JP2020537528A - 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み - Google Patents
改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020537528A JP2020537528A JP2020521596A JP2020521596A JP2020537528A JP 2020537528 A JP2020537528 A JP 2020537528A JP 2020521596 A JP2020521596 A JP 2020521596A JP 2020521596 A JP2020521596 A JP 2020521596A JP 2020537528 A JP2020537528 A JP 2020537528A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- cell
- locus
- car
- sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 211
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 71
- 230000010354 integration Effects 0.000 title claims description 57
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 title description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 276
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 161
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims abstract description 76
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims abstract description 76
- 210000004990 primary immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 15
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 235
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 184
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 126
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 80
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 78
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 55
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 50
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 50
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 50
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 44
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 43
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 claims description 36
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 35
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 31
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 31
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 102100028970 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Human genes 0.000 claims description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 claims description 17
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 claims description 17
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 claims description 12
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 12
- 101000986085 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Proteins 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 claims description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 8
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- 101150042088 UL16 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 3
- 229920003360 EVASIN® Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000011559 double-strand break repair via nonhomologous end joining Effects 0.000 claims 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 abstract description 80
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 20
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 94
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 93
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 78
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 77
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 71
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 71
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 68
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 67
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 67
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 55
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 54
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 51
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 45
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 38
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 37
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 33
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 27
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 25
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 24
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 23
- -1 OX-40 (CD134) Proteins 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 102100029452 T cell receptor alpha chain constant Human genes 0.000 description 22
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 18
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 17
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 16
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 16
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 16
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 16
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 16
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 16
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 16
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 15
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 15
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 15
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 14
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 14
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 14
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 13
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 13
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 12
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 11
- 101001019591 Homo sapiens Interleukin-18-binding protein Proteins 0.000 description 11
- 102100035017 Interleukin-18-binding protein Human genes 0.000 description 11
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 11
- 101800000582 Soluble interleukin-15 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 11
- 102400000046 Soluble interleukin-15 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 11
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 10
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 10
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 9
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 9
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 9
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 9
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 9
- 108010006197 Cytokine Receptor gp130 Proteins 0.000 description 9
- 102000005754 Cytokine Receptor gp130 Human genes 0.000 description 9
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 9
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 9
- 101100395313 Homo sapiens HLA-E gene Proteins 0.000 description 9
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 9
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 9
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 9
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 9
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 8
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 8
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 101100048372 Human cytomegalovirus (strain AD169) H301 gene Proteins 0.000 description 7
- 101100048373 Human cytomegalovirus (strain Merlin) UL18 gene Proteins 0.000 description 7
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 7
- 101150037769 TRX2 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 7
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 6
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 6
