JP2020536588A - ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター治療に準拠したモニタリングのための製品および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
合衆国においてHIV感染について高リスクである人々は1.2百万人存在し、および世界的には幾千万人存在する。合衆国において、推定40,000人の人々がHIVと接触しており、および14,000人が次の年には死亡するであろう;世界中では2M人を超えて感染し、および1.2M人が死亡するであろう(1−4)。合衆国は、毎年約$250億をHIVのケアに費やしており、それはHIVの処置における改善が平均寿命を増加させるにつれて劇的に増加するだろう(5)。
血漿、乾燥血液スポット、または髪分析などの、PrEPの準拠をモニタリングするための試験は、患者にとって許容し得ないであろう侵襲的な収集手順を必要とし得、時宜にかなった介入の実行を防止する、報告の遅延を有し、および最近のPrEPの使用を反映しないであろう準拠の情報を提供する。
よって、同時に助言を提供し、準拠を改善するための来診の間に得られ得る、非侵襲的、無痛、定量的、低価格であり、および迅速に結果を提供する、PrEPの準拠をモニタリングするためのポイントオブケア(POC)試験について多大な必要性が存在する。
本発明は、一部において、PreP治療または臨床環境または他のPOCにおける抗レトロウイルス処置(ART)への準拠を迅速に試験するための新製品および方法の開発に依拠する。加えて、開示された製品および方法は、非準拠または耐性に起因してウイルス負荷を上げるか否かを決定するために、および/または薬物が実際にテノホビルを含有しているか否か(例として、偽物ではない)を決定するために、および/またはB型肝炎処置の準拠を試験するために使用され得る。方法は、免疫原として新しいテノホビル誘導体を使用するテノホビルに対して発生する新しい抗体の使用に関する。これらの抗体は、尿試料を包含する患者試料中のテノホビルの存在を検出する、側方流動免疫診断アッセイを包含する、免疫診断アッセイに用いられ得る。
いくつかの態様において、軽鎖は、配列番号17、19、21、および30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1領域;配列番号25、27、29、および31からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2領域;および/または配列番号33、35、37、および32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3領域を有する。
いくつかの態様において、重鎖は、配列番号18、20、22、および23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1領域;配列番号26、28、30、および31からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2領域;および/または配列番号34、36、38、および39からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3領域を含む。
いくつかの態様において、抗体は、配列番号12、14、16、または42で表される可変重鎖アミノ酸配列を含む。
また提供されるものは、本明細書に開示の抗体のいずれかの重鎖または軽鎖をコードする単離された核酸分子である。いくつかの態様において、核酸は、クローニングベクター、発現ベクター、異種組み換えベクターおよびウイルス組込み型ベクターからなる群から選択される。
別の側面において、本発明は、テノホビルまたはテノホビル誘導体に特異的に結合する抗体を産生するための免疫原および免疫原性調製物、または他のヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(「NRTI」)またはNRTI誘導体を提供する。
いくつかの態様において、免疫原は、テノホビルまたはテノホビル誘導体に特異的に結合する抗体を産生するために有用である。いくつかの態様において、免疫原は、以下から選択される;
A1、A2、またはA3の1つは、
A1、A2、およびA3の2つは、水素またはNH2である;
Yは、結合、NR3、O、またはSである;
Lは、C1−C12アルキレン、C3−C7シクロアルキレン、C3−C7ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、その各々は、=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR5、−NR6R7、または−C(O)X1から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得る;
R1、R2、R3、およびR4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、ここでC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルの各々は、ハロゲン、=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR5、−NR6R7、または−C(O)X2から選択される1以上の置換基で任意に置換され得る;
R5、R8、およびR11は、各々独立してC1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C0−C4アルキル−P(O)(OH)2、または−C(O)X4である;
R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または−C(O)X5である;または
R6およびR7、R9およびR10、およびR12およびR13は、それらが結合している原子と一緒に、独立して3〜7員環を形成し、それはハロゲン、=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR11、−NR12R13、または−C(O)X6から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得る;および
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールである;
ここで任意の置換基の各々は、独立して=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR8、−NR9R10、および−C(O)X3から選択される1以上の置換基によってさらに置換され得る。
免疫原性組成物のある態様において、リンカーは、担体タンパク質上の活性残基(例として、システインまたはリシン)と化合物を共有結合的に結合する。
免疫原性組成物のある態様において、担体タンパク質は、破傷風トキソイド(TT)、ジフテリアトキソイド(DT)、ジフテリア毒素交差反応物質197(CRM197)、TTのフラグメントC、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)、タンパク質D、外膜タンパク質(OMP)、およびニューモリシンからなる群から選択される。
免疫原性組成物のある態様において、担体タンパク質は、BSAである。
別の側面において、本発明は、先述の免疫原性組成物のいずれかに対して産生され、および先述の免疫原性組成物のいずれかに選択的に結合するモノクローナルおよびポリクローナル抗体を包含する抗体を産生するための方法を提供する。
(a)該流体試料を試料パッドへ適用すること;
(b)該試料を試料パッドに沿って側方に抱合標識パッドに流すこと;ここで該抱合標識パッドは、検出可能な標識に抱合された第1試薬を含み、およびここで抱合標識パッドの一部および試料パッドの一部は、第1界面を形成する;
(c)該試料を抱合標識パッドに沿って側方に膜に流すこと;ここで膜の一部および抱合標識パッドの一部は、第2界面を形成し;およびここで該膜は、膜に結合されて試験ラインを形成する少なくとも1の第2試薬を含む;
(d)第1試薬を第2試薬に結合して、試験ラインで第2試薬−第1試薬複合体を形成し、および検出可能な標識に試験ラインで検出可能なシグナルを形成させること、
(e)検出可能なシグナルの存在下で処置または予防レジメンに準拠していないとして患者を診断すること;または検出可能なシグナルの不在下で処置または予防レジメンに準拠しているとして患者を診断すること。
(a)流体試料を接触させるための試料パッド;
(b)抱合標識パッド、ここで、抱合標識パッドは検出可能な標識に抱合された第1試薬を有し、抱合標識パッドの一部および試料パッドの一部は第1界面を形成する;
(c)膜を含むアッセイ、膜の一部および抱合標識パッドの一部は第2界面を形成する;および
(d)膜に結合されて試験ラインを形成する少なくとも1の第2試薬、ここで、第1界面は、流体を試料パッドから抱合標識パッドに流し、および検出可能な標識に接触させ、第2界面は、流体を抱合標識パッドから膜に流し、および少なくとも1の膜に結合した第2試薬を接触させて第2試薬−第1試薬複合体を形成し、および検出可能な標識に試験ラインで検出可能なシグナルを形成させる、
ここで、検出可能なシグナルの存在は、患者における処置または予防レジメンへの非準拠を示し、およびここで検出可能なシグナルの不在は、患者における処置または予防レジメンへの準拠を示す。
