素により保持される活性は、本明細書の他の所でさらに詳細に説明される。
IL−2は、癌およびHIV/AID患者における免疫応答を高めるための試みにおいて使用されてきた生物製剤である。より最近では、はるかに低用量のIL−2を、自己組織の自己免疫様攻撃に関連する望ましくない免疫応答を抑制するために選択的に耐性を高めるために使用されてきた。重要なことに、これらの低用量のIL−2は、自己反応性T細胞の増強または再活性化の兆候を示さなかった。それにもかかわらず、IL−2は、その有効性を限定するインビボでの非常に短い半減期、および高用量での毒性を含み、治療剤として重大な欠点を有する。これらの理由から、新規のIL−2生物製剤を、その薬物動態ならびに1)制御性T細胞(Treg)および免疫寛容を高めるための低用量のIL−2−ベースの治療および2)免疫応答および免疫メモリーを高めるためのより高用量での補助療法、における使用のための応答の持続性を改善する目的で生産した。これらの目的を達成するために、インビボでIL−2R−ベアリングリンパ球の持続性のIL−2刺激の増加によりIL−2の有効性を増加させるようにこれらの融合を設計し、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質を開発した。これらの融合は、以下の通り操作されたタンパク質からなる(図1):1)効率的な翻訳のための最適化されたコザック配列を含有する、IL−2のリーダー配列;2)IL−2の全長配列;3)可変長のリシンまたはグリシン/セリンリンカー配列;4)発現するIL−2Rαの細胞外ドメインのコード配列;5)2アミノ酸グリシンスペーサー;6)精製のための6アミノ酸ポリヒスチジン領域;および7)2つの終止コドン。これらのマウスおよびヒトcDNA由来の予測されたタンパク質配列は、それぞれ図2Aおよび図2Bにおいて、IL−2/(GlySer)/IL−2Rα融合タンパク質に関して示される。これらのcDNAをpClneo発現ベクターにクローン化し、かつCOS7細胞におけるこれらの融合タンパク質の発現に使用した。培養上清の解析は、それぞれのマウス融合タンパク質が、インビトロでIL−2生物活性を示し、IL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rα融合タンパク質に関連するものが最適な活性であることを示した(図3A)。従って、この生物検定における抗IL−2の包含は、増殖を完全に阻害した(図3B)。より多い量のIL−2/(Gly3Ser)3/IL−2RαおよびIL−2/(Gly4Ser)4/IL−2RαをCHO細胞における発現後に調製し、かつ固定化されたニッケルへの融合タンパク質の6xHisタグの結合を介するアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。両方の融合タンパク質が同様に、IL−2Rαを発現する細胞への、2つの抗IL2Rα抗体(PC61および7D4)の結合を阻害したが(図4B)、マウスIL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rα融合タンパク質は、IL−2/(Gly4Ser)4/IL−2Rαより大きいIL−2生物活性を示し(図4A)、より大きいIL−2活性は前者の融合タンパク質に関連することを確認した。PC61および7D4の結合の阻害は、融合タンパク質のIL−2Rα部分が、これらの抗体に結合するのに十分な三次構造を保持したことも示す。しかしながら、これらの融合タンパク質は、IL−2Rαを発現する細胞への、IL−2RαのIL−2結合部位に対するモノクローナル抗体(3C7)の結合を阻害しなかった。この結果は、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質内のIL−2が、IL−2Rαの結合部位に空間的に近いことを意味する(図5)。これらの融合タンパク質のウェスタンブロット解析は、IL−2/IL−2Rαが55−65kDaであり、非還元条件下で幾分か速い移動度であり、かつそれは可溶性のIL−2Rαについて観察されたものより約15kDa大きいことを示した(図6A)。これ対応して、SDS−PAGEにより精製されたマウスIL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rαの直接解析は、異種の55−65kDa単量体タンパク質と一致し(図6B)、これはIL−2(15kDa)とIL−2Rα(40−50kDa)融合分子について予測されたサイズであり(図6)、ここで、IL−2Rαは、広範な可変グリコシル化によるサイズ異質性を示す(Malek and Korty,J Immunol.136:4092−4098,1986)。IL−2依存性シグナル伝達の直接の結果は、STAT5のチロシンリン酸化(pSTAT5)である。マウスIL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rαによるマウスの治療は、治療30分後に、TregにおけるpSTAT5の広範かつ選択的な活性化をもたらした(図7)。用量反応研究は、マウスIL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rαは、インビボでTregの多くの主要な活性に影響したことを示した(図8)。Tregに対するこれらの効果は、以下を含んだ:CD4+T細胞区画におけるTregの増加した提示(図8A)および数(未掲載);IL−2依存性CD25の増加(図8B);増殖マーカーKi67の発現により評価される増加した増殖(図8C);およびIL−2依存性の最終分化したKlrg1+Tregサブセットの分画の増加(図8D)。これらの効果は、非肥満糖尿病(NOD)マウスの脾臓および炎症性膵臓におけるTregについて最も顕著であった。標準CTLL IL−2生物検定において測定されるように、IL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rαに関連する1000ユニットのIL−2活性は、より低いが、Tregに対して容易に測定可能な効果を示した(図8)。IL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rα(2000ユニットのIL−2活性)で治療されたC57/BL6マウスに、組換え型IL−2(25,000ユニット)またはIL−2/抗IL−2のアゴニスト複合体(IL2/IC)(10,000ユニットのIL−2活性)を投与したマウスと比較した(図9)。IL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rαは、Tregの持続的な増大および関連する特性を誘導することにおいて、組換え型IL−2よりもはるかに有効であり、IL2/ICよりもわずかに有効である(図9)。