JP2020534320A - アビラテロン環状オリゴマー薬学的製剤ならびにその形成法および投与法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年9月22日提出の米国特許仮出願第62/562,081号に対する優先権の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、アビラテロン薬学的製剤ならびにそのような薬学的製剤を形成および投与する方法に関する。
進行前立腺癌の一定のタイプは、癌細胞の成長がアンドロゲンによって駆動されるため、処置が困難であることが多い。アンドロゲンは主に成人男性の精巣によって作られるが、副腎によっても産生され、いくつかの前立腺癌の症例では、癌細胞自体によっても産生される。その結果、いくつかの進行前立腺癌は、患者の去勢後もアンドロゲン誘発性成長を示し続ける。アビラテロンは精巣、副腎、および癌細胞自体におけるアンドロゲン産生、特にテストステロン産生を阻止する。したがって、経口投与酢酸アビラテロンは、転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)を有する患者での使用が承認されている。加えて、アビラテロンは、他のアンドロゲン感受性癌、例えば、乳癌の処置において有効である可能性が示されている。
本開示は、アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。
(i)アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤は、非晶質固体分散体であってもよく;
(i-a)非晶質固体分散体は、5%未満の結晶性材料、1%未満の結晶性材料を含んでもよく、または結晶性材料を含まなくてもよく;
(ii)アビラテロンは、少なくとも99%アビラテロンを含んでもよく;
(iii)アビラテロンは、以下の構造式:
を有する、少なくとも99%のアビラテロンを含んでもよく;
(iv)アビラテロンは、少なくとも99%のアビラテロン塩を含んでもよく;
(v)アビラテロンは、少なくとも99%のアビラテロンエステルを含んでもよく;
(v-a)アビラテロンエステルは、以下の構造式:
を有する、酢酸アビラテロンを含んでもよく;
(vi)アビラテロンは、少なくとも99%のアビラテロン溶媒和物を含んでもよく;
(vii)アビラテロンは、少なくとも99%のアビラテロン水和物を含んでもよく;
(viii)薬学的製剤は、10mg、25mg、50mg、70mg、100mg、または250mgの非晶質アビラテロンを含んでもよく;
(ix)薬学的製剤は、患者において、空腹時に消費した場合、50mg、70mg、100mg、250mg、500mg、または1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよく;
(x)薬学的製剤は、10mg、25mg、50mg、70mg、100mg、250mgまたは500mgの非晶質アビラテロンを含むことを含んでもよく;
(xi)薬学的製剤は、患者において、空腹時に消費した場合、10mg、25mg、50mg、70mg、100mg、250mg、500mg、または1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよく;
(xii)薬学的製剤は、1,000mgの非晶質アビラテロンを含んでもよく;
(xiii)薬学的製剤は、患者において、空腹時に消費した場合、1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含んでもよく;
(xiv)アビラテロンおよび環状オリゴマーは、1:0.25〜1:25のモル比で存在してもよく;
(xv)アビラテロンおよび環状オリゴマーは、少なくとも1:2のモル比で存在してもよく;
(xvi)非晶質固体分散体は、1重量%〜50重量%のアビラテロンを含んでもよく;
(xvii)非晶質固体分散体は、少なくとも10重量%のアビラテロンを含んでもよく;
(xviii)環状オリゴマー賦形剤は、環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体を含んでもよく;
(xvii-a)環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含んでもよく;
(xvii-a-a)シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含んでもよく;
(xvii-a-b)シクロデキストリン誘導体は、ナトリウム(Na)スルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含んでもよく;
(xvii-a-c)シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル基を含んでもよく;
(xvii-a-d)シクロデキストリン誘導体は、スルホブチルエーテル官能基を含んでもよく;
(xvii-a-e)シクロデキストリン誘導体は、メチル基を含んでもよく;
(xvii-a-f)シクロデキストリン誘導体は、カルボキシメチル基を含んでもよく;
(xix)非晶質固体分散体は、50重量%〜99重量%の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよく;
(xx)非晶質固体分散体は、少なくとも90重量%の環状オリゴマー賦形剤を含んでもよく;
(xxi)非晶質固体分散体は、追加の賦形剤を含んでもよく;
(xxi-a)環状オリゴマー賦形剤は、一次賦形剤であってもよく;
(xxi-b)追加の賦形剤は、一次賦形剤であってもよく;
(xxi-b-a)追加の賦形剤は、二次賦形剤であってもよく;
(xxi-c)追加の賦形剤は、ポリマー賦形剤であってもよく;
(xxi-c-a)ポリマー賦形剤は、水溶性であってもよく;
(xxi-c-b)ポリマー賦形剤は、非イオン性ポリマーを含んでもよく;
(xxi-c-c)ポリマー賦形剤は、イオン性ポリマーを含んでもよく:
(xxi-c-d)ポリマー賦形剤は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよく;
(xxi-c-d-a)酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、5〜14%の酢酸置換および4〜18%のコハク酸置換を有してもよく;
(xxi-c-d-a-a)酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、10〜14%の酢酸置換および4〜8%のコハク酸置換を有してもよく;
(xxi-c-d-a-a-a)酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、12%の酢酸置換および6%のコハク酸置換を有してもよく;
