JP2020536587A - Ldhaの発現を阻害するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.第119条(e)の下、「LDHAの発現を阻害するための方法及び組成物」という名称の2018年9月4日出願の米国仮出願第62/726950号、「LDHAの発現を阻害するための方法及び組成物」という名称の2017年10月13日出願の米国仮出願第62/572403号、及び「LDHAの発現を阻害するための方法及び組成物」という名称の2017年10月13日出願の米国仮出願第62/572398号に対する利益を主張するものであり、それらの全内容は本明細書の一部として援用される。
Lは、結合、クリックケミストリーハンドル、又は置換及び非置換アルキレン、置換及び非置換アルケニレン、置換及び非置換アルキニレン、置換及び非置換ヘテロアルキレン、置換及び非置換ヘテロアルケニレン、置換及び非置換ヘテロアルキニレン、並びにこれらの組合せからなる群から選択される、両端を含んで1〜20個の長さの連続する共有結合原子のリンカーを表し、且つ
Xは、O、S、又はNである。
センス鎖の1位、2位、4位、6位、7位、12位、14位、16位、18〜26位、及び31〜36位並びにアンチセンス鎖の1位、6位、8位、11〜13位、15位、17位、及び19〜22位の全てが2’−O−メチルで修飾され、且つ、センス鎖の3位、5位、8〜11位、13位、15位、又は17位及びアンチセンス鎖の2〜5位、7位、9位、10位、14位、16位、及び18位の全てが2’−フルオロで修飾され、
このオリゴヌクレオチドは、センス鎖の1位と2位、アンチセンス鎖の1位と2位、アンチセンス鎖の2位と3位、アンチセンス鎖の3位と4位、アンチセンス鎖の20位と21位、及びアンチセンス鎖の21位と22位のそれぞれの間にホスホロチオエート結合を有し、
このオリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖の1位に下記の構造:
センス鎖の−GAAA−配列のヌクレオチドのそれぞれは、構造:
いくつかの態様によれば、本開示は、LDH酵素活性を低減するために有効なLDHA mRNAを標的とするRNAiオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、これらのRNAiオリゴヌクレオチドは、例えば、肝臓細胞(例えば、肝細胞)におけるLDHAの低減に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるRNAiオリゴヌクレオチドを用いる肝臓LDH活性の抑制は、PH1、PH2及び/又はPH3を含む原発性高シュウ酸尿症、並びに特発性高シュウ酸尿症を治療するための治療アプローチを提供する。
およそ:本明細書で使用する場合、用語「およそ」又は「約」は、対象とする1以上の値に適用される場合に、示された参照値に類似の値を指す。特定の実施形態では、用語「およそ」又は「約」は、そうではないことが述べられない限り又はそうでなければ文脈から明白でない限り(そのような値がとり得る値の100%を超える場合を除き)、示された参照値のいずれの方向でも(より大きい又はより小さい)25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、又はそれ未満内に入る範囲の値を指す。
i.オリゴヌクレオチド配列
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、配列UCAGAUAAAAAGGACAACAUGG(配列番号1)を有するガイド(アンチセンス)鎖を有する。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖と二重鎖を形成するセンス鎖が提供される。いくつかの実施形態では、センス鎖は、その3’末端にステム−ループを含む。特定の実施形態では、センス鎖は、(例えば、その3’末端に)S1−L−S2として示されるステム−ループセットを含み、ここで、S1はS2と相補的であり、且つ、LはS1とS2の間に2〜6ヌクレオチド長の範囲のループを形成する。いくつかの実施形態では、S1とS2の間に形成される二重鎖は4、5、6、7、又は8塩基対の長さである。いくつかの実施形態では、ステム−ループのループ(L)は、テトラループ(例えば、ニックが入ったテトラループ構造内)である。テトラループは、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、及び/又はこれらの組合せを含有し得る。一般に、テトラループは、4〜5個のヌクレオチドを有する。しかしながら、いくつかの実施形態では、テトラループは、3〜6個のヌクレオチドを含むか、又はからなり、一般に、4個のヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、テトラループは、3、4、5、又は6個のヌクレオチドを含むか、又はからなる。
いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、1以上の好適な修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、その塩基(又は核酸塩基)、糖(例えば、リボース、デオキシリボース)、又はリン酸基に修飾を有する。本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドの特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの全て又は実質的に全てが修飾されている。特定の実施形態では、それらのヌクレオチドの半数を超えるものが修飾されている。特定の実施形態では、それらのヌクレオチドの半数未満が修飾されている。
いくつかの実施形態では、修飾糖(本明細書では糖類似体とも呼ばれる)には、修飾デオキシリボース又はリボース部分が含まれる。いくつかの実施形態では、糖のヌクレオチド修飾は、2’修飾を含む。2’修飾は、2’−アミノエチル、2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル、又は2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−d−アラビノ核酸であり得る。一般に、修飾は、2’−フルオロ又は2’−O−メチルである。いくつかの実施形態では、糖の修飾は糖環の修飾を含み、これには糖環の1以上の炭素の修飾を含み得る。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの5’末端リン酸基は、アルゴノート2との相互作用を増強する。しかしながら、5’リン酸基を含むオリゴヌクレオチドは、ホスファターゼ又は他の酵素による分解に感受性があり得、これはそれらのin vivoバイオアベイラビリティを限定することができる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、このような分解に耐性のある5’リン酸基の類似体を含む。
いくつかの実施形態では、リン酸修飾又は置換は、少なくとも1つ(例えば、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ又は少なくとも5つ)の修飾ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを生じ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか1つは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるようなオリゴヌクレオチドのいずれか1つの少なくとも1個の修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドは、特定の組織、細胞又は器官の標的化を容易にするため、例えば、肝臓へのオリゴヌクレオチドの送達を容易にするために修飾される。特定の実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドは、肝臓の肝細胞へのオリゴヌクレオチドの送達を容易にするために修飾され得る。
は、オリゴヌクレオチド鎖との結合点である。
は、オリゴヌクレオチド鎖との結合点である。
本明細書では、オリゴヌクレオチドの使用を容易にするために製剤が提供される。例えば、本明細書では、LDHAの発現の低減において使用するためのオリゴヌクレオチドを含む組成物が提供される。このような組成物は、対象の標的細胞の周囲環境に又は全身に投与された際にLDHA発現を低減するのに十分な量のオリゴヌクレオチドが細胞に入るように適宜調剤することができる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド製剤は、本明細書に開示されるようにLDHAの低減のためにオリゴヌクレオチドを送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような製剤は、賦形剤を含む。
i.細胞におけるLDHA発現の低減
いくつかの実施形態では、細胞においてLDHAの発現を低減するために有効な量の本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか1つを細胞に送達するための方法が提供される。本明細書に提供される方法は、いずれの適当な細胞種にも有用である。いくつかの実施形態では、細胞は、LDHAを発現する任意の細胞である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドが送達される細胞はex vivo又はin vitroにある(すなわち、培養細胞に又は細胞が存在する生物に送達することができる)。