免疫寛容原性Tregにおけるこれらの増加は、IL2/ICおよび組換え型IL−2と比較して、それぞれ、5および12.5倍低いレベルのIL−2活性だった。直接的に生体外でのTregにおけるpSTAT5のIL−2依存性活性化を考慮すると(図9)、これらのデータは、IL−2/IL−2Rαに関して約72時間の生物学的半減期を示唆する。糖尿病前のNODマウスは低量のIL−2/IL−2Rαで短期の治療を受けた(図10)。IL−2/IL−2Rαに関連する800UのIL−2活性で治療されたそれらのマウスにおいて、糖尿病の発症の遅延が観察された。免疫に関して、単回高用量のIL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rα(12,000UのIL−2活性)の適用もまた、CD8+T細胞応答、特に長寿命の免疫メモリー細胞を実質的に高めた(図11)。免疫化後の初期(28日)に、CD44hiCD62LloCD127hiエフェクターメモリー(EM)細胞はメモリープールを支配した;しかしながら、時間の増加とともにCD44hi CD62Lhi CD127hiセントラルメモリー(CM)細胞が増加し、CM細胞は免疫化後202日でメモリープールを支配した(図12)。従って、IL−2/(Gly3Ser)3/IL−2Rαは組換え型IL−2と類似の様式で機能して、免疫寛容原性および免疫抑制性TregおよびTエフェクター/メモリー応答の増加を介する免疫を高めるが、それは、1)より低い有効レベルのIL−2活性で;2)より持続的な生物学的反応で;および3)Tエフェクター/免疫メモリー細胞より低用量で応答するTregで階層を保持して、かかる応答を提供することにより改善された薬物動態を示す。これらの知見は、IL−2/IL−2Rα融合タンパク質が、適切な用量およびレジメンで投与される場合に免疫寛容または免疫メモリーを選択的に高める、IL−2活性を送達する薬剤の、改善されかつ新規のクラスを示すという考えを支持する。
Claims (28)
- (a)インターロイキン−2(IL−2)もしくは機能的なバリアントまたはその断片を含む、第一のポリペプチド;および
(b)第一のポリペプチドにインフレームで融合された第二のポリペプチドを含む、
融合タンパク質であって、
第二のポリペプチドが、インターロイキン−2受容体アルファ(IL−2Rα)の細胞外ドメインもしくは機能的なバリアントまたはその断片を含み、
ここで、融合タンパク質がIL−2活性を有する、融合タンパク質。 - 融合タンパク質が、天然型または組換え型IL−2と比較した場合、増加したIL−2の効能を有する、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 天然型または組換え型IL−2と比較した場合、融合タンパク質がインビボでIL−2Rベアリングリンパ球(bearing lymphocyte)の増加した持続性のIL−2刺激を有する、請求項1または2のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- (a)IL−2を含む第一のポリペプチドが、配列番号2と少なくとも70%の配列同一性を共有し;かつ/または、
(b)IL−2Rαの細胞外ドメインを含む第二のポリペプチドが、配列番号7と少なくとも70%の配列同一性を共有する、
請求項1−3のいずれか一項に記載の融合タンパク質。 - (a)IL−2を含む第一のポリペプチドが、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または99%の配列同一性を共有し;かつ/または、
(b)IL−2Rαの細胞外ドメインを含む第二のポリペプチドが、配列番号7と少なくとも85%、90%、95%または99%の配列同一性を共有する、
請求項4に記載の融合タンパク質。 - 第一のポリペプチドと第二のポリペプチドの間にインフレームで融合されたリンカー配列をさらに含む、請求項1−5のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- リンカー配列が:
(a)グリシン/セリンリンカー;
(b)配列番号11、12、13、14、15、40、41、50、51、または52に記載される配列;または、
(c)配列番号11、12、13、14、15、40、41、50、51、または52のいずれか1つと少なくとも90%または95%の配列同一性を有する配列を含む、
請求項6に記載の融合タンパク質。 - 融合タンパク質が、
(a)配列番号16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、36、37、38、39、43、44、45、46、54、55、56、57、58、59、60もしくは61のいずれかに記載のアミノ酸配列;または、
(b)配列番号16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、36、37、38、39、43、44、45、46、54、55、56、57、58、59、60もしくは61のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、または95%を有する配列を含む、
請求項7に記載の融合タンパク質。 - 融合タンパク質が、IL−2Rαの細胞外ドメイン中に少なくとも1つの変異を含む、請求項7に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質が、
(a)配列番号62または64のいずれかに記載のアミノ酸配列;または
(b)配列番号62または64のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、または95%を有する配列を含む、
請求項9に記載の融合タンパク質。 - 請求項1−10のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項11のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
- 宿主細胞が、CHO細胞またはCOS細胞を含む、請求項12に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞に、請求項1−8のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを導入し、かつ宿主細胞中で融合タンパク質を発現することを含む、請求項1−10のいずれかに記載の融合タンパク質を作製するための方法。
- 融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドが、宿主細胞中で活性なプロモーターに作動可能に連結されている、請求項14に記載の方法。
- 免疫応答の減少を必要とする対象に、治療有効量の請求項1−10のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与することを含む、対象における免疫応答を減少させるための方法。