(xxi-d)非晶質固体分散体は、1重量%〜49重量%の追加の賦形剤を含んでもよく;
(xxi-e)非晶質固体分散体は、10重量%以下の追加の賦形剤を含んでもよく;
(xxii)薬学的製剤は、グルココルチコイド補充APIを含んでもよく;
(xxii-a)グルココルチコイド補充APIは、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含んでもよい。
(i)錠剤は、コーティングを含んでもよく;
(i-a)コーティングは、グルココルチコイド補充APIを含んでもよく;
(i-a-a)グルココルチコイド補充APIは、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含んでもよく;
(ii)錠剤は、追加量の環状オリゴマー賦形剤を含む外部相を含んでもよく;
(iii)錠剤は、少なくとも1つの追加の賦形剤を含む外部相を含んでもよく;
(iv)錠剤は、濃度増大ポリマーを含んでもよく;
(iv-a)濃度増大ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよく。
(v)錠剤は、1つまたは複数の水膨潤性ポリマーを含む外部相を含んでもよく
(v-a)水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを含んでもよく
(v-b)錠剤は、水膨潤性ポリマーが水和されると、錠剤のサイズおよび形状が錠剤の胃幽門部の通過を妨げるような幾何形状であってもよく
(v-c)錠剤は、即時放出、あるいは徐放もしくは制御放出であり得る持続放出、またはパルス放出もしくは遅延放出などの改変放出などの薬物放出プロファイルを有してもよい。
(i)薬学的製剤は、前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤であってもよく;
(ii)方法はまた、少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と配合して、固体非晶質分散体を形成することを含んでもよく;
(iii)熱動力学的ミキサー中での配合は、アビラテロンの実質的な熱分解を引き起こし得ず;
(iv)熱動力学的ミキサー中での配合は、環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ず;
(v)熱動力学的ミキサー中での配合は、追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ない。
(i)薬学的製剤は、前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤であってもよく;
(ii)方法はまた、少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に処理して、固体非晶質分散体を形成することを含んでもよく;
(iii)溶融処理は、環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ず;
(iv)溶融処理は、追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ない。
(i)薬学的製剤は、前述または他の本明細書に記載の任意の薬学的製剤であってもよく;
(ii)方法はさらに、少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に溶解し、噴霧乾燥して、固体非晶質分散体を形成することを含んでもよく;
(iii)噴霧乾燥はアビラテロンの実質的な熱分解を引き起こし得ず;
(iv)噴霧乾燥は、環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ず;
(v)噴霧乾燥は、追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こし得ない。
(i)患者は去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性前立腺癌、局所進行前立腺癌、再発前立腺癌、または他の高リスク前立腺癌を有してもよく;
(ii)患者は以前に化学療法による処置を受けていてもよく;
(ii-a)化学療法はドセタキセルを含んでもよく;
(iii)患者は以前にエンザルタミドによる処置を受けていてもよく;
(iv)患者は以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していてもよく;
(v)薬学的製剤または錠剤は、アンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与してもよく;
(vi)薬学的製剤または錠剤は、グルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与してもよく;
(vii)薬学的製剤または錠剤は、1日1回投与してもよく;
(viii)薬学的製剤または錠剤は、1日2回投与してもよく;
(ix)薬学的製剤または錠剤は、非晶質アビラテロンを含んでもよく、同等またはより高い治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与してもよい。
i. 患者は乳癌または三種陰性アンドロゲン受容体陽性局所進行/転移性乳癌またはER陽性HER2陰性乳癌またはER陽性転移性乳房またはアポクリン乳癌を有してもよく;
ii. 患者は副腎皮質癌によるクッシング症候群を有してもよく;
iii. 患者は尿路上皮癌または膀胱癌または膀胱腫瘍を有してもよく;
iv. 患者はアンドロゲン受容体発現、再発/転移性、唾液腺癌または再発性および/または転移性唾液腺癌または唾液腺腫瘍または唾液管癌を有してもよく;
v. 患者は以前に化学療法による処置を受けていてもよく;
iv-a)化学療法はドセタキセルを含んでもよく;
vi. 患者は以前に乳癌、副腎癌および唾液腺癌に使用される薬剤による処置を受けていてもよく;
vii. 患者は以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していてもよく;
viii. 薬学的製剤または錠剤は、アンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与してもよく;
ix. 薬学的製剤または錠剤は、グルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与してもよく;
x. 薬学的製剤または錠剤は、1日1回投与してもよく;
xi. 薬学的製剤または錠剤は、1日2回投与してもよく;