方法またはデバイスのある態様において、検出可能なシグナルは、検出可能なシグナルの存在が患者における処置または予防レジメンへの準拠を示すことを提供するために調節される。
方法またはデバイスのある態様において、方法またはデバイスは、側方流動免疫アッセイなどの側方流動アッセイである。
方法またはデバイスのある態様において、第1試薬は、以下の化合物の抱合誘導体である:
方法またはデバイスのある態様において、第2試薬は、先述の抗体のいずれかである。ある態様において、第2試薬の抗体は、検出可能な標識に抱合されている。
方法またはデバイスのある態様において、第1試薬は、先述の抗体のいずれかである。ある態様において、第1試薬の抗体は、検出可能な標識に抱合されている。
方法またはデバイスのある態様において、第2試薬は、以下の化合物の抱合誘導体である:
方法またはデバイスのある態様において、方法またはデバイスは、膜の下流に吸収パッドをさらに備える。
方法またはデバイスのある態様において、膜は、ニトロセルロースである。
ある態様において、デバイスは、ハウジングにおいて提供される。
ある態様において、ハウジングは、検出可能なシグナルを読み取るための開口部をさらに備える。
方法またはデバイスのある態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの態様において、モノクローナル抗体は、本明細書に開示のモノクローナル抗体の1以上である。
方法またはデバイスのある態様において、代謝体は、TFVである。
方法またはデバイスのある態様において、第3試薬は、第1試薬に結合して対照ラインで検出可能なシグナルを生じさせ、ここで、対照ラインでの検出可能なシグナルの存在は、側方流動アッセイの適切な性能を示す。いくつかの態様において、2以上の試験ラインを有するデバイスにおいて、対照ラインは、各試験ラインについて提供されてもよい。
方法またはデバイスのある態様において、第3試薬は、抗ウサギIgG抗体である。
方法またはデバイスのある態様において、第3試薬は、抗マウスIgG抗体である。
ある態様において、第3試薬は、抗ヤギ、抗ラット、抗ヒツジ、抗ラマ、またはいずれか他の抗IgG抗体であり、ここでそのIgGは、ヒトIgGではない。
ある態様において、デバイスは、カートリッジである。
方法またはデバイスのある態様において、流体試料は、尿である。
方法またはデバイスのある態様において、NRTIは、TDF、FTC、およびTAF、またはその誘導体またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
方法またはデバイスのある態様において、NRTIは、TAFである。
方法またはデバイスのある態様において、NRTIは、FTCである。
方法またはデバイスのある態様において、NRTIは、TDF/FTCの組み合わせである。
方法またはデバイスのある態様において、NRTIは、TAF/FTC/TAFの組み合わせである。
方法またはデバイスのある態様において、NRTIは、TAF、FTC、TAFおよびいずれか他のNRTIの組み合わせである。
(a)生体試料を受け入れるための試料収集容器;および
(b)生体試料をアッセイするための本発明のデバイス。
ある態様において、キットは、使用説明書をさらに含む。
ある態様において、キットは、手持ちデバイスをさらに含む。
ある態様において、電子シグナルリーダーは、先述のデバイスのいずれかを受け入れ、および代謝体の存在または不在によって生じる反射率または分光光度的シグナルを測定または検出することに適合する。
ある態様において、リーダーは、反射率リーダーである。
ある態様において、生体試料は、尿である。
一般的な定義
本明細書において使用されるすべての科学的および技術的な用語は、以下で他に定義されない限り、本発明の属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。いずれかの矛盾が生じるケースにおいては、定義を包含する、本明細書が、制御するであろう。本明細書において用いられる技法への参照は、当該技術分野において一般的に理解されるものとしての技法を指すことが意図される、それらの技法のバリエーションまたは同等物または当業者にとって明らかであるであろう後に開発される技法の置換を包含する。本発明である主題をより明確におよび簡潔に記載するために、以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるある用語について提供される。
量、一時的な期間等といった測定可能な値を指す際の本明細書に使用されるとき「約」は、そのような変動が、本開示の方法を実施するための適切であるように、特定された値から±20%またはいくつかの例においては±10%、またはいくつかの例においては±5%、またはいくつかの例においては±1%、またはいくつかの例においては±0.1%の変動を網羅することを意味する。
本明細書に使用されるとき、本発明の文脈における「代謝体」または「NRTI」は、限定せずに、分解産物、タンパク質−リガンド複合体、要素、関連する代謝体、および他の小分子とともにある小分子(例として、NRTIまたは本明細書に記載の化合物のいずれか、および同誘導体または同抱合体)または試料由来測定物を網羅する。
「小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物のいずれか、または同抱合体または同誘導体)の濃度のレベルを決定すること」という句は、いずれかの小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物のいずれか、または同抱合体または同誘導体)の充分な部分を検出するために当業者が利用可能である技術を使用しての、試料中の小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物のいずれか、または同抱合体または同誘導体)の量の査定を意味する。
本明細書に使用されるとき、「免疫アッセイ」は、例えば小分子(例として、NRTI、本明細書に記載の化合物のいずれか、またはそれらの誘導体、抱合体、および類似体)へ抗体が特異的に結合するといった、そのコグネイトな抗原への抗体の反応を使用して、生体試料などの試料中の物質の存在または濃度を測定する生化学的試験を指す。小分子(例として、NRTI、本明細書に記載の化合物のいずれか、またはそれらの誘導体、抱合体、および類似体)の存在または存在する小分子(例として、NRTI、本明細書に記載の化合物のいずれか、またはそれらの誘導体、抱合体、および類似体)の量の両方が測定され得る。
「測定すること」または「測定」または代替的に「検出すること」または「検出」は、そのような物質の定性的または定量的な濃度レベルの由来を包含する、臨床または対象由来の試料内の所与の物質の存在、不在、分量または量(有効量であり得る)のいずれかを査定すること、またはそれ以外では対象の臨床パラメータの値またはカテゴリー化を評価することを意味する。
用語「患者」、「対象」、「個体」等は、本明細書において互換的に使用され、およびin vitroかin situかにかかわらず、本明細書に記載の方法を受けることができるいずれかの動物、またはその細胞を指す。ある非限定的な態様において、患者、対象または個体は、ヒトである。
代謝体の「参照レベル」は、薬物の治療レベルの指示するものである代謝体のレベルを意味する。
本明細書に使用されるとき、「試料」、「標本」または「生体試料」は、個体から単離された生物学的材料を意味する。生体試料は、所望される代謝体を検出することについて好適ないずれかの生物学的材料を含有していてもよく、および個体から得られる細胞性および/または非細胞性材料を含んでいてもよい。
本明細書に使用されるときは、用語「処置計画」または「医療レジメン」は、疾患または状態の処置または予防のために個体に服用されている、いずれかの医薬品の少なくとも頻度および投薬量に関する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物(単数または複数)の最終的な単離および精製の間にin situで、またはその遊離塩基形態における精製された化合物(単数または複数)と好適な有機または無機酸を個別に反応させること、およびよって形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、スルファート、重硫酸、ホスファート、ニトラート、アセタート、バレラート、オレアート、パルミタート、ステアラート、ラウラート、ベンゾアート、ラクタート、ホスファート、トシラート、シトラート、マレアート、フマラート、スクシナート、タートラート、ナフタレート(naphthylate)、メシラート、グルコヘプトン酸、ラクトビオナート、およびラウリルスルホン酸塩(laurylsulphonate salt)等を包含する。例えば、Berge et al. (1977), “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい。
本発明のある化合物は、とりわけ幾何または立体異性体の形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の範囲内に入るものとして、シスおよびトランス異性体、R−およびS−鏡像異性体、ジアステレオマー、(d)−異性体、(l)−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を包含する、すべてのかかる化合物を企図する。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在していてもよい。すべてのかかる異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明中に包含されることが意図される。
