JP2020530475A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む水性溶液医薬組成物に関し、前記活性成分は式Ｉの化合物［式中、Ｒ１−Ｒ９は本明細書に定義されている］である。また、本発明は、これらの組成物を製造する方法及び医療におけるその使用、殊に眼疾患の治療におけるその使用に関する。

Description

本発明は、小分子血漿カリクレイン阻害剤の水性溶液医薬組成物、これらの組成物を調整する方法、及び医療におけるその使用、殊に眼疾患の治療におけるその使用に関する。

血漿カリクレイン−キニン系は、炎症、血圧調節、凝固及び痛みである役割を果たす血液タンパク質の体系である。血漿カリクレイン−キニン系は進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者に異常に大量に存在する。最近、血漿カリクレインが糖尿病ラットにおいて網膜血管機能不全に寄与していることが公表された（Ａ． Ｃｌｅｒｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ． ”Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ” Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２０１１， ６０， ｐ１５９０−９８）。また、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与で、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性と網膜の血流異常の両方が改善された。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に関連する網膜血管透過性を低減する治療薬として有用性があるはずである。糖尿病の他の合併症、例えば、脳出血、腎障害、心筋症及び神経症もすべて血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的と考えることができる。

合成及び小分子の血漿カリクレイン阻害剤が、例えばＧａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ． （”Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ…．” Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ５２， ｐ６２−７１ （１９９８））、Ｔ． Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７， ｐ６９２−７００ （２００２））、Ｅｖａｎｓ （”Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” 国際公開第０３／０７６４５８号）、Ｓｚｅｌｋｅ ｅｔ ａｌ． （”Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” 国際公開第９２／０４３７１号）、Ｄ． Ｍ． Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ． （Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３２， ｐ１１５−１１６ （１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅ ｅｔ ａｌ． （”Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” 国際公開第９５／０７９２１号）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （”Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ” 国際公開第９４／２９３３５号）、Ｊ． Ｃｏｒｔｅ ｅｔ ａｌ． （”Ｓｉｘ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” 国際公開第２００５／１２３６８０号）、Ｊ． Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ ２７， ｐ１９２９−３４ （１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ． （米国特許第５，１８７，１５７号）、Ｎ． Ｔｅｎｏ ｅｔ ａｌ． （Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４１， ｐ１０７９−１０９０ （１９９３））、Ｗ． Ｂ． Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． （”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ． １６， ｐ２０３４−２０３６ （２００６））、Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ． （”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ” Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４８， ｐ１９６４−７２ （２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ． （”Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ” 国際公開第０８／０４９５９５号）、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． （”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２， ｐ５４５−５５３ （２００６））、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ． （”Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” 国際公開第０８／０１６８８３号）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． （“Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” 国際公開第２０１１／１１８６７２号）、及びＫｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ． （“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１１）， １６２（７）， １６３９−１６４９）により既に記載されている。また、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ． （“Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” 国際公開第２０１２／００４６７８号）は、ヒトプラスミン及び血漿カリクレインの阻害剤である環化ペプチド類似体を記載している。

今まで、医療用途向けに承認された唯一の選択的血漿カリクレイン阻害剤はエカランチドである。エカランチドは注射用の溶液として処方されている。大きいタンパク質の血漿カリクレイン阻害剤はアナフィラキシー反応のリスクを引き起こす。一般に、当技術分野で知られている他の血漿カリクレイン阻害剤は、グアニジン又はアミジンのような高度に極性でイオン化可能な官能基を含むものもある小さい分子である。最近、グアニジン又はアミジン官能性を特徴としない血漿カリクレイン阻害剤が報告された。例えば、Ｂｒａｎｄｌ ｅｔ ａｌ． （“Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” 国際公開第２０１２／０１７０２０号）、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ． （“Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” 国際公開第２０１３／００５０４５号）、Ａｌｌａｎ ｅｔ ａｌ． （“Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ” 国際公開第２０１４／１０８６７９号）、及びＤａｖｉｅ ｅｔ ａｌ． （“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｅｓ” 国際公開第２０１４／１８８２１１号）。

血漿カリクレイン阻害剤の硝子体内注射が知られており（例えば、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ． 国際公開第２０１３／００５０４５号参照）、血漿カリクレイン阻害剤を直接眼組織に送達することが可能である。しかし、溶液として処方され、硝子体内注射により投与される小さい分子は通例数時間以内に硝子体から排出される(例えば、“Ｒｅｖｉｅｗ： Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １７， Ｎｕｍｂｅｒ ４， ２００１， ｐ３９３−４０１， Ｄａｖｉｄ Ｍａｕｒｉｃｅ及び“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｔｒｅａｌ Ｈａｌｆ−Ｌｉｆｅ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ： Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ （ＱＳＰＫＲ）”， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌｕｍｅ ２６， Ｎｕｍｂｅｒ ５， ２００９， ｐ１２３６−１２６０， Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ Ｄｕｒａｉｒａｊ ｅｔ ａｌ．参照)。

血漿カリクレイン阻害剤の以前の報告では、硝子体内注射により投与された水溶液製剤の、例えば７日を超える長期にわたる作用の持続時間の証拠が得られていない。例えば、Ｅｖａｎｓは、ラビットへの硝子体内注射後の１つの化合物に対する薬物動態データを提示している。しかし、開示されたデータは投薬後たった７日までに限られており、この時点を越えたデータは記載されていない。

硝子体内注射は侵襲的手法であり、したがって低減したクリアランス及び長期にわたる作用持続時間が注射間に必要とされる時間を低減するために望ましい。Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ． （“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ” 国際公開第２０１４／１０８６８５号）は、比較的長い溶解時間をもつ懸濁した血漿カリクレイン阻害剤を含有し、したがって比較的長い作用時間を提供する組成物を開示している。しかし、懸濁した活性剤を含有する医薬組成物に関する問題は、活性成分の粒径の低下及び活性成分の粒径分布の調節のような追加の製造工程が必要とされることである。また、製剤中の懸濁の不均質性のリスクもある。

したがって、長い作用持続時間を有し、活性成分の懸濁に関連する不都合をもたない、血漿カリクレイン阻害剤を含む医薬組成物に対するニーズがある。また、目への注射に適しており、眼組織、特に網膜で長い作用持続時間を有する医薬組成物に対するニーズがある。

国際公開第２００３／０７６４５８号 国際公開第９２／０４３７１号 国際公開第９５／０７９２１号 国際公開第９４／２９３３５号 国際公開第２００５／１２３６８０号 米国特許第５，１８７，１５７号 国際公開第２００８／０４９５９５号 国際公開第２００８／０１６８８３号 国際公開第２０１１／１１８６７２号 国際公開第２０１２／００４６７８号 国際公開第２０１２／０１７０２０号 国際公開第２０１３／００５０４５号 国際公開第２０１４／１０８６７９号 国際公開第２０１４／１８８２１１号 国際公開第２０１４／１０８６８５号

Ａ． Ｃｌｅｒｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ． "Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ" Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２０１１， ６０， ｐ１５９０−９８ Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ． （"Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ…．" Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ５２， ｐ６２−７１ （１９９８）） Ｔ． Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （"Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ" Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７， ｐ６９２−７００ （２００２）） Ｄ． Ｍ． Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ． （Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３２， ｐ１１５−１１６ （１９９６）） Ｊ． Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ ２７， ｐ１９２９−３４ （１９９４）） Ｎ． Ｔｅｎｏ ｅｔ ａｌ． （Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４１， ｐ１０７９−１０９０ （１９９３）） Ｗ． Ｂ． Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． （"Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ" Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ． １６， ｐ２０３４−２０３６ （２００６）） Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ． （"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ" Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４８， ｐ１９６４−７２ （２０００）） Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． （"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ" Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２， ｐ５４５−５５３ （２００６）） Ｋｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ． （"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ"， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１１）， １６２（７）， １６３９−１６４９） Ｒｅｖｉｅｗ： Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ"， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １７， Ｎｕｍｂｅｒ ４， ２００１， ｐ３９３−４０１， Ｄａｖｉｄ Ｍａｕｒｉｃｅ "Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｔｒｅａｌ Ｈａｌｆ−Ｌｉｆｅ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ： Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ （ＱＳＰＫＲ）"， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌｕｍｅ ２６， Ｎｕｍｂｅｒ ５， ２００９， ｐ１２３６−１２６０， Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ Ｄｕｒａｉｒａｊ ｅｔ ａｌ．