特定の実施形態では、肝細胞においてLDHAの発現を低減するために有効な量の本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか1つを細胞に送達するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるRNAiオリゴヌクレオチドは、対象、例えば、原発性高シュウ酸尿症に罹患している患者において肝臓のシュウ酸産生を低減するために有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるRNAiオリゴヌクレオチドは、尿のシュウ酸レベルを低減するために有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるRNAiオリゴヌクレオチドは、PH1、PH2及び/又はPH3を含む原発性高シュウ酸尿症、並びに特発性高シュウ酸尿症を治療するために有用である。よって、本開示の態様は、シュウ酸蓄積の処置のためにLDHA発現を低減するための方法に関する。いくつかの態様では、PH1、PH2及び/又はPH3を含む原発性高シュウ酸尿症、並びに特発性高シュウ酸尿症を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか1つを投与することを含み得る。このような治療は、例えば、シュウ酸蓄積を減弱する又は停止させるために使用することができる。本開示は、シュウ酸蓄積に関連する疾患又は障害のリスクのある(又はその疾患若しくは障害に感受性のある)対象を処置する予防方法及び治療方法の両方を提供する。
配列UCAGAUAAAAAGGACAACAUGG(配列番号1)のアンチセンス鎖と配列AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC(配列番号2)のセンス鎖を有するRNAiオリゴヌクレオチドを、LDHA mRNA発現をノックダウンするその能力に関して評価した。RNAiオリゴヌクレオチドにおいて、下記の位置が2’−O−メチルで修飾されている(2’−OMeとして示される):センス鎖の1、2、4、6、7、12、14、16、18〜26、及び31〜36位及びアンチセンス鎖の1、6、8、11〜13、15、17、及び19〜22位。下記の位置が2’−フルオロで修飾されている(2’−Fとして示される):センス鎖の3、5、8〜11、13、15、又は17位及びアンチセンス鎖の2〜5、7、9、10、14、16、及び18位。RNAiオリゴヌクレオチドは、センス鎖の1位と2位、アンチセンス鎖の1位と2位、アンチセンス鎖の2位と3位、アンチセンス鎖の3位と4位、アンチセンス鎖の20位と21位、及びアンチセンス鎖の21位と22位のそれぞれの間にホスホロチオエート結合を有する。図1Bは、図1Aに示されるパッセンジャー(センス)鎖の27〜30位の化学構造の提示であり、図1Cは、同じ分子におけるガイド(アンチセンス)鎖の1位に示される修飾ウリジンの化学構造の提示である。図1Cは、図1Aに示されるガイド(アンチセンス)鎖の1位に示される修飾ウリジンの化学構造の非限定的な提示である。化学式
は、それに直接結合している部分の立体化学が特定されない一重結合である。
図3は、RNAiオリゴヌクレオチドの化学構造である。この化学構造のRNAiオリゴヌクレオチドは、LDHA−1とも呼ばれてきた。GalNAc糖は、センス鎖上の27〜30位を含むヌクレオチドにコンジュゲートされている。健常な雌マウスの肝臓におけるLDHA−1によるLDHA mRNAのノックダウンの用量反応性及び持続期間を、ヒトLDHA AAVマウスモデルを用いてin vivoで評価した。ヒトLDHA mRNAは、AAV9ウイルス形質導入を介した甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーターの制御下で発現された。マウスモデルを確立するために、4〜6週齢の雌CD−1マウスに、安定なヒトLDHA mRNA発現を生じさせるために、制御された力価のAAV9ウイルスを静脈内(IV)投与した。図2Aは、この評価のタイムラインを示す概略図である。このAAV注射(100μL中7.5×1011ゲノムコピーの用量で)を1週間前に行い、単回用量のLDHA−1を、1週間後に、示されたように、0.5mg/kg(n=20個体のマウス)、1mg/kg(n=30個体のマウス)、3mg/kg(n=30個体のマウス)、又は6mg/kg(n=30個体のマウス)で皮下注射した。1、2、4、6、8、及び10週間目に、4mmの肝臓生検パンチを採取し、ブロック中、及びmRNAノックダウン分析のためにRNAlater(ThermoFisher Scientific)中で急速凍結させた。
動物: 雌CD−1マウス、(出生日2016年8月9日、受領日2016年9月13日)は、Charles River Laboratories(キングストン、NY、系統コード022)から購入した。マウスは投与開始前に少なくとも3日間馴化させた。マウスは特定病原体感染防止飼育条件下で維持し、実験動物用飼料と水を自由摂取させた。
