JP2020531047A - 神経疾患及び神経損傷における使用のためのbpifb4タンパク質のvtftアイソフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
C−X−Cケモカイン受容体4型(CXCR4)は、リガンド間質由来因子−1(SDF−1、CXCL12とも呼ばれる)のG共役受容体である。CXCR4のそのケモカインリガンドによる活性化は、内在性神経幹細胞の移動及び分化を含む、中枢神経系の様々な機能を調節する(Takeuchi,H.,et al.,(2007))。CXCR4の細胞内発現レベルは正常組織では非常に低かったが、損傷したニューロンでは著しく増加する。AMD3100によるCXCR4の阻害は、β−カテニンシグナル伝達経路を標的とすることにより損傷修復プロセスを低下させる(J−M.Liu.et al.,(2017))。
配列番号1:BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームのアミノ酸配列。
配列番号2:配列番号1のタンパク質をコードするcDNA配列。
「VTFT−hBPIFB4」は、229、281、488及び494位がそれぞれVTFTである配列番号1のタンパク質を指す。「AAV−VTFT−hBPIFB4」は、TFT−hBPIFB4をコードするプラスミドベクターである(実施例を参照)。
「GFP」は緑色蛍光タンパク質を意味する。
1)アラニン(A)、グリシン(G)、
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、
4)アルギニン(R)、リジン(K)、
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)、
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)、
7)セリン(S)、スレオニン(T)、及び
8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton,Proteins 1984を参照)がそれぞれ含まれている。
「治療」という用語は、疾患または疾患の症状の緩和を意味する。遺伝性障害(ダウン症候群など)の治療の場合、「治療」とは状態の症状の緩和を指すことが理解されるだろう。治療には、単独での治療または他の治療との併用が含まれる。治療には、疾患もしくはその症状の改善または疾患もしくはその症状の進行速度の低下につながる治療が含まれる。
「有効量」という用語は、所望の治療(または予防)結果を達成するのに必要な投与量及び期間において有効な量を指し、その場合、薬剤の毒性または有害作用よりも治療的または予防的に有益な効果が上回る。有効投与量は、レシピエントの年齢、性別、健康、及び体重、同時治療の種類、もしあれば、治療の頻度、及び所望の効果の性質に依存することが理解される。過度の実験を行うことなく、当業者によって理解され決定されるように、最も好ましい投与量は個々の対象に合わせて調整される。
別の実施形態では、本発明のBPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームは、配列番号1の229、281、488、及び494位とは異なる位置にある1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)のアミノ酸が異なるアミノ酸、特に保存されたアミノ酸によって置換されている、配列番号1の配列に対応するアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームまたはその機能的断片は、例えば、OCR及び/またはミトコンドリア体積を増加させる活性を有することから示されるように、ミトコンドリア機能を増加させる機能を持つ。OCR及び/またはミトコンドリア体積は、実施例1の説明のように測定することができる。
本発明はさらに、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームまたはその機能的断片をコードするポリヌクレオチド及びベクター、好ましくは発現制御配列に作動可能に連結されたポリヌクレオチドを含む遺伝子治療ベクターを提供する。
したがって、ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防に使用するための、上述のBPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームまたはその機能的断片をコードするポリヌクレオチドが提供される。
したがって、ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防に使用するための、上述のBPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクターがさらに提供される。
カルビドパまたはレボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンまたはアポモルフィンなどのドーパミン作動薬、セレギリンまたはラサギリンなどのMAO−B阻害剤、エンタカポンなどのカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、ベンズトロピンまたはトリヘキシフェニジルなどの抗コリン薬、またはアマンタジンなどのパーキンソン病用医薬。
一実施形態では、有効成分の組み合わせは共製剤化される。
一実施形態では、有効成分の組み合わせは、逐次的に、または同時に共投与される。
(A)本発明のタンパク質もしくは機能的断片または本発明のポリヌクレオチドまたは本発明のベクター、及び
(B)さらなる有効成分(上記のとおり)
を含む組み合わせ生成物であって、
該成分(A)及び(B)のそれぞれが、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と混合して製剤化される、組み合わせ生成物が提供される。組み合わせは、追加の関連する賦形剤を任意に含んでもよい。
「神経疾患」という用語は、神経系を構成する脳、脊髄、及び神経が関与し、「神経変性疾患」及び「神経筋疾患」を含む疾患を示す。神経疾患は、欠陥のある遺伝子が原因である場合もあれば、神経細胞が損傷または死ぬ変性疾患の場合もある。神経疾患の例には、ダウン症候群(DS)及びウォルフラム症候群(WS)が含まれる。
「神経損傷」という用語は、外傷性損傷、例えば脊髄損傷を含む脳及び/または中枢神経系及びそのニューロンへの損傷を意味する。脊髄損傷などの神経損傷に関連して、CXCR4活性の増加におけるBPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームまたはその機能的断片の役割は、特に重要であると考えられている(ミトコンドリア機能の増強またはタンパク質凝集の減少よりも)。