本発明の目的は、非経口投与することができ、特に硝子体内注射により投与することができる血漿カリクレイン阻害剤の医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、特に眼組織で比較的長い作用時間を有し、その結果、意図した臨床効果をもたらすのに充分なレベルの血漿カリクレイン阻害剤をインビボで維持しつつ、他の場合には必要とされる頻度より少ない頻度で投与される組成物が得られる、血漿カリクレイン阻害剤の医薬組成物を提供することである。

驚くべきことに、血漿カリクレイン阻害剤を含み、水溶液の形態にある本発明の医薬組成物が、硝子体内注射により投与されたとき比較的長い作用時間を提供することができるということが見出された。医薬組成物を投与した後網膜内の活性成分のレベルは特に高いことが分かった。

本発明の水性溶液医薬組成物は、Ｃｏｏｋらの水性懸濁液医薬組成物より有利であり、それは、水性溶液では、血漿カリクレイン阻害剤の長い作用時間を維持しつつ、懸濁した活性剤に関連する追加の製造工程、例えば活性成分の粒径低下及び活性成分の粒径分布制御の必要性が回避されるからである。本発明の水性溶液医薬組成物の、Ｃｏｏｋらの水性懸濁液医薬組成物に対するさらなる利点は、懸濁液と比較してずっと低い溶液の不均質性のリスクである。

本出願において、前記の血漿カリクレイン阻害剤は以後、以下に定義される式Ｉの化合物を指し、それは、Ｅｖａｎｓら（“Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ”国際公開第２０１３／００５０４５号）に開示されている通りである。

本発明の組成物を硝子体内注射すると、活性成分は硝子体液からゆっくり排除される。また、網膜及び脈絡膜で特に高い濃度の活性成分が観察され、活性成分が後部眼組織（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｏｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅ）に達していることを裏付けている。

したがって、本発明のさらなる目的は、組成物を対象に投与する必要がある頻度を低下させることによって改善された患者コンプライアンスをもつ組成物を提供することである。

本発明は、少なくとも１種の非イオン性の等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む、非経口投与用の水性溶液の形態の医薬組成物に関し、前記活性成分は式Ｉ

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ａＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｂＣＯＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル及び−ＳＯ_２アリールから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ_２）_ｄアリール、−（ＣＨ_２）_ｅヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｆシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２及び−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２から選択され；
Ｒ^４及びＲ^６は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びＯＨから選択され；
又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合している原子と一緒に結合して５−又は６−員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ及びハロから選択され；
Ｒ^９は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは、独立して、１、２又は３であり；
^＊１及び^＊２は、キラル中心を表し；
アルキルは、１０個以下の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１０）を有する直鎖状の飽和炭化水素又は３〜１０個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_１０）の分岐飽和炭化水素であり；アルキルは任意選択的に（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、３〜１０個の間の炭素原子の単−又は二−環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは任意選択的にアリール基に縮合していてもよく；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ−連結又はＮ−連結した３〜１０員の飽和、単−又は二−環式環であり、前記ヘテロシクロアルキル環は可能であればＮ、ＮＲ^１１及びＯから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
アルコキシは、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）の直鎖状のＯ−連結した炭化水素又は３〜６個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）の分岐したＯ−連結した炭化水素であり；アルコキシは任意選択的に（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり；アリールは任意選択的にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３およびＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される５個以下の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、可能であれば、Ｎ、ＮＲ^１１、Ｓ及びＯから独立して選択される１、２又は３個の環員を含有する５、６、９又は１０員の単−又は二−環式の芳香族環であり；ヘテロアリールは任意選択的にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３およびＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立してＨ及びアルキルから選択される］
の化合物、並びにそれらの互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及びスカルミック混合物を含む）、及び薬学的に許容される塩である。

本発明は、さらに、本発明の医薬組成物を哺乳動物に非経口投与することを含む、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態を治療する方法に関する。

血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、網膜血管閉塞、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、高血糖患者における脳出血、腎障害、心筋症、神経症、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術中の血液凝固及び術後手術の出血から選択され得る。

好ましくは、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、及び網膜血管閉塞から選択される。より好ましくは、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性又は糖尿病性黄斑浮腫である。

１日目に化合物１の単一の両側硝子体内注射をした後の複合眼組織濃度−時間プロファイル。データは、サンプル採取時点毎に１匹の動物からの個々の目のデータとして表される。 １日目、２９日目及び５７日目に化合物１をラビットに両側硝子体内注射をした後の平均眼組織濃度−時間プロファイル。データは、サンプル採取時点毎に１匹の動物からの平均のデータとして表される。 １日目、２９日目及び５７日目に化合物１をサルに単一の両側硝子体内注射をした後の平均眼組織濃度−時間プロファイル（５８−９９日）。データは、サンプル採取時点毎に１匹の動物からの平均のデータとして表される。

＜活性成分＞
本発明の医薬組成物は水性溶液である。好ましくは、本発明の医薬組成物は、顕微鏡による粒子計数試験を用いて測定したとき、２ｍＬの容器容量の少量注射液に対するＵＳＰ＜７８８＞（注射剤中の粒子状物質）の要件を満たす。顕微鏡による粒子計数試験を用いる少量注射液に対してＵＳＰ＜７８８＞に規定されている合格限界は、試験される各々別々のユニット内又は試験される各々のプールしたサンプル中に存在する（実数又は計算値）粒子の数が、１０μｍ以上は容器当たり３０００を超えず、２５μｍ以上は容器当たり３００を超えないということである。

より好ましくは、本発明の医薬組成物は、顕微鏡による粒子計数試験を用いて測定したとき、大量注射液に対するＵＳＰ＜７８８＞（注射剤中の粒子状物質）の要件を満たす。顕微鏡による粒子計数試験を用いる大量注射液に対してＵＳＰ＜７８８＞に規定されている合格限界は、試験される各々別々のユニット内又は試験される各々のプールしたサンプル中に存在する（実数又は計算値）粒子の数が、１０μｍ以上は１ｍＬ当たり１２を超えず、２５μｍ以上は１ｍＬ当たり２を超えないということである。

より好ましくは、本発明の医薬組成物は、顕微鏡による粒子計数試験を用いて測定したときＵＳＰ＜７８９＞（点眼剤中の粒子状物質）の要件を満たす。顕微鏡による粒子計数試験を用いるＵＳＰ＜７８９＞に規定されている合格限界は、試験されるユニット内に存在する平均粒子数が、１０μｍ以上は１ｍＬ当たり５０を超えず、２５μｍ以上は１ｍＬ当たり５を超えず、５０μｍ以上は１ｍＬ当たり２を超えないということである。

本明細書中でＵＳＰ＜７８８＞及びＵＳＰ＜７８９＞への言及は米国薬局方（ＵＳＰ） ３７， ＮＦ ３２のＵＳＰ＜７８８＞及びＵＳＰ＜７８９＞を指す。

本発明の組成物は水性であるが、無菌の非水性溶液として、又は後に適切な水性媒体（例えば無菌の、パイロジェンを含まない水）で再構成することができる乾燥形態で予備処方することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、使用前に、例えば無菌の、パイロジェンを含まないでさらに希釈されるバルク溶液として提供され得る。