- 対象が、自己免疫性疾患を有する、請求項16に記載の方法。
- 自己免疫性疾患が、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、セリアック病、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または全身性硬化症、移植片対宿主病、乾癬、円形脱毛症、またはHCV誘発性血管炎を含む、請求項17に記載の方法。
- 治療有効量の融合タンパク質が、免疫応答を減少させるために、成人一人当たり103から106IUのIL−2活性または成人一人当たり104±100倍のIL−2活性を含む、請求項16−18のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫応答の増加を必要とする対象に、治療有効量の請求項1−10のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与することを含む、対象における免疫応答を増加させるための方法。
- (a)対象に、治療有効量の請求項1−10のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与すること;および、
(b)対象にワクチンを投与すること、
を含み、ここで、融合タンパク質がワクチンの免疫原性を増強する、
対象におけるワクチンの免疫原性を増強する方法。 - (a)対象に、治療有効量の請求項1−10のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与すること;および、
(b)対象にワクチンを投与すること、
を含み、ここで、融合タンパク質がワクチンに対する抑制された免疫応答を克服する、
対象におけるワクチンに対する抑制された免疫応答を克服する方法。 - 治療有効量の融合タンパク質の投与およびワクチンの投与が、任意の順序で連続的である、請求項21または22に記載の方法。
- 治療有効量の融合タンパク質の投与およびワクチンの投与が同時である、請求項21または22に記載の方法。
- ワクチンが癌ワクチンである、請求項21−24のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の融合タンパク質が、免疫応答を増加させるために成人一人当たり少なくとも104から107IUのIL−2活性または成人一人当たり少なくとも105±100のIL−2活性を含む、請求項20−25のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項14−26のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、家畜哺乳動物または農業哺乳動物である、請求項14−26のいずれか一項に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023069282A JP2023099045A (ja) | 2014-08-06 | 2023-04-20 | インターロイキン-2/インターロイキン-2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462033726P | 2014-08-06 | 2014-08-06 | |
US62/033,726 | 2014-08-06 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017506395A Division JP6723982B2 (ja) | 2014-08-06 | 2015-08-05 | インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023069282A Division JP2023099045A (ja) | 2014-08-06 | 2023-04-20 | インターロイキン-2/インターロイキン-2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021000084A true JP2021000084A (ja) | 2021-01-07 |
JP7272663B2 JP7272663B2 (ja) | 2023-05-12 |
Family
ID=53836871
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017506395A Active JP6723982B2 (ja) | 2014-08-06 | 2015-08-05 | インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
JP2020108721A Active JP7272663B2 (ja) | 2014-08-06 | 2020-06-24 | インターロイキン-2/インターロイキン-2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
JP2023069282A Pending JP2023099045A (ja) | 2014-08-06 | 2023-04-20 | インターロイキン-2/インターロイキン-2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017506395A Active JP6723982B2 (ja) | 2014-08-06 | 2015-08-05 | インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023069282A Pending JP2023099045A (ja) | 2014-08-06 | 2023-04-20 | インターロイキン-2/インターロイキン-2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170233448A1 (ja) |
EP (1) | EP3177307A1 (ja) |
JP (3) | JP6723982B2 (ja) |
KR (1) | KR102653758B1 (ja) |
CN (2) | CN107074967B (ja) |
AU (3) | AU2015301071C1 (ja) |
BR (1) | BR112017001940A2 (ja) |
CA (1) | CA2957273C (ja) |
CL (1) | CL2017000284A1 (ja) |
CO (1) | CO2017002166A2 (ja) |
EA (2) | EA202091342A3 (ja) |
IL (2) | IL250007B (ja) |
MA (2) | MA40094B1 (ja) |