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 6
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 6
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 6
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 6
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 6
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 5
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 5
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 5
- 101150028321 Lck gene Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 5
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 5
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 5
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 4
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 4
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 4
- 102100025825 Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase Human genes 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- 102100033447 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Human genes 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000013608 rAAV vector Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 3
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 3
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 3
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101100395318 Homo sapiens HLA-G gene Proteins 0.000 description 3
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 3
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 3
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 3
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 description 3
- 101710205775 Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 3
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 3
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000169176 Natronobacterium gregoryi Species 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 3
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 108040008770 methylated-DNA-[protein]-cysteine S-methyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 2
- QCUPYFTWJOZAOB-HWKANZROSA-N (e)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide Chemical compound CC\C(=C/C)C(=O)NC(N)=O QCUPYFTWJOZAOB-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- UBQKVJZIMQFZFL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-3-nitrosourea Chemical compound ClN(Cl)C(=O)NN=O UBQKVJZIMQFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 101001005269 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase 1 LOH3 Proteins 0.000 description 2
- 101001005312 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase LOH1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDXRLMMGARHIIC-UHFFFAOYSA-N Benzo[a]pyrene-7,8-diol Chemical compound C1=C2C(C=CC(C3O)O)=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 YDXRLMMGARHIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 2
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102100028801 Calsyntenin-1 Human genes 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150063370 Gzmb gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 2
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 2
- 101001083151 Homo sapiens Interleukin-10 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101100519206 Homo sapiens PDCD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000863882 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101001018021 Homo sapiens T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000926525 Homo sapiens eIF-2-alpha kinase GCN2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 2
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 2
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 2
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 2
- 102100030236 Interleukin-10 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 2
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100341507 Mus musculus Itgae gene Proteins 0.000 description 2
- 101100369641 Mus musculus Tigit gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 2
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101150087384 PDCD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150065603 PLEK gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024894 PR domain zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010009975 Positive Regulatory Domain I-Binding Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 description 2
- 101000668858 Spinacia oleracea 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 101000898746 Streptomyces clavuligerus Clavaminate synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 101710114141 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical group OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 101150038738 ble gene Proteins 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 102100034175 eIF-2-alpha kinase GCN2 Human genes 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 210000002861 immature t-cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 101150023497 mcrA gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- YWOLSBHQLNEVOL-DNVVRKGNSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YWOLSBHQLNEVOL-DNVVRKGNSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXZPDWKRNYJJZ-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKOPZMDOFGFAK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroperoxycyclophosphamide Chemical compound OOC1=NP(O)(N(CCCl)CCCl)OCC1 WVKOPZMDOFGFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091034151 7SK RNA Proteins 0.000 description 1
- 101150096982 ACTG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150018460 ARRB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026326 Adult-onset Still disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 101150104838 Ampd3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100279855 Arabidopsis thaliana EPFL5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 101000796998 Bacillus subtilis (strain 168) Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022970 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like Human genes 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 1
- 101150031358 COLEC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150008702 CRABP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010356 CRISPR-Cas9 genome editing Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026549 Caspase-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 102000000021 Chemokine CCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010055288 Chemokine CCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 101150106726 Cnr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241001044073 Cypa Species 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036292 Death effector domains Human genes 0.000 description 1