5週間反復皮下投与毒性及びトキシコキネティクス試験を、30、100、又は300mg/kgの実施例1に記載のLDHA−1の皮下投与を2回施した幼若及び若成体カニクイザルにおけるLDHA標的化オリゴヌクレオチドの効果を示すように設計した(図3も参照)。雄及び雌の幼若及び若成体カニクイザルに、1日目及び29日目に0(1日目に無菌注射用水、SWFI、29日目に無菌生理食塩水)、30、100、又は300mg/kgのLDHA−1の皮下(SC)注射を施した。計画屠殺(terminal sacrifice) (31日目)及び回復後屠殺(recovery sacrifice)(57日目)時に、RT−qPCRによるLDHA mRNAレベルの分析、ウエスタン分析によるLDHタンパク質レベルの分析、及び酵素アッセイによるLDH活性の分析のために肝組織を採取した。
RT−qPCRによるLDHA mRNAの測定: およそ50mgの各サンプルをTiussuelyser II(Qiagen、バレンシア、CA)を用い、0.75mLのフェノール/グアニジン系QIAzol Lysis Reagent(Qiagen、バレンシア、CA)中でホモジナイズした。このホモジネートを1−ブロモ−3−クロロプロパン(Sigma−Aldrich、セントルイス、MO)で抽出した。製造者の説明書に従ってMagMax Technology(ThermoFisher Scientific、ウォルサム、MA)を用い、0.2mlの水相からRNAを抽出した。RNAを260nm及び280nmでの分光測定を用いて定量した。ThermoFisher Scientific(ウォルサム、MA)からのRT−qPCRアッセイ及び試薬を用いてLDHA mRNAレベルを測定し、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼB(PPIB)mRNAレベルに対して正規化した。LDHA−1処置群のLDHA mRNAの低減の程度は、同日の対照群の平均発現レベルに対する発現のパーセント(PPIB mRNAレベルに対して正規化)として計算し、ここで、対照群のLDHA mRNA発現を100%とした。
本試験の目的は、実施例1のRNAiオリゴヌクレオチドLDHA−1の単回投与漸増試験のヒトにおける安全性、忍容性、薬物動態学、及び薬力学を評価することであった。副次評価項目には、スクリーニング中2回の24時間採取物の平均値として定義される24時間尿中シュウ酸排泄のベースラインからの変化を評価することを含んだ。本試験は2群に分かれた。
LDHA−1の分子構造(実施例1、図1A及び図3も参照)
薬剤製品は、SC投与用のWFI(注射用水)中の溶液としての、LDHA−1からなる無菌液体薬剤製品であった。使用製剤(pH6.2〜8.2のWFI中170mg/ml濃度のLDHA−1)は、pH、モル浸透圧濃度(200〜300mOsm/kg)、粘度、及び投与経路との適合性に基づいて選択された。
A群の選択基準:
1.被験者は、潜在リスク及び副作用を含むその試験のあらゆる性質及び目的を理解していなければならず、全ての試験手順及び制限に応じる意志と能力がある。
2.18〜55歳(両端値を含む)の男性又は女性被験者。
3.被験者は体格指数(BMI)19.0〜32Kg/m2(両端値を含む)でなければならなかった。
4.非喫煙者、少なくとも1か月禁煙、及びEOS中は禁煙を続ける意志がある。また、被験者はニコチン含有製品(例えば、ニコチンパッチ)を断っていなければならない。
5.被験者はそれ以外の点では健康でなければならなかった。健康な状態は、詳細な医療歴及び手術歴、バイタルサイン、12誘導ECG、血液学、血液検査、血清学、及び検尿を含む全身の身体検査の後に、PIの見解に基づいて、臨床上有意な、活動性の、又は慢性の疾患のエビデンスがないことにより定義された。
6.被験者は、治験責任医師又は適格な被指名人により異常性が臨床上有意でない(Not Clinically Significant)(NCS)と分類されない限り、正常範囲内の血液学及び臨床化学検査及び尿分析を有さなければならなかった。肝パネル検査(ALT及びAST)は正常でなければならなかった。肝パネルの結果に関しては再検査を1回行うことができた。
7.子供を持つ可能性のある女性及び男性並びに男性被験者の女性パートナーは、インフォームドコンセント日からIMPの最終投与後12週まで有効性が高く且つ承認された避妊法を使用する意志がなければならなかった。有効性の高い避妊法は、下記のうち少なくとも1つを満たすと定義された:
a.厳格な節制:これが患者の好ましい及び通常のライフスタイルに即していた場合。[周期的禁欲(例えば、カレンダー法、排卵法、徴候体温法、胚卵後法)及び離脱は許容される避妊法ではなかった]。
b.外科的避妊(下記の外科術のうち1つを受けていること:子宮摘出、両側卵管結紮、両側卵巣摘出、又は両側卵管切除)且つ避妊後少なくとも6週間。