炭素の数が他で特定されない限り、本明細書に使用されるとき、「低級アルキル」は、上に定義されるとおりのアルキル基であるが、その主鎖構造中に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルなどの1個から10個までの炭素、より好ましくは1個から6個までの炭素原子を有することを意味する。同じく、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。ある態様において、本明細書においてアルキルとして設計されている置換基は、低級アルキルである。
用語「ヘテロ原子」は、当該技術分野において認識されており、および炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンを包含する。
用語「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるとおりのアルキル基を通して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるとおりの少なくとも1のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および2−クロロ−3−フルオロペンチルを包含する。
本明細書に使用されるとき、各表現、例として、アルキル、m、n、等々の定義は、いずれかの構造において2回以上生じる際には、同じ構造における他でのその定義とは無関係であることが意図される。
本発明は、一部において、臨床環境、他のPOC、または家庭におけるPreP治療への準拠を迅速に試験するための新しい産物および方法についての開発に依存する。方法は、免疫原として新しいテノホビル誘導体を使用するテノホビルに対して開発される新しい抗体の使用に関する。これらの抗体は、尿試料を包含する患者試料中のテノホビルの存在を検出するための、側方流動免疫診断アッセイを包含する免疫診断アッセイに使われ得る。
より一般的には、本発明は、生物学的流体試料中のNRTIの存在または不在を簡便にモニタリングする試薬(これらに限定されないが抗体および免疫原を包含する)および方法に関する。かかる試薬は、WO2017147186A1(PCT/US17/018945)(その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる)に記載されるシステム、デバイス、キット、および方法のいずれかを用いて使用され得る。
一側面において、本発明は、免疫アッセイにおける利用のために、目的のNRTIまたはNRTI代謝体に高い特異性を有する抗体または結合パートナーの産生を提供する。抗体は、標的NRTIまたはNRTI代謝体への高い特異性を有し、薬物投薬のコンプライアンスをモニタリングすることを可能とする免疫アッセイの設計を許容すべきである。抗体の産生は、動物に免疫付与することに利用され得る誘導体(例として、TFV誘導体抱合体などのNRTI誘導体抱合体)の合成を必要とする。誘導体は、試料中に存在しているであろう他の物質との最小限の交差反応性を有する、標的分子の認識を最大限にする様式で設計され。誘導体は、担体タンパク質と結びつき免疫認識を増強し、および抗体の産生を可能とする。
A1、A2、またはA3の1つは、
A1、A2、およびA3の2つは、水素またはNH2sである;
Yは、結合、NR3、O、またはSである;
Lは、C1−C12アルキレン、C3−C7シクロアルキレン、C3−C7ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、その各々は、=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR5、−NR6R7、または−C(O)X1から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得る;
R1、R2、R3、およびR4は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、ここでその各々は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、ハロゲン、=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR5、−NR6R7、または−C(O)X2から選択される1以上の置換基で任意に置換され得る;
R5、R8、およびR11は、各々独立してC1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C0−C4アルキル−P(O)(OH)2、または−C(O)X4である;
R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または−C(O)X5である;または
R6およびR7、R9およびR10、およびR12およびR13は、それらが結合している原子と一緒に、独立して3〜7員の環を形成し、それらはハロゲン、=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR11、−NR12R13、または−C(O)X6から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得る;および
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は、それぞれ独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールである;
ここで任意の置換基の各々は、独立して=O、−OH、−SH、−NO2、−CN、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR8、−NR9R10、および−C(O)X3から選択される1以上の置換基によってさらに置換され得る。
いくつかの態様において、式(I)または(II)で表される化合物は、式(IIa):
いくつかの態様において、式(I)、(II)、または(IIa)で表される化合物は、式(IV):
他の態様において、本明細書に提供されるものは、式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、または(V)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であり、ここでLは、(CH2)nであり、ここでnは、1〜6である。好ましくは、nは、2である。
先述の化合物(例として、NRTI誘導体)のいずれかは、抗体産生のための好適な免疫原を生成するために免疫原性組成物に抱合されていてもよい。かかる免疫原は、担体タンパク質を含んでもよい。担体は、タンパク質、脂質、リポライズドタンパク質(lipolized protein)、ウイルス、ペプチド、またはグリコペプチドのデンドリマーであってもよい。
ある態様において、担体タンパク質は、KLHである。ある態様において、担体タンパク質は、BSAである。
本明細書に記載のNRTI誘導体、または同抱合体のいずれか1つとの反応性(例として、それらに対して産生されたおよび/またはそれらに特異的に結合する)を有する抗体が使用され得る。ある態様において、抗体は、本明細書に記載の化合物(例として、NRTI誘導体)のいずれか、および/または同免疫原性抱合体に結合してもよい。抗体は、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、またはモノクローナルであり得、および抗体という用語は、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、およびモノクローナル抗体、およびその機能的フラグメントを網羅することが意図される。ポリクローナルおよびモノクローナルという用語は、抗体調製物の均一性の程度を指し、および具体的な産生の方法に限定することを意図しない。
抗NRTI誘導体抱合体抗体は、本発明の免疫原化合物、類似体またはその誘導体、および同抱合体などの適切な免疫原に対して産生され得る。
以下の例において記載されるように、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体は、テノホビル誘導体NRTIの代謝体を検出するために開発された。モノクローナル抗体は、以下のアミノ酸配列を含む:
いくつかの態様において、抗体は、配列番号11、13、15、または41で表されるとおりのアミノ酸配列の可変軽鎖を含む。
いくつかの態様において、抗体は、配列番号12、14、16、または42で表されるとおりのアミノ酸配列の可変重鎖を含む。
また提供されるものは、本明細書に開示の抗体のずれかの重鎖または軽鎖をコードする単離された核酸分子である。いくつかの態様において、核酸は、クローニングベクター、発現ベクター、異種組み換えベクターおよびウイルス組込み型ベクターからなる群から選択される。
抗体について上記で議論された標的エピトープについて結合特異性を有するオリゴヌクレオチドまたはペプチド(すなわち、アプタマー)もまた、本明細書に記載の抗体のうちに使用され得る。