本発明の組成物は低張であっても、等張であっても、又は高張であってもよい。本発明の組成物は通例約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する。例えば、組成物は２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０又は３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有し得る。

組成物は通例約２〜約１０のｐＨ、例えばｐＨ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。好ましくは、組成物は約４〜約８のｐＨ、例えば約５〜約７．５のｐＨである。より好ましくは、組成物は約５〜約６のｐＨである。

本発明の組成物は、活性成分として式Ｉの血漿カリクレイン阻害剤を含んでいる。通例、活性成分は約５μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、又は約５μｇ／ｍＬ〜約３００μｇ／ｍＬ、又は約３０μｇ／ｍＬ〜約３００μｇ／ｍＬ、又は約５μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬ、又は約１０μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。好ましい実施形態において、活性成分は約１０μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。通例、活性成分は約５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、１５０μｇ／ｍＬ、又は２００ｕｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。明示された濃度は組成物中の式Ｉの血漿カリクレイン阻害剤の遊離塩基の濃度を指す。式Ｉの血漿カリクレイン阻害剤の遊離塩基は式Ｉに示されている構造を有する。

活性成分は、式Ｉ

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ａＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｂＣＯＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル及び−ＳＯ_２アリールから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ_２）_ｄアリール、−（ＣＨ_２）_ｅヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｆシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２及び−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２から選択され；
Ｒ^４及びＲ^６は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びＯＨから選択され；
又は、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している原子と一緒に結合して５−又は６−員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ及びハロから選択され；
Ｒ^９は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは、独立して、１、２又は３であり；
^＊１及び^＊２は、キラル中心を表し；
アルキルは、１０個以下の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１０）を有する直鎖状の飽和炭化水素又は３〜１０個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_１０）の分岐した飽和炭化水素であり；アルキルは（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
シクロアルキルは、３〜１０個の間の炭素原子の単−又は二−環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは任意選択的にアリール基と縮合していてもよく；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ−連結又はＮ−連結した３〜１０員の飽和、単−又は二−環式環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、可能であれば、Ｎ、ＮＲ^１１及びＯから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有しており；
アルコキシは、１〜６個の間の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）の直鎖状のＯ−連結した炭化水素又は３〜６個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）の分岐したＯ−連結した炭化水素であり；アルコキシは（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり；アリールはアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３およびＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される５個以下の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、可能であれば、Ｎ、ＮＲ^１１、Ｓ及びＯから独立して選択される１、２又は３個の環員を含有する５、６、９又は１０員の単−又は二−環式芳香族環であり；ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３およびＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、Ｈ及びアルキルから独立して選択される］
の血漿カリクレイン阻害剤、並びにそれらの互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらのラセミ及びスカルミック混合物を含む）、及び薬学的に許容される塩である。

幾つかの実施形態において、血漿カリクレイン阻害剤は、
Ｒ^１がＨ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^１０、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル及び−ＳＯ_２アリールから選択され；
Ｒ^２がＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ^３がアルキル、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル及び−ＣＨ（シクロアルキル）_２から選択され；
Ｒ^４及びＲ^６が独立してＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ^５がＨ、アルキル、及びＯＨから選択され；
又は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している原子と一緒に結合して５−又は６−員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ^７及びＲ^８が独立してＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され；
Ｒ^９がアリールであり；
Ｒ^１０がＨ又はアルキルであり；
^＊１及び^＊２がキラル中心を表し；
アルキルが６個以下の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）を有する直鎖状の飽和炭化水素又は３〜６個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）の分岐した飽和炭化水素であり；アルキルは（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
シクロアルキルが３〜１０個の間の炭素原子の単−又は二−環式の飽和炭化水素であり；
アルコキシが１〜６個の間の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）の直鎖状のＯ−連結した炭化水素又は３〜６個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）の分岐したＯ−連結した炭化水素であり；アルコキシは（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
アリールがフェニル、ビフェニル又はナフチルであり；アリールはアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される５個以下の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^１１及びＲ^１２が独立してＨ及びアルキルから選択される
式Ｉの化合物、並びにそれらの互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにラセミ及びスカルミック混合物を含む）、及び薬学的に許容される塩である。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１はＨ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−（ＣＨ_２）_ａＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｂＣＯＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル及び−ＳＯ_２アリールから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１はＨ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−（ＣＨ_２）_ａＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^１０、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル及び−ＳＯ_２アリールから選択され；ここでａは１又は２である。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１はＨ、−ＣＯアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２Ｐｈ及び−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１はＨ、−ＣＯエチル、メチル、メチルスルホニル、−ＣＯフェニル、フェニルスルホン、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯ−^ｉプロピル、プロピル、−ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及び−ＣＯナフチルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯアルキル及び−ＣＯフェニルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１はＨ、−ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２Ｐｈ及び−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯアルキル、ＣＯヘテロアリール及び−ＣＯアリールから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^２はＨ及びメチルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^２はＨである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^３はアルキル、−（ＣＨ_２）_ｄアリール、−（ＣＨ_２）_ｆシクロアルキル、及び−ＣＨ（シクロアルキル）_２から選択され；ここでｄ及びｆは、独立して、１又は２である。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^３はアルキル、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、及び−ＣＨ（シクロアルキル）_２から選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、及び−ＣＨ（シクロアルキル）_２から選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^３は

から選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４はＨ及びメチルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４はＨである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^５はＨ、アルキル及びＯＨから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^５はＨ及びＯＨから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^５はＨである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している原子と一緒に結合してピロリジン部分を形成する。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している原子と一緒に結合してピペリジン部分を形成する。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６はＨ及びメチルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６はＨである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^７はＨ、メチル及びハロから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^７はＨ、Ｆ及びＣｌから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^７はＨである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^８はＨ、メチル及びハロから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^８はＨ、Ｆ及びＣｌから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^８はＨ及びＦから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^８はＨである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^９はアリールである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^９はフェニル及びナフチルから選択され、ここでフェニルはアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される３個以下の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^９はフェニルであり、ここでフェニルはアルキル、ハロ及びＣＦ_３から独立して選択される２個以下の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^９はフェニル、１−ナフタレン、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−エトキシフェニルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^９はフェニル、ヘテロアリール及びナフチルから選択され、ここでフェニルはアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される３個以下の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^９はフェニル、１−ナフタレン、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、インドール−３−イル、及びチアゾール−４−イルから選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１０はＨ又はメチルである。

本発明の１つの実施形態において、キラル中心^＊１の回りの立体化学的配置はＲである。

本発明の１つの実施形態において、キラル中心^＊２の回りの立体化学的配置はＳである。

本発明の１つの実施形態において、ａは２であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは１である。

本発明の１つの実施形態において、ａは２であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｌ及びｍは１である。

本発明の１つの実施形態において、ｋは０又は１である。

好ましい実施形態において、活性成分は、以下のものから選択される化合物である：
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチルベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
（｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−メチルアミノ）−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソ酪酸アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，３，６−トリフルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；及び
Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
並びにこれらの薬学的に許容される塩。

特に好ましい実施形態において、活性成分はＮ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩である。Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミドは血漿カリクレイン阻害剤である。より好ましい実施形態において、活性成分はＮ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩である。

本発明の化合物は公知の手順、殊にＥｖａｎｓらにより記載されている手順に従い（“Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ”国際公開第２０１３／００５０４５号）適当な材料を用いて製造することができる。また、これらの手順を利用することにより、当業者は、本発明の組成物中に使用することができる追加の化合物を容易に製造することができる。