好ましい実施形態では、本発明の状態は、ダウン症候群、ハンチントン病、ALS、PD、AD及びSCAから選択される。
一実施形態では、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームまたはその機能的断片は、遺伝子治療を通じて、それを必要とする対象に投与され、該バリアントまたはその断片をコードするヌクレオチド配列は、ベクターに挿入される。
好適には、本発明のアデノ随伴ウイルスベクターには、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、好ましくはAAV9が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のタンパク質は、ヒト及び他の哺乳動物(飼育動物、ならびにウシ、ヒツジ及びヤギなどの家畜を含む)、特にヒトの治療に有用である。
第1の態様によると、本発明のポリペプチドは遺伝子治療法により送達される。
本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ウイルス、例えばアデノ随伴ウイルスを介して送達される。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、ウイルスベクター、例えば、アデノ随伴ウイルスベクターに組み込まれる。
ベクターは、例えば腰椎穿刺により脳脊髄液にベクターを注射することにより、CNSの広領域にわたって分布させることができる。
中枢神経系内へのAAVウイルスの送達には、外科的な実質内注射が必要である。しかしながら、参照により本明細書に組み込まれるWO2010071832に詳述されているように、rAAV9ベクターは、血液脳関門にアクセスして全身に送達できる。
本発明のさらなる実施形態によれば、以下が提供される。
ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連している神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防に使用するための、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片。そのようなタンパク質をコードするポリヌクレオチド及びそのようなポリヌクレオチドを含むベクターもまた提供される。
材料
実施例においてAAV−VTFT−hBPIFB4について言及する場合、これは図7に示すように構築される。AAV−GFPについて言及する場合、これは、hBPIFB4配列をGFP配列に置き換えた図7に示すように構築される。
pRK5 VTFT−hBPIFB4ベクターは、HindIII(954)及びKpn1(1173)制限部位間にVTFT−hBPIFB4配列が挿入され、Kpn1(1173)制限部位の後にGFP配列が挿入された図8に示すプラスミドベクターから構築される。
VTFT−hBPIFB4が細胞代謝にどのように影響するかを確かめるために、pRK5空のベクター(EV)またはpRK5 VTFT−hBPIFB4(VTFT−hBPIFB4)をトランスフェクトしたHEK293T細胞の生体エネルギープロファイルを測定した。
ミトコンドリア呼吸機能の指標は、OCRプロファイル:基礎OCR(オリゴマイシンの添加前)及びATP関連OCR(基礎OCR速度とオリゴマイシン誘発OCR速度の差として計算)から計算した。
OCR及びECARは、XF培地(10mM グルコース、2mM L−グルタミン、及び1mM ピルビン酸ナトリウムを含む非緩衝RPMI培地1640)中、基本条件下で、5μMオリゴマイシンまたは1mMの2−DGに応答して、XF−24またはXF−96細胞外フラックスアナライザー(Seahorse Bioscience,North Billerica,MA,USA)を使用して測定した。
ミトコンドリア体積の評価
細胞を、1ウェルあたり50,000細胞の密度で25mmのガラスカバースリップに播種し、24時間増殖させた後、アデノウイルスベクターに挿入されたミトコンドリアを標的としたGFPに感染させた(Ad−mtGFP Ex/Em:495/515)。次に、hBPIFB4、VTFT−hBPIFB4の存在下、または単独で72時間、タンパク質発現させた。カバースリップは、温度、CO2、及び湿度を制御したインキュベーションチャンバーに入れた。CFI Plan Apo VC60XH対物レンズ、及びNIS Elements 3.2によって制御されるAndor DU885 EM−CCDカメラを装備したNikon Swept Field Confocal顕微鏡(Nikon Instruments Inc.)を使用して、単一細胞を撮像した。133×133×200nm(X×Y×Z)のボクセル寸法で51面のzスタックを得た。ミトコンドリアネットワークは、次いで、ソフトウェアFijiで利用可能な3D Object Counterを使用して、オブジェクトの数、総体積、及びオブジェクト体積で記述された。
O2消費速度(OCR、図1A)は、酸化的リン酸化(OXPHOS)(細胞が酵素を使用して栄養素を酸化し、それによりATPを再形成するために使用されるエネルギーを放出する代謝経路の活性)及び細胞外酸性化速度(ECAR、図2A)の指標、好気的解糖の指標である。
AAV−VTFT−hBPIFB4の治療可能性を、ハンチントン病(HD)のトランスジェニックマウスモデルで調査した。HDは、ハンチントンタンパク質(Htt)のN末端領域のポリCAGによってコードされるポリグルタミン鎖の伸長によって引き起こされる。R6/2マウスモデルは、Htt遺伝子のエクソン1に115〜150反復のポリCAG伸長を持つトランスジェニックマウスである。これは、人体病理学で最も使用され、最も特徴づけられたモデルであり、認知機能及び運動機能の進行性の喪失を特徴とし、分子レベルでも、変異体Httの類似の毒性凝集を伴う、ヒトの状態との様々な程度での類似性を示し、臨床環境でも、ヒトの状態に明らかに似た運動障害を示す。
前述のように、十分に検証された運動試験を使用して、細かい運動能力及び運動協調性を測定した。全ての試験は、明暗サイクルの明期に行った。実験群ごとに6〜9匹のマウスを各試験で使用した。全てのマウスは、運動行動測定を実行する前に、各機器及びタスクで2日間連続してトレーニングを受けた。トレーニング及び試験の前に、マウスは、試験室及び装置への馴化期間を経た。運動協調性及びバランスは、ロータロッド装置(Ugo BasileSrl)で試験した。マウスは、ロータロッドで1分間、固定速度(20rpm)で試験した。各マウスは、それぞれ1分間3回の連続した試行で試験され、試行間の休憩は1分間であった。転倒までの時間を各試行について記録し、平均してロータロッドに費やした全体の時間を求めた。
運動能力の分析と同時に、動物の体重も測定した。全てのマウスを毎日検査して、疾患の進行及び全体的な健康を判定した。