- 108091010866 Death effector domains Proteins 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028115 Forkhead box protein P2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 102100040754 Guanylate cyclase soluble subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040735 Guanylate cyclase soluble subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040739 Guanylate cyclase soluble subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028963 Guanylate cyclase soluble subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 102100028008 Heme oxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022132 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091010847 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100035081 Homeobox protein TGIF1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000903742 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101100496086 Homo sapiens CLEC12A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000983518 Homo sapiens Caspase-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000741014 Homo sapiens Caspase-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000983528 Homo sapiens Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000897353 Homo sapiens Cell division cycle protein 123 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000980898 Homo sapiens Cell division cycle-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001059881 Homo sapiens Forkhead box protein P2 Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001038755 Homo sapiens Guanylate cyclase soluble subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038749 Homo sapiens Guanylate cyclase soluble subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038731 Homo sapiens Guanylate cyclase soluble subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059095 Homo sapiens Guanylate cyclase soluble subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001079615 Homo sapiens Heme oxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000596925 Homo sapiens Homeobox protein TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101001076642 Homo sapiens Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001003149 Homo sapiens Interleukin-10 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599056 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000983747 Homo sapiens MHC class II transactivator Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589301 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000589307 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001091194 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase G Proteins 0.000 description 1
- 101000692259 Homo sapiens Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000863978 Homo sapiens Protein downstream neighbor of Son Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101001068027 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001068019 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit beta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000688930 Homo sapiens Signaling threshold-regulating transmembrane adapter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000740162 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3 Proteins 0.000 description 1
- 101000634853 Homo sapiens T cell receptor alpha chain constant Proteins 0.000 description 1
- 101000738413 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101001135589 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 Proteins 0.000 description 1
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000607320 Homo sapiens UL16-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000192019 Human endogenous retrovirus K Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010028501 Hypoxia-Inducible Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108050006182 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000016600 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000507 Integrin alpha2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102100020788 Interleukin-10 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000713821 Mason-Pfizer monkey virus Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100005692 Mus musculus Cd1d1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100176487 Mus musculus Gzmc gene Proteins 0.000 description 1
- 101100236066 Mus musculus Lilrb4b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100184690 Mus musculus Slc16a5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 101150026563 NR4A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028782 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108050003738 Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 101150075616 Nr4a3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076693 O(6)-Methylguanine-DNA Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150116039 Pabpc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101473 Pfn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010677 Phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- 102100026066 Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150083515 RPL17 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101100005696 Rattus norvegicus Cd1d gene Proteins 0.000 description 1
- 101150051144 Rcbtb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 101150032199 Rplp0 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150103405 SLC6A19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150060512 SPATA6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 101710189648 Serine/threonine-protein phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100034464 Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100034470 Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100024453 Signaling threshold-regulating transmembrane adapter 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000714229 Simian retrovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 101001120757 Streptococcus pyogenes serotype M49 (strain NZ131) Oleate hydratase Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 101000987219 Sus scrofa Pregnancy-associated glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100037911 T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 108091007178 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100038313 Transcription factor E2-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100033138 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 Human genes 0.000 description 1
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039989 UL16-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150095433 Xkrx gene Proteins 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940094361 arcalyst Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000005266 avian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 101150082996 cfl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010050663 endodeoxyribonuclease CreI Proteins 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000007951 extracellular acidosis Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000044493 human CDCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102000056799 human IMPDH2 Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 230000019697 interleukin-15 production Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 101150109974 mturn gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002629 repopulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150091119 rpl18a gene Proteins 0.000 description 1
- 101150096543 rpl19 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000603 stem cell niche Anatomy 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940053017 sylvant Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 208000020408 systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4636—Immune checkpoint inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464413—CD22, BL-CAM, siglec-2 or sialic acid binding Ig-related lectin 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464416—Receptors for cytokines