c.スクリーニング来院前少なくとも1か月間、安定用量での併用ホルモン経口避妊薬(エストロゲン及びプロゲステロン)、インプラント、又は注射避妊薬とバリア法。併用ホルモン避妊は、排卵抑制に関連している場合に限り、有効性の高い避妊法と見なされた。排卵抑制に関連したものである場合、プロゲステロン単独ホルモン避妊法も、有効性の高い避妊法と見なされる。
d.子宮内避妊具とコンドーム。スクリーニング来院の少なくとも1か月前に挿入されたホルモン子宮内避妊具(IUD)。
e.二重バリア法[例えば、殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/坐剤付きのコンドーム及び閉塞キャップ(ダイアフラム又は子宮頸管キャップ/膣円蓋キャップ)]。注、女性用コンドームと男性用コンドーム、又は2つの男性用コンドームは、その2者間の摩擦がどちらかの製品の不具合を生じ得るので、一緒に用いてはならなかった。
f.スクリーニング来院前にパートナーが精管切除(術後少なくとも6か月)。
8.閉経後の女性:スクリーニング前12か月無月経、且つスクリーニング来院時に血清FSH>26IU/Lと定義。
9.女性:スクリーニング時及び0日目の来院時に妊娠検査が陰性。
PH患者は、本試験への参加が適格となるためには下記の基準を全て満たさなければならなかった。
1.患者及び/又は患者が未成年(<18歳未満の患者、又は地域条例に従って成年年齢に満たないと定義)である場合には患者の親又は保護者が、
a.潜在リスク及び副作用を含むその試験のあらゆる性質及び目的を理解していなければならなかった。
b.24時間尿サンプルの採取を含む全ての試験手順に応じる意志と能力がなければならなかった。
c.インフォームドコンセントを提出しなければならなかった。青年(12〜18歳未満、又は12歳を超え、地方条例に成年年齢未満)は、参加の同意書を提出することができなければならなかった。12歳未満の小児については、同意は地域条例に基づいた。
2.インフォームドコンセントを得る時点で少なくとも6歳の男性又は女性。
3.患者は最低25Kgの体重を持たなければならなかった。
4.遺伝子型判定(履歴として入手可能な遺伝子型情報は試験の適格性に許容される)により確認されたPH1又はPH2の確定診断。
5.スクリーニング期間に行った2回の評価の少なくとも1回で、24時間尿シュウ酸排泄が、18歳以上の患者では≧0.7mmol、又は18歳未満の患者では1.73m2体表面積(BSA)当たり≧0.7mmol、なお、両方のシュウ酸測定値間の変動が30%未満。
6.成人(年齢≧18歳)ではModification of Diet in Renal Disease(MDRD)式、又は6〜18歳未満の患者ではシュワルツの式を用いて計算し、1.73m2 BSAに対して正規化した場合にeGFR≧30mL/分。
7.子供を持つ可能性のある男性、女性患者、及び子供を持つ可能性のある男性患者の女性パートナーは、インフォームドコンセント日からIMPの最終投与後12週まで有効性が高く且つ承認された避妊法を使用する意志がなければならなかった。有効性の高い避妊法は、下記のうち少なくとも1つを満たすと定義された:
a.厳格な節制:これが患者の好ましい及び通常のライフスタイルに即していた場合。[周期的禁欲(例えば、カレンダー法、排卵法、徴候体温法、胚卵後法)及び離脱は許容される避妊法ではなかった]。
b.外科的避妊(下記の外科術のうち1つを受けていること:子宮摘出、両側卵管結紮、両側卵巣摘出、又は両側卵管切除)且つ避妊後少なくとも6週間。
c.スクリーニング来院前少なくとも1か月間、安定な用量での併用ホルモン経口避妊薬(エストロゲン及びプロゲステロン)、移植、又は注射避妊薬とバリア法。併用ホルモン避妊は、排卵抑制に関連している場合に限り、有効性の高い避妊法と見なされた。排卵抑制に関連したものである場合、プロゲステロン単独ホルモンの避妊も、有効性の高い避妊法と見なされた。
d.子宮内避妊具とコンドーム。ホルモン子宮内避妊具(IUD)はスクリーニング来院の少なくとも1か月前に挿入。
e.二重バリア法[例えば、殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/坐剤付きのコンドーム及び閉塞キャップ(ダイアフラム又は子宮頸管キャップ/膣円蓋キャップ)]。注、女性用コンドームと男性用コンドーム、又は2つの男性用コンドームは、その2者間の摩擦どちらかの製品の不具合を生じ得るので、一緒に用いてはならなかった。
f.スクリーニング来院前にパートナーが精管切除(術後少なくとも6か月)。
8.閉経後の女性:スクリーニング前12か月無月経、且つスクリーニング時に血清FSH>26IU/Lと定義。
9.WOCPについては、スクリーニング時及び0日目に妊娠検査が陰性。
10.試験登録の少なくとも4週間前に安定用量でピリドキシンを受容しているPH1患者は、試験中、同じ安定用量を維持する意志がなければならなかった。万一、PH2患者がピリドキシンを受容していた場合には、試験登録の少なくとも4週間前にこれを中断しなければならなかった。