MX (1) | MX2017001062A (ja) |
MY (1) | MY180831A (ja) |
PE (1) | PE20170503A1 (ja) |
PH (1) | PH12017500042A1 (ja) |
SA (1) | SA517380842B1 (ja) |
SG (2) | SG10201913695PA (ja) |
TN (1) | TN2017000020A1 (ja) |
WO (1) | WO2016022671A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140044675A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
JP6306201B2 (ja) | 2014-02-06 | 2018-04-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | インターロイキン−2融合タンパク質及びその使用 |
MA40094B1 (fr) * | 2014-08-06 | 2022-05-31 | Univ Miami | Protéines de fusion de l'interleukine-2/récepteur alpha de l'interleukine-2 et procédés d'utilisation |
EP3458485B1 (en) * | 2016-05-19 | 2021-12-29 | The General Hospital Corporation | Tethered interleukin-2 to its receptor il-2rbeta, a platform to enhance natural killer and regulatory t cell activity |
EP3518969A2 (en) | 2016-09-28 | 2019-08-07 | Xoma (Us) Llc | Antibodies that bind interleukin-2 and uses thereof |
EP3596108A4 (en) | 2017-03-15 | 2020-12-23 | Pandion Operations, Inc. | TARGETED IMMUNOTOLERANCE |
JP2020521452A (ja) | 2017-05-24 | 2020-07-27 | パンディオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 標的化免疫寛容 |
US10174092B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
CA3084262A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Engineered proteins to enhance sensitivity of a cell to il-2 |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
EP3768700A1 (en) * | 2018-03-23 | 2021-01-27 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric transmembrane proteins and uses thereof |
CA3094112A1 (en) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Interleukin-2/interleukin-2 receptor alpha fusion proteins and methods of use |
MX2021011258A (es) * | 2019-03-18 | 2021-12-10 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Variantes de interleucina-2 (il2) y receptor de interleucina-2 (il2r) para la activacion especifica de celulas efectoras inmunitarias. |
CN111944036A (zh) | 2019-05-14 | 2020-11-17 | 上海盖浦生物科技有限公司 | 一种增殖免疫细胞的突变体蛋白 |
JP2022533702A (ja) | 2019-05-20 | 2022-07-25 | パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド | MAdCAM標的化免疫寛容 |
CA3136992A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited | Il-2 compositions and methods of use thereof |
US20210038684A1 (en) * | 2019-06-11 | 2021-02-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and Methods for Cancer Immunotherapy |
WO2021055568A1 (en) * | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited | Il-2 compositions and methods of use thereof |
WO2021074689A1 (en) * | 2019-10-18 | 2021-04-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immunomodulatory il-2 agents in combination with immune checkpoint inhibitors |
JP2023510115A (ja) | 2019-12-20 | 2023-03-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 新規il2アゴニストおよびそれらの使用方法 |
US11981715B2 (en) | 2020-02-21 | 2024-05-14 | Pandion Operations, Inc. | Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector |
US11597753B2 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-07 | Immune Targeting, Inc. | Activatable IL2 composition and methods of use |