- A61K39/464419—Receptors for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/50—Methods for regulating/modulating their activity
- C12N2320/53—Methods for regulating/modulating their activity reducing unwanted side-effects
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は、適応性細胞免疫療法の分野に属する。これは、腫瘍などの免疫耐性を発生する病状に対する初代免疫細胞の機能性を増強し、それによってこれらの免疫細胞の治療的可能性を改善することを目標にする。特に、本発明の方法は、患者のNK細胞による攻撃に起因する同種異系T細胞の拒絶を防止し、特にそれらがドナーに由来する場合に該T細胞の移植を支持するための、NK阻害物質をコードする外来性コード配列の遺伝的挿入を提供する。これらの外来性コード配列は、より詳細には、免疫細胞活性化時、腫瘍微小環境もしくは命を脅かす炎症状態上で上方制御される内在性遺伝子プロモーター、または免疫細胞活性化に対して非感受性であるもしくはプロモーターの転写制御下の細胞ゲノムに、より具体的にはβ2m遺伝子座に挿入される。本発明はさらに、前記特定の遺伝子座でそのような標的指向挿入を行うための、配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬およびドナーDNAベクター、例えばAAVベクターも提供する。本発明の方法は、細胞療法における操作された初代免疫細胞の効率的な使用のために、それらの治療的可能性および安全性を改善することに寄与する。
造血細胞系列を含む初代免疫細胞集団の有効な臨床応用が、ある範囲の病状、特にHIV感染症および白血病に対して、10年間にわたって多数の臨床試験によって確立されている(Tristen S.J. et al. (2011) Treating cancer with genetically engineered T cells. Trends in Biotechnology. 29(11):550-557(非特許文献1))。
(表2)天然起源および人工起源由来のFPポリペプチドのアミノ酸配列。
(表3)本発明による外来性コード配列を挿入することによって有利に改変または不活性化することができる、免疫細胞阻害経路に関与する遺伝子のリスト。
(表4)実施例1において言及される配列。
(表5)実施例2および3において言及される配列。
(表6)免疫細胞の治療的可能性を改善するために、遺伝子標的指向挿入が本発明に従って探求される、T細胞活性化時に上方制御されるヒト遺伝子(CAR活性化感受性プロモーター)のリスト。
(表7)免疫細胞活性化の間に絶え間なく転写される(T細胞活性化に依存的または非依存的である)遺伝子の選択。
(表8)T細胞活性化時に一過性に上方制御される遺伝子の選択。
(表9)T細胞活性化時に24時間超にわたって上方制御される遺伝子の選択。
(表10)免疫細胞活性化時に下方制御される遺伝子の選択。
(表11)T細胞活性化時に無変化である遺伝子(安全港遺伝子標的指向組込み遺伝子座)の選択。
(表12)本発明の通りの外来性コード配列の遺伝子組込みに有用な、(複数の腫瘍から集計された)腫瘍消耗浸潤リンパ球において上方制御される遺伝子座のリスト。
(表13)本発明の通りの外来性コード配列の遺伝子組込みに有用な、低酸素腫瘍状態において上方制御される遺伝子座のリスト。
本明細書において具体的に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、遺伝子治療、生化学、遺伝学、および分子生物学の分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
ポリヌクレオチド配列特異的試薬、例えば低頻度切断エンドヌクレアーゼを用いた遺伝子編集技法は、初代細胞中への遺伝子改変の導入についての最先端技術になってきている。しかし、それらは、これまでのところ免疫細胞において、外来性コード配列を内在性プロモーターの転写制御下に導入するためには用いられていない。
初代免疫細胞の集団を提供する工程;
該初代免疫細胞のある割合中に、
(i)該免疫細胞集団の治療的可能性を改善する少なくとも1種類の分子をコードするように、選択された内在性遺伝子座に組み込まれる外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を含む、少なくとも1種類の核酸;
(ii)該選択された内在性遺伝子座を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程
を含み、該外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列は、該内在性遺伝子座中への標的指向遺伝子組込みによって、該遺伝子座に存在する内在性プロモーターの転写制御下に外来性コード配列を形成するように挿入される。
初代免疫細胞の集団を提供する工程;
該初代免疫細胞のある割合中に、
(i)該免疫細胞集団の治療的可能性を改善する少なくとも1種類の分子をコードする外来性コード配列を含む、少なくとも1種類の外来性核酸;
(ii)免疫細胞活性化の間に活性を有している内在性プロモーターの制御下である遺伝子を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的ヌクレアーゼ試薬
を導入する工程
を含み、該コード配列は、該遺伝子の少なくとも1種類の内在性プロモーターの転写制御下に置かれるように、標的指向相同組換えによって初代免疫細胞ゲノム中に導入される。
本発明の1つの局面によると、免疫細胞ゲノム遺伝子座中に組み込まれる外来性配列は、薬物に対する該免疫細胞の耐性を付与する分子をコードする。
本発明の1つの局面によると、免疫細胞ゲノム遺伝子座中に組み込まれる外来性配列は、免疫細胞の残存性、特に、腫瘍環境におけるインビボ残存性を増強する分子をコードする。
T細胞、好ましくは初代T細胞を含む細胞の集団を提供する工程、
該T細胞のある割合中に、
(i)少なくとも1種類のNK細胞阻害物質をコードするように、選択された内在性遺伝子座に組み込まれる外来性ポリヌクレオチド配列を含む、少なくとも1種類の核酸;
(ii)該選択された内在性遺伝子座を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程
を含み、該外来性ポリヌクレオチド配列が、該内在性遺伝子座中への標的指向遺伝子組込みによって挿入される、前記方法をさらに提供する。
のうちの1つを含むTALリピートを含む任意のエンドヌクレアーゼ配列、ならびにこれらのポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドおよびベクターに関係する。
1)内在性遺伝子プロモーターの転写制御下に組み込まれている、NK阻害物質をコードする外来性配列を含む、操作されたT細胞。
2)前記内在性遺伝子プロモーターが、表6に列挙される1つの遺伝子座で選択される、項目1のいずれかに記載の操作されたT細胞。
3)NK阻害物質をコードする前記外来性配列が、β2m遺伝子座に組み込まれている、項目1または2のいずれか1つに記載の操作されたT細胞。
4)前記T細胞がキメラ抗原受容体を与えられている、項目1〜3のいずれか1つに記載の操作されたT細胞。
5)遺伝子型[TCR]陰性[β2m]陰性[CAR]陽性を有する、項目4に記載の操作されたT細胞。
6)前記CARをコードする外来性配列が、TCR遺伝子座に組み込まれている、項目4または5に記載の操作されたT細胞。
7)前記T細胞が初代細胞である、項目1〜6のいずれか1つに記載の操作されたT細胞。
8)がんまたは感染症の処置についてのその使用のための、項目1〜7のいずれか1つに記載の操作されたT細胞。
9)少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の、項目1〜8のいずれか1つに記載の操作されたT細胞を含む、治療上有効な免疫細胞の集団。
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[β2m]陰性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[β2m]陰性[DCK]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[β2m]陰性[CTLA4]陰性
1)少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の細胞が、ドナー、好ましくは1人の単一ドナーを起源とする、本発明の通りの治療上有効な免疫細胞の集団。
2)50%超の前記免疫細胞が、TCR陰性T細胞である、上記による初代免疫細胞の集団。
3)50%超の前記免疫細胞が、CAR陽性細胞である、上記のような初代免疫細胞の集団。
4)上記のような操作された免疫細胞集団を含む、薬学的組成物。
5)以下の工程を含む、その必要がある患者を処置するための方法:
以前に記載されたような操作された初代免疫細胞の集団を調製する工程;
任意で、該操作された初代免疫細胞を精製または選別する工程;
該操作された初代免疫細胞の集団を、該細胞の該患者中への注入時または注入後に活性化する工程。
6)前記患者が、がんについて処置される、上記のような方法。
7)前記患者が、感染症について処置される、上記のような方法。
1)少なくとも以下の工程を含む、T細胞において発現可能なNK阻害物質をコードする適切な配列を特定するための方法:
TCRおよびβ2mの発現が両方とも抑えられているおよび/または不活性化されているT細胞を提供する工程;
推定のNK阻害物質をコードする候補配列を、該T細胞における内在性プロモーターの制御下の内在性遺伝子座に組み込む工程;
結果として生じた操作されたT細胞を、NK細胞の存在下で培養する工程。
2)少なくとも以下の工程を含む、T細胞において発現可能なNK阻害物質をコードする適切な配列を特定するための方法:
TCR発現が抑えられているかまたは不活性化されているT細胞を提供する工程;
推定のNK阻害物質をコードする候補配列をβ2m遺伝子座に組み込むことによって、該T細胞においてβ2m発現を不活性化する工程であって、該推定のNK阻害物質の発現が、該β2m遺伝子座の内在性プロモーターの転写制御下に置かれる、工程;
結果として生じた操作されたT細胞を、NK細胞の存在下で培養する工程。
3)前記T細胞にキメラ抗原受容体を与える工程
をさらに含む、上記のような方法。
4)前記結果として生じた操作されたT細胞の生存を、前記候補配列を発現しない同じものと比較する工程;
任意で、NK細胞に対してより耐性である操作された細胞を選択する工程
をさらに含む、上記のような方法。
本方法の1つの局面によると、免疫細胞ゲノム遺伝子座中に組み込まれる外来性配列は、免疫細胞の治療活性を増強する分子をコードする。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現させることは、腫瘍または感染細胞を処置するために、初代免疫細胞、例えばT細胞およびNK細胞の特異性を指示するまたは改善するための先端技術になってきている。これらの免疫細胞によって発現するCARは、病的細胞の表面の抗原マーカーを特異的に標的とし、これは、該免疫細胞がインビボでこれらの細胞を破壊することをさらに助ける(Sadelain M. et al. "The basic principles of chimeric antigen receptor design" (2013) Cancer Discov. 3(4):388-98)。CARは通常、特異的抗原への結合に応答して免疫細胞を刺激する活性化ドメインを含むように設計されるが(いわゆる正のCAR)、反対の効果を有する阻害性ドメインを含んでもよい(いわゆる負のCAR)(Fedorov, V. D. (2014) "Novel Approaches to Enhance the Specificity and Safety of Engineered T Cells" Cancer Journal 20 (2):160-165)。標的細胞の表面に存在する種々の抗原に応じて細胞免疫特異性を微調整するために、正および負のCARを組み合わせるか、または同時発現させてもよい。
‐アナキンラ(CAS登録番号:143090-92-0)(商品名Kineret)は、インターロイキン1受容体アンタゴニスト(IL1-RA)の組換えバージョンである。アナキンラは、そのアミノ末端での単一メチオニン残基の付加によってネイティブヒトIL-1Raと異なるように、IL1RAのバリアント型である。アナキンラは、天然に存在するIL-1の生物活性を遮断する[Kalliolias, GD. et al. (2008) The future of the IL-1 receptor antagonist anakinra: from rheumatoid arthritis to adult-onset Still's disease and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 17(3):349-59]。
‐リロナセプト(CAS登録番号:501081-76-1)は、IL-1 Trap(商品名ArcalystでRegeneron Pharmaceuticalsによって市販されている)としても公知であり、同様にインターロイキン1阻害物質である。これは、ヒトIgG1の断片結晶化部分(Fc領域)に直列に連結された、ヒトインターロイキン-1受容体構成要素(IL-1R1)およびIL-1受容体アクセサリータンパク質(IL-1RAcP)の細胞外部分のリガンド結合ドメインからなる二量体融合タンパク質であり、IL-1に結合して中和する[McDermott, M.F., (2009) Rilonacept in the treatment of chronic inflammatory disorders. Drugs of Today. 45(6):423-430]。
‐カナキヌマブ(商品名Ilaris、CAS登録番号:914613-48-2)は、インターロイキン-1βを標的としたヒトモノクローナル抗体である。これは、インターロイキン-1αを含む、インターロイキン-1ファミリーの他のメンバーとの交差反応性を有さない[Rondeau J.M. et al. (2015) The molecular mode of action and species specificity of canakinumab, a human monoclonal antibody neutralizing IL-1β. MAbs. 7(6):1151-60]。
‐トシリズマブ(商品名Actemra、CAS登録番号:375823-41-9)は、インターロイキン-6受容体(IL-6R)に対するヒト化モノクローナル抗体である[Venkiteshwaran, A. (2009) Tocilizumab. MAbs. 1(5): 432-438]。
‐シルツキシマブ(商品名Sylvant、CAS登録番号:541502-14-1)は、抗IL-6キメラモノクローナル抗体またはcCLB8であり、インターロイキン-6に結合するキメラ(ヒトおよびマウスのタンパク質から作製された)モノクローナル抗体である[Rhee, F. et al. (2010) Siltuximab, a Novel Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody for Castleman's Disease. Journal of Clinical Oncology 28 (23):3701-3708]。
‐[CAR]陽性[GP130]陽性
‐[CAR]陽性[GP130]陽性[TCR]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[GP130]陽性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[GP130]陽性[β2m]陰性