下記の基準のいずれかを満たす健常ボランティアは本試験から除外した:
1.試験のコンプライアンス若しくはデータの解釈に干渉する又は限定されるものではないが下記を含む被験者の安全性に影響を及ぼす可能性のある医学的状態又は共存症の存在:
a.重篤な介在疾患
b.投与前30日以内からEOS来院までに定期予防接種
c.既知の原因の活動性肝疾患/傷害又はトランスアミナーゼの上昇(例えば、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患/脂肪性肝炎(NAFLD/NASH))
d.過度のアルコール摂取に関する医師の懸念
e.1日3グラムを超えるパラセタモールの定期使用又は慢性使用。
2.腎臓結石の病歴
3.本試験中又はIMPの最終投与後90日以内に、妊娠していた、授乳していた、又は妊娠を試みようとしていた女性。
4.本試験中又はIMPの最終投与後90日以内に妊娠を試みようとしていた女性パートナーがいる男性。
5.試験投薬の初回投与前90日以内のいずれかの治験薬の使用。被験者が過去にsiRNA又は抗体試験に参加していた場合には、本試験で初回用量が投与される前に少なくとも6か月の休薬期間が必要とされた。
6.用量投与前48時間(2日)以内からEOS来院又は29日目までの激しい活動、日光浴、及び接触スポーツ。
7.臨床研究センターで投与前90日以内に450mLを超える献血歴又はIMP受容後30日未満に献血の予定。
8.投与7日以内及び全試験を通じて血漿又は血小板の提供。
9.治験責任医師により決定された場合、週に男性で21単位、女性で14単位を超えるアルコール摂取の履歴。アルコール摂取は臨床施設への入院の48時間前から試験の終了まで禁止された。
10.B型肝炎表面抗原(HBsAg)、抗C型肝炎ウイルス(HCV)抗体、又は抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1及び2抗体に関するスクリーニング検査が陽性。被験者が過去3か月以内に検査されている場合には、履歴データが使用可能であった。
11.オリゴヌクレオチドに基づく療法に対する下記反応のうち1以上の履歴。
a.重度の血小板減少症
b.肝毒性
c.療法の中断に至る重度の風邪様症状
d.療法の中断に至る注射からの局部的皮膚反応(グレード3以上)
e.血液凝固障害/臨床上重要な凝固時間の延長
全ての定期的な非局所的投薬及び非定期的投薬(OTC(over−the−counter)投薬、健康補助食品、及びセントジョーンズワート抽出物などの植物薬の慢性投与)は、臨床研究センターへの入院の少なくとも14日前からEOS来院(含む)にかけて停止されなければならなかった。パラセタモール(アセトアミノフェン)は例外とされ、これは臨床研究センターへの入院まで許容された。しかしながら、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセンなどのNSAIDは、臨床研究センターへの入院の少なくとも14日前に停止されなければならなかった。被験者は試験参加中(すなわち、スクリーニングからEOS来院まで)、激しい運動を行ってはならなかった。試験中、被験者は、シュウ酸が多く含まれる食品を避け、国の食事指針を超えない適量のタンパク質及びカルシウムを摂取する必要があった。プロテインシェークは避けなければならなかった。
下記の基準のいずれかを満たすPH患者は本試験から除外した:
1.過去の腎移植及び/又は肝移植。
2.その時、透析を受けている。
3.全身シュウ酸症の臨床像の確定エビデンス。
4.登録前4か月以内にいずれかの臨床試験に参加し、そこで治験医薬品を受容した。Uox及び/又は血漿シュウ酸を低減する可能性を有するIMPでは、これらの濃度が履歴ベースラインレベルに戻らなければならなかった。
a.患者が本試験の以前のコホートに参加していた場合には、再登録前に最低8週間経過しなければならず、尿中シュウ酸排泄がベースラインの≧80%まで戻らなければならなかった。
5.試験のコンプライアンス若しくはデータの解釈に干渉する又は限定されるものではないが下記を含む患者の安全性に影響を及ぼす可能性のある医学的状態又は共存症の存在:
a.重篤な介在疾患
b.投与前30日以内からEOS来院までに定期予防接種
c.既知の原因の活動性肝疾患/傷害又はトランスアミナーゼの上昇(例えば、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患/脂肪性肝炎(NAFLD/NASH))
d.過度のアルコール摂取に関する医師の懸念
e.1日3グラムを超えるアセトアミノフェンの定期使用又は慢性使用。
6.治験責任医師により決定された場合、週に男性で21単位、女性で14単位を超えるアルコール摂取の履歴。
7.本試験中又はIMPの最終投与後90日以内に、妊娠している、授乳している、又は妊娠を試みようとする女性。