野生型及びR6/2マウスを頚椎脱臼によって屠殺した。嗅球及び脊髄を除去することにより、脳を除去し、トリミングした。残りの脳の重量を量り、処理し、パラフィンワックスに包埋し、RM 2245ミクロトーム(Leica Microsystems)で10mmの冠状断に切断した。1群あたり6匹のマウスを使用し、脳の前後に広がる4つの冠状断(200〜300μmの断面間距離)をスキャンした。変異Htt凝集体の免疫染色は、EM48抗体(1:100)(Millipore)を使用して実施した。各マウス脳の断面ごとの線条体の変異Htt凝集体の平均面積をImageJソフトウェアで定量化し、凝集体面積(μm2)として報告した。
図4Aは、ビヒクルに感染したWTマウス(左パネル)、ビヒクルに感染したR6/2マウス(中央パネル)、及びAAV−VTFT−hBPIFB4に感染したR6/2マウス(右パネル)におけるマウスクラスピング表現型試験を示す。この試験は、AAV−VTFT−hBPIFB4がR6/2マウスモデルにおいて通常のクラスピング動作を回復する能力を明らかに証明する。
実施例3−ハンチントン病モデル:VTFT−hBPIFB4組換えタンパク質の経口投与
組換えVTFT−hBPIFB4−Hisタンパク質のクローニング及び精製
VTFT−hBPIFB4コーディング配列をPCR増幅し、EF−1プロモーター下のpCDHクローニング及び発現ベクター中でHisタグと融合してクローニングした。HEK293T細胞に、CaCl2及びHBS法を使用して適切なベクターをトランスフェクトした。BPIFB4−Hisタンパク質を発現する細胞を、トランスフェクションから48時間後に回収し、溶解緩衝液/結合緩衝液(20mM リン酸ナトリウム、300mM NaCl、20mM イミダゾール、pH8.0)で希釈した。細胞抽出物を、DNasiI(Promega)で消化し、超音波処理した。組換えタンパク質は、ネイティブ条件下でアフィニティーNuvia IMAC樹脂(Bio−Rad)を使用して精製し、洗浄して溶出緩衝液(20mM リン酸ナトリウム、300mM NaCl、150〜200mM イミダゾール、pH8.0)によってカラムから溶出した。BPIFB4−His組換えタンパク質の品質及び純度は、クマシー染色、及び抗BPIFB4(Abcam)及び抗Hisタグ(Cell Signaling)抗体を用いたウエスタンブロットで確認した。
実施例2に記載のように、水平ラダータスクを使用した。
HD症状を示す7週齢のR6/2マウス及び野生型対照マウスを、1μgまたは3μgのVTFT−hBPIFB4組換えタンパク質で経口処置した。タンパク質の注入は、7週齢の動物から3日ごとに強制給餌によって行った。
全てのマウスを毎日検査して、疾患の進行及び全体的な健康を判定した。
図5は、水平ラダータスク試験による運動障害の進行の分析を示す。3μg投与群のマウスの試験での能力は研究期間(7〜9週齢)にわたって低下しなかったが、1μg投与群のマウスでの試験の能力は低下した。これらの結果は、VTFT−hBPIFB4が経口経路で投与された場合に有益な効果を発揮できることを示す。
VTFT−hBPIFB4の運動機能に対するin vivo治療効果がCXCR4によって媒介されるかどうかを試験するために、R6/2ハンチントン病マウスモデル及び運動行動試験を実施例2のように利用した。マウスには4つの群があり、1つの群はAAV−GFPのみを動脈内に注射し(N=3)、1つの群はAAV−GFPとCXCR4阻害剤であるAMD3100を動脈内に注射し(N=3)、1つの群はAAV−VTFT−hBPIFB4のみを動脈内に注射し(N=4)、1つの群はAAV−VTFT−hBPIFB4とAMD3100を動脈内に注射した(N=4)。AMD3100は、AAV注射後に毎日腹腔内に投与した。
本発明者らは、R6/2マウスへのAAV−VTFT−hBPIFB4の投与により、ハンチントン病の進行が停止し、変異Htt凝集体面積が減少することを発見した。図6A及びBは、R6/2マウスがVTFT−hBPIFB4に感染していると運動障害の進行が妨げられ、VTFT−hBPIFB4感染R6/2マウスをCXCR4阻害剤であるAMD3100で処置すると、この有益な効果が鈍化することを示している。
DCは、微小環境からの信号を処理及び統合することができる可塑性系統である。炎症誘発性条件下では、刺激性DCは、T細胞増殖を刺激し、TH1、TH2、またはTH17表現型に対するT細胞応答を形成することにより、効果的な免疫応答を促進する。この重要な役割により、免疫系は病原体及び異常なタンパク質を除去し、形質転換細胞を抑制し続けることができる(Schmidt et al.(2012))。
健常ドナーの末梢血単核細胞を、フィコール・ハイパック勾配(リンパ球分離培地;MP Biomedicals,Aurora,OH,USA)で分離した。未成熟樹状細胞(iDC)を生成するために、CD14+単球を、免疫磁気手法(Miltenyi Biotec,Calderara di Reno,Italy)によりPBMCからポジティブ選択した。次に、18ng/mlのINLI−hBPIFB4またはあるいは18ng/mlのVTFT−hBPIFB4の存在下または非存在下で、RPMI 1640(Invitrogen)、10%FCS(ウシ胎児血清)、50ng/mlのGM−CSF、及び1000U/mlのIL−4中でCD14+細胞を106細胞/mlで培養することにより、未成熟MDDCを得た。培養6〜8日後のこれらのFACS分析は、iDCを徹底的に洗浄してINLI−hBPIFB4またはVTFT−BPIFB4を除去し、1μg/mlのLPS(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)と24時間インキュベートすることにより最終分化させた。全ての細胞培養は、加湿した5%のCO2雰囲気で37℃で実施した。細胞のFACS分析を行い、各群のCD86+及びCXCR4+成熟DCの割合を決定した。
CD14、CD1a、CD86、CXCR4に対するコンジュゲートモノクローナル抗体は、BD Biosciences(San Diego,CA,USA)から購入した。細胞を収集し、示された抗体によって4℃で20分間染色した。FACSVerseフローサイトメーター(Becton Dickinson,USA)を使用してデータを収集及び分析した。
結果を図9に示し、一部を以下に要約する。
組換えVTFT−hBPIFB4の存在下で生成されたLPS成熟DCは、その表面でのCXCR4発現陽性細胞の割合の増加を示す。したがって、共刺激分子CD86もまた上方制御される。これらの発見は、VTFT−hBPIFB4がDCの成熟及び生存を促進し、後天性免疫応答を開始することを示唆する。前駆細胞のDCへの分化は、ミトコンドリアの活性に依存している(Zaccagnino et al.(2012))。分化すると、DCは、CNSにおいて免疫応答を調節し得る(Clarkson et al.(2012))。そして、他の細胞に関しては、DCは、CXCR4レベルにおいてVTFT−hBPIFB4によって修飾され、これはミトコンドリアの活性及び神経保護免疫表現型に対応すると予想され得る活性化状態を示す。