‐[CAR]陽性[GP130]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[GP130]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[sGP130]陽性
‐[CAR]陽性[sGP130]陽性[TCR]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[sGP130]陽性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[sGP130]陽性[β2m]陰性
‐[CAR]陽性[sGP130]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL1RA]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[IL1RA]陽性
‐[CAR]陽性[IL1RA]陽性[TCR]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL1RA]陽性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL1RA]陽性[β2m]陰性
‐[CAR]陽性[IL1RA]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL18BP]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL18BP]陽性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL18BP]陽性[β2m]陰性
‐[CAR]陽性[IL18BP]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[IL18BP]陽性[CD25]陰性
本明細書は、内在性プロモーター、特にPD1およびCD25とインフレームでのコード配列の効率的な挿入を行うのに有用である、図に示されるようなドナー鋳型および配列特異的試薬、ならびに、該遺伝子座での該外来性配列の適正な挿入を検出するための手段および配列を提供する。
‐IL-15をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:45およびSEQ ID NO:46を含む、PD1遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL-15受容体の可溶型(sIL-15R)をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐IL-12aをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:47と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:45およびSEQ ID NO:46を含む、PD1遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL12bをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:48と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐可溶性GP130、好ましくはFcに融合した可溶性gp130をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:62と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:45およびSEQ ID NO:46を含む、PD1遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐IL-15をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44を含む、CD25遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL-15受容体の可溶型(sIL-15R)をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐IL-12aをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:47と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44を含む、CD25遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL-12bをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:48と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐可溶性GP130、好ましくはFcに融合した可溶性gp130をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:62と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44を含む、CD25遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐該外来性核酸配列および標的とされる内在性DNA配列に相同な配列を含むAAVベクターを、該細胞中に形質導入する工程、ならびに
‐挿入の遺伝子座で該内在性配列を切断するために、配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬の発現を導入する工程。
本発明は、その主要な局面の1つにおいて、それらの治療的可能性を改善する外来性配列を発現する、免疫細胞の内在性転写活性を利用することである。
‐例として細胞増大を促進するために有用である、dynabeadsなどのCD3/CD28活性化;
‐例として標的に対する免疫細胞機能を活性化するために有用である、例えばCD3ζ経路を通したCAR活性化;
‐例として病気の臓器においてインサイチュで細胞を活性化するために有用である、疾患症状の出現もしくは分子マーカーに連結された転写活性;
‐例として造血細胞がそれらの免疫機能を獲得する時に、分化の所与のレベルの細胞に治療特性を付与するために、もしくは、特定の系列へのタンパク質を発現するために有用である(図1を参照されたい)、細胞分化;または/ならびに
‐細胞の活性およびそれらの増幅を特定の腫瘍状態(低酸素、低糖など)に再度方向づけるため、または、消耗を阻止し、かつ/もしくは活性化を持続させるために有用である、TME(腫瘍微小環境);
‐CAR T細胞活性に関連する有害事象を和らげるために有用である、CRS(サイトカイン放出症候群)。
本態様に関連する内在性遺伝子座の選択を、表7に列挙する。
前に述べられたように、本発明の方法は、免疫細胞活性化時にその転写活性が好ましくは一過性にまたは10日超にわたるかのいずれかで上方制御される内在性プロモーターの制御下で、遺伝子標的指向挿入を行う工程を提供する。
本発明の1つの局面は、より詳細には、腫瘍微小環境(TME)状態において免疫細胞消耗を阻止する方法に関わる。免疫細胞は、多くの場合、腫瘍耐性を助ける腫瘍の微小環境において見出される栄養素枯渇または分子シグナルに応答して消耗する。本方法は、アルギニン、システイン、トリプトファン、および酸素の欠乏、ならびに細胞外アシドーシス(乳酸蓄積)の下で上方制御される内在性プロモーターの制御下に外来性コード配列を組み込むことによって、免疫細胞を操作する工程を含む。
本発明の1つの局面は、より詳細には、造血幹細胞(HSC)中への導入遺伝子の挿入に関わる。
本発明の特定の局面は、外来性コード配列、特にCARまたはその構成要素を発現する造血系免疫細胞、例えばT細胞またはNK細胞の、上記の操作されたHSCによるインビボ産生に関わる。
本発明の1つの特定の焦点は、ある遺伝子座での初代免疫細胞における遺伝子不活性化を、その発現が該操作された細胞の治療的可能性を改善させる、外来性コード配列の該遺伝子座での組込みによって行うことである。本発明に従って挿入することができる関連性のある外来性コード配列の例は、細胞の治療的可能性に対するそれらの正の効果と関連づけて上記で示されている。本明細書の下記には、好ましくは遺伝子標的指向挿入によって標的とされる内在性遺伝子、およびその不活性化と関連する利点が示される。
本発明の好ましい局面によると、挿入される外来性コード配列は、免疫細胞阻害経路、特に文献において「免疫チェックポイント」と呼ばれているものに関与するタンパク質の発現を低減させるまたは阻止する効果を有する(Pardoll, D.M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nature Reviews Cancer, 12:252-264)。本発明の意味において、「免疫細胞阻害経路」とは、悪性細胞または感染細胞に対するリンパ球の細胞傷害活性の低減をもたらす、免疫細胞における任意の遺伝子発現を意味する。これは、例として、T細胞に対するTregの活性(T細胞活性を穏やかにする)を駆動することが公知である、FOXP3の発現に関与する遺伝子であることができる。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、抑制性サイトカインまたは代謝産物またはそれらの受容体、特に、TGFβ(Uniprot:P01137)、TGFbR(Uniprot:P37173)、IL10(Uniprot:P22301)、IL10R(Uniprot: Q13651および/またはQ08334)、A2aR(Uniprot: P29274)、GCN2(Uniprot: P15442)、ならびにPRDM1(Uniprot: O75626)をコードするまたは正に調節する遺伝子の発現を低減させるまたは阻止する効果を有する。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、がんまたは感染症のための標準治療の処置において用いられる化合物、例えば、化学療法において一般的に用いられる薬物であるプリンヌクレオチド類似体(PNA)または6-メルカプトプリン(6MP)および6チオグアニン(6TG)に対する免疫細胞の感受性を担う遺伝子の発現を、低減させるまたは阻止する効果を有する。そのような化合物の作用の様式に関与する遺伝子(「薬物感作遺伝子」と呼ばれる)を低減させるかまたは不活性化することは、それらに対する免疫細胞の耐性を改善する。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、薬物標的である受容体またはタンパク質の発現を低減させるまたは阻止する効果を有し、細胞を免疫枯渇薬物処置に対して耐性にする。そのような標的は、操作された免疫細胞を、グルココルチコイド、または、多くのがん処置においてCD52陽性免疫細胞を枯渇させるために用いられるアレムツズマブなどの抗体を用いた免疫枯渇処置に対して耐性にする、グルココルチコイド受容体または抗原であることができる。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、BCMA、CS1、およびCD38などの表面抗原の発現を低減させるまたは阻止する効果を有することができ、ここで、そのような抗原は、免疫細胞によって発現するCARによって標的とされるものである。
本発明はまた、単離された形態の下でまたは細胞の集団の一部として、以前に記載された方法のうちの1つに従って取得可能である、様々な操作された免疫細胞にも注目する。
以前に記載されたような本発明の方法に従って、操作された初代免疫細胞の集団を調製する工程;
任意で、該操作された初代免疫細胞を精製または選別する工程;
該操作された初代免疫細胞の集団を、該細胞の該患者中への注入時または注入後に活性化する工程。
遺伝子改変の前であろうと後であろうと、本発明による免疫細胞を、たとえそれらが抗原結合機構から独立して活性化または増殖することができるとしても、活性化または増大させることができる。T細胞は、特に、例えば、米国特許第6,352,694号;第6,534,055号;第6,905,680号;第6,692,964号;第5,858,358号;第6,887,466号;第6,905,681号;第7,144,575号;第7,067,318号;第7,172,869号;第7,232,566号;第7,175,843号;第5,883,223号;第6,905,874号;第6,797,514号;第6,867,041号;および米国特許出願公開第20060121005号に記載されているような方法を用いて活性化および増大させることができる。T細胞は、インビトロまたはインビボで増大させることができる。T細胞は、概して、T細胞用の活性化シグナルを創り出すための、T細胞の表面上のCD3 TCR複合体および共刺激分子を刺激する作用物質との接触によって増大させる。例えば、カルシウムイオノフォアA23187、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート(PMA)、またはフィトヘマグルチニン(PHA)のような分裂促進性レクチンなどの化学物質を用いて、T細胞用の活性化シグナルを創り出すことができる。
上記の本発明の方法により、操作された初代免疫細胞を、それらが特にその細胞傷害活性に関してその完全な免疫治療的可能性を保つように、約15〜30日、好ましくは15〜20日の間、および最も好ましくは18〜20日の間の限定された時間枠内で作製することが可能になる。
(a)患者の腫瘍生検の表面に存在する特異的抗原マーカーを決定する工程;
(b)該特異的抗原マーカーに向けられたCARを発現する、以前に記載された本発明の方法のうちの1つによって操作された、操作された初代免疫細胞の集団を提供する工程;
(c)操作された初代免疫細胞の該操作された集団を、該患者に投与する工程。
ポリペプチド配列中のアミノ酸残基は、本明細書において1文字表記に従って称され、例えば、Qは、Glnまたはグルタミン残基を意味し、Rは、Argまたはアルギニン残基を意味し、Dは、Aspまたはアスパラギン酸残基を意味する。
序文
配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬、例えば、TALEN(登録商標)(Cellectis, 8 rue de la Croix Jarry, 75013 PARIS)は、所望の遺伝子座でのゲノムにおける二本鎖切断(DSB)の部位特異的導入を可能にする。細胞酵素によるDSBの修復は、主に、2つの経路:非相同末端結合(NHEJ)および相同性指向修復(HDR)を通して起こる。HDRは、DNAの相同な片(鋳型DNA)を用いて、組換えによりDSBを修復し、鋳型DNAに含まれる任意の遺伝子配列を導入するために用いられ得る。その中で示されるように、前記鋳型DNAは、部位特異的DSBを導入するために、操作されたヌクレアーゼ、例えばTALEN(登録商標)と共に組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)によって送達され得る。
1.1. 内在性PD1遺伝子コード配列のノックアウトを伴う、上方制御される遺伝子座におけるアポトーシスCARの挿入