8.肝機能検査(LFT)の異常:ALT及び/又はASTが年齢及び性別ごとのULNの1.5倍を超える。
9.オリゴヌクレオチドに基づく療法に対する下記反応のうち1以上の履歴。
a.重度の血小板減少症
b.肝毒性
c.療法の中断に至る重度の風邪様症状
d.療法の中断に至る注射からの局部的皮膚反応(グレード3以上)
e.血液凝固障害/臨床上重要な凝固時間の延長
患者はまた、24時間尿検体採取前24時間及び採取中並びにPD血液採取前24時間、ビタミンC摂取を避けなければならなかった。患者は試験参加中(すなわち、スクリーニングからEOS来院まで)、激しい運動を行ってはならなかった。試験中、患者は、シュウ酸が多く含まれる食品を避け、国の食事指針を超えない適量のタンパク質及びカルシウムを摂取する必要があった。プロテインシェークは避けなければならなかった。
24時間尿サンプルを患者から取得し、アリコートを、シュウ酸の溶解度を高めるために酸性化した。一般に、シュウ酸は不溶性であり、酸性条件下で可溶化され得る結晶を形成する。次に、可溶化されたUOXに対して、そのレベルを決定するためにHPLC分析を行った。
Claims (34)
- UCAGAUAAAAAGGACAACAUGG(配列番号1)として示される配列を有するアンチセンス鎖と、AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC(配列番号2)として示される配列を有するセンス鎖とを含むことを特徴とする、LDHAの発現を低減するためのオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドの全てのヌクレオチドが、修飾されている、請求項1又は請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾されたヌクレオチドが、2’修飾を含む、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記2’修飾が、2’−フルオロ又は2’−O−メチルである、請求項4に記載のオリゴヌクレオチド。
- 下記の位置:前記センス鎖の1位、2位、4位、6位、7位、12位、14位、16位、18〜26位、又は31〜36位、及び/又は、前記アンチセンス鎖の1位、6位、8位、11〜13位、15位、17位、又は19〜22位のうち1以上が、2’−O−メチルで修飾されている、請求項2〜5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の1位、2位、4位、6位、7位、12位、14位、16位、18〜26位、及び31〜36位、及び前記アンチセンス鎖の1位、6位、8位、11〜13位、15位、17位、及び19〜22位の全てが、2’−O−メチルで修飾されている、請求項6に記載のオリゴヌクレオチド。
- 下記の位置:前記センス鎖の3位、5位、8〜11位、13位、15位、又は17位、及び/又は、前記アンチセンス鎖の2〜5位、7位、9位、10位、14位、16位、又は18位のうち1以上が、2’−フルオロで修飾されている、請求項2〜7のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の3位、5位、8〜11位、13位、15位、又は17位、及び前記アンチセンス鎖の2〜5位、7位、9位、10位、14位、16位、及び18位の全てが、2’−フルオロで修飾されている、請求項8に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1個の修飾されたヌクレオチド間結合を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記少なくとも1個の修飾されたヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の1位と2位、前記アンチセンス鎖の1位と2位、前記アンチセンス鎖の2位と3位、前記アンチセンス鎖の3位と4位、前記アンチセンス鎖の20位と21位、及び前記アンチセンス鎖の21位と22位のうち1以上の間に、ホスホロチオエート結合を有する、請求項10又は請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の1位と2位、前記アンチセンス鎖の1位と2位、前記アンチセンス鎖の2位と3位、前記アンチセンス鎖の3位と4位、前記アンチセンス鎖の20位と21位、及び前記アンチセンス鎖の21位と22位のそれぞれの間に、ホスホロチオエート結合を有する、請求項10〜12のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス鎖の第1の位置ウリジンが、リン酸類似体を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の−GAAA−配列のヌクレオチドのうち1以上が、一価のGalNac部分とコンジュゲートされている、請求項1〜15のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の−GAAA−配列のヌクレオチドのそれぞれが、一価のGalNac部分とコンジュゲートされている、請求項1〜16のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- Lが、アセタールリンカーである、請求項18に記載のオリゴヌクレオチド。