E.Beletkaia.et al.,Biochimica et Biophysica Acta 1863(2016)607−616
Boldogh.I.R.,Pon.L.A.Biochim Biophys Acta.(2006)1763(5−6):450−62
P.Bubber,et al.,Ann.Neurol.57(2005)695−703
Cagalinec M.et al.,PLoSBiol.(2016)Jul 19;14(7)
C.M.Chen,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.359(2007)335−340
L.Devi,et al.,J.Biol.Chem.283(2008)9089−9100
Ferro A.,et al.,Journal of Visualized Experiments,(2017)Issue 119,22
A.L.Fink.,Folding&Design February 1998,3:R9−R23
Gao et al,J.Virol,(2004)78:6381−6388
Grenier.C.et al.,J Neurochem.2006 Jun;97(5):1456−66
M.K.Jaiswal,B.U.Keller,Mol.Pharmacol.75(2009)478−489
Koeppen,A.H.Cerebellum(2005)4:62
D.Lim,et al.,J.Biol.Chem.283(2008)5780−5789
J−M.Liu.et al.,Scientific Reports 7,(2017)Article number:64
M.Manczak,et al.,Hum.Mol.Genet.15(2006)1437−1449
Mori.,et al.,Virology,(2004)330(2):375−383
A.L.Orr,et al.,J.Neurosci.28(2008)2783−2792
Pagano,Castello,Adv Exp Med Biol.(2012)724:291−9
Santos R.,et al.,Antioxidants&Redox Signaling.(2010)13(5):651−690
Scaglia F,Northrop JL.CNS Drugs.(2006);20(6):443−64
P.G.Sullivan,et al.,J.Alzheimers Dis.16(2009)741−761
Takeuchi,H.,et al.,Neurosci Lett(2007)426,69−74
Tysseling,V.M.,et al.,J Neuroinflammation(2011)8,16
J.Valla,et al.,Mitochondrion 6(2006)323−330
Villa et al.,Circ.Res.(2015)31;117(4):333−45
Schmidt S.V.,et al.,Front.Immunol.(2012);4:3,274
Delgado−Martin C.,et al,J.Biol.Chem.(2011),286:43,37222−37236
Kabashima K.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2007),361:4,1012−1016
Zaccagnino et al.,Int.J.Biochem.Cell Biol.(2012),44:11,1962−1969
Clarkson et al.,Adv.Exp.Med.Biol(2012),946,309−333
明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上別段の定めがない限り、「含む」という単語、ならびに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などのバリエーションは、指定された整数、ステップ、整数のグループ、またはステップのグループを含むことを意味するが、他の整数、ステップ、整数のグループ、またはステップのグループを除外するものではないと理解される。
Claims (26)
- ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防に使用するための、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片。
- 配列番号1の229位に対応する位置にバリン、配列番号1の281位に対応する位置にスレオニン、配列番号1の488位に対応する位置にフェニルアラニン、及び配列番号1の494位に対応する位置にスレオニンを含む、配列番号1に対して85%の配列同一性を有するタンパク質を含み、配列番号1のタンパク質と機能的に同等であるか、またはその機能的断片である、請求項1に記載の使用のためのタンパク質。
- 配列番号1の配列を有するタンパク質を含むか、またはその機能的断片である、請求項2に記載の使用のためのタンパク質。
- 配列番号1の配列を有するタンパク質を含むか、またはその機能的断片であり、前記その断片が、配列番号1のアミノ酸75〜494の範囲のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載のタンパク質。
- 前記状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症(SCA)、特に、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ウォルフラム症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作、シャルコー・マリー・トゥース2A、クロイツフェルト・ヤコブ病またはプリオン病及び脊髄性筋萎縮症から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のためのタンパク質。
- 前記状態が、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び脊髄小脳失調症、好ましくはハンチントン病から選択される、請求項5に記載の使用のためのタンパク質。
- 脊髄損傷の治療または予防における請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のためのタンパク質。
- ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項で定義されるタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号2に対して85%の配列同一性を有する配列を含み、前記コードされるタンパク質が、配列番号1のタンパク質と機能的に同等である、請求項8に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号2に対して85%の配列同一性を有する配列を含み、前記コードされるタンパク質が、配列番号1のタンパク質と機能的に同等である、請求項9に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 配列番号2の配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項9または請求項10に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症(SCA)、特に、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ウォルフラム症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作、シャルコー・マリー・トゥース2A、クロイツフェルト・ヤコブ病またはプリオン病及び脊髄性筋萎縮症から選択される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記状態が、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び脊髄小脳失調症、好ましくはハンチントン病から選択される、請求項12に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 脊髄損傷の治療または予防における、請求項8〜11のいずれか1項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のBPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号2に対して85%の配列同一性を有する配列を含み、前記コードされるタンパク質が、配列番号1のタンパク質と機能的に同等である、請求項15に記載の使用のためのベクター。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号2に対して85%の配列同一性を有する配列を含み、前記コードされるタンパク質が、配列番号1のタンパク質と機能的に同等である、請求項16に記載の使用のためのベクター。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号2の配列を含む、請求項16または請求項17に記載の使用のためのベクター。
- 前記状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症(SCA)、特に、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ウォルフラム症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作、シャルコー・マリー・トゥース2A、クロイツフェルト・ヤコブ病またはプリオン病及び脊髄性筋萎縮症から選択される、請求項15〜18のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 前記状態が、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び脊髄小脳失調症、好ましくはハンチントン病から選択される、請求項19に記載の使用のためのベクター。
- 脊髄損傷の治療または予防における、請求項15〜18のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 前記ベクターが、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パルボウイルスベクター、及びレンチウイルスベクター、好ましくはアデノ随伴ウイルスベクターから選択される、請求項15〜21のいずれか1項に記載の使用のためのベクター。
- 前記ウイルスベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、及びAAV9、好ましくはAAV9から選択されるアデノ随伴ウイルスベクターである、請求項22に記載の使用のためのベクター。
- ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防の方法であって、有効量の、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防の方法であって、有効量の、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- ミトコンドリア機能障害及び/またはタンパク質凝集に関連する、及び/またはCXCR4活性化により改善される、神経疾患及び神経損傷から選択される状態の治療または予防の方法であって、有効量の、BPIFB4タンパク質のVTFTアイソフォームであるタンパク質またはその機能的断片をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004500829A (ja) * | 2000-04-18 | 2004-01-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 新規な脂質結合タンパク質4 |
JP2016508036A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-03-17 | アンニバレ・アレッサンドロ・プカ | Bpifb4タンパク質の変異体 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9506197D0 (en) * | 1995-03-27 | 1995-05-17 | Hoffmann La Roche | Inhibition of tau-tau association. |
AU1956599A (en) * | 1998-01-13 | 1999-08-02 | Claude Gravel | Viral vectors encoding neurofilament light proteins and their use |
AU2144999A (en) * | 1998-01-13 | 1999-08-02 | Claude Gravel | Viral vectors encoding neurofilament heavy proteins and their use |