xii. 薬学的製剤または錠剤は、非晶質アビラテロンを含んでもよく、同等またはより高い治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与してもよい。
本開示は、アビラテロン薬学的製剤ならびにそのような薬学的製剤を形成および投与する方法に関する。
本開示の薬学的製剤は、薬剤有効成分(API)としてアビラテロンを含み得る。アビラテロンは、特に記載がないかぎり、非晶質または結晶状態のいずれかのアビラテロンの活性形態およびその修飾形態の両方を含む。アビラテロンの修飾形態には、薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類縁体、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物が含まれる。
本開示の薬学的製剤は、熱動力学的配合を用いて調製し得、これはそれらが溶融混合されるまで成分を配合する方法である。熱動力学的配合は、熱感受性または熱不安定な成分を配合するのに特に有用であり得る。熱動力学的配合は、短い処理時間、低い処理温度、高いせん断速度、および熱的に不適合の材料を配合する能力を提供し得る。
結晶性酢酸アビラテロンのFDA承認形態であるZYTIGA(登録商標)は、前立腺癌患者に全用量1,000mgを1日1回、複数の単位剤形錠剤として、空腹時に投与する。これらの条件でのZYTIGA(登録商標)のバイオアベイラビリティは<10%であると推定される。
本実施例は例示のために提供するにすぎない。これらは本開示の全域を含むことを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
そのいくつかは非晶質固体分散体であり、そのいくつかはそうではない(調査した処理条件で)、固体分散体を、実験室規模の熱動力学的配合器(DisperSol Technologies LLC, Austin, Texas)を用いて熱動力学的配合により調製した。10重量%のニート結晶性アビラテロンを90重量%のポリマー賦形剤と、ポリエチレンの袋内で2分間手で混合することにより、物理的に混合した。ポリマー賦形剤は表1に示すとおりに変動した。二成分混合物を次いで120℃〜230℃の間の吐出温度で熱動力学的に配合した。熱動力学的配合中、材料を規定の回転速度で、コンピューターアルゴリズムによって制御したせん断応力にかけた。吐出温度に達すると、得られた熱動力学的処理した固体分散体(KSD)は自動的にキャッチトレーに排出され、ただちに2つのステンレス板の間で冷却した。熱動力学的配合の結果を表1にさらに記載する。
アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤の様々なKSDを、実施例1のとおりに調製した。環状オリゴマー賦形剤および熱動力学的配合の結果を表2に記載する。
アビラテロンの薬学的製剤またはニート結晶性アビラテロンの溶解性能を、過飽和、非沈降(non-sink)二相溶解試験を用いて分析した。31mgのニート結晶性アビラテロンに等価の試料を、35mlの0.01N HClを含む溶解容器に加え、37℃および回転速度180rpmに設定したインキュベーター撹拌機に設置した。30分後、35mlのFasted State Simulated Intestinal Fluid(FaSSIF)を溶解容器に加えた。設定した時点で、試料を溶解容器から取り出し、超遠心機を用いて遠心分離した。上清を、希釈剤を用いてさらに希釈し、HPLCで分析した。結果を図4に示す。
ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン賦形剤は溶解試験の酸性相においてアビラテロン溶解の増大を提供したが、中性相では、アビラテロンはその弱塩基性と、非イオン化状態での実質的に低い溶解性ゆえに、沈降した。したがって、製剤に二次賦形剤を加えることで、中性相における沈降の速度を低下させ、したがってより大きい全体の溶解性増大をもたらし得るとの仮説を立てた。
ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤濃度ならびに10〜14%酢酸置換および4〜8%コハク酸置換を有する酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース二次賦形剤濃度を、様々な混合物を熱動力学的配合にかけることによって最適化した。アビラテロンおよびヒドロキシプロピルβシクロデキストリン一次賦形剤の様々なポリマー二次賦形剤との様々なKSDを、実施例1のとおりに調製した。相対重量%、賦形剤、および熱動力学的配合の結果を表3に記載する。
通常、非沈降二相溶解試験において、薬学的製剤は溶解媒体中に溶解したAPIの一定程度の過飽和に達し、この時点で薬学的製剤をさらに溶解媒体に追加しても溶解媒体中に溶解したAPIの濃度のさらなる上昇につながらないと予想される。これは過飽和閾値:その製剤で溶解媒体中に溶解するAPIの最大量と考えられる。本開示のアビラテロン薬学的製剤についてこの現象を調査し、過飽和閾値を決定するために、実施例3.4(環状オリゴマー一次賦形剤およびポリマー二次賦形剤)および実施例1.2(ポリマー賦形剤)の製剤を様々な量で試験した。具体的には、FaSSIF媒体中のアビラテロンの固有の溶解性に比べて、アビラテロンのレベルが200×(アビラテロン約62mg)、100×(アビラテロン約31mg)および25×(アビラテロン約7.7mg)となる製剤を調製した。溶解試験を実施例3のとおりに実施し、結果を図8に示す。
実施例1に記載の方法に従い、アビラテロンをヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと、重量比1:9、1:4、および3:7で、熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表に記載する。
実施例1に記載の方法に従い、酢酸アビラテロンを様々なポリマーと1:9の重量比で熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表5に記載する。
実施例1に記載の方法に従い、酢酸アビラテロンをヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと1:9の重量比で熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表6に記載する。
実施例1に記載の方法に従い、酢酸アビラテロンをヒドロキシプロピルβシクロデキストリンと、重量比1:9および1:4で、熱動力学的配合により処理し、製粉した。製剤の詳細および熱動力学的配合の結果を表7に記載する。