本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば本明細書に記載されている塩の形態で単離してもよい。薬学的に許容される塩は通例塩酸塩である。

＜添加剤＞
本発明の組成物は非経口投与に適合している。特に、本発明の組成物は目への注射に適合し得る。より特定的には、本発明の組成物は硝子体内注射に適合し得る。

本発明の組成物は１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む。本明細書中で用語「添加剤」は、機能的（例えば、注射可能性、安定性の増大、薬物放出速度制御）及び／又は非機能的（例えば、加工助剤又は希釈剤）特性を製剤に付与し得る、活性成分以外のあらゆる成分を記載するために使用される。添加剤の選択は個々の投与方法、溶解性及び安定性に対する添加剤の影響、及び投与形態の種類のような要因に大いに依存する。

本発明の組成物は少なくとも１種の緩衝剤を含む。緩衝剤の使用は、ｐＨの変動を最小にすることができ、これは安定性を改善し得、及び／又は投与の際の対象における組成物の許容性を改善し得る。本発明の組成物に使用することができる適切な緩衝剤には、ヒスチジン、酢酸塩、クエン酸塩、カコジル酸塩、ビス−トリス、マレイン酸塩、ピペラジン、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アラニン、イミダゾール、アルギニン及びアスパラギンが包含される。通例、緩衝剤はヒスチジン、マレイン酸塩及びクエン酸塩から選択される。好ましくは、緩衝剤はヒスチジンである。緩衝剤のｐＨは通例約２〜約１０の間、例えば約ｐＨ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。通例、緩衝剤のｐＨは約４〜約８である。好ましくは、緩衝剤のｐＨは約５〜約７．５の間である。より好ましくは、緩衝剤のｐＨは約５〜約６の間のｐＨである。１つの実施形態において、緩衝剤はＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）ではない。

緩衝剤のｐＨは酸又は塩基の添加によって調節できる。例えば、緩衝剤のｐＨは塩酸で調節してもよい。本発明でいう緩衝剤は緩衝剤の塩も含むことが意図されている。例えば、ヒスチジン緩衝剤にはヒスチジン塩酸塩緩衝剤が含まれる。

本発明の組成物は約０．０００１％〜約１％、又は約０．００１％〜約０．３２％、任意選択的に約０．０１％〜約０．１６％の量で緩衝剤を含む。好ましくは、本発明の組成物は、組成物の約０．０１％〜約０．０８重量％の量で緩衝剤を含む。通例、本発明の組成物は、組成物の約０．０１％、０．０２％、０．０３％又は０．０４重量％の量で緩衝剤を含む。

本発明の組成物は少なくとも１種の非イオン性の等張化剤を含む。非イオン性の等張化剤の使用により、組成物のオスモル濃度の制御が可能になる。非イオン性の等張化剤は通例炭水化物であり、好ましくは糖類である。非イオン性の等張化剤はグリセリン、糖類、例えばグルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、フルクトース、スクロース、及びイノシトール、ヒドロキシエチルデンプン、例えばヘタスターチ及びペンタスターチを含む群から選択され得る。非イオン性の等張化剤は通例デキストロース又はトレハロースである。好ましくは、非イオン性の等張化剤はトレハロースである。

本発明の組成物は生理食塩水を含まないか、又は実質的に含まない。本発明の組成物は好ましくはリン酸緩衝生理食塩水を含まない。

本発明の組成物は緩衝剤としてヒスチジンを、そして非イオン性の等張化剤としてデキストロース又はトレハロースを含有し得、任意選択的にリン酸緩衝生理食塩水を含まないか、又は実質的に含まないことがある。

本発明の組成物は低張でも、等張でも、又は高張でもよい。硝子体内注射用の組成物は、硝子体及び周囲の組織の体液平衡を壊さないように、硝子体と等張、すなわち硝子体と同一の有効オスモル濃度を有するのが望ましいであろう。

本発明の組成物は、非イオン性の等張化剤を組成物の約０．１重量％〜約３０重量％、例えば組成物の約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％又は３０重量％の量で含む。通例、本発明の組成物は非イオン性の等張化剤を組成物の約１重量％〜約２０重量％、又は約５重量％〜約１５重量％、又は約７重量％〜約１２重量％、又は組成物の約８重量％〜約１０重量％の量で含む。通例、本発明の組成物は非イオン性の等張化剤を組成物の約８重量％、９重量％又は１０重量％の量で含む。

本発明の組成物は通例約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する。例えば、組成物は２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０又は３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有し得る。当業者には理解されるように、使用する非イオン性等張化剤の量は物質の特定の選択及び組成物の他の成分に応じて変化し得る。

組成物は非イオン性の界面活性剤、例えばカルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、脂肪酸のグリコールエステル、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ）界面活性剤、ソルビトールエステル、ソルビトールエステルのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、及びポロキサマーを含み得る。ポリオキシエチレン界面活性剤には、ポリソルベートともいわれるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）８０）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）４０）およびポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）２０）が含まれる。好ましくは、非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。より好ましくは、非イオン性界面活性剤はポリソルベート２０である。

或いは、本発明の組成物は非イオン性界面活性剤、例えばカルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、脂肪酸のグリコールエステル、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、ソルビトールエステル、ソルビトールエステルのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、及びポロキサマーを含まなくても、又は実質的に含まなくてもよい。ポリオキシエチレン界面活性剤には、ポリソルベートともいわれるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）８０）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）４０）及びポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）２０）が含まれる。本発明の組成物は好ましくはポリソルベート、例えばポリソルベート２０を含まない。

本発明の組成物は緩衝剤としてヒスチジンを、そして非イオン性等張化剤としてデキストロース又はトレハロースを含有し得、任意選択的にポリソルベート、例えばポリソルベート２０を含まなくても、又は実質的に含まなくてもよい。

組成物は酸化防止剤、例えばアセトン、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、システイナートＨＣｌ、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸エタノールアミン、グルタミン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム又はアスコルビン酸を含んでいてもよい。或いは、特に眼内用の組成物では、例えば製造中に不活性ガスでパージするなど、組成物の酸化可能性を調節するように包装を構成してもよい。

本発明の組成物において、活性成分は少なくとも約１日、例えば少なくとも約３日、少なくとも約５日、又は約７日以上の硝子体液内半減期ｔ_１／２を有し得る。本発明の組成物において活性成分は約４０日未満、例えば約３０日未満、約２０日未満の硝子体液内ｔ_１／２を有し得る。本発明の組成物において活性成分は約１日〜約４０日の間、例えば約３日〜約３０日の間、又は約５日〜約２０日の間の硝子体液内ｔ_１／２を有し得る。

本発明の組成物において、活性成分は少なくとも約１日、例えば少なくとも約３日、少なくとも約５日、又は約７日以上の網膜内半減期ｔ_１／２を有し得る。本発明の組成物において活性成分は約４０日未満、例えば約３０日未満、約２０日未満の網膜内ｔ_１／２を有し得る。
本発明の組成物において、活性成分は約１日〜約４０日の間、例えば約３日〜約３０日の間、又は約５日〜約２０日の間の網膜内ｔ_１／２を有し得る。

本発明の組成物において、活性成分は少なくとも約１日、例えば少なくとも約３日、少なくとも約５日、又は約７日以上の網膜−脈絡膜複合体内半減期ｔ_１／２を有し得る。本発明の組成物において活性成分は約４０日未満、例えば約３０日未満、約２０日未満の網膜−脈絡膜複合体内ｔ_１／２を有し得る。本発明の組成物において活性成分は約１日〜約４０日の間、例えば約３日〜約３０日の間、又は約５日〜約２０日の間の網膜−脈絡膜複合体内ｔ_１／２を有し得る。