側方流動免疫アッセイは、試薬(例として、抗TFV誘導体抱合体または抗TFV抗体などの抗NRTI誘導体抱合体抗体)のラインが適用され得る、免疫アッセイのための固体支持体として、膜、好ましくはニトロセルロースなどのセルロース膜のストリップを利用する。複数の小分子(例として、TFV、TAF、またはTDFなどのNRTI)は、試薬の適用エリアの場所を空間的に分離することによってアッセイされ得る。追加の試薬パッドは、他の不可欠な試薬および試料調節材料のための試験ライン(単数または複数)の下で使用され得る。
より小さな分子は、1つの抗体または結合パートナーのみが目的の薬物を検出するために利用される競合的な形式を使用して検出され得る。アッセイは、薬物が存在する際にラインが出現する正の読み取り、または薬物が存在する際にラインが消失する負の読み取りを提供する方法において形式に合わされ得る。
開示された本発明は、NRTI濃度を測定するために選択されるプラットフォームに限定されない。迅速な試験は、周知であり、および側方流動、フロースルー、キャピラリー、バイオセンサーおよび数多の他の形式において合わせられ得る。
本発明を使用して分析される生体試料は、NRTIを含有するいずれかの生物組織または流体のものであるだろう。しばしば試料は、患者由来の試料である「臨床試料」であるだろう。分析のための典型的な試料は、これらに限定されないが、血液、血漿、母乳、精液および尿などの生物学的流体試料を包含する。
いくつかの態様において、側方流動デバイスは、1〜40分以内に結果を提供する。いくつかの態様において、側方流動デバイスは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30または40分以内に結果を提供する。これらの態様において、結果は、患者または提供者によって読み取られ、および解釈され得る。一態様において、患者試料は実験室ベースの試験を使用して分析され、および結果は部外秘の電子記録によってかまたは部外秘のファックス返信によって患者または提供者に送られる。提供者および患者に結果を提供する他の方法は、周知である。
一態様において、患者は、臨床環境の外側でシステムを使用し得る。一態様において、患者は、提供者の指導でシステムを使用し得る。一態様において、患者は、それらの提供者にそれらの結果を知らせ得る。これは、電話、メッセージの送受信、またはデジタルアプリを通して個々の試験の後に提供者に知らせること、または複数の試験を実施し、および断続的な訪問において提供者に結果を提供することを包含し得るが、これらに限定されない。
一態様において、検査は、毎日実施され得る。一態様において、検査は、患者がHIVに感染するリスクにある、危険性の高い遭遇の前に実施され得る。一態様において、検査は、提供者または調査指導者によって決定される頻度において実施され得る。
いくつかの態様において、本明細書に開示のシステムは、医薬に関連する1以上の代謝体の検出のためのシステムへの、試験試料から得られた生物学的流体の適用を包含する。一態様において、医薬は、疾患の処置のために使用される。一態様において、医薬は、予防的手段として使用される。かかる代謝体は、これらに限定されないが、小分子、代謝産物、分解産物、または1以上のNRTI(例として、TFV、TAF、TDF、FTC)の関連代謝体を包含する。
試料中の小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物のいずれか、または同誘導体または同抱合体)の濃度は、いずれかの好適なアッセイによって決定されるであろう。好適なアッセイは、以下の方法、酵素アッセイ、免疫アッセイ、質量分析、クロマトグラフィー、電気泳動または抗体マイクロアレイの1以上、またはそのいずれかの組み合わせを包含するだろう。よって、当業者によって理解されるであろうことに、本発明のシステムおよび方法は、試料中の代謝体を検出するための当該技術分野において知られているいずれかの方法を包含するだろう。
一態様において、本発明の試料は、生体試料である。生体試料は、固体または流体試料を起源とし得る。好ましくは試料は、流体試料である。本発明の試料は、尿、全血、血清、血漿、汗、粘液、唾液、母乳、精液等を含むだろう。
一態様において、本発明のシステムおよび方法は、当該技術分野において周知である様々な免疫アッセイの形式の形態で実施され得る。免疫アッセイは、それらの最も単純および直接的な意味において、抗体と抗原との間を結合することに関係する結合アッセイである。免疫アッセイの多くのタイプおよび形式は公知であり、およびその全ては、開示された代謝体を検出することについて好適である。免疫アッセイの例は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、酵素結合免疫スポットアッセイ(ELISPOT)、放射免疫アッセイ(RIA)、放射免疫沈降アッセイ(RIPA)、免疫ビーズ捕捉アッセイ、ウェスタンブロッティング、ドットブロッティング、ゲルシフトアッセイ、フローサイトメトリー、タンパク質アレイ、多重ビーズアレイ、磁気捕捉、in vivoイメージング、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、光退色後の蛍光回復/局在化(FRAP/FLAP)、競合アッセイ、バイオセンサーを使用した免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、凝集アッセイ、濁度アッセイ、比濁分析アッセイ等々である。
均一および不均一の2つの主なタイプの免疫アッセイがある。均一の免疫アッセイにおいては、抗原と抗体との間の免疫学的な反応および検出の両方が、均一の反応において実行される。不均一の免疫アッセイは、少なくとも1の分離ステップを包含し、そのことが未反応の試薬から反応産物の区別を可能とする。様々な免疫アッセイは、開示された小分子(例として、NRTI、本明細書に記載の化合物のいずれか、または誘導体、抱合体、およびそれらの類似体)の1以上を検出するために使用され得、また本明細書に参照により組み込まれ得る。
ELISAは、競合アッセイとしてもまた使用され得る。競合アッセイの形式において、決定されるべき抗原(例として、TFVなどの代謝体)を含有する試験標本は、正確な量の酵素標識された抗原(例として、HRP−TFVまたはHRP−TFV誘導体)と混合され、および両方が固体表面に付着した抗抗原抗体(例として、抗NRTI誘導体抱合体抗体)への結合について競合する。過剰のフリーな酵素標識された抗原は、酵素について基質が添加される前に洗い流される。酵素−基質の相互作用の結果生じる色強度の量は、試験された試料中の抗原の量の尺度である。ELISAなどの不均一な免疫アッセイは、開示された小分子(例として、NRTI、本明細書に記載の化合物のいずれか、または誘導体、抱合体、およびそれらの類似体)のいずれかを検出するために使用され得、また本明細書に参照により組み込まれ得る。
一態様において、本発明のキットは、手持ちデバイスを包含する。一態様において、キットは、本発明のPOCTの結果を分析すること、記録すること、モニタリングすること、追跡すること、および/または報告することのためのコンピュータソフトウェアのためのシステムまたはそれにアクセスするためのシステムを包含する。
ポイントオブユース分析試験は、様々な生体試料(尿、血清、血漿、血液、唾液など)を使用しての健康に関する状態(妊娠、がん、内分泌障害、感染性疾患または薬物乱用など)の日常的な同定またはモニタリングのために開発されている。ポイントオブユースアッセイのうちのいくつかは、小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物のいずれか、または誘導体およびその抱合体)/抗体、抗原/抗体、ハプテン/抗体、レクチン/炭水化物、アポタンパク質/補因子およびビオチン/(ストレプト)アビジンなどの特異的な結合ペア間の特異的な相互作用に高度に基づく。
本発明の試験ストリップは、上流の試料適用エリアから試験部位への流路を包含する。例えば、流路は、動員区域を通って試料適用エリアから捕捉区域までであり得る。動員区域は、小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、または同抱合体または同誘導体)と相互作用する可動性の抗体を含有してもよく、および捕捉区域は、試料中の小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、または同抱合体または同誘導体)の存在(または不在)を検出するための小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、または同抱合体または同誘導体)に結合する試薬を含有する。
フロースルーデバイスは、固体支持体、典型的には、マイクロ力価プレートまたは膜(ニトロセルロース、ナイロン、またはPVDFなど)上に固定された捕捉試薬(1以上の抗体など)に関する。単純で代表的な形式において、フロースルーデバイスの膜は、機能的または物理的に吸収性の層と接触して配置され、膜を通して流体試料を引き出すリザーバーとして作用する。任意に、捕捉試薬の固定化に続き、膜上にいずれか残存する小分子−(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物のいずれか)結合部位は、ブロックされ(試料投与の前かまたは同時かのいずれか)、非特異的な相互作用を最小限化し得る。