通常、非沈降二相溶解試験において、薬学的製剤は溶解媒体中に溶解したAPIの一定程度の過飽和に達し、この時点で薬学的製剤をさらに溶解媒体に追加しても溶解媒体中に溶解したAPIの濃度のさらなる上昇につながらないと予想される。これは過飽和閾値:その製剤で溶解媒体中に溶解するAPIの最大量と考えられる。実施例9.1の酢酸アビラテロン-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン(1:9)ASDの過飽和閾値を決定するために、製剤をFaSSIF媒体中のアビラテロンの固有の溶解性の400〜100倍で変動する濃度で試験した。溶解試験を実施例3のとおりに実施し、結果を図18に示す。
本開示のアビラテロン-環状オリゴマー非晶質固体分散体を含む最終剤形の設計において、独特の治療上の利益を有し得る異なる薬物動態特性を可能にするために、様々な薬物放出速度の錠剤を有することが望まれた。したがって、即時放出性(IR)錠剤を、胃内滞留性持続放出性(XR)錠剤と共に開発した。両方の例示的組成物を表8に示す。
実施例11に従って作製した錠剤を溶解試験にかけて、IRおよびXR剤形からのアビラテロン放出速度を判定した。インサイチュー薬物濃度測定のための光ファイバーUV分光計を備えたUSP apparatus II(パドル)溶解試験器を用いて、分析を実施した。50mg強度の錠剤を、900mlの0.01N HClを含む溶解容器に入れ、75RPMのパドル撹拌速度で約37℃まで加熱した。この試験の結果を図19に示す。
実施例10に示すIRおよびXR錠剤のインビボ性能を評価するために、錠剤(50mgアビラテロン)を、三元配置クロスオーバー試験デザインで、Zytiga(250mg酢酸アビラテロン)と共に雄ビーグル犬に経口投与した。試験イヌを表9に示すとおりに投与群に割り付けた。動物に、試験品を単一経口用量として投与した。錠剤を舌背に置き、のどをマッサージして嚥下を促進した。次いで、10〜25mLの滅菌水をただちにシリンジで投与して、錠剤が確実に流し込まれる/嚥下されるようにした。投与の最初の日を試験の第1日とした。すべての投与事象について、動物を終夜絶食させ、投与の4時間後(4時間の採血後)に給餌した。投与事象の間に7日の休薬期間をおいた。
1平均体重で調節した用量
2幾何平均値
アビラテロンの全身濃度増大が腫瘍反応の改善をきたすとの仮説を試験するために、22RV1ヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて、酢酸アビラテロンに比べての実施例2.4に従って作製した組成物の有効性を評価する試験を実施した。しかし、異種移植マウスに投与する前に、漸増用量PK試験を非腫瘍SCIDマウスで実施して、酢酸アビラテロンと比較しての実施例2.4の組成物の曝露対用量曲線を生成した。この曲線に基づき、観察された全身曝露に従って異種移植試験のための用量を選択した。
Claims (115)
- アビラテロンと、環状オリゴマー賦形剤とを含む、薬学的製剤。
- アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤が非晶質固体分散体中にある、請求項1記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が5%未満の結晶性材料を含む、請求項2記載の薬学的製剤。
- アビラテロンが少なくとも99%アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- アビラテロンが少なくとも99%のアビラテロン塩を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- アビラテロンが少なくとも99%のアビラテロンエステルを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- アビラテロンが少なくとも99%のアビラテロン溶媒和物を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- アビラテロンが少なくとも99%のアビラテロン水和物を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 10mg、25mg、50mg、70mg、75mg、100mg、または125mgの非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 患者において、空腹時に消費した場合、250mg、500mgまたは1000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 50mgの非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 患者において、空腹時に消費した場合、500mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 50mgまたは70mgの非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 患者において、空腹時に消費した場合、500mgまたは1,000mgの結晶性アビラテロンまたは結晶性酢酸アビラテロンと同じまたはより大きい治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な量の非晶質アビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- アビラテロンおよび環状オリゴマーが1:0.25〜1:25のモル比で存在する、請求項1記載の薬学的製剤。
- アビラテロンおよび環状オリゴマーが少なくとも1:2のモル比で存在する、請求項1記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が1重量%〜50重量%のアビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が少なくとも10重量%のアビラテロンを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 環状オリゴマー賦形剤が環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 環状オリゴ糖または環状オリゴ糖誘導体がシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含む、請求項21記載の薬学的製剤。
- シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含む、請求項22記載の薬学的製剤。
- シクロデキストリン誘導体がナトリウム(Na)スルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含む、請求項22記載の薬学的製剤。
- シクロデキストリン誘導体がスルホブチルエーテル官能基を含む、請求項22記載の薬学的製剤。