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性PDCD1遺伝子(PD1と呼ばれるプログラム細胞死タンパク質1 - Uniprot # Q15116)に位置するように設計している。TALEN標的の1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.1およびSEQ ID NO.2に示す。TALEN(SEQ ID: SEQ ID NO.3およびNO.4)の標的配列を、SEQ ID NO.5に示す。組込みマトリックスを、TALEN部位の内在性遺伝子上流に相同な配列(300 bp)(SEQ ID NO.1)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.6)、その後の開始コドンを伴わないアポトーシス誘導CARをコードする配列(SEQ ID NO.7)、その後の終止コドン(TAG)、その後のポリアデニル化配列(SEQ ID NO.8)、その後のTALEN部位の内在性遺伝子下流に相同な配列(1000 bp)(SEQ ID NO.2)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性PDCD1遺伝子(プログラム細胞死タンパク質1、PD1)に位置するように設計する。TALEN標的の1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.1およびSEQ ID NO.2に示す。TALEN(SEQ ID: SEQ ID NO.3およびNO.4)の標的配列を、SEQ ID NO.5に示す。組込みマトリックスを、TALEN部位の内在性遺伝子上流に相同な配列(300 bp)(SEQ ID NO.1)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.6)、その後の操作された一本鎖のヒトIL-12 p35(SEQ ID NO.9)およびp40(SEQ ID NO.10)サブユニット融合タンパク質をコードする配列、その後の終止コドン(TAG)、その後のポリアデニル化配列(SEQ ID NO.8)、その後のTALEN部位の内在性遺伝子下流に相同な配列(1000 bp)(SEQ ID NO.2)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性LCK遺伝子(LCK、LCKプロトオンコジーン、Srcファミリーチロシンキナーゼ[ホモ・サピエンス(ヒト)])の開始コドンのできるだけ近くに位置するように設計する。開始コドンの1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.11およびSEQ ID NO.12に示す。組込みマトリックスを、開始コドンの内在性遺伝子上流に相同な配列(1000 bp)、その後の開始コドンを含有するアポトーシス誘導CARをコードする配列(SEQ ID NO.13)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.8)、その後の開始コドンの内在性遺伝子下流に相同な配列(1000bp)(SEQ ID NO.12)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性LCK遺伝子(LCK、LCKプロトオンコジーン、Srcファミリーチロシンキナーゼ[ホモ・サピエンス(ヒト)])の終止コドンのできるだけ近くに位置するように設計する。終止コドンの1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.14およびSEQ ID NO.15に示す。組込みマトリックスを、終止コドンの内在性遺伝子上流に相同な配列(1000 bp)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.8)、その後の開始コドンを有さないアポトーシス誘導CARをコードする配列(SEQ ID NO.7)、その後の終止コドン(TAG)、その後の終止コドンの内在性遺伝子下流に相同な配列(1000 bp)(SEQ ID NO.15)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN(登録商標) mRNAを、mMessage mMachine T7 Ultraキット(Thermo Fisher Scientific, Grand Island, NY)を用いて、各TALENがT7プロモーターの下流にクローニングされるように合成し、RNeasyカラム(Qiagen, Valencia, CA)を用いて精製して、「cytoporation medium T」(Harvard Apparatus, Holliston, MA)において溶出する。ヒトT細胞を、ALLCELLS(Alameda, CA)によって提供される末梢全血から、20 ng/mlヒトIL-2(Miltenyi Biotech, San Diego, CA)、5%ヒトAB血清(Gemini Bio-Products, West San Francisco, CA)、および1:1のビーズ:細胞比のDynabeads Human T-activator CD3/CD28(Thermo Fisher Scientific, Grand Island, NY)を補給したX-Vivo-15培地(Lonza, Basel, Switzerland)において収集し、活性化する。ビーズを3日後に取り除き、5×106細胞に2種類の妥当なTALEN(登録商標)の各々の10μg mRNAを、Cytopulse(BTX Harvard Apparatus, Holliston, MA)を用いて、0.4 cm間隙のキュベット中で200μlの「cytoporation medium T」(BTX Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)の最終体積において、3,000 V/cmでの2回の0.1 mSパルス、およびその後の325 V/cmでの4回の0.2 mSパルスを印加することによってエレクトロポレーションする。細胞を直ちに、 20 ng/mL IL-2を含むX-Vivo-15培地に希釈し、37℃、5% CO2でインキュベートする。2時間後、細胞を、1細胞あたり3×105ウイルスゲノム(vg)のAAV6粒子とインキュベートする(37℃、16時間)。細胞を、それぞれの挿入された遺伝子配列の発現についてフローサイトメトリーによって検討するまで、5%ヒトAB血清および20 ng/mL IL-2を補給したX-Vivo-15培地において継代し、維持する。
材料
X-vivo-15をLonza(カタログ番号BE04-418Q)から、IL-2をMiltenyi Biotech(カタログ番号130-097-748)から、ヒト血清ABをSeralab(カタログ番号GEM-100-318)から、human T activator CD3/CD28をLife Technology(カタログ番号11132D)から、QBEND10-APCをR&D Systems(カタログ番号FAB7227A)から、vioblue標識抗CD3、PE標識抗LNGFR、APC標識抗CD25、およびPE標識抗PD1をMiltenyi(それぞれ、カタログ番号130-094-363、130-112-790、130-109-021、および130-104-892)から、 48ウェル処理プレート(CytoOne, カタログ番号CC7682-7548)を、ヒトIL-15 Quantikine ELISAキットをR&D systems(カタログ番号S1500)から、ONE-GloをPromega(カタログ番号E6110)から入手した。様々なマトリックスを含有するAAV6バッチをVirovekから入手し、PBMC細胞をAllcells(カタログ番号PB004F)から入手し、Raji-ルシフェラーゼ細胞を、ATCC(カタログ番号CCL-86)由来のRaji細胞のホタルルシフェラーゼをコードするレンチウイルス粒子の形質導入後に得た。
2.1-トランスフェクション-形質導入
TRACおよびPD1またはCD25遺伝子座での二重標的指向組込みを、以下のように行った。PBMC細胞を、X-vivo-15完全培地(X-vivo-15、5%AB血清、20 ng/mL IL-2)において最初に融解し、洗浄し、再懸濁して培養した。1日後に、細胞を、Dynabeads human T activator CD3/CD28(25μLのビーズ/1E6 CD3陽性細胞)によって活性化し、1E6細胞/mLの密度で3日間、X-vivo完全培地において37℃で、5% CO2の存在下で培養した。細胞を、次いで、新鮮な完全培地において分割し、以下の手順に従って次の日に形質導入/トランスフェクトした。形質導入-トランスフェクションの日に、細胞を最初に、磁気分離(EasySep)によって脱ビーズ化(de-beaded)し、Cytoporation buffer T(BTX Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)において2回洗浄して、同じ溶液に28E6細胞/mLの最終濃度で再懸濁した。細胞懸濁液を、200μlの最終体積において、TRAC TALEN(登録商標)アーム(SEQ ID NO:16および17)をコードする5μg mRNAと、CD25またはPD1 TALEN(登録商標)のいずれかのアーム(それぞれSEQ ID NO:18および19ならびにSEQ ID NO:20および21)をコードする15μgのmRNAの存在下または非存在下で混合した。TALEN(登録商標)は、TALEとFok-1との融合に起因するTALEヌクレアーゼの標準形式である。トランスフェクションは、Pulse Agile技術を用いて、0.4 cm間隙のキュベット中で200μlのCytoporation buffer T(BTX Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)の最終体積において、3,000 V/cmでの2回の0.1 mSパルス、およびその後の325 V/cmでの4回の0.2 mSパルスを印加することによって行った。エレクトロポレーションした細胞を、次いで直ちに、1 mLのあらかじめ温めたX-vivo-15無血清培地を含有する12ウェルプレートに移し、37℃で15分間インキュベートした。細胞を、次いで、48ウェルレギュラー処理プレート中で、ドナーマトリックスを含むAAV6粒子(MOI=3E5 vg/細胞)の存在下で、250μLの同じ培地において8E6 細胞/mLに濃縮した。30℃での2時間の培養後に、 250 μLの、10% AB血清および40 ng/ml IL-2を補給したXvivo-15培地を細胞懸濁液に添加し、混合物を24時間、同じ培養条件でインキュベートした。1日後に、細胞を、完全X-vivo-15培地において1E6細胞/mLで播種し、37℃で、5% CO2の存在下で培養した。
操作されたT細胞を、以前に記載されたトランスフェクション-形質導入プロセスから回収し、100μL最終体積の完全X-vivo-15培地において単独で、またはRaji細胞(E:T=1:1)もしくはDynabeads(12.5μL/1E6細胞)の存在下で、1E6細胞/mLで播種した。細胞を、48時間培養し、その後回収し、標識して、フローサイトメトリーによって解析した。細胞を、2種類の独立した抗体のセットで標識した。第1の抗体のセットは、ΔLNGFR、CAR、およびCD3細胞の存在の検出を目標にして、QBEND10-APC(1/10希釈)、vioblue標識抗CD3(1/25希釈)、およびPE標識抗ΔLNGFR(1/25希釈)からなった。第2の抗体のセットは、内在性CD25およびPD1の発現の検出を目標にして、APC標識抗CD25(1/25希釈)およびvioblue標識抗PD1(1/25希釈)からなった。
操作されたCAR T細胞の抗腫瘍活性を評価するために、連続死滅アッセイを行った。このアッセイの原理は、一定量の腫瘍細胞の毎日の添加によって、CAR T細胞抗腫瘍活性に毎日挑戦するものである。腫瘍細胞増殖、制御、および再発を、腫瘍細胞株に安定に組み込まれたルシフェラーゼマーカーのおかげで、発光読み取りを介してモニタリングすることができた。
本実施例は、IL-15/可溶性IL-15受容体αヘテロ二量体(IL15/sIL15rα)発現カセットを、PD1およびCD25遺伝子を調節する内在性T細胞プロモーターの制御下に組み込むことによって、CAR T細胞療法の治療転帰を改善する方法を記載する。遺伝子は両方とも、CAR T細胞による腫瘍係合時に上方制御されることが公知であるため、それらを乗っ取って腫瘍の近傍においてのみIL-IL15/sIL15rαを再発現させることができる。本方法は、活性化誘導性T細胞死(AICD)を低減させる、T細胞生存を促進する、T細胞抗腫瘍活性を増強する、およびT細胞アネルギーを逆転させるその能力を維持しながら、IL15/sIL15rα全身性分泌の潜在的な副作用を低減させることを目標にする。
本実施例は、CAR T細胞療法の治療転帰を、インビボでのその残存性を延長させることによって改善する方法を記載する。これは、CARをTRAC遺伝子座に、およびNK阻害物質をB2M遺伝子座に送達するAAV6修復ベクターの存在下での、B2MおよびTCRの同時TALEN(登録商標)媒介性ノックアウトにある。本方法は、CAR T細胞が、非特異的かつTCR媒介性の様式で宿主組織を攻撃すること(移植片対宿主攻撃)、ならびにCAR T細胞の宿主T細胞およびNK細胞媒介性枯渇を転用することを阻止する。
‐B2m遺伝子座に挿入され得る、VMAPRTLFLペプチドを含むHLAE三量体マトリックス(SEQ ID NO.68)(SEQ ID NO.69)、
‐B2m遺伝子座に挿入され得る、VMAPRTLILペプチドを含むHLAE三量体マトリックス(SEQ ID NO.70)(SEQ ID NO.71)、
‐B2m遺伝子座に挿入され得る、UL18三量体マトリックス_Actineペプチド(SEQ ID NO.72)(SEQ ID NO.73)、
‐B2m遺伝子座に挿入され得る、UL18三量体マトリックス_HLACwペプチド(SEQ ID NO.74)(SEQ ID NO.75)、
‐B2m遺伝子座に挿入され得る、UL18三量体マトリックス_HLAG(SEQ ID NO.76)(SEQ ID NO.77)。
HLAG1(SEQ ID NO.84)
HLAG2(SEQ ID NO.85)
HLAG3(SEQ ID NO.86)
HLAG4(SEQ ID NO.87)
HLAG5(SEQ ID NO.88)
HLAG6(SEQ ID NO.89)
HLAG7(SEQ ID NO.90)
ペプチド1 VMAPRTLIL
ペプチド2 VMAPRTLLL
ペプチド3 VMAPRTLVL
ペプチド4 AMAPRTLIL
ペプチド5 VMAPRSLIL
ペプチド6 VMAPRSLLL
ペプチド7 VMAPRTLFL
ペプチド8 VMAPRILIL
ペプチド9 YLLPRRGPRL
ペプチド10 ALPHAILRL
Claims (39)
- 細胞免疫療法用の操作された初代免疫細胞を調製するための方法であって、
T細胞を含む細胞の集団を提供する工程;
該T細胞のある割合中に、
(i)少なくとも1種類のNK細胞阻害物質をコードするように、選択された内在性遺伝子座に組み込まれる外来性ポリヌクレオチド配列を含む、少なくとも1種類の核酸;
(ii)該選択された内在性遺伝子座を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程
を含み、該外来性ポリヌクレオチド配列が、該内在性遺伝子座中への標的指向遺伝子組込みによって挿入される、前記方法。 - 前記配列特異的試薬がヌクレアーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記標的指向遺伝子組込みが、前記免疫細胞中への相同組換えまたはNHEJによって作動される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記外来性ポリヌクレオチド配列が、前記遺伝子座に存在する内在性プロモーターの転写制御下に組み込まれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内在性遺伝子座が、MHC I構成要素、例えばβ2mを発現する遺伝子座である、請求項4に記載の方法。
- 前記外来性配列の前記挿入が、前記内在性遺伝子座でのβ2m発現を不活性化する、請求項5に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターが、免疫細胞活性化の間に活性を有しているように選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内在性遺伝子座の前記内在性プロモーターが、T細胞活性化に対して応答性であり、例えば表6から選択される1つである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞がキメラ抗原受容体(CAR)を与えられている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)をコードする外来性配列が、TCR遺伝子座に組み込まれる、請求項9に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)をコードする前記外来性配列が、内在性TCR配列の発現を阻止する、請求項10に記載の方法。