側方流動デバイスは、当該技術分野において一般的に知られている。簡潔には、側方流動デバイスは、その本質として、目的の小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、またはそれらの抱合体または誘導体)を含む疑いのある試験試料流体を流す試験ストリップを有する分析デバイスである。試験流体および任意の懸濁された小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、またはそれらの抱合体または誘導体)は、小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、またはそれらの抱合体または誘導体)(存在する場合)が、捕捉剤および検出剤と相互作用して、小分子(例として、代謝体、NRTI、または本明細書に記載の化合物、またはそれらの抱合体または誘導体)の存在、不在、および/または分量を示す検出ゾーンへ、ストリップに沿って流れ得る。
側方流動デバイスの具体的な態様の基本的な構成要素は、試料パッド、抱合体パッド、遊走膜、および吸収パッドである。
抱合体パッドは、とりわけ、検出試薬を保持するのに役立つ。抱合体パッドに好適な材料は、ガラス繊維、ポリエステル、紙、または表面修飾ポリプロピレンを包含する。
抱合体パッドに含まれている検出試薬(単数または複数)は、典型的には、試験試料の適用時に溶液中に放出される。抱合体パッドは、検出試薬の溶液への放出に影響を与えるために、様々な物質で処理され得る。例えば、抱合体パッドは、PVAまたはPVP(0.5%〜2%)および/またはTriton X-100(0.5%)で処理され得る。他の放出剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、SDS、Brijおよびβ-ラクトースを含むが、これらに限定されない。2以上の放出剤の混合物は、任意の所与の用途で使用され得る。
試験結果は、直接視覚化することも、リーダー(スキャナーなど)を使用して測定することもできる。リーダーデバイスは、色、蛍光、発光、放射能、または読み出しエリア(例えば、試験ラインおよび/または対照ライン)からの標識試薬に由来する任意の他の検出可能なマーカーを検出し得る。
本発明のシステムは、ポイントオブケアのシナリオに適用され得る。米国特許第6,267,722号、第6,394,952号および第6,867,051号は、特定の医療リスクを診断および査定するためのシステムを開示および記載しており、その内容は本明細書に組み込まれている。前記システムは、患者が診察および試験されるポイントオブケアの現場での使用、および現場から離れた操作のために設計されている。前記システムは、生化学的試験データ、身体試験データ、履歴データおよび他のかかるデータを含むが、これらに限定されない患者データの形式で入力を受け入れ、医療診断に関連するデータまたは疾患リスク指標などの情報を処理して出力するように設計されている。患者データは、医療記録または履歴などのシステム内に含まれ得るか、または例えば免疫アッセイ試験データ、血圧読み取り、超音波、X線またはMRIの医療試験または手順からのシグナルまたは画像として入力され得るか、または任意の他の形態で導入され得る。特定の試験データは、デジタル化され、処理され、医療診断エキスパートシステムに入力され得、他の患者情報と統合され得る。システムからの出力は、疾患リスク指標または医療診断である。
一態様において、本発明は、対象の健康プロファイルを生成するための1以上の医療レジメンへの準拠を含む因子の同定に関する。一態様において、医療レジメンは予防レジメンである。結果的に、本発明は、因子の検出および本明細書に開示の健康プロファイルを査定することにより、1以上の予防薬が処方される疾病(単数または複数)を発症するリスクがある対象を同定するための方法を特徴とする。これらの因子またはそうでなければ健康プロファイルは、処置および治療を受けている対象をモニタリングすること、および許容し得る代替手段が利用可能であるときに準拠の低い率を有する対象に効果的であろう代替手段を選択または治療および処置をこれに変更することにも有用である。
本明細書に記載の本発明の方法から得られた情報は、単独で、または対象からのまたは対象から得られた生体試料からの他の情報(例として、年齢、人種、性的配向、バイタルサイン、血液化学など)と組み合わせて使用され得る。
別の態様において、本発明のシステムは、「機械学習」を包含する形態とすることができ、プロセスおよびコンパレータは、より多くの情報が入力され、新しいアナログが開発されるにつれて更新および改善される。
いくつかの態様において、本発明は、B型肝炎ウイルスの処置または予防のために、TFVを含むレジメンの患者コンプライアンスを評価するために適用され得る。
一態様において、HIVを有すると診断された人は、HIVの処置のために1以上のNRTIを含む医薬を処方され得る。一態様において、HIVに感染するリスクのある個体は、曝露事例からHIVに感染するリスクを低減するための予防措置として毎日服用される1以上のNRTIを含む医薬を処方され得る。かかる個体は、HIVを有すると診断された個体の親族であり得る。かかる個体は、HIVを有すると診断された個体の長期ケア提供者であり得る。かかる個体は、HIVを有すると診断された個体の短期ケア提供者であり得る。かかる個体は、HIVを有すると診断された個体の居住者または非居住者のパートナーであり得る。あるケースにおいて、かかる個体は、HIVの処置または予防のためのHIVまたは医薬に関する調査に参加し得る。いくつかの態様において、人は、B型肝炎ウイルスを有すると診断され、HIVについて上記に与えられたものと同様の理由でNRTIを処方され得る。
一態様において、本発明は、最終的に予防剤またはPrEP剤として使用される他の薬物を含む、他の薬物の尿アッセイに関する。一態様において、本発明は、予防剤またはPrEP剤として最終的に使用される他の薬物を含む、他の薬物のポイントオブケアアッセイに関する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のアッセイまたはシステムは、予防をしている患者に投与される。いくつかの態様において、本明細書に記載のアッセイまたはシステムは、曝露前予防を受けている患者に投与される。いくつかの態様において、本明細書に記載のアッセイまたはシステムは、TDFおよび/またはFTCなどのNRTIを服用している患者に投与される。いくつかの態様において、本明細書に記載のアッセイまたはシステムは、TAFおよび/またはFTCなどのNRTIを服用している患者に投与される。いくつかの態様において、本明細書の他の場所に記載のアッセイまたはシステムは、Truvada(商標)、またはTDFおよび/またはTAFを含むように製剤化された任意の他の医薬品を服用している患者に投与される。
以下の実験例を参照することにより、本発明をさらに詳細に記載する。これらの例は、説明のみを目的として提供されており、特に指定のない限り、制限することを意図したものではない。よって、本発明は、以下の例に限定されると決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆるバリエーションを包含すると解釈されるべきである。
さらに記載することなく、当業者は、前述の記載および以下の説明的な例を使用して、本発明の化合物を作製および利用し、特許請求の範囲に記載の方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい態様を具体的に指摘しており、本開示の残りの部分を決して限定するものとして解釈されるべきではない。
TFV誘導体(またはTFV類似体)
TFV誘導体T1をOrganix, Inc.(Woburn, MA)によって合成し、図1に示されるTFV誘導体の合成ルートを検証した。
類似体合成はこれまでに記載されている(27、29)。T1への合成ルートを図2に示す。化合物1.1、(R)−2−((ジイソプロポキシホスホリル)メタ−オキシ)プロピル4−メチルベンゼン−スルホナート化合物を、公開された文献の手順(27、28)に従って5ステップで合成した。1.1の6-クロロ-9H-プリンとの縮合とそれに続くエチレンジアミンでの処理により、アミン誘導体1.3を優れた収率(72%)で得た。中間体1.3のアミノ部分の酸誘導体1.4bとのカップリングにより、対応するアミド誘導体1.5を90%の収率で得た。中間体1.5のイソプロピルおよびトリチル保護基の脱保護により、所望の標的T1を得た。
抗体を生成するためのTFV誘導体(またはTFV類似体)の抱合体
例1に記載されたTFV誘導体を、ウサギ免疫付与および検出抱合体の調製のために担体タンパク質に抱合した。免疫付与および抗体生成に好適な他の動物は、当該技術分野において周知であり、マウス、ラット、モルモット、ニワトリ、およびヤギを含むがこれらに限定されない市販のものである。
TFV誘導体もまた、ELISAに使用するためのHRP抱合体を作製するために使用した。タンパク質(ハプテンおよびHRP抱合体)および薬物誘導体は、標準的なチオール/マレイミドカップリング化学を使用して連結した。HRPを、誘導体をマレイミド標識HRPに連結することによって生成した。抱合体は、十分に確立された手順を使用して調製した(32)。
抗血清産生のために、続いてウサギを、TFV誘導体を合成し、KLHに抱合させてからすぐに、TFV誘導体で免疫した。すべてのTFV誘導体の性能を、生成した抗体とのHRP抱合体として評価した。
TFV誘導抱合体に対して産生したポリクローナル抗体の生産およびスクリーニング