＜追加の治療薬＞
本発明の組成物は、１種以上の他の治療薬を含んでいてもよい。例えば、組成物は血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）を阻害する薬剤、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を阻害する薬剤、及びインテグリン、例えばインテグリンアルファ５ベータ１を阻害する薬剤の１種以上を含んでいてもよい。組成物はまた１種以上のステロイドを含んでいてもよい。組成物は、また血漿カリクレインを阻害する他の薬剤及び／又は他の炎症抑制剤を含んでいてもよい。組成物はまたブラジキニンのアンタゴニスト、例えばブラジキニンＢ２受容体のアンタゴニスト、例えば薬品イカチバントを含んでいてもよい。

本発明の組成物に含むことのできる治療薬の具体的な例には、欧州特許出願公開第２２８１８８５号及びＳ． ＰａｔｅｌによりＲｅｔｉｎａ， ２００９ Ｊｕｎ；２９（６ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４５−８に開示されているものがある。

幾つかの実施形態において、式Ｉの血漿カリクレイン阻害剤及び１種以上の他の治療薬は同一の水性溶液医薬組成物中に存在し得る。他の実施形態において、式Ｉの血漿カリクレイン阻害剤及び１種以上の他の治療薬は異なる医薬組成物中に存在し得る（そのうち１つは水性溶液医薬組成物である）。組成物は別々に、連続して、又は同時に投与し得る。

＜投与、医療処置及び使用＞
本発明はまた、本発明の医薬組成物を哺乳動物に非経口投与することを含む、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態を治療する方法も提供する。

本発明はまた、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態を治療するのに使用される本発明の医薬組成物も提供する。

また本発明は、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の治療のための医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用も提供し、ここで前記治療は本発明の医薬組成物の投与を含む。

本使用及び方法は血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の治療に有用である。例えば、使用及び方法は視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、網膜血管閉塞、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、高血糖患者における脳出血、腎障害、心筋症、神経症、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術中の血液凝固及び術後手術の出血の治療に有用である。好ましくは、使用及び方法は視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、及び網膜血管閉塞の治療に有用である。より好ましくは、使用及び方法は糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性又は糖尿病性黄斑浮腫の治療に有用である。幾つかの実施形態において、使用及び方法は疾病状態の微小血管合併症の治療に有用である。

本発明の組成物は非経口投与に適している。したがって、本発明の化合物は直接、例えば血流中、皮下組織中、筋肉内、目の中又は内臓中に投与し得る。

非経口投与に適した手段には、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、皮下、静脈内、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）、硝子体内注射又は硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅｏｕｓ）が含まれる。幾つかの実施形態において、組成物は外科的切開により皮下組織、筋肉組織又は直接特定の臓器内に投与され得る。

１つの好ましい実施形態において、組成物は硝子体内注射により投与される。硝子体内注射により組成物を投与するとき患者コンプライアンスを改善するために、組成物を比較的まれに投与するのが好ましい。例えば、組成物は約２週間に一回〜約６ヶ月に一回、例えば約１ヶ月に一回〜約６ヶ月に一回、又は約１ヶ月に一回、又は約２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、若しくは５ヶ月に一回投与することができる。好ましくは、組成物は１ヶ月に一回又は２ヶ月に一回又は３ヶ月に一回投与される。任意選択的に、組成物は１ヶ月に一回投与してもよい。

非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術がある。

幾つかの実施形態において、使用及び方法は併用療法を含む。例えば、使用及び方法はさらに網膜のレーザー処置を含んでいてもよい。糖尿病性黄斑浮腫の治療のために、レーザー療法とＶＥＧＦの阻害剤の硝子体内注射とを組み合わせることは公知である（Ｅｌｍａｎ Ｍ， Ａｉｅｌｌｏ Ｌ， Ｂｅｃｋ Ｒ， ｅｔ ａｌ． “Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｏｒ ｄｅｆｅｒｒｅｄ ｌａｓｅｒ ｏｒ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ”． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ． ２７ Ａｐｒｉｌ ２０１０）。

本発明の組成物は無菌の水性溶液の形態を取ると予測される。無菌条件下での、例えば、凍結乾燥及び再構成による非経口製剤の製造は当業者に周知の標準的な調剤技術を用いて容易に達成され得る。例えば、本発明の組成物を滅菌する適切な方法は最終滅菌、又は滅菌濾過後の無菌フィルフィニッシュであり得る。最終滅菌方法、滅菌濾過及び無菌プロセスは米国薬局方ＵＳＰ＜１２１１＞ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ Ａｒｔｉｃｌｅｓに記載されており、最終滅菌はさらに米国薬局方ＵＳＰ＜１２２２＞ Ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｒｅｌｅａｓｅ． （米国薬局方（ＵＳＰ） ３７， ＮＦ ３２参照）に記載されている。

組成物は、担当医の監督下で患者に投与され得る。

＜方法＞
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物を製造する方法に関する。

１つの実施形態において、
（ａ）少なくとも１種の非イオン性等張化剤及び少なくとも１種の緩衝剤の水中溶液を調製し；
（ｂ）工程（ａ）で調製された溶液に、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を溶解する、
工程を含み、
少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤、及び式Ｉの化合物は本明細書に定義されている通りである、
本発明の医薬組成物を製造する方法が提供される。

好ましくは、工程（ａ）で使用される水は注射用の無菌水である。

方法は、さらに、
（ｃ）工程（ｂ）で調製された溶液に少なくとも１種の非イオン性等張化剤及び少なくとも１種の緩衝剤の水性溶液を添加し；及び／又は
（ｄ）溶液を滅菌する、
工程を含んでいてもよい。

好ましくは、工程（ｄ）における滅菌は滅菌濾過により行われる。

本発明はまた、少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む非水性の製剤に水を添加することを含む、本発明の医薬組成物を製造する方法も提供し、前記活性成分は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤、及び式Ｉの化合物は本明細書に定義されている通りである。

＜定義＞
用語「水性」は、組成物が溶媒として水を含むことを意味する。通例、組成物中の水の含量は組成物の約３５重量％以上、好ましくは約５０重量％より多く、例えば組成物の約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９重量％より多い。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」と共に「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を包含し、例えばＸを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物はもっぱらＸからなっていてもよいし、又は追加の何かを含んでいてもよく、例えばＸ＋Ｙであってもよい。

「実質的に」という単語は「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物はＹを完全に含まないことがある。必要に応じ、単語「実質的に」は本発明の定義から省略されてもよい。

数値ｘに関して、用語「約」は任意選択的選択であり、例えばｘ±１０％を意味する。

用語「アルキル」は、以下を含む飽和炭化水素残基を包含する：
−炭素原子１０個以下（Ｃ_１−Ｃ_１０）、又は炭素原子６個以下（Ｃ_１−Ｃ_６）、又は炭素原子４個以下（Ｃ_１−Ｃ_４）の直鎖状の基。かかるアルキル基の例には、限定されることはないが、Ｃ_１−メチル、Ｃ_２−エチル、Ｃ_３−プロピル及びＣ_４−ｎ−ブチルがある；
−炭素原子３〜１０個（Ｃ_３−Ｃ_１０）、又は炭素原子７個以下（Ｃ_３−Ｃ_７）、又は炭素原子４個以下（Ｃ_３−Ｃ_４）の分岐した基。かかるアルキル基の例には、限定されることはないが、Ｃ_３−ｉｓｏ−プロピル、Ｃ_４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ_４−ｉｓｏ−ブチル、Ｃ_４−ｔｅｒｔ−ブチル及びＣ_５−ｎｅｏ−ペンチルがある；
上述した通り、各々任意選択的に置換されていてもよい。