- 前記内在性遺伝子座での前記内在性プロモーターの活性が、前記キメラ抗原受容体(CAR)を通した前記T細胞の活性化に対して応答性である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記特異的エンドヌクレアーゼ試薬が、RNAもしくはDNAガイドエンドヌクレアーゼ、例えばCas9もしくはCpf1、RNAもしくはDNAガイド、TALエンドヌクレアーゼ、Znフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- NK阻害物質をコードする前記外来性配列が、非多型性クラスI分子、例えば、HLA-GもしくはHLA-E、またはその重鎖エピトープを含むその断片をコードする配列を好ましくは含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外来性配列が、β2m内在性遺伝子座に組み込まれた場合に、その断片のHLA-EまたはHLA-Gとβ2m断片との融合物の発現を結果としてもたらす、請求項5〜14のいずれか一項に記載の方法。
- その断片のHLA-EまたはHLA-Gとβ2m断片との前記融合物が、HLA-EまたはHLA-Gの二量体または三量体の発現を結果としてもたらす、請求項15に記載の方法。
- NK阻害物質をコードする前記外来性配列が、ウイルスエバシンまたはそのエピトープを含む断片、例えばUL16(ULBP1とも呼ばれる‐Uniprot参照番号Q9BZM6)由来のものをコードする配列を好ましくは含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞が、初代細胞、好ましくはヒト初代T細胞である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法によって取得可能である、操作されたT細胞。
- 内在性遺伝子プロモーターの転写制御下に組み込まれている、NK阻害物質をコードする外来性配列を含む、操作されたT細胞。
- 前記内在性遺伝子プロモーターが、表6に列挙される1つの遺伝子座で選択される、請求項19または20のいずれか一項に記載の操作されたT細胞。
- NK阻害物質をコードする前記外来性配列が、β2m遺伝子座に組み込まれている、請求項19〜21のいずれか一項に記載の操作されたT細胞。
- 前記T細胞がキメラ抗原受容体を与えられている、請求項19〜22のいずれか一項に記載の操作されたT細胞。
- 遺伝子型[TCR]陰性[β2m]陰性を有する、請求項23に記載の操作されたT細胞。
- 前記CARをコードする外来性配列が、TCR遺伝子座に組み込まれている、請求項23または24に記載の操作されたT細胞。
- 前記T細胞が初代細胞である、請求項19〜25のいずれか一項に記載の操作されたT細胞。
- がんまたは感染症の処置についてのその使用のための、請求項19〜26のいずれか一項に記載の操作されたT細胞。
- 少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の、請求項19〜27のいずれか一項に記載の操作されたT細胞を含む、治療上有効な免疫細胞の集団。
- 少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の細胞が、ドナー、好ましくは1人の単一ドナーを起源とする、請求項28に記載の治療上有効な免疫細胞の集団。
- 50%超の前記免疫細胞が、TCR陰性T細胞である、請求項29に記載の初代免疫細胞の集団。
- 50%超の前記免疫細胞が、CAR陽性細胞である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の初代免疫細胞の集団。
- 請求項28〜31のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞集団を含む、薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、その必要がある患者を処置するための方法:
請求項28〜32のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞の集団を調製する工程;
任意で、該操作された初代免疫細胞を精製または選別する工程;
該操作された初代免疫細胞の集団を、該細胞の該患者中への注入時または注入後に活性化する工程。 - 前記患者が、がんについて処置される、請求項33に記載の方法。
- 前記患者が、感染症について処置される、請求項33に記載の方法。
- 少なくとも以下の工程を含む、T細胞において発現可能なNK阻害物質をコードする適切な配列を特定するための方法:
TCRおよびβ2mの発現が両方とも抑えられているおよび/または不活性化されているT細胞を提供する工程;
推定のNK阻害物質をコードする候補配列を、該T細胞における内在性プロモーターの制御下の内在性遺伝子座に組み込む工程;
結果として生じた操作されたT細胞を、NK細胞の存在下で培養する工程。 - 少なくとも以下の工程を含む、T細胞において発現可能なNK阻害物質をコードする適切な配列を特定するための方法:
TCR発現が抑えられているかまたは不活性化されているT細胞を提供する工程;
推定のNK阻害物質をコードする候補配列をβ2m遺伝子座に組み込むことによって、該T細胞においてβ2m発現を不活性化する工程であって、該推定のNK阻害物質の発現が、該β2m遺伝子座の内在性プロモーターの転写制御下に置かれる、工程;
結果として生じた操作されたT細胞を、NK細胞の存在下で培養する工程。 - 前記T細胞にキメラ抗原受容体を与える工程
をさらに含む、請求項36または37に記載の方法。 - 前記結果として生じた操作されたT細胞の生存を、前記候補配列を発現しない同じものと比較する工程;
任意で、NK細胞に対してより耐性である操作された細胞を選択する工程
をさらに含む、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023015050A JP2023055884A (ja) | 2017-10-19 | 2023-02-03 | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2017/076798 | 2017-10-19 | ||
PCT/EP2017/076798 WO2018073391A1 (en) | 2016-10-19 | 2017-10-19 | Targeted gene insertion for improved immune cells therapy |
EPPCT/EP2018/053343 | 2018-02-09 | ||
EP2018053343 | 2018-02-09 | ||
PCT/EP2018/055957 WO2019076486A1 (en) | 2017-10-19 | 2018-03-09 | TARGETED GENE INTEGRATION OF NK INHIBITOR GENES FOR ENHANCED IMMUNE CELL THERAPY |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023015050A Division JP2023055884A (ja) | 2017-10-19 | 2023-02-03 | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020537528A true JP2020537528A (ja) | 2020-12-24 |
JP2020537528A5 JP2020537528A5 (ja) | 2021-04-08 |
Family
ID=66173541
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020521596A Pending JP2020537528A (ja) | 2017-10-19 | 2018-03-09 | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
JP2023015050A Pending JP2023055884A (ja) | 2017-10-19 | 2023-02-03 | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023015050A Pending JP2023055884A (ja) | 2017-10-19 | 2023-02-03 | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200237823A1 (ja) |
EP (2) | EP3684919A1 (ja) |
JP (2) | JP2020537528A (ja) |
KR (1) | KR20200075851A (ja) |
CN (1) | CN111511903B (ja) |
AU (2) | AU2018353112A1 (ja) |
CA (1) | CA3084476A1 (ja) |
IL (1) | IL273828B2 (ja) |
MX (1) | MX2020004444A (ja) |
WO (2) | WO2019076486A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3592854A1 (en) * | 2017-04-13 | 2020-01-15 | Cellectis | New sequence specific reagents targeting ccr5 in primary hematopoietic cells |
JP2020530993A (ja) * | 2017-08-02 | 2020-11-05 | オートラス リミテッド | キメラ抗原受容体または改変tcrを発現し、選択的に発現されるヌクレオチド配列を含む細胞 |
US10724052B2 (en) | 2018-09-07 | 2020-07-28 | Crispr Therapeutics Ag | Universal donor cells |
CN110055224B (zh) * | 2019-04-03 | 2023-06-30 | 深圳市体内生物医药科技有限公司 | 一种基因修饰的免疫细胞及其制备方法和应用 |
EP3962535A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | CRISPR Therapeutics AG | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
AU2020307667A1 (en) * | 2019-06-27 | 2022-01-20 | Crispr Therapeutics Ag | Use of chimeric antigen receptor T cells and NK cell inhibitors for treating cancer |
CA3150233A1 (en) * | 2019-09-05 | 2021-03-11 | Alireza Rezania | UNIVERSAL DONOR CELLS |
KR20220052370A (ko) | 2019-09-05 | 2022-04-27 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 보편적 공여자 세포 |
EP4031654A4 (en) * | 2019-09-20 | 2023-11-22 | The University of North Carolina at Chapel Hill | MODIFIED T CELLS AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF |
CN115315273A (zh) | 2020-01-14 | 2022-11-08 | 辛德凯因股份有限公司 | Il-2直向同源物及其使用方法 |
WO2021252920A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
WO2021263075A1 (en) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Methods of generating an activation inducible expression system in immune cells |
US20230285558A1 (en) * | 2020-07-24 | 2023-09-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Engineered t cells and tumor-infiltrating lymphocytes to increase tumor killing |
EP3943097A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-26 | AB2 Bio SA | Car-t cell therapy |
US20230416786A1 (en) | 2020-11-30 | 2023-12-28 | Cellectis Sa | Use of aminoquinoline compounds for higher gene integration |
WO2022143783A1 (en) * | 2020-12-29 | 2022-07-07 | Edigene Therapeutics (Beijing) Inc. | Methods of identifying t-cell modulating genes |
AU2021414405A1 (en) | 2020-12-31 | 2023-08-10 | Crispr Therapeutics Ag | Universal donor cells |
US20240197880A1 (en) * | 2021-04-30 | 2024-06-20 | Cellectis S.A. | New anti-muc1 cars and gene edited immune cells for solid tumors cancer immunotherapy |
WO2023212566A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for preventing t cell exhaustion |
CN115820697B (zh) * | 2022-09-23 | 2024-07-30 | 中国海洋大学 | 一种免疫细胞及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016142532A1 (en) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic t cell to increase their persistence and/or engraftment into patients |
WO2016183041A2 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Universal donor stem cells and related methods |
JP2017508468A (ja) * | 2014-03-11 | 2017-03-30 | セレクティスCellectis | 同種移植に適合するt細胞を作製するための方法 |
WO2017079673A1 (en) * | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Fate Therapeutics, Inc. | Genomic engineering of pluripotent cells |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
FR2646438B1 (fr) | 1989-03-20 | 2007-11-02 | Pasteur Institut | Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration |
WO1994024277A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Protection of human bone marrow from high dose antifolate therapy using mutated human dihydrofolate reductase dna |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