例2からのTFV誘導抱合体の免疫原性組成物を使用して、ポリクローナル抗体(pAb)を開発した。pAbの産生およびスクリーニングを、Calico BioLabs(Pleasanton, CA)によって行った。これらのpAbおよびELISAを、原材料を認定し、モノクローナル抗体(mAb)の産生に使用されるウサギを選択するためにさらに開発した。
TFV誘導体のアガロースビーズへの抱合の標準的な手順を使用したアフィニティー精製とそれに続くカラムクロマトグラフィーにより、血清からpAbを単離した。およそ50mgのアフィニティー精製したpAbが2匹のウサギから産生された。単離したpAbを「312」および「313」と呼んだ。
下記のELISAアッセイでpAbを試験した。最終的なpAbは、標的カットオフ濃度付近で+/-25%の分離を可能にする適正な勾配を有するアッセイ曲線を有した。許容し得るPAbもまた、標的カットオフ付近で+/-50%の分離を有する。
ポリクローナル抗体の検証およびELISAアッセイ
例3で生成したpAbを検証するために、例3からの精製したpAbをプロトタイプアッセイ開発に使用した。抗体の特異性および親和性の初期のブリード(bleed)を、例2で生産したHRP試薬および対照として純粋なTFVを使用してスクリーニングし、評価した。曲線を生成し、カットオフ(10ng/mL;TFVの保護レベルのカットオフがLC-MS/MSにより1000ng/mLと決定されたため)の1%で検出限界を有する抗体を同定した。
50の既知のTFV陽性試料およびPrEPを服用していない個体からの50の陰性試料を含む尿試料を収集し、匿名化した。匿名化した試料を、CHOP LC-MS/MS機械(17)でTFVレベルについて定量化した。陽性試料のカットオフはTFVレベル>1000ng/mLであった。3か月間で133の残尿試料を収集した。TFVを服用していないことがわかっている患者からの尿試料を陰性対照として使用し、尿中の任意の構成要素に対する抗体の交差反応性を査定した。
ポリクローナル抗体を試験するために、以下のアッセイプロトコルを使用して競合アッセイを行った。このアッセイでは、薬物濃度は生成したシグナルに反比例する。マイクロ力価プレートを抗TFV抗体でコーティングし、TFV標準または患者試料(薬物の有無にかかわらず)、またはTFV陽性尿をHRP-TFV誘導抱合体と混合し、プレート上の抗体を自由に競合させた。溶液を、3,3'、5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)基質を利用して検出し、これに続き、酸で反応を停止させた。吸光度を450nmで測定し、薬物濃度をTFV標準曲線と比較して色の強度によって決定した。
ELISAは、>90%の感度および>90%の特異度で既知濃度を有する尿バンク試料においてTFVを検出し得る。このELISAは、mAbを評価および認定するための対照システムとして使用し得る。
A.抱合体HRP
抱合体:
1.5mlのPBS中で5mgのEZ-Linkマレイミド活性化HRP粉末を再構成する=>1mg/mL
2.1mgのHRPを加える=>エッペンドルフチューブへ1mL
3.1mgの誘導体を加える=>チューブへ50uL
4.室温で3時間インキュベートする
5.上部のキャップを外して、収容カラムに注ぐ
6.カラムノッチのシールされた端をカットする
7.カラムに平衡化バッファーを充填する−5mL
8.バッファーを完全に充填ベッドに入れる
9.4回繰り返す
10.試料を加え、合計2.5mLになるように平衡化バッファーを加える
11.試料を完全にベッドに入れ、収集チューブで通過画分を収集する
12.収集チューブを装置の下に置き、溶出する
13.3.5mLのバッファーで溶出する
14.溶出液を収集し、4Cで保管する
15.StabilZyme HRP抱合体で適切な濃度に希釈する=>1:1,000
テノホビル−Sigma Aldrich #SML1795
1.10mgの粉末を15mLのコニカルチューブに測る
2.10mLの水を加える=>1mg/mLの濃度
3.PBSで適切な希釈液を調製する
-2,000ng/mL標準
-1,000ng/mL標準
-500ng/mL標準
-10ng/mL標準
1.5ug/ウェルの抗体でGreiner Bio-oneポリスチレン96ウェルプレートをコーティングする
−PBS中、1:100抗体313希釈液の50μl/ウェル
2.室温で2時間または4℃で終夜インキュベートする
3.プレート200μl/ウェルをAquaMax 2000プレート洗浄液とともにTBST(.1%Tween20/TBS)で4回洗浄する
4.TBST中の200μl/ウェルの2%BSAで、室温で1時間ブロッキングする
5.ウェルからブロッキングバッファーを吸引する
6.50μlのTFV標準または試料をウェルに加える
−各試料または標準を二重にプレートする
7.室温で30分間インキュベートする
8.50μlのHRP抱合体を1:1,000の濃度で加える
9.よく混ぜ、室温で1時間インキュベートする
10.ウェルから量を吸引する
11.プレート200μl/ウェルをAquaMax 2000プレート洗浄液とともにTBST(.1%Tween20/TBS)で4回洗浄する
12.50μlのTMBを加える
13.室温で5分間インキュベートする
14.50μlの停止液(.25M硫酸)を加える
15.SpectraMax I3Xにより450nmでプレートを読み取る
ELISAの結果を表2および図3に示す。表2のデータは、PBSで指定された濃度に希釈した遊離薬物(テノホビル)の標準曲線を表す。抗体「312」および「313」は、許容し得る検量線を作成でき、ほぼ1,000ng/mlのカットオフの分離能をもたらした。抗体313では、500と1,000ng/mlとの間の7.54の標準偏差の分離(CV=12.0%)と、1,000と2,000ng/mlとの間の6.28の標準偏差(CV=4.4%)があった。これは、抗体312および313がテノホビルに対して充分な感度を有することを示す。
テノホビルに対するポリクローナル抗体の特異性
表3のデータは、テノホビルについて陽性であった50の臨床尿試料(検証済みLC-MSで尿TFVレベル>1,000ng/mL)、およびテノホビルについて陰性であった50の臨床尿試料(検証済みLC-MSで尿TFVレベル<10ng/mL)に基づく各抗体の特異性を比較する。ポリクローナル抗体312および313の両方は、50の試料のうち50がTFV陽性として正しく同定した。TFV陰性試料について、抗体312は50のうち27の試料と交差反応性であったが、抗体313は50のうち24の試料と交差反応性であった。これは、pAb313の方がpAb312よりも交差反応性がわずかに低いことを示す。
これらの検証研究の結果に基づいて、本明細書に記載の誘導抱合体により生成された抗体は、遊離のTFVおよび尿の臨床試料中のTFVの両方に対して感受性であることを確認した。さらに、mAbを生成する候補としてpAb「313」を選び、必要に応じて、pAb「312」に戻すことも選択肢とした。
テノホビルアラフェナミドを服用している患者におけるテノホビルレベルを測定するための尿アッセイの検証
血液および尿の試料を、患者の3のコホートから収集した:(1)TAFベースのレジメンでウイルスが抑制されたHIV陽性の参加者10人、(2)FTC/TAFを1回投与し、これに続き投与後1〜3時間で開始する尿および血漿のサンプリングを7日間行ったHIV参加者10人、および(3)FTC/TAFを1日7回投与し、これに続き最後の投与後1〜3時間で開始する尿および血漿のサンプリングを10日間行ったHIV参加者10人。試料は、TFVに対して高い感度と特異性を有する液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC-MS/MS)を使用して分析した。コホート2からの試料は、FTC/TDFの1つの用量を投与された背景(historical)コホートと比較した。
本出願全体で引用されているすべての参考文献、特許出願、特許、および公開された特許出願、ならびに図および配列表の内容は、あたかも個々の刊行物または特許の各々が具体的かつ個別に参照により組み込まれているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が支配し得る。
添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることは、当業者には理解されよう。当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し、または日常的な実験法のみを使用して確認することができるであろう。本発明の特定の態様を説明してきたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討すると、当業者には本発明の多くのバリエーションが明らかになり得る。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、ならびにそれらの均等物の全範囲、および本明細書、ならびにかかるバリエーションを参照することにより決定されるべきである。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (104)
- 免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む、テノホビルに特異的に結合する抗体であって、
該軽鎖の可変領域は、
(i)配列番号17、19、21、および23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1領域;