用語「アルコキシ」は、以下を含むＯ−連結炭化水素残基を包含する：
−炭素原子１〜６個の間（Ｃ_１−Ｃ_６）、又は炭素原子１〜４個（Ｃ_１−Ｃ_４）の間の直鎖状の基。かかるアルコキシ基の例には、限定されることはないが、Ｃ_１−メトキシ、Ｃ_２−エトキシ、Ｃ_３−ｎ−プロポキシ及びＣ_４−ｎ−ブトキシがある；
−炭素原子３〜６個の間（Ｃ_３−Ｃ_６）又は炭素原子３〜４個の間（Ｃ_３−Ｃ_４）の分岐した基。かかるアルコキシ基の例には、限定されることはないが、Ｃ_３−ｉｓｏ−プロポキシ、並びにＣ_４−ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシがある；
上述した通り、各々任意選択的に置換されていてもよい。

他に断らない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩから選択される。

シクロアルキルは上で定義されている通りである。シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子、又は４〜１０個の炭素原子、又は５〜１０個の炭素原子、又は４〜６個の炭素原子を含有し得る。適切な単環式のシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。適切な二環式のシクロアルキル基の例には、デカヒドロナフタレン及びオクタヒドロ−１Ｈ−インデンがある。アリールと縮合したとき適切なシクロアルキル基の例にはインダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルがある。

ヘテロシクロアルキルは上で定義されている通りである。適切なヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルがある。

アリールは上で定義されている通りである。通例、アリールは１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的な置換基は上述のものの中から選択される。適切なアリール基の例にはフェニル及びナフチルがある(上述した通り、各々任意選択的に置換されていてもよい）。

ヘテロアリールは上で定義されている通りである。適切なヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルがある（上述した通り、任意選択的に置換されていてもよい）。

用語「Ｃ−連結」、例えば「Ｃ−連結ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基が環炭素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。

用語「Ｎ−連結」、例えば「Ｎ−連結ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。

用語「Ｏ−連結」、例えば「Ｏ−連結炭化水素残基」とは、炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。

−ＣＯアルキル及び−（ＣＨ_２）_ｂＣＯＯＲ^１０のような基において、「−」はその置換基の分子の残部への結合点を表す。

「薬学的に許容される塩」とは、生理学的又は毒物学的に耐えられる塩を意味し、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を包含する。例えば、（ｉ）化合物が１以上の酸性の基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成することができる薬学的に許容される塩基付加塩にはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩、又は有機アミン、例えばジエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミン若しくはアミノ酸（例えばリジン）などとの塩があり；（ｉｉ）化合物が塩基性の基、例えばアミノ基を含有する場合、形成することができる薬学的に許容される酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシレート、トシレート、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩などがある。

酸及び塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩を形成することもできる。

適切な塩の概観としては、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）参照。

「プロドラッグ」とは、インビボで代謝手段（例えば加水分解、還元又は酸化）により本発明の化合物に変換可能な化合物をいう。プロドラッグを形成するのに適した群は‘Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ Ｅｄ． ｐｐ５６１−５８５ （２００３）及びＦ． Ｊ． Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ．， １９８７， １８， ３７９に記載されている。

本発明の組成物中に使用される化合物が、１以上の幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体形態、例えば限定されることはないがｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−形態、Ｅ−及びＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−及びメソ−形態、ケト−、及びエノール−形態で存在する場合、他に断らない限り、特定の化合物への言及は全てのかかる異性体形態を含み、そのラセミ及びその他の混合物を含む。適当な場合かかる異性体は公知の方法（例えば、クロマトグラフ技術及び再結晶技術）の適用又は適合によりその混合物から分離することができる。適当な場合かかる異性体は公知の方法（例えば、不斉合成）の適用又は適合により製造することができる。

特定の化合物への言及はまた全ての同位体形を含む。

本発明との関連で、本明細書において「治療」への言及は治癒的、緩和する、及び予防の処置への言及を含む。

＜本発明を実施する方法＞
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。実施例は単に説明の目的のものであり、上記の本発明を限定することを意図していないことが了解されよう。本発明の範囲から逸脱することなく細部の変更をしてもよい。以下の実施例では、次の略語及び定義を使用する：

＜オスモル濃度＞
オスモル濃度は、ＵＳＰ＜７８５＞（凝固点降下）に従って較正された浸透圧計を用いて決定した（米国薬局方（ＵＳＰ）３７， ＮＦ ３２参照）。

＜粒子状物質＞
医薬組成物中の粒子状物質は、ＵＳＰ＜７８９＞（点眼剤中の粒子状物質）に記載されている顕微鏡による粒子計数試験を用いて測定した（米国薬局方（ＵＳＰ）３７， ＮＦ ３２参照）。

＜合成実施例＞
式Ｉの化合物はＥｖａｎｓら（“Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ”国際公開第２０１３／００５０４５号）に記載されている方法に従って製造できる。Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩（「化合物１」）は国際公開第２０１４／００６４１４号に開示されている方法を用いて製造することができる。化合物１の構造を下に示す。

＜濃度＞
以下の実施例で規定される濃度及び投薬レベルは化合物１の遊離塩基の量に基づく。

［実施例１］
０．０１％ポリソルベート２０、８．７％トレハロース、０．１５５％ヒスチジン（１０ｍＭ）、ＱＳ ＳＷＦＩ中化合物１の１０、３０、１００μｇ／ｍＬ溶液の製剤を調製し、１眼あたり０．５、１．５、５μｇで投薬した。さらなる詳細は下に示す。

＜媒体調製＞
フードと実験機器を７０％ＩＰＡで消毒した。塩酸（５．００ｍＬ）を注射用殺菌水（ＳＷＦＩ）で容量（５０．０ｍＬ）にした。ポリソルベート２０（５．００ｇ）をＳＷＦＩで容量（５０．０ｍＬ）にした。

トレハロース（４３．５３ｇ）、ヒスチジン（０．７８ｇ）、先に調製した希塩酸（２．０６ｍＬ）及び先に調製したポリソルベート２０溶液（０．５０ｍＬ）をＳＷＦＩに溶かし、容量（５００．０ｍＬ）にした。溶液を滅菌装置に通して真空ろ過した。

＜投薬製剤＞
化合物１及び媒体を冷蔵庫から取り出し、放置してｒｔにした。

投薬製剤調製の最初の工程として１５０ｍＬの媒体を滅菌濾過した。

化合物１の３つの別々の５ｍｇサンプルを秤量し、３つの別々の無菌容器に入れた。ある容量（およそ２０ｍＬ）の媒体を各々の無菌容器に加えて（ここで、容量（ｍＬ）は無菌容器当たり遊離塩基化合物１の質量（ｍｇ）のおよそ４倍と等価である）各々の無菌容器中に飽和溶液を作成した。磁気撹拌子を各々の飽和溶液に加え、容器をｒｔでおよそ７２ｈｒｓ磁気撹拌機に載せた。各々の飽和溶液を遠心分離し、上清を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターに通してろ過した。ろ液の最初の１ｍＬは捨てた。

得られた３つの別々のろ過された溶液は、およそ１００μｇ／ｍＬと同等であった。得られたろ過された溶液の１つは、１００μｇ／ｍＬ投薬製剤として使用するために残しておいた。