WO2023154894A2 (en) * | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
WO2023159135A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | University Of Miami | Il-2 and tl1a fusion proteins and methods of use thereof |
CN114875069B (zh) * | 2022-04-22 | 2023-09-15 | 四川大学 | 基因工程修饰的il2细胞因子的重组载体、宿主细胞及其用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10511846A (ja) * | 1994-12-28 | 1998-11-17 | ユニバーシティ オブ ケンタッキー | ヒトガン胎児性抗原に関連する組換えモノクローナル抗イディオタイプ抗体3h1配列 |
WO2003029475A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Dnavec Research Inc. | MAMMALIAN CELL-INFECTING VIRUS VECTOR ENCODING EPITOPE-BOUND β2m AND UTILIZATION THEREOF |
JP2008545397A (ja) * | 2005-05-17 | 2008-12-18 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 生物におけるイムノモデュレーションのための組成物および方法 |
WO2010020766A2 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Asterion Limited | Interleukin fusion polypeptides |
WO2011123683A2 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | University Of Rochester | Protease activated cytokines |
JP6723982B2 (ja) * | 2014-08-06 | 2020-07-15 | ユニバーシティー オブ マイアミUniversity Of Miami | インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19701141C1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-04-09 | Hoechst Ag | Genkonstrukte für durch Proteasen aktivierbare Wirksubstanzen |
CN101255197B (zh) * | 2008-03-28 | 2012-01-25 | 浙江海正药业股份有限公司 | 血清白蛋白与白介素1受体拮抗剂的融合蛋白及应用 |
US20140044675A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
-
2015
- 2015-08-04 MA MA40094A patent/MA40094B1/fr unknown
- 2015-08-04 MA MA040721A patent/MA40721A/fr unknown
- 2015-08-05 CA CA2957273A patent/CA2957273C/en active Active
- 2015-08-05 JP JP2017506395A patent/JP6723982B2/ja active Active
- 2015-08-05 MX MX2017001062A patent/MX2017001062A/es unknown
- 2015-08-05 AU AU2015301071A patent/AU2015301071C1/en active Active
- 2015-08-05 CN CN201580042330.XA patent/CN107074967B/zh active Active
- 2015-08-05 EP EP15750560.3A patent/EP3177307A1/en active Pending
- 2015-08-05 KR KR1020177005686A patent/KR102653758B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-05 MY MYPI2017700387A patent/MY180831A/en unknown
- 2015-08-05 US US15/501,392 patent/US20170233448A1/en active Pending
- 2015-08-05 PE PE2017000128A patent/PE20170503A1/es unknown
- 2015-08-05 CN CN202110539190.4A patent/CN113912737A/zh active Pending
- 2015-08-05 SG SG10201913695PA patent/SG10201913695PA/en unknown
- 2015-08-05 TN TN2017000020A patent/TN2017000020A1/en unknown
- 2015-08-05 WO PCT/US2015/043792 patent/WO2016022671A1/en active Application Filing
- 2015-08-05 BR BR112017001940A patent/BR112017001940A2/pt active Search and Examination
- 2015-08-05 SG SG11201700706WA patent/SG11201700706WA/en unknown
- 2015-08-05 EA EA202091342A patent/EA202091342A3/ru unknown
- 2015-08-05 EA EA201790063A patent/EA035956B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-01-06 PH PH12017500042A patent/PH12017500042A1/en unknown
- 2017-01-09 IL IL250007A patent/IL250007B/en active IP Right Grant