(ii)配列番号25、27、29、および31からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2領域;および/または
(iii)配列番号33、35、37、および39からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3領域
を含む、前記抗体。 - 免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む、テノホビルに特異的に結合する抗体であって、
該重鎖の可変領域は、
(i)配列番号18、20、22、および24からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1領域;
(ii)配列番号26、28、30、および32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2領域;および/または
(iii)配列番号34、36、38、および40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3領域
を含む、前記抗体。 - 配列番号12、14、16、または42で表される可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号11、13、15、または41で表される可変軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体を含む、抗体調製物。
- モノクローナル抗体調製物である、請求項5に記載の抗体調製物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の重鎖または軽鎖をコードする、単離された核酸分子。
- クローニングベクター、発現ベクター、異種組み換えベクターおよびウイルスの組込み型ベクターからなる群から選択される、請求項7に記載の単離された核酸。
- 請求項7または8に記載の核酸で形質転換された、細胞。
- 哺乳動物の細胞である、請求項9に記載の細胞。
- ウサギ、ハムスター、マウス、ラット、ニワトリ、ヤギ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、およびヒトからなる群から選択される細胞である、請求項10に記載の細胞。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体を対象からの生物学的流体試料と接触させることを含む、対象の生物学的流体試料においてテノホビルを検出する方法。
- 対象が、NRTIを処方または投与されている、請求項12に記載の方法。
- 生物学的流体試料が尿である、請求項12に記載の方法。
- 患者の流体試料において代謝体を検出するためのアッセイを実施するための方法であって、患者は、NRTIを処方または投与されており、
(a)流体試料を試料パッドに適用すること;
(b)該試料を試料パッドに沿って側方に抱合標識パッドに流すこと;ここで該抱合標識パッドは、検出可能な標識に抱合された第1試薬を含み、およびここで抱合標識パッドの一部および試料パッドの一部は、第1界面を形成する;
(c)該試料を抱合標識パッドに沿って側方に膜に流すこと;ここで、膜の一部および抱合標識パッドの一部は、第2界面を形成し;およびここで、該膜は、膜に結合されて試験ラインを形成する少なくとも1の第2試薬を含む;
(d)第1試薬を第2試薬に結合して、試験ラインで第2試薬-第1試薬複合体を形成し、および検出可能な標識に試験ラインで検出可能なシグナルを形成させること、
(e)検出可能なシグナルの存在下で処置または予防レジメンに準拠していないとして患者を診断すること;または検出可能なシグナルの不在下で処置または予防レジメンに準拠しているとして患者を診断すること
を含む、前記方法。 - 患者の流体試料において代謝体を検出するためのアッセイを実施するためのデバイスであって、患者は、NRTIを処方または投与されており、
(a)流体試料を接触させるための試料パッド;
(b)抱合標識パッド、ここで、抱合標識パッドは検出可能な標識に抱合された第1試薬を有し、抱合標識パッドの一部および試料パッドの一部は第1界面を形成する;
(c)膜を含むアッセイ、ここで、膜の一部および抱合標識パッドの一部は第2界面を形成する;および
(d)膜に結合されて試験ラインを形成する少なくとも1の第2試薬、ここで、第1界面は、流体を試料パッドから抱合標識パッドに流し、および検出可能な標識に接触させ、第2界面は、流体を抱合標識パッドから膜に流し、および少なくとも1の膜に結合した第2試薬を接触させて第2試薬−第1試薬複合体を形成し、および検出可能な標識に試験ラインで検出可能なシグナルを形成させる、
ここで、検出可能なシグナルの存在は、患者における処置または予防レジメンへの非準拠を示し、およびここで、検出可能なシグナルの不在は、患者における処置または予防レジメンへの準拠を示す、
を含む、前記デバイス。 - 検出可能なシグナルが調節され、検出可能なシグナルの存在が、患者における処置または予防レジメンへの準拠を示すことを提供する、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 側方流動アッセイである、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 側方流動免疫アッセイである、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項70〜93のいずれか一項に記載の化合物、または該化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項88に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項92に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項90に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項93に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項89に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第1試薬が、請求項91に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 抱合誘導体が、HRP抱合誘導体である、請求項15〜26のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- 第2試薬が、請求項1〜4および99〜103のいずれか一項に記載の抗体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 抗体が、検出可能な標識に抱合されている、請求項28に記載の方法またはデバイス。
- 第1試薬が、請求項1〜4および99〜103のいずれか一項に記載の抗体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 抗体が、検出可能な標識に抱合されている、請求項30に記載の方法またはデバイス。
- 第2試薬が、請求項70〜93のいずれか一項に記載の化合物、または該化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第2試薬が、請求項88に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第2試薬が、請求項92に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第2試薬が、請求項90に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第2試薬が、請求項93に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第2試薬が、請求項89に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第2試薬が、請求項91に記載の化合物の抱合誘導体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 抱合誘導体が、HRP抱合誘導体である、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- 膜の下流に吸収パッドをさらに備える、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 膜が、ニトロセルロースである、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- ハウジングにおいて提供される、請求項16に記載のデバイス。
- ハウジングが、検出可能なシグナルを読み取るための開口部をさらに備える、請求項42に記載のデバイス。