得られた３つの１００μｇ／ｍＬのろ過された溶液の２つめのものの６ｍＬを、１４ｍＬのろ過された媒体で希釈して３０μｇ／ｍＬのろ過された溶液を作成した。

得られた３つの１００μｇ／ｍＬのろ過された溶液の３つめのものの２ｍＬを、１８ｍＬのろ過された媒体で希釈して１０μｇ／ｍＬのろ過された溶液を作成した。

＜製剤化された被験物質サンプル採取及び分析＞
投薬投与の日（１日目）、各々の化合物１製剤濃度の頂部、中央及び底部層から二重の１ｍＬサンプルを得た。全ての投薬製剤サンプルは分析に先立ち冷蔵した（２〜８℃）。各々の化合物１の製剤濃度の１組のサンプルを媒体中被験物質の濃度及び均質性について分析した。他の組の二重のサンプルは、結果が得られ、許容されるとみなされるまで冷蔵（２〜８℃）保存した。

濃度結果はラベルクレームの９０．４〜１０５％であった。

＜薬物動態学的研究＞
研究開始時におよそ７月齢で体重１．７〜２．３キログラムの１５匹の実験的にナイーブなオスのダッチベルテッドラビットを処置群として下記表１に示されているように割り当てた。

動物に、１日目に一回化合物１の水性溶液調剤製剤を単一の両側硝子体内注射で投与した。２、５、８、１５及び２９日目に予定された終末犠牲で、群１−３で群当たり１匹の動物の両目を剖検で摘出し、解剖して、化合物１の濃度の分析のために房水、硝子体液及び脈絡膜／網膜（又は網膜−脈絡膜組織複合体）を単離した。網膜及び脈絡膜組織濃度を図１に示す。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びｔ_１／２データをそれぞれ表５、６及び７に要約する。

［実施例２］
９．８％トレハロース、０．０３％ヒスチジン（２ｍＭ）、ＳＷＦＩ中化合物１の１００μｇ／ｍＬ溶液の製剤を調製し、１眼あたり５μｇで１ヶ月おきに投薬した。ダッチベルテッドラビットの両目、又はカニクイザルの単眼への多数の両側硝子体内注射後化合物１の眼組織及び流体濃度を特性決定した。さらなる詳細を以下に示す。

化合物１の１０、３０、１００及び３００μｇ／ｍＬ溶液製剤の調製
９．８％ｗ／ｗトレハロース及び２ｍＭヒスチジン緩衝剤溶液は、Ｌ−ヒスチジン（１．０９ｇ）及びトレハロース二水和物（３５６．７ｇ）を掻き混ぜながらＳＷＦＩ（３２７０ｇ）に溶かすことにより調製する。緩衝剤ｐＨを、必要に応じ１．０Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて調節し、ＳＷＦＩで３６４０ｇに希釈して緩衝剤溶液を得る。明らかに透明な無色の溶液を得るのに充分な時間４０℃で高エネルギーローターステーターによりおよそ１５−３０ｍｉｎ混合することで、化合物１（０．３４０ｇ）をトレハロース−ヒスチジン緩衝剤（２８００ｇ）溶液に溶かす。溶液のｐＨは、必要に応じ１．０Ｎ ＨＣｌ溶液で調節する。ＨＰＬＣを使用して溶液中の化合物１の濃度を決定し、溶液を必要に応じトレハロース−ヒスチジン緩衝剤溶液で希釈する。得られた化合物１の１００μｇ／ｍＬ溶液製剤を２つのＰＶＤＦ滅菌濾過モジュールに連続して通して滅菌濾過し、滅菌しパイロジェンを除いたパイレックス（ＴＭ）ガラス容器に入れた。

同様に、共通緩衝剤を用い、化合物１の量を変化させて、化合物１の１０、３０及び３００μｇ／ｍＬ溶液製剤を調製した。例えば、０．１０４ｇの化合物１を使用して３０μｇ／ｍＬ溶液を調製し、０．０３６３ｇの化合物１を使用して１０μｇ／ｍＬ溶液製剤を調製した。

下記表２に、化合物１の１０、３０、１００及び３００μｇ／ｍＬ溶液製剤に関する分析及び特性決定データを示す。

化合物１の１０、３０、１００及び３００μｇ／ｍＬ溶液製剤は、表３のデータにより示されるように、クロロブチルゴム栓で密封される２ｍＬの透明なタイプ１ガラスバイアルに充填したとき安定である。

＜ラビットにおける目の薬物動態学的研究＞
研究開始時におよそ７月齢で体重１．７〜２．３キログラムの１９匹の実験的にナイーブなオスのダッチベルテッドラビットを、下記表４に示すように処置群に割り当てた。

動物に、１、２９及び５７日目に一回化合物１の水性溶液調剤製剤を単一の両側硝子体内注射で投与した。１、２、８、２９、３０、３６、５７、５８、６０、６２、６４、７１、７８、８５、９９、１１３及び１２７日目に予定された終末犠牲で１群１匹の動物から剖検で両目を摘出し、解剖して、化合物１の濃度の分析のために房水、硝子体液、脈絡膜及び網膜を単離した。硝子体、網膜及び脈絡膜組織濃度を図２に示す。得られたＡＵＣ及びＣｍａｘデータをそれぞれ表５及び６に要約する。

比較の目的で、国際公開第２０１３／００５０４５号の図２に示されている、リン酸緩衝生理食塩水中に製剤化された化合物１（４．２μｇ／ｍＬの化合物１）のデータも示す。

眼組織（硝子体、網膜及び脈絡膜）濃度は水性溶液医薬組成物として送達されたときの活性成分の予想外の長い半減期を立証しており、網膜（及び脈絡膜）レベルは活性成分が後部眼組織に到達することができたことを裏付けている。

＜サルにおける眼の薬物動態学的研究＞
６匹の実験的にナイーブなオスのカニクイザルを下記表８に示すように処置群として割り当てた。

動物に、１、２９及び５７日目に一回、化合物１の水性溶液調剤製剤を単一の両側硝子体内注射で投与した。５８、７１、８５及び９９日目に予定された終末犠牲で、１群当たり１匹の動物の両眼を剖検で摘出し、解剖して、化合物１濃度の分析のために房水、硝子体液、脈絡膜及び網膜を単離した。得られたＡＵＣ及びＣｍａｘデータを表９に要約する。硝子体、網膜及び脈絡膜組織濃度を図３に示す。眼組織（硝子体、網膜及び脈絡膜）濃度は水性溶液医薬組成物として送達されたときの活性成分の予想外の長い半減期を立証しており、網膜（及び脈絡膜）レベルは活性成分が後部眼組織に到達することができたことを裏付けている。

本発明を単なる例により記載して来たが、本発明の範囲及び精神内に留まりながら修正をなすことができるものと理解されたい。

Claims (52)