- シクロデキストリン誘導体がメチル基を含む、請求項22記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が50重量%〜99重量%の環状オリゴマー賦形剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が少なくとも60重量%の環状オリゴマー賦形剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が追加の賦形剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- 環状オリゴマー賦形剤が一次賦形剤である、請求項29記載の薬学的製剤。
- 追加の賦形剤が一次賦形剤である、請求項29記載の薬学的製剤。
- 追加の賦形剤が二次賦形剤である、請求項30記載の薬学的製剤。
- 追加の賦形剤がポリマー賦形剤である、請求項29記載の薬学的製剤。
- ポリマー賦形剤が水溶性である、請求項33記載の薬学的製剤。
- ポリマー賦形剤が非イオン性ポリマーを含む、請求項33記載の薬学的製剤。
- ポリマー賦形剤がイオン性ポリマーを含む、請求項33記載の薬学的製剤。
- ポリマー賦形剤が酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項33記載の薬学的製剤。
- 酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが5〜14%の酢酸置換および4〜18%のコハク酸置換を有する、請求項37記載の薬学的製剤。
- 酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが10〜14%の酢酸置換および4〜8%のコハク酸置換を有する、請求項38記載の薬学的製剤。
- 酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが12%の酢酸置換および6%のコハク酸置換を有する、請求項39記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が1重量%〜49重量%の追加の賦形剤を含む、請求項29記載の薬学的製剤。
- 非晶質固体分散体が10重量%以下の追加の賦形剤を含む、請求項29記載の薬学的製剤。
- グルココルチコイド補充APIをさらに含む、請求項1記載の薬学的製剤。
- グルココルチコイド補充APIが、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含む、請求項43記載の薬学的製剤。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載の任意の薬学的製剤を含む、経口投与用の錠剤。
- コーティングをさらに含む、請求項45記載の錠剤。
- コーティングがグルココルチコイド補充APIを含む、請求項46記載の錠剤。
- グルココルチコイド補充APIが、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはその組み合わせを含む、請求項47記載の錠剤。
- 追加量の環状オリゴマー賦形剤を含む外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
- 少なくとも1つの追加の賦形剤を含む外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
- 濃度増大ポリマーを含む、請求項45記載の錠剤。
- 濃度増大ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項51記載の錠剤。
- 少なくとも1つの追加の薬物放出改変賦形剤を含む外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
- 1つまたは複数のヒドロゲル形成賦形剤からなる外部相を含む、請求項45記載の錠剤。
- ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せからなる外部相を含む、請求項54記載の錠剤。
- 熱動力学的ミキサー中、200℃以下の温度で300秒未満の間、結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を配合して、アビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成する段階を含む、薬学的製剤を形成する方法。
- 薬学的製剤が請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤である、請求項56記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と配合して、固体非晶質分散体を形成する段階をさらに含む、請求項56記載の方法。
- 熱動力学的ミキサー中での配合がアビラテロンの実質的な熱分解を引き起こさない、請求項56記載の方法。
- 熱動力学的ミキサー中での配合が環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項56記載の方法。
- 熱動力学的ミキサー中での配合が追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項58記載の方法。
- 結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を溶融処理して、アビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成する段階を含み、
ここでアビラテロンは実質的に熱分解されない、
薬学的製剤を形成する方法。 - 薬学的製剤が請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤である、請求項62記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に処理して、固体非晶質分散体を形成する段階をさらに含む、請求項62記載の方法。
- 溶融処理が環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項62記載の方法。
- 溶融処理が追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項64記載の方法。
- 結晶アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤を一般的な有機溶媒に溶解して溶解混合物を形成する段階、ならびに該溶解混合物を噴霧乾燥してアビラテロンと環状オリゴマー賦形剤との非晶質固体分散体を形成する段階を含む、薬学的製剤を形成する方法。