WO1997033988A1 (en) | 1996-03-12 | 1997-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Double mutants of dihydrofolate reductase and methods of using same |
WO2000046386A2 (en) | 1999-02-03 | 2000-08-10 | The Children's Medical Center Corporation | Gene repair involving the induction of double-stranded dna cleavage at a chromosomal target site |
MXPA02008265A (es) | 2000-02-24 | 2004-09-10 | Xcyte Therapies Inc | Concentracion y estimulacion simultanea de calulas. |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
WO2004067753A2 (en) | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Cellectis | Use of meganucleases for inducing homologous recombination ex vivo and in toto in vertebrate somatic tissues and application thereof. |
CA2519065C (en) | 2003-03-14 | 2014-06-17 | Richard E. Walters | Large volume ex vivo electroporation method |
CN106834320B (zh) | 2009-12-10 | 2021-05-25 | 明尼苏达大学董事会 | Tal效应子介导的dna修饰 |
WO2012098238A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Novimmune S.A. | Combination therapies and methods using anti-cd3 modulating agents and anti-il-6 antagonists |
JP2014513948A (ja) * | 2011-04-20 | 2014-06-19 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャライゼーション | β2ミクログロブリン欠損細胞 |
WO2013176915A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Roman Galetto | Methods for engineering allogeneic and immunosuppressive resistant t cell for immunotherapy |
US20150283233A1 (en) * | 2012-06-15 | 2015-10-08 | Gencia Corporation | Compositions and Methods for Enhancing Immune Responses |
CA2886684C (en) * | 2012-10-10 | 2023-09-19 | Sangamo Biosciences, Inc. | T cell modifying compounds and uses thereof |
AU2014273490B2 (en) * | 2013-05-29 | 2019-05-09 | Cellectis | Methods for engineering T cells for immunotherapy by using RNA-guided Cas nuclease system |
AU2015330017A1 (en) * | 2014-10-07 | 2017-04-27 | Cellectis | Method for modulating car-induced immune cells activity |
HRP20231039T1 (hr) * | 2015-04-06 | 2023-12-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Imunosni odgovori posredovani humaniziranim t stanicama kod ne-humanih životinja |
GB2592821B (en) * | 2015-07-31 | 2022-01-12 | Univ Minnesota | Modified cells and methods of therapy |
EP3350315A4 (en) * | 2015-09-18 | 2019-07-17 | The Regents of The University of California | METHODS FOR GENOME AUTOCATALYTIC EDITING AND NEUTRALIZATION OF GENOME AUTOCATALYTIC EDITION AND COMPOSITIONS THEREOF |
ES2901795T3 (es) * | 2015-12-04 | 2022-03-23 | Juno Therapeutics Inc | Métodos y composiciones relacionadas con la toxicidad asociada con la terapia celular |
CA3010869A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Etubics Corporation | Methods and compositions for t-cell immunotherapy |
EP3519562A4 (en) * | 2016-09-29 | 2020-03-25 | Nantkwest, Inc. | NK-92 HLA CLASS I DEFICIENT CELLS WITH REDUCED IMMUNOGENICITY |
CN106636090B (zh) * | 2016-10-11 | 2019-08-09 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 人源白细胞介素6的siRNA、重组表达CAR-T载体及其构建方法和应用 |
CN108148863B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-12-17 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种封闭il6r的用于缓解crs的car-t转基因载体及其构建方法和应用 |
-
2018
- 2018-03-09 US US16/755,082 patent/US20200237823A1/en active Pending
- 2018-03-09 AU AU2018353112A patent/AU2018353112A1/en active Pending
- 2018-03-09 IL IL273828A patent/IL273828B2/en unknown
- 2018-03-09 WO PCT/EP2018/055957 patent/WO2019076486A1/en unknown
- 2018-03-09 CA CA3084476A patent/CA3084476A1/en active Pending
- 2018-03-09 MX MX2020004444A patent/MX2020004444A/es unknown
- 2018-03-09 EP EP18719441.0A patent/EP3684919A1/en active Pending
- 2018-03-09 KR KR1020207014099A patent/KR20200075851A/ko active Search and Examination
- 2018-03-09 JP JP2020521596A patent/JP2020537528A/ja active Pending
- 2018-03-09 CN CN201880082153.1A patent/CN111511903B/zh active Active
- 2018-04-16 US US16/755,093 patent/US20200407694A1/en active Pending
- 2018-04-16 AU AU2018351689A patent/AU2018351689A1/en active Pending
- 2018-04-16 EP EP18722412.6A patent/EP3673049A1/en active Pending
- 2018-04-16 WO PCT/EP2018/059692 patent/WO2019076489A1/en unknown
-
2023
- 2023-02-03 JP JP2023015050A patent/JP2023055884A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017508468A (ja) * | 2014-03-11 | 2017-03-30 | セレクティスCellectis | 同種移植に適合するt細胞を作製するための方法 |
WO2016142532A1 (en) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic t cell to increase their persistence and/or engraftment into patients |
WO2016183041A2 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Universal donor stem cells and related methods |
WO2017079673A1 (en) * | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Fate Therapeutics, Inc. | Genomic engineering of pluripotent cells |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GORNALUSSE, G. ET.AL.: "HLA-E-expressing pluripotent stem cells escape allogenic responses and lysis by NK cells", NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 35, no. 8, JPN6022003402, August 2017 (2017-08-01), pages 765 - 772, ISSN: 0004694377 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200407694A1 (en) | 2020-12-31 |
AU2018353112A1 (en) | 2020-04-23 |
IL273828B1 (en) | 2024-02-01 |
WO2019076486A1 (en) | 2019-04-25 |
EP3684919A1 (en) | 2020-07-29 |
CN111511903A (zh) | 2020-08-07 |
MX2020004444A (es) | 2020-07-22 |
IL273828B2 (en) | 2024-06-01 |
IL273828A (en) | 2020-05-31 |
CN111511903B (zh) | 2024-10-11 |
WO2019076489A1 (en) | 2019-04-25 |
WO2019076486A9 (en) | 2020-05-28 |
EP3673049A1 (en) | 2020-07-01 |
AU2018351689A1 (en) | 2020-04-30 |
CA3084476A1 (en) | 2019-04-25 |
KR20200075851A (ko) | 2020-06-26 |
RU2020115282A3 (ja) | 2021-11-19 |
US20200237823A1 (en) | 2020-07-30 |
RU2020115282A (ru) | 2021-11-19 |
JP2023055884A (ja) | 2023-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7274416B2 (ja) | 改善された免疫細胞療法のための標的指向遺伝子挿入 | |
JP2020537528A (ja) | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み | |
US11498971B2 (en) | BCMA (CD269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy | |
WO2018073391A1 (en) | Targeted gene insertion for improved immune cells therapy | |
US20230248825A1 (en) | T-cells expressing immune cell engagers in allogenic settings | |
US20230068949A1 (en) | New mesothelin specific chimeric antigen receptors (CAR) for solid tumors cancer immunotherapy | |
WO2019016360A1 (en) | MODIFIED IMMUNE CELLS RESISTANT TO TUMOR MICRO-ENVIRONMENT | |
US11903968B2 (en) | Engineered immune cells resistant to tumor microenvironment | |
RU2824204C2 (ru) | Инсерция таргетного гена для улучшенной клеточной иммунотерапии | |
JP2024519041A (ja) | 固形腫瘍における癌関連線維芽細胞を調節することによるt細胞媒介性免疫療法の効力の増強 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200520 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210224 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220131 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220719 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230203 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230203 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20230215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230314 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230314 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230315 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230407 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20230412 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20231027 |