1. 少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む、非経口投与用の水性溶液の形態の医薬組成物であって、前記活性成分が、式Ｉの化合物
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ａＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｂＣＯＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル及び−ＳＯ_２アリールから選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ及びアルキルから選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ_２）_ｄアリール、−（ＣＨ_２）_ｅヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｆシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２及び−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２から選択され；
   Ｒ^４及びＲ^６は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
   Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びＯＨから選択され；
   又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合している原子と一緒に結合して５−若しくは６−員のアザシクロアルキル構造を形成してもよく；
   Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ及びハロから選択され；
   Ｒ^９は、アリール又はヘテロアリールであり；
   Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキルであり；
   ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは、独立して、１、２又は３であり；
   ^＊１及び^＊２は、キラル中心を表し；
   アルキルは、１０個以下の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１０）を有する直鎖状の飽和炭化水素又は３〜１０個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_１０）の分岐した飽和炭化水素であり；アルキルは任意選択的に（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
   シクロアルキルは、３〜１０個の間の炭素原子の単−又は二−環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは任意選択的にアリール基と縮合していてもよく；
   ヘテロシクロアルキルは、Ｃ−連結又はＮ−連結した３〜１０員の飽和単−又は二−環式環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合、Ｎ、ＮＲ^１１及びＯから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し；
   アルコキシは、１〜６個の間の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）の直鎖状のＯ−連結した炭化水素又は３〜６個の間の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）の分岐したＯ−連結した炭化水素であり；アルコキシは任意選択的に（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ^１１、フルオロ及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
   アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり；アリールは任意選択的にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される５個以下の置換基で置換されていてもよく；
   ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ^１１、Ｓ及びＯから独立して選択される１、２又は３個の環員を含有する、５、６、９又は１０員の単−又は二−環式芳香族環であり；ヘテロアリールは任意選択的にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される］
   及び互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及びスカルミック混合物を含む)、並びにそれらの薬学的に許容される塩である、組成物。
2. Ｒ^９が、フェニル及びナフチルから選択され、ここでフェニルは任意選択的にアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１１、ＣＦ_３及びＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の組成物。
3. Ｒ^９が、フェニル、１−ナフタレン、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び４−エトキシフェニルから選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
4. Ｒ^１が、Ｈ、−ＣＯアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２Ｐｈ及び−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. Ｒ^１が、−ＣＯアルキル及び−ＣＯアリールから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. Ｒ^３が、
   

   

   から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. Ｒ^４及びＲ^６が、Ｈ及びＣＨ_３から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. キラル中心^＊１の回りの立体化学的配置がＲである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. キラル中心^＊２の回りの立体化学的配置がＳである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. ａが２であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｌ及びｍが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 式Ｉの化合物が、
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
    （｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソ酪酸アミド；
    ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
    チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−ベンズアミド
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，３，６−トリフルオロ−イソニコチンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロプロピオンアミド；
    ２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    フラン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−メチルチオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
    ３−メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
    チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
    イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
    ３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ３−メチルチオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチルベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
    ３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド；
    ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチルベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    ３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；及び
    Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
    並びにそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に記載の組成物。
12. 式Ｉの化合物が、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
13. 式Ｉの化合物が、組成物中の式Ｉの化合物の遊離塩基の濃度に基づいて約５μｇ／ｍＬ〜約３００μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 少なくとも１種の非イオン性等張化剤が、グリセリン；糖類、例えばグルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、フルクトース、シュクロース、及びイノシトール；ヒドロキシエチルデンプン、例えばヘタスターチ及びペンタスターチを含む群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. 少なくとも１種の非イオン性等張化剤が、デキストロース又はトレハロース、好ましくはトレハロースである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
16. 少なくとも１種の非イオン性等張化剤が、組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 組成物が、約２〜約１０、好ましくは約５〜約７．５のｐＨを有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. 組成物が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 少なくとも１種の緩衝剤が、ヒスチジン、酢酸塩、クエン酸塩、カコジル酸塩、ビス−トリス、マレイン酸塩、ピペラジン、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アラニン、イミダゾール、アルギニン及びアスパラギンを含む群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
20. 少なくとも１種の緩衝剤がヒスチジンである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
21. 組成物が生理食塩水を実質的に含まない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
22. 組成物が、ヒスチジンを緩衝剤として、デキストロース又はトレハロースを非イオン性等張化剤として含有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
23. 組成物が、リン酸緩衝生理食塩水を実質的に含まない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
24. さらに非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、好ましくは非イオン性界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
25. 組成物が、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、脂肪酸のグリコールエステル、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、ソルビトールエステル、ソルビトールエステルのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、及びポロキサマーのような非イオン性界面活性剤を実質的に含まず、ポリオキシエチレン界面活性剤が、ポリソルベートともいわれるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）８０）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）４０）及びポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ^（Ｒ）２０）を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
26. 目への注射、好ましくは硝子体内注射のためのものである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
27. 活性成分がＨＣｌ塩である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
28. 活性成分が、硝子体液内で、硝子体内注射後少なくとも約１日、例えば少なくとも約３日若しくは少なくとも約５日、又は好ましくは約７日以上の半減期ｔ_１／２を有する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
29. 活性成分が、硝子体液内で、硝子体内注射後約４０日未満、例えば約３０日未満、約２０日未満のｔ_１／２を有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
30. 活性成分が、硝子体液内で、硝子体内注射後約１日〜約４０日の間、例えば約３日〜約３０日の間、又は約５日〜約２０日の間のｔ_１／２を有する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
31. 活性成分が、網膜内で、硝子体内注射後少なくとも約１日、例えば少なくとも約３日又は少なくとも約５日、又は好ましくは約７日以上の半減期ｔ_１／２を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
32. 活性成分が、網膜内で、硝子体内注射後約４０日未満、例えば約３０日未満、約２０日未満のｔ_１／２を有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
33. 活性成分が、網膜内で、硝子体内注射後約１日〜約４０日の間、例えば約３日〜約３０日の間、又は約５日〜約２０日の間のｔ_１／２を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
34. 活性成分が、網膜−脈絡膜複合体内で、硝子体内注射後少なくとも約１日、例えば少なくとも約３日又は少なくとも約５日、又は好ましくは約７日以上の半減期ｔ_１／２を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
35. 活性成分が、網膜−脈絡膜複合体内で、硝子体内注射後約４０日未満、例えば約３０日未満、約２０日未満のｔ_１／２を有する、請求項１〜３０及び３４のいずれか１項に記載の組成物。
36. 活性成分が、網膜−脈絡膜複合体内で、硝子体内注射後約１日〜約４０日の間、例えば約３日〜約３０日の間、又は約５日〜約２０日の間のｔ_１／２を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
37. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物を哺乳動物に非経口投与することを含む、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態を治療する方法。
38. 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、網膜血管閉塞、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、高血糖患者における脳出血、腎障害、心筋症、神経症、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術中の血液凝固及び術後手術の出血から選択される、請求項３７に記載の方法。
39. 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、及び網膜血管閉塞から選択される、請求項３７に記載の方法。
40. 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に関連する網膜血管透過性又は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項３７に記載の方法。
41. 疾病状態の微小血管合併症を治療するための、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 非経口投与が、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、皮下、静脈内、眼内への注射、硝子体内、硝子体内注射又は硝子体内である、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
43. 非経口投与が硝子体内注射である、請求項４２に記載の方法。
44. 組成物が、約２週間に一回〜約６ヶ月に一回、例えば約１ヶ月に一回、又は約２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、若しくは５ヶ月に一回投与される、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 方法が併用療法を含む、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
46. 方法が、網膜のレーザー治療を含む、請求項４５に記載の方法。
47. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって、
    （ａ）少なくとも１種の非イオン性等張化剤及び少なくとも１種の緩衝剤の水中溶液を調製し；
    （ｂ）工程（ａ）で調製された溶液に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を溶解する
    工程を含み、
    少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤、及び式Iの化合物は請求項１に定義されている通りである、方法。
48. 工程（ａ）で使用される水が注射用殺菌水である、請求項４７に記載の方法。
49. さらに、
    （ｃ）工程（ｂ）で調製された溶液に少なくとも１種の非イオン性等張化剤及び少なくとも１種の緩衝剤の水性溶液を添加する
    工程を含む、請求項４７又は４８に記載の方法。
50. さらに、
    （ｄ）溶液を滅菌する
    工程を含む、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
51. 工程（ｄ）において滅菌が滅菌濾過により実施される、請求項５０に記載の方法。
52. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって、少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤及び活性成分を含む非水性製剤に水を
    添加することを含み、活性成分が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、少なくとも１種の非イオン性等張化剤、少なくとも１種の緩衝剤、及び式Ｉの化合物が請求項１に定義されている通りである、方法。

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