JP2020537122A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 哺乳動物における老化細胞のレベルの上昇を同定する方法であって、
   哺乳動物由来の生物学的試料における老化細胞の1つ又は複数の指標のレベルをex vivoで決定する工程
   を含み、
   前記1つ又は複数の指標が、エイコサノイド、エイコサノイド前駆体、ロイコトリエンA4(LTA4)、ロイコトリエンB4(LTB4)、PGD2及び5-HETEからなる群から選択され;並びに、
   前記1つ又は複数の指標のレベルの上昇が、前記哺乳動物における老化細胞のレベルの上昇の指標である、方法。
2. 前記指標が、エイコサノイド、エイコサノイド前駆体、ロイコトリエンA4(LTA4)及びロイコトリエンB4(LTB4)からなる群から選択される1つ又は複数の指標を含む、請求項1に記載の方法。
3. 前記レベルの上昇が、健常哺乳動物との比較である、及び／又は、前記レベルの上昇が、統計的に有意な上昇レベルである、請求項1又は2に記載の方法。
4. 前記指標がエイコサノイド又はエイコサノイド前駆体を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記指標がエイコサノイドを含む、請求項4に記載の方法。
6. 前記指標が、1a,1b-ジホモ-15-デオキシ-デルタ12,14-プロスタグランジンJ2(ジホモ-15d-PGJ2)を含む、請求項5に記載の方法。
7. 前記指標がエイコサノイド前駆体を含む、請求項4に記載の方法。
8. 前記指標が、アラキドン酸(AA)、エイコサペンタン酸(EPA)及びジホモ-ガンマ-リノール酸(DGLA)からなる群から選択されるエイコサノイド前駆体を含む、請求項7に記載の方法。
9. 前記哺乳動物がヒトである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記生物学的試料が、血液又は血液画分、尿、脳脊髄液、組織生検、口腔液及び鼻、頬側スワブ、洗浄液、滑膜液、リンパ、心膜液及び間質液からなる群から選択される試料を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記指標が、イムノアッセイ、質量分析及びHPLCからなる群から選択される1つ又は複数の方法を使用して決定される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記指標が、老化細胞のレベルの上昇によって特徴付けられる病態の鑑別診断の構成要素として決定される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記病態が、心血管疾患、神経変性疾患、代謝疾患並びに細胞老化関連疾患からなる群から選択される病態を含む、並びに／又は、
    前記病態が、肺障害を含む細胞老化関連疾患を含む、並びに／又は、
    前記病態が、眼疾患を含む細胞老化関連疾患を含む、並びに／又は、
    前記病態が、腎疾患、腎不全、フレイル、難聴、筋肉疲労、皮膚状態、皮膚創傷治癒、肝線維症、膵線維症、口腔粘膜下線維症及び筋肉減少症からなる群から選択される加齢性障害を含む細胞老化関連疾患を含む、並びに／又は、
    前記病態が、皮膚科疾患又は障害を含む細胞老化関連疾患を含む、並びに／又は、
    前記病態が、粥状動脈硬化、変形性関節症、肺線維症、高血圧及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される細胞老化関連疾患を含む、請求項13に記載の方法。
15. 哺乳動物における老化細胞のレベルの上昇によって特徴付けられる病態を処置するための老化細胞除去剤を含む組成物であって、前記哺乳動物が、老化細胞の1つ又は複数の指標のレベルの上昇を有すると決定され、前記1つ又は複数の指標が、エイコサノイド、エイコサノイド前駆体、ロイコトリエンA4(LTA4)、ロイコトリエンB4(LTB4)及び5-HETEからなる群から選択される、組成物。
16. 前記哺乳動物が、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法を使用して1つ又は複数の指標のレベルの上昇を有すると決定される、請求項15に記載の組成物。
17. 前記処置が、低分子老化細胞除去剤の治療的に有効な一連の治療を投与する工程を含み、前記老化細胞除去剤が、非老化細胞と比較して老化細胞を選択的に殺滅する、請求項15又は16に記載の組成物。
18. 前記老化細胞除去剤が、MDM2、Bcl-xL又はAktの特異的阻害剤である、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、Bcl-xL又はBcl-2の阻害剤を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、MDM2の阻害剤を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、イミダゾリン化合物、ジヒドロイミダゾチアゾール化合物、スピロ-オキシインドール化合物、ベンゾジアセピン化合物又はピペリジノンを含むMDM2阻害剤を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、ヌトリン-1、ヌトリン-2、RG-7112、RG7388、RO5503781、DS-3032b、MI-63、MI-126、MI-122、MI-142、MI-147、MI-18、MI-219、MI-220、MI-221、MI-773、3-(4-クロロフェニル)-34(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-2-(4-ニトロベンジル)イソインドリン-1-オン、セルデメタン、AM-8553、CGM097、RO-2443及びRO-5963からなる群から選択されるMDM2阻害剤を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、構造:
    

    

    を有するイミダゾリン化合物（式中:
    Xはハロゲン化物であり;
    R ¹ はアルキルであり、R ² は-H又はヘテロアルキルであり、
    R ³ は-H又は=Oである）
    又はその薬学的に許容される塩を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、ヌトリン-1、ヌトリン-2及びヌトリン-3からなる群から選択されるイミダゾリン化合物を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、4-[[(4S,5R)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2-[4-メトキシ-2-(1-メチルエトキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-1-イル]カルボニル]-2-ピペラジノン又はその薬学的に許容される塩を含むイミダゾリン化合物を含む、あるいは、
    前記老化細胞除去剤が、構造:
    

    

    を有するイミダゾリン化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の組成物。
19. 老化細胞の上昇によって特徴付けられる病態の処置の有効性を評価する方法であって、
    請求項1から12のいずれか一項に記載の方法を使用して前記哺乳動物における老化細胞の1つ又は複数の指標の第1のレベルを決定する工程;
    前記哺乳動物が、1つ又は複数の老化細胞除去剤を用いて処置された後、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法を使用する前記処置工程の後に又は途中で前記哺乳動物における老化細胞の1つ又は複数の指標の第2のレベルを決定する工程
    を含み、
    前記指標の第1のレベルと比較した前記指標の第2のレベルにおける減少が、前記処置が有効であることを示し、レベルに変化がない又は前記指標の第1のレベルと比較した前記指標の第2のレベルにおける増加が、前記処置が有効でないことを示す、方法。