- 2017-02-03 CL CL2017000284A patent/CL2017000284A1/es unknown
- 2017-02-05 SA SA517380842A patent/SA517380842B1/ar unknown
- 2017-03-03 CO CONC2017/0002166A patent/CO2017002166A2/es unknown
-
2020
- 2020-05-22 AU AU2020203352A patent/AU2020203352B2/en active Active
- 2020-06-24 JP JP2020108721A patent/JP7272663B2/ja active Active
- 2020-07-09 IL IL275944A patent/IL275944B/en unknown
-
2022
- 2022-06-10 AU AU2022204034A patent/AU2022204034A1/en not_active Abandoned
- 2022-08-25 US US17/822,333 patent/US20230079120A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-20 JP JP2023069282A patent/JP2023099045A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10511846A (ja) * | 1994-12-28 | 1998-11-17 | ユニバーシティ オブ ケンタッキー | ヒトガン胎児性抗原に関連する組換えモノクローナル抗イディオタイプ抗体3h1配列 |
WO2003029475A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Dnavec Research Inc. | MAMMALIAN CELL-INFECTING VIRUS VECTOR ENCODING EPITOPE-BOUND β2m AND UTILIZATION THEREOF |
JP2008545397A (ja) * | 2005-05-17 | 2008-12-18 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 生物におけるイムノモデュレーションのための組成物および方法 |
WO2010020766A2 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Asterion Limited | Interleukin fusion polypeptides |
WO2011123683A2 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | University Of Rochester | Protease activated cytokines |
JP6723982B2 (ja) * | 2014-08-06 | 2020-07-15 | ユニバーシティー オブ マイアミUniversity Of Miami | インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
IMMUNOLOGY, 2011, VOL.133, NO.2, PP.206-220, JPN6021029891, ISSN: 0004898231 * |
NATURE MED., 2007年, vol. 13, no. 9, JPN6019026667, pages 1108 - 1113, ISSN: 0004898232 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021000084A (ja) | インターロイキン−2/インターロイキン−2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 | |
RU2711979C2 (ru) | Белковый комплекс интерлейкина 15 и его применение | |
EP3180020B1 (en) | Modified il-2 variants that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases | |
US10653751B2 (en) | Methods of treating cancer metastasis by using interleukin-10 | |
AU2018372167A1 (en) | Partial agonists of interleukin-2 | |
US20050261477A1 (en) | Pharmaceutical compositions and medical treatments comprising notch ligand proteins | |
NZ509576A (en) | FLT3-L mutant polypeptides and nucleic acids and their use in treatment | |
US20230027899A1 (en) | Cd122 with altered icd stat signaling | |
JP5819439B2 (ja) | 修飾されたヒト腫瘍壊死因子受容体−1ポリペプチドまたはその断片及びその製造方法 | |
CN110845621A (zh) | 一种靶向egfr和cd19双靶点的嵌合抗原受体方法 | |
EA045313B1 (ru) | Слитые белки интерлейкин-2/рецептор интерлейкина-2 альфа и способы применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220629 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20220920 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20220920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230322 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230420 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7272663 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |