TW201919600A - 醫藥組合物 - Google Patents

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史蒂芬 約翰 佩森
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Abstract

本發明係關於包含至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝劑及活性成分之醫藥組合物水溶液，其中該活性成分係式I化合物
Figure TW201919600A_A0001
其中R1-R9於本文中定義；用於製備該等組合物之製程，及其在醫學中之用途、尤其其在治療眼病中之用途。

Description

醫藥組合物
本發明係關於小分子血漿激肽釋放酶抑制劑之醫藥組合物水溶液、用於製備該等組合物之製程及其在醫學中之用途、尤其其在治療眼病中之用途。
血漿激肽釋放酶-激肽系統係血液蛋白質系統，其在發炎、血壓控制、凝血及疼痛中起作用。血漿激肽釋放酶-激肽系統在患有晚期糖尿病黃斑水腫患者中異常地大量存在。最近已公開，血漿激肽釋放酶促成糖尿病大鼠中之視網膜血管功能障礙(A. Clermont等人，「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」 Diabetes, 2011, 60,第1590頁至第1598頁)。此外，投與血漿激肽釋放酶抑制劑ASP-440改善糖尿病大鼠之視網膜血管滲透性及視網膜血流異常二者。因此，血漿激肽釋放酶抑制劑應可用作降低與糖尿病視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管滲透性之治療。糖尿病之其他併發症(例如腦出血、腎病變、心肌病變及神經病變，其均與血漿激肽釋放酶相關)亦可視為血漿激肽釋放酶抑制劑之靶標。
先前已闡述合成及小分子血漿激肽釋放酶抑制劑，例如Garrett等人(「Peptide aldehyde….」 J. Peptide Res. 52,第62頁至第71頁(1998))，T. Griesbacher等人(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」 British Journal of Pharmacology 137,第692頁至第700頁(2002))，Evans，(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」 WO03/076458)，Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」 WO92/04371), D. M. Evans等人(Immunolpharmacology, 32,第115頁至第116頁(1996))，Szelke等人(「Kininogen inhibitors」 WO95/07921)，Antonsson等人(「New peptides derivatives」 WO94/29335)，J. Corte等人(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」 WO2005/123680)，J. Stürzbecher等人(Brazilian J. Med. Biol. Res 27,第1929頁至第1934頁(1994))，Kettner等人(US 5,187,157)，N. Teno等人(Chem. Pharm. Bull. 41,第1079頁至第1090頁(1993))，W. B. Young等人(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」 Bioorg. Med. Chem. Letts. 16,第2034頁至第2036頁(2006))，Okada等人(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」 Chem. Pharm. Bull. 48,第1964頁至第1972頁(2000))，Steinmetzer等人(「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」 WO08/049595)，Zhang等人(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」 Medicinal Chemistry 2,第545頁至第553頁(2006))，Sinha等人(「Inhibitors of plasma kallikrein」 WO08/016883)，Shigenaga等人(「Plasma Kallikrein inhibitors」 WO2011/118672)，及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)。此外，Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」 WO2012/004678)闡述環化肽類似物，其係人類胞漿素及血漿激肽釋放酶之抑制劑。
迄今為止，唯一經批准用於醫療用途之選擇性血漿激肽釋放酶抑制劑係艾卡拉肽(Ecallantide)。艾卡拉肽調配為注射用溶液。其係呈現過敏性反應風險之大蛋白血漿激肽釋放酶抑制劑。業內已知之其他血漿激肽釋放酶抑制劑通常係小分子，其中一些包括高度極性及可離子化之官能基，例如胍或脒。最近，已報導不以胍或脒官能基為特徵之血漿激肽釋放酶抑制劑。舉例而言，Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2012/017020)，Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)，Allan等人(「Benzylamine derivatives」 WO2014/108679)，及Davie等人(「Heterocyclic derivates」 WO2014/188211)。
已知血漿激肽釋放酶抑制劑之玻璃體內注射(例如，參見Evans等人，WO2013/005045)且容許血漿激肽釋放酶抑制劑直接遞送至眼組織。然而，作為溶液投用且藉由玻璃體內注射投與之小分子通常在數小時內自玻璃體清除(例如，參見David Maurice，「Review: Practical Issues in Intravitreal Drug Delivery」, Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics,第17卷,第4期, 2001,第393頁至第401頁，及Chandrasekar Durairaj等人，「Prediction of Vitreal Half-Life Based on Drug Physiochemical Properties: Quantitative Structure-Pharmacokinetic Relationships (QSPKR)」, Pharmaceutical Research,第26卷,第5期, 2009,第1236頁至第1260頁)。
血漿激肽釋放酶抑制劑之先前報導未提供藉由玻璃體內注射投與之水溶液調配物延長之作用持續時間(例如大於7天)之證據。舉例而言，Evans呈現在向兔玻璃體內注射後一種化合物之藥物動力學數據。然而，所揭示之數據僅限於投用後7天；此時間點後之數據並未闡述。
玻璃體內注射係侵入性程序，且因此期望降低之清除率及延長之作用持續時間以減少注射之間所需的時期。Cook等人(「Pharmaceutical compositions」 WO2014/108685)揭示含有具有相對較長溶解時間之懸浮血漿激肽釋放酶抑制劑之組合物，因此提供相對較長之作用時期。然而，含有懸浮活性物之醫藥組合物之問題在於需要額外製造步驟，例如降低活性成分之粒徑及控制活性成分之粒徑分佈。調配物中之懸浮液亦存在不均勻性風險。
因此，業內需要包含血漿激肽釋放酶抑制劑之醫藥組合物，其具有較長作用持續時間且不具有與活性成分之懸浮液相關之缺點。此外，業內需要適於注射至眼中且在眼組織、尤其視網膜中具有較長作用持續時間之醫藥組合物。
本發明之目標係提供血漿激肽釋放酶抑制劑之醫藥組合物，其可非經腸投與且尤其藉由玻璃體內注射投與。本發明之另一目標係提供血漿激肽釋放酶抑制劑之醫藥組合物，其具有相對較長之作用時期，尤其在眼組織中，從而使得可在維持足夠活體內血漿激肽釋放酶抑制劑含量以提供預期臨床效應的同時以低於原本所需之頻率投與組合物。
令人驚訝的是，已發現，本發明之包含血漿激肽釋放酶抑制劑且呈水溶液形式之醫藥組合物在藉由玻璃體內注射投與時能夠提供相對較長之作用時期。在投與該醫藥組合物後，發現視網膜中之活性成分含量尤其高。
本發明之醫藥組合物水溶液優於Cook等人之醫藥組合物水性懸浮液，此乃因水溶液在維持血漿激肽釋放酶抑制劑之較長作用時期的同時避免與懸浮活性物相關之額外製造步驟(例如降低活性成分之粒徑及控制活性成分之粒徑分佈)之需要。本發明之醫藥組合物水溶液優於Cook等人之醫藥組合物水性懸浮液之另一優點在於與懸浮液相比，溶液不均勻性之風險極大降低。
在本申請案中，前述血漿激肽釋放酶抑制劑在下文中稱為式I化合物，如下文所定義且如Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)中所揭示。
玻璃體內注射本發明之組合物使得活性成分自玻璃體液緩慢消除。此外，在視網膜中及在脈絡膜中觀察到尤其高濃度之活性成分，此證實活性成分到達後部眼組織。
因此，本發明之另一目標係提供具有改良之患者順從性之組合物，其係藉由降低組合物需要投與個體之頻率來實施。
本發明係關於用於非經腸投與之呈水溶液形式之醫藥組合物，其包含至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝劑及活性成分，其中該活性成分係式I化合物其中： R1 係選自H、烷基、-CO烷基、-CO芳基、-CO雜芳基、-CO2 烷基、-(CH2 )a OH、-(CH2 )b COOR10 、-(CH2 )c CONH2 、-SO2 烷基及-SO2 芳基； R2 係選自H及烷基； R3 係選自H、烷基、-(CH2 )d 芳基、-(CH2 )e 雜芳基、-(CH2 )f 環烷基、-(CH2 )g 雜環烷基、-CH(環烷基)2 及-CH(雜環烷基)2 ； R4 及R6 係獨立地選自H及烷基； R5 係選自H、烷基、烷氧基及OH； 或R4 及R5 與其所連接之原子一起可接合形成5員或6員氮雜環烷基結構； R7 及R8 係獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN及鹵基； R9 係芳基或雜芳基； R10 係H或烷基； a、b、c、d、e、f及g獨立地係1、2或3； *1及*2表示手性中心； 烷基係具有最多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或介於3個與10個碳原子之間(C3 -C10 )之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 環烷基係介於3個與10個碳原子之間的單環或雙環飽和烴；環烷基可視情況稠合至芳基； 雜環烷基係C-連接或N-連接之3員至10員飽和單環或雙環，其中在可能之情形下，該雜環烷基環含有1、2或3個獨立地選自N、NR11 及O之雜原子； 烷氧基係介於1個與6個碳原子之間(C1 -C6 )之直鏈O-連接烴或介於3個與6個碳原子之間(C3 -C6 )之具支鏈O-連接烴；烷氧基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經最多5個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； 雜芳基係5員、6員、9員或10員單環或雙環芳香族環，在可能之情形下，其含有1個、2個或3個獨立地選自N、NR11 、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； R11 及R12 係獨立地選自H及烷基； 及互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)，以及其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步係關於用於治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之方法，其包含向哺乳動物非經腸投與本發明之醫藥組合物。
由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況可選自受損之視覺敏銳度、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性、糖尿病黃斑水腫、視網膜血管阻塞、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、大腦出血、高血糖患者之大腦出血、腎病變、心肌病變、神經病變、發炎性腸病、關節炎、發炎、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝血、心肺繞道手術期間之血液凝固及外科手術後出血。
較佳地，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況係選自受損之視覺敏銳度、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性、糖尿病黃斑水腫及視網膜血管阻塞。更佳地，由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況係與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性或糖尿病黃斑水腫。
活性成分 本發明之醫藥組合物係水溶液。較佳地，當使用微觀粒子計數測試量測時，本發明之醫藥組合物滿足USP ＜788＞ (Particulate matter in injections)對於容器體積為2 mL之小體積注射之要求。USP ＜788＞中對於使用微觀粒子計數測試之小體積注射所提供之接受限值為每一所測試離散單元中或每一所測試合併樣品中存在之粒子數(實際或計算)不超過3000個/容器(等於或大於10 µm)，且不超過300個/容器(等於或大於25 µm)。
更佳地，當使用微觀粒子計數測試量測時，本發明之醫藥組合物滿足USP ＜788＞ (Particulate matter in injections)對於大體積注射之要求。USP ＜788＞中對於使用微觀粒子計數測試之大體積注射所提供之接受限值為每一所測試離散單元中或每一所測試合併樣品中存在之粒子數(實際或計算)不超過12個/ mL (等於或大於10 µm)，且不超過2個/ mL (等於或大於25 µm)。
更佳地，當使用微觀粒子計數測試量測時，本發明之醫藥組合物滿足USP ＜789＞ (Particulate matter in ophthalmic solutions)之要求。USP ＜789＞中使用微觀粒子計數測試提供之接受限值為所測試單元中存在之粒子平均數不超過50個/ mL (等於或大於10 µm)，且不超過5個/ mL (等於或大於25 µm)，且不超過2個/ mL (等於或大於50 µm)。
本文中對USP ＜788＞及USP ＜789＞之提及係指美國藥典(United States Pharmacopeia，USP) 37, NF 32中之USP ＜788＞及USP ＜789＞。
本發明之組合物係水性的，但可預調配為無菌非水溶液或呈可隨後用適宜水性媒劑(例如無菌無熱原水)重構之乾燥形式。在一些實施例中，該等組合物可提供為本體溶液，其在使用之前進一步用(例如)無菌無熱原水稀釋。
本發明之組合物可為低滲、等滲或高滲的。本發明之組合物之滲透重量莫耳濃度通常為約250 mOsmol/kg至約350 mOsmol/kg。舉例而言，該等組合物之滲透重量莫耳濃度可為250 mOsmol/kg、260 mOsmol/kg、270 mOsmol/kg、280 mOsmol/kg、290 mOsmol/kg、300 mOsmol/kg、310 mOsmol/kg、320 mOsmol/kg、330 mOsmol/kg、340 mOsmol/kg或350 mOsmol/kg。
該等組合物之pH通常將為約2至約10，例如pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。較佳地，該等組合物之pH將為約4至約8，例如pH為約5至約7.5。更佳地，該等組合物之pH將為約5至約6。
本發明之組合物包括式I之血漿激肽釋放酶抑制劑作為活性成分。通常，活性成分係以以下濃度存在於組合物中：約5 µg/mL至約500 µg/mL、或約5 µg/mL至約300 µg/mL、或約30 µg/mL至約300 µg/mL、或約5 µg/mL至約200 µg/mL、或約10 µg/mL至約200 µg/mL。在較佳實施例中，活性成分係以約10 µg/mL至約200 µg/mL之濃度存在於組合物中。通常，活性成分係以以下濃度存在於組合物中：約5 µg/mL、10 µg/mL、20 µg/mL、30 µg/mL、40 µg/mL、50 µg/mL、60 µg/mL、80 µg/mL、100 µg/mL、150 µg/mL或200 ug/mL。所指定之濃度係指組合物中式I之血漿激肽釋放酶抑制劑之游離鹼之濃度。式I之血漿激肽釋放酶抑制劑之游離鹼具有式I中所繪示之結構。
活性成分係式I之血漿激肽釋放酶抑制劑其中： R1 係選自H、烷基、-CO烷基、-CO芳基、-CO雜芳基、-CO2 烷基、-(CH2 )a OH、-(CH2 )b COOR10 、-(CH2 )c CONH2 、-SO2 烷基及-SO2 芳基； R2 係選自H及烷基； R3 係選自H、烷基、-(CH2 )d 芳基、-(CH2 )e 雜芳基、-(CH2 )f 環烷基、-(CH2 )g 雜環烷基、-CH(環烷基)2 及-CH(雜環烷基)2 ； R4 及R6 係獨立地選自H及烷基； R5 係選自H、烷基、烷氧基及OH； 或R4 及R5 與其所連接之原子一起可接合形成5員或6員氮雜環烷基結構； R7 及R8 係獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN及鹵基； R9 係芳基或雜芳基； R10 係H或烷基； a、b、c、d、e、f及g獨立地係1、2或3； *1及*2表示手性中心； 烷基係具有多達10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴，或介於3個與10個碳原子之間(C3 -C10 )之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 環烷基係介於3個與10個碳原子之間的單環或雙環飽和烴；環烷基可視情況稠合至芳基； 雜環烷基係C-連接或N-連接之3員至10員飽和單環或雙環，其中該雜環烷基環可含有1、2或3個獨立地選自N、NR11 及O之雜原子； 烷氧基係介於1個與6個碳原子之間(C1 -C6 )之直鏈O-連接烴，或介於3個與6個碳原子之間(C3 -C6 )之具支鏈O-連接烴；烷氧基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經多達5個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； 雜芳基係5員、6員、9員或10員單環或雙環芳香族環，可含有1個、2個或3個獨立地選自N、NR11 、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； R11 及R12 係獨立地選自H及烷基； 及互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)，以及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，血漿激肽釋放酶抑制劑係式I化合物，其中： R1 係選自H、烷基、-CO烷基、-CO芳基、-CO2 烷基、-CH2 CH2 OH、-CH2 COOR10 、-CH2 CONH2 、-SO2 烷基及-SO2 芳基； R2 係選自H及烷基； R3 係選自烷基、-CH2 芳基、-CH2 環烷基及-CH(環烷基)2 ； R4 及R6 係獨立地選自H及烷基； R5 係選自H、烷基及OH； 或R4 及R5 與其所連接之原子一起可接合形成5員或6員氮雜環烷基結構； R7 及R8 係獨立地選自H、F及Cl； R9 係芳基； R10 係H或烷基； *1及*2表示手性中心； 烷基係具有最多6個碳原子(C1 -C6 )之直鏈飽和烴或介於3個與6個碳原子之間(C3 -C6 )之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 環烷基係介於3個與10個碳原子之間的單環或雙環飽和烴； 烷氧基係介於1個與6個碳原子之間(C1 -C6 )之直鏈O-連接烴或介於3個與6個碳原子之間(C3 -C6 )之具支鏈O-連接烴；烷氧基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經最多5個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； R11 及R12 係獨立地選自H及烷基； 及互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)，以及其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之實施例中，R1 係選自H、烷基、-CO烷基、-CO芳基、-(CH2 )a OH、-(CH2 )b COOR10 、-(CH2 )c CONH2 、-SO2 烷基及-SO2 芳基。
在本發明之實施例中，R1 係選自H、烷基、-CO烷基、-CO芳基、-(CH2 )a OH、-CH2 COOR10 、-CH2 CONH2 、-SO2 烷基及-SO2 芳基；其中a係1或2。
在本發明之實施例中，R1 係選自H、-CO芳基、-CO烷基、-CH2 COOH、-SO2 Ph及-SO2 CH3 。
在本發明之實施例中，R1 係選自H、-CO乙基、甲基、甲基磺醯基、-CO苯基、苯基碸、-CH2 COOH、-CO-i 丙基、丙基、-CH2 COOCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 CH2 OH及-CO萘基。
在本發明之實施例中，R1 係選自-CO烷基及-CO苯基。
在本發明之實施例中，R1 係選自H、-CO芳基、CO雜芳基、-CO烷基、-CH2 COOH、-SO2 Ph及-SO2 CH3 。
在本發明之實施例中，R1 係選自-CO烷基、CO雜芳基及-CO芳基。
在本發明之實施例中，R2 係選自H及甲基。
在本發明之實施例中，R2 係H。
在本發明之實施例中，R3 係選自烷基、-(CH2 )d 芳基、-(CH2 )f 環烷基及-CH(環烷基)2 ；其中d及f獨立地係1或2。
在本發明之實施例中，R3 係選自烷基、-CH2 芳基、-CH2 環烷基及-CH(環烷基)2 。
在本發明之實施例中，R3 係選自-CH2 芳基、-CH2 環烷基及-CH(環烷基)2 。
在本發明之實施例中，R3 係選自：及。
在本發明之實施例中，R4 係選自H及甲基。
在本發明之實施例中，R4 係H。
在本發明之實施例中，R5 係選自H、烷基及OH。
在本發明之實施例中，R5 係選自H及OH。
在本發明之實施例中，R5 係H。
在本發明之實施例中，R4 及R5 與其所連接之原子一起接合形成吡咯啶部分。
在本發明之實施例中，R4 及R5 與其所連接之原子一起接合形成六氫吡啶部分。
在本發明之實施例中，R6 係選自H及甲基。
在本發明之實施例中，R6 係H。
在本發明之實施例中，R7 係選自H、甲基及鹵基。
在本發明之實施例中，R7 係選自H、F及Cl。
在本發明之實施例中，R7 係H。
在本發明之實施例中，R8 係選自H、甲基及鹵基。
在本發明之實施例中，R8 係選自H、F及Cl。
在本發明之實施例中，R8 係選自H及F。
在本發明之實施例中，R8 係H。
在本發明之實施例中，R9 係H。
在本發明之實施例中，R9 係選自苯基及萘基，其中苯基可視情況經最多3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 。
在本發明之實施例中，R9 係苯基，其中苯基可視情況經最多2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、鹵基及CF3 。
在本發明之實施例中，R9 係選自苯基、1-萘、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基及4-乙氧基苯基。
在本發明之實施例中，R9 係選自苯基、雜芳基及萘基，其中苯基可視情況經最多3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 。
在本發明之實施例中，R9 係選自苯基、1-萘、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、苯并噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吲哚-3-基及噻唑-4基。
在本發明之實施例中，R10 係H或甲基。
在本發明之實施例中，關於手性中心*1之立體化學構形係R 。
在本發明之實施例中，關於手性中心*2之立體化學構形係S 。
在本發明之實施例中，a係2且b、c、d、e、f及g係1。
在本發明之實施例中，a係2且b、c、d、e、f、g、h、j、l及m係1。
在本發明之實施例中，k係0或1。
在較佳實施例中，活性成分係選自以下之化合物： (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； {(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-環己基-乙基胺基}-乙酸； (S)-N-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-2-氯-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-3-(3,4-二氯-苯基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-3-氯-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-{[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基]-甲基-胺基}-3-苯基-丙醯胺； ({(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-甲基-胺基)-乙酸； (S)-N-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基)-2-{[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基]-甲基-胺基}-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺甲醯基}-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺甲醯基}-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異丁醯胺； 萘-1-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2,4-二氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氟-苯甲醯胺； (R)-2-胺基-N-[(1S,2S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-羥基-2-苯基-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-菸鹼醯胺； (2S,3S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-羥基-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 噻吩-3-甲酸-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)- 2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 環己烷羧酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 異噁唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 苯并[b]噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基] -2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； (R)-N-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-2-(4-氯-苯磺醯基胺基)-3-(4-乙氧基-苯基)-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-氯-苯甲醯胺 