- Xが、Oである、請求項18又は請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと、Na+対イオンとを含むことを特徴とする組成物。
- 図3に示されるような化学構造を有する組成物。
- オリゴヌクレオチドを、対象に送達する方法であって、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物又はオリゴヌクレオチドを前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、PH1、PH2、PH3、及び/又は特発性高シュウ酸尿症に罹患しているか又は罹患するリスクがあり、請求項1〜22のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを前記対象に投与することにより、前記対象の肝細胞におけるLDHAタンパク質の発現を低減することを含む、請求項24に記載の方法。
- 原発性高シュウ酸尿症に罹患しているか、又は罹患するリスクがある対象の治療のための請求項1〜23のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の使用であって、前記処置が、前記オリゴヌクレオチド又は組成物を前記対象に投与することを含む、使用。
- 前記オリゴヌクレオチド又は組成物が、前記対象に静脈内又は皮下投与される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- UCAGAUAAAAAGGACAACAUGG(配列番号1)で示される配列を有するアンチセンス鎖と、AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC(配列番号2)で示される配列を有するセンス鎖とを含み、
前記センス鎖の1位、2位、4位、6位、7位、12位、14位、16位、18〜26位、及び31〜36位、及び、前記アンチセンス鎖の1位、6位、8位、11〜13位、15位、17位、及び19〜22位の全てが、2’−O−メチルで修飾され、且つ、前記センス鎖の3位、5位、8〜11位、13位、15位、又は17位、及び、前記アンチセンス鎖の2〜5位、7位、9位、10位、14位、16位、及び18位の全てが、2’−フルオロで修飾され、
前記センス鎖の1位と2位、前記アンチセンス鎖の1位と2位、前記アンチセンス鎖の2位と3位、前記アンチセンス鎖の3位と4位、前記アンチセンス鎖の20位と21位、及び前記アンチセンス鎖の21位と22位のそれぞれの間に、ホスホロチオエート結合を有し、
前記アンチセンス鎖の1位に、下記の構造:
を含み、
前記センス鎖の−GAAA−配列のヌクレオチドのそれぞれが、構造:
を含む一価のGalNac部分とコンジュゲートされている、
LDHAの発現を低減するためのオリゴヌクレオチド。 - 請求項28に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- Na+対イオンを更に含む、請求項29に記載の組成物。
- オリゴヌクレオチドを、対象に送達する方法であって、請求項28に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項29若しくは請求項30に記載の組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、PH1、PH2、PH3、及び/又は特発性高シュウ酸尿症に罹患しているか、又は罹患するリスクがあり、請求項28に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項29若しくは請求項30に記載の組成物を、前記対象に投与することにより、前記対象の肝細胞におけるLDHAタンパク質の発現を低減することを含む、請求項31に記載の方法。
- 原発性高シュウ酸尿症に罹患しているか、又は罹患するリスクがある対象の治療のための、請求項28に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項29若しくは請求項30に記載の組成物の使用であって、前記治療が、前記オリゴヌクレオチド又は組成物を、前記対象に投与することを含む、使用。
- 前記オリゴヌクレオチド又は組成物が、前記対象に静脈内又は皮下投与される、請求項30若しくは請求項31に記載の方法、又は請求項33に記載の使用。
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