- 抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 抗体が、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 代謝体がTFVである、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 膜が、試験ラインの下流または上流の膜に結合され、対照ラインを形成する第3試薬をさらに含む、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 第3試薬が、第1試薬に結合して対照ラインで検出可能なシグナルを生じさせ、ここで、対照ラインでの検出可能なシグナルの存在は、側方流動アッセイの適切な性能を示す、請求項48に記載の方法またはデバイス。
- 第3試薬が、抗HRP抗体である、請求項48〜49のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- 第3試薬が、抗ウサギIgG抗体である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- 第3試薬が、抗マウスIgG抗体である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- ポイントオブケア試験である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- カートリッジである、請求項16に記載のデバイス。
- 流体試料が尿である、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- 予防レジメンが、NRTIに対するPrEPである、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- NRTIが、TDF、FTC、およびTAF、またはその誘導体またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の方法または請求項16に記載のデバイス。
- NRTIがTAFである、請求項57に記載の方法またはデバイス。
- NRTIがTDFである、請求項57に記載の方法またはデバイス。
- NRTIがFTCである、請求項57に記載の方法またはデバイス。
- NRTIが、TDF/FTCの組み合わせである、請求項57に記載の方法またはデバイス。
- NRTIが、TAF/FTCの組み合わせである、請求項57に記載の方法またはデバイス。
- 以下:
(a)生体試料を受け入れるための試料収集容器;および
(b)生体試料をアッセイするための請求項16に記載のデバイス
を含む、キット。 - 使用説明書をさらに含む、請求項63に記載のキット。
- 手持ちデバイスをさらに含む、請求項63に記載のキット。
- 手持ちデバイスがリーダーである、請求項65に記載のキット。
- リーダーが、請求項35に記載のデバイスを受け入れるように適合されている、請求項66に記載のキット。
- リーダーが反射率リーダーである、請求項67に記載のキット。
- 生体試料が尿である、請求項69に記載のキット。
- 式(I):
A1、A2、またはA3の1つは、
A1、A2、およびA3の2つは、水素またはNH2であり、
Yは、結合、NR3、O、またはSであり、
Lは、C1-C12アルキレン、C3-C7シクロアルキレン、C3-C7ヘテロシクレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、これらの各々は、=O、-OH、-SH、-NO2、-CN、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-NR6R7、または-C(O)X1から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得、
R1、R2、R3、およびR4は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、ここでC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルの各々は、ハロゲン、=O、-OH、-SH、-NO2、-CN、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-NR6R7、または-C(O)X2から選択される1以上の置換基で任意に置換され得、
R5、R8、およびR11は、各々独立して、C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、C0-C4アルキル-P(O)(OH)2、または-C(O)X4であり、
R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または-C(O)X5であり、または
R6およびR7、R9およびR10、およびR12およびR13は、それらが結合している原子と一緒に、独立して3〜7員環を形成し、ハロゲン、=O、-OH、-SH、-NO2、-CN、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR11、-NR12R13、または-C(O)X6から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得、および
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、
ここで、任意の置換基の各々は、独立して、=O、-OH、-SH、-NO2、-CN、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-NR9R10、および-C(O)X3から選択される1以上の置換基によってさらに置換され得る、
による構造を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式(II):
- R15がメチルである、請求項71に記載の化合物。
- 式(IIa):
- 式(III):
- 式(IV):
- 式(V):
- YがNR3である、請求項70〜76のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- R3が水素である、請求項77に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Lが(CH2)nであり、式中、nは1〜6である、請求項70〜78のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- nが2である、請求項79に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、=O、-OH、-SH、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキルである、請求項70〜80のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- 任意の置換基の各々が、独立して、-OH、-SH、-C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される1以上の置換基によってさらに置換され得る、請求項81に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、
- R1が
- R1が、
請求項70〜82のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- リンカーを通じて(b)担体タンパク質に抱合された(a)請求項70〜93のいずれか一項に記載の化合物を含む、免疫原性組成物。
- リンカーが、担体タンパク質上の活性残基(例として、システインまたはリシン)を前記化合物と共有結合させる、請求項94に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質が、破傷風トキソイド(TT)、ジフテリアトキソイド(DT)、ジフテリア毒素交差反応物質197(CRM197)、TTのフラグメントC、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)、タンパク質D、外膜タンパク質(OMP)、およびニューモリシンからなる群から選択される、請求項94に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がKLHである、請求項96に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がBSAである、請求項96に記載の免疫原性組成物。
- 請求項94〜98のいずれか一項に記載の免疫原性組成物に対して産生された、ポリクローナル抗体。
- 請求項94〜98のいずれか一項に記載の免疫原性組成物に対して産生された、モノクローナル抗体。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体である、請求項100に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項70〜93のいずれか一項に記載の化合物または請求項94〜98のいずれか一項に記載の免疫原性組成物に選択的に結合する、ポリクローナル抗体。
- 請求項70〜93のいずれか一項に記載の化合物または請求項94〜98のいずれか一項に記載の免疫原性組成物に選択的に結合する、モノクローナル抗体。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体である、請求項103に記載のモノクローナル抗体。
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