- 薬学的製剤が請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤である、請求項67記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の賦形剤を結晶性アビラテロンおよび環状オリゴマー賦形剤と共に溶解する段階、ならびに噴霧乾燥して固体非晶質分散体を形成する段階をさらに含む、請求項67記載の方法。
- 噴霧乾燥がアビラテロンの実質的な熱分解を引き起こさない、請求項67記載の方法。
- 噴霧乾燥が環状オリゴマー賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項67記載の方法。
- 噴霧乾燥が追加の賦形剤の実質的な熱分解を引き起こさない、請求項69記載の方法。
- 前立腺癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の前立腺癌を処置する方法。
- 患者が、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性前立腺癌、局所進行前立腺癌、再発前立腺癌、または他の高リスク前立腺癌を有する、請求項73記載の方法。
- 患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項73記載の方法。
- 化学療法がドセタキセルを含む、請求項75記載の方法。
- 患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項73記載の方法。
- 患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項73記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項73記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項73記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項73記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項73記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項73記載の方法。
- 乳癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の乳癌を処置する方法。
- 患者が分子アポクリン乳癌を有する、請求項84記載の方法。
- 患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項84記載の方法。
- 化学療法がドセタキセルを含む、請求項86記載の方法。
- 患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項84記載の方法。
- 患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項84記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項84記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項84記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項84記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項84記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項84記載の方法。
- 唾液腺癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の唾液腺癌を処置する方法。
- 患者が再発および/または転移性唾液腺癌を有する、請求項95記載の方法。
- 患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項95記載の方法。
- 化学療法がドセタキセルを含む、請求項97記載の方法。
- 患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項97記載の方法。
- 患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項97記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項97記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項97記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項97記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項97記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項97記載の方法。
- アンドロゲン感受性癌を有する患者に請求項1〜44のいずれか一項記載の薬学的製剤または請求項45〜55のいずれか一項記載の錠剤を投与する段階を含む、患者の癌を処置する方法。
- 患者が以前に化学療法による処置を受けていた、請求項106記載の方法。
- 化学療法がドセタキセルを含む、請求項107記載の方法。
- 患者が以前にエンザルタミドによる処置を受けていた、請求項107記載の方法。
- 患者が以前に結晶性酢酸アビラテロンに対する最適以下の反応を経験していた、請求項107記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をアンドロゲン除去療法と組み合わせて患者に投与する、請求項107記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤をグルココルチコイド補充APIと組み合わせて患者に投与する、請求項107記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日1回投与する、請求項107記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤を1日2回投与する、請求項107記載の方法。
- 薬学的製剤または錠剤が、非晶質アビラテロンを含み、同等の治療効果、バイオアベイラビリティ、Cmin、Cmax、またはTmaxを達成するのに十分な酢酸アビラテロンの重量用量に比べて、低いアビラテロンの重量用量で投与される、請求項107記載の方法。
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