US6472378B2 (en) * | 1998-08-31 | 2002-10-29 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
AU2002313992B2 (en) * | 1998-08-31 | 2006-09-21 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and Methods for Treatment of Mitochondrial Diseases |
CA2378953A1 (en) * | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Abgenix, Inc. | Methods and compositions for inhibiting polypeptide accumulation associated with neurological disorders |
US6515197B1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-02-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Transgenic mouse expressing a polynucleotide encoding a human ataxin-2 polypeptide |
GB0100119D0 (en) * | 2001-01-03 | 2001-02-14 | Univ Aberdeen | Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease |
EP1379654A2 (en) * | 2001-02-08 | 2004-01-14 | Incyte Genomics, Inc. | Intracellular signaling molecules |
EP1463747A2 (en) * | 2001-05-03 | 2004-10-06 | Curagen Corporation | Novel antibodies that bind to antigenic polypeptides,nucleic acids encodings the antigens, and methodes of use |
EP1402043A1 (en) * | 2001-07-03 | 2004-03-31 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods of administering vectors to synaptically connected neurons |
EP2573170B1 (en) * | 2001-12-17 | 2017-12-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus (AAV) serotype 9 sequences, vectors containing same, and uses therefor |
NZ533833A (en) * | 2001-12-21 | 2008-01-31 | Salk Inst For Biological Studi | Targeted retrograde gene delivery to motor neurons |
US20040092715A1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-05-13 | Li Ding | Intracellular signaling molecules |
EP1489423A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-22 | Universite Louis Pasteur | Use of mitochondrial uncoupling proteins for diagnostic, prevention and treatment of diseases involving neuromuscular affection |
WO2005095610A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Agt Biosciences Limited | Nucleic acid expressed in the hypothalamus or muscle tissue and uses thereof in diagnoses |
WO2006022619A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-03-02 | Sequenom, Inc. | Methods for identifying risk of type ii diabetes and treatments thereof |
CA2584986A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Neurologix, Inc. | Use of apoptosis inhibiting compounds in degenerative neurological disorders |
MX2007013734A (es) * | 2005-05-02 | 2008-03-14 | Genzyme Corp | Terapia genica para trastornos de la medula espinal. |
JP2009517340A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-30 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ドーパミン作動性ニューロンの神経突起成長および生存を促進するための方法 |
SI2066791T1 (sl) * | 2006-10-03 | 2013-01-31 | Genzyme Corporation | Genska terapija za amiotrofično lateralno sklerozo in druge motnje hrbtenjače |
EP2641617A1 (en) * | 2007-05-02 | 2013-09-25 | THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION | Methods and compositions for mitochondrial replacement therapy |
EP2185724A4 (en) * | 2007-08-08 | 2010-09-08 | Univ Alabama | PROTEIN AND NEUROPROTECTION FOLDING REGULATORS AND METHOD OF USE |
BRPI0910338A2 (pt) * | 2008-04-03 | 2020-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | uso de variantes peguiladas de igf-i para o tratamento de distúbios neuromusculares |
WO2010071832A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nationwide Children's Hospital | Delivery of polynucleotides across the blood brain barrier using recombinant aav9 |
WO2010088729A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | University Of Tasmania Through The Menzies Research Institute | Compositions and uses therefor |
SI3421603T1 (sl) * | 2009-05-02 | 2022-02-28 | Genzyme Corporation | Genska terapija za nevrodegenerativne motnje |
US9068177B2 (en) * | 2010-04-29 | 2015-06-30 | Atyr Pharma, Inc | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases |
WO2012153191A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Epfl-Tto | Ncor1 is a physiological modulator of muscle mass and oxidative function |
US10815285B2 (en) * | 2011-07-01 | 2020-10-27 | University Of South Florida | Recombinant adeno-associated virus-mediated expression of fractalkine for treatment of neuroinflammatory and neurodegenerative diseases |
CA2863600A1 (en) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | The Penn State Research Foundation | Modulators of acyl-coa lysocardiolipin acyltransferase 1 ( alcat1) and uses thereof |
WO2014043519A1 (en) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Population Diagnostics Inc. | Methods and compositions for diagnosing, prognosing, and treating neurological conditions |
WO2014161095A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Crp40 Inc. | Crp40 fragments for the treatment of neurological disorders |
WO2015051007A1 (en) * | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for the identification, assessment, prevention, and treatment of neurological disorders and diseases using fndc5 |
CA2949988A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Compositions and methods for modulating neuronal degeneration |
WO2016196507A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | University Of Iowa Research Foundation | Methods of delivery of transgenes for treating brain diseases |
CA2973891A1 (en) * | 2016-07-21 | 2018-01-21 | Stealth Biotherapeutics Corp | Therapeutic compositions including modified creatine compounds and uses thereof to treat and prevent mitochondrial diseases and conditions |
-
2018
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004500829A (ja) * | 2000-04-18 | 2004-01-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 新規な脂質結合タンパク質4 |
JP2016508036A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-03-17 | アンニバレ・アレッサンドロ・プカ | Bpifb4タンパク質の変異体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AM. J. PATHOL. (2016) VOL.186, ISSUE 10, SUPPLEMENT, P.S1(A1), JPN6022033984, ISSN: 0004848734 * |
CIRC. RES. (2015) VOL.117, ISSUE 4, P.333-345, JPN6022033983, ISSN: 0004848735 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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