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-(2-苯基乙醯基胺基-乙醯基胺基)-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氟-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-6-甲基-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2,6-二氯-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-5,6-二氯-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2,3,6-三氟-異菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,3,3-三氟-丙醯胺； 2,4-二甲基-噻唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 2-甲基-噻唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 4-甲基-噻唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 呋喃-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-甲基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-甲氧基-異菸鹼醯胺； 3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-丙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-3-基-乙基胺甲醯基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氯-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氯-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； (R)-N-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； (R)-N-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,3,3-三氟-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲醯胺； 異噁唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(2-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-甲基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； 3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺； 3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-{[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺甲醯基}-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-羥基-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-羥基-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺；及 N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽。
在尤佳實施例中，活性成分係N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺係血漿激肽釋放酶抑制劑。在更佳實施例中，活性成分係N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺鹽酸鹽。
本發明中所使用之化合物可使用適當材料根據已知程序、尤其Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)所闡述之彼等程序來製備。此外，藉由利用該等程序，熟習此項技術者可容易地製備可用於本發明之組合物中之其他化合物。
本發明中所使用之化合物可以其醫藥上可接受之鹽形式(例如本文所闡述之彼等)分離。醫藥上可接受之鹽通常係鹽酸鹽。
賦形劑 本發明之組合物適用於非經腸投與。具體而言，本發明之組合物可適用於注射至眼中。更具體而言，本發明之組合物可適用於玻璃體內注射。
本發明之組合物包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。術語「賦形劑」在本文中用於描述除活性成分以外之任何成分，其可賦予調配物功能特性(例如注射能力、穩定性增強、藥物釋放速率控制)及/或非功能特性(例如處理助劑或稀釋劑)。賦形劑之選擇在很大程度上將取決於諸如以下等因素：具體投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應以及劑型之性質。
本發明之組合物包括至少一種緩衝劑。使用緩衝劑可使pH波動最小化，此可改良穩定性及/或改良投與後組合物在個體中之耐受性。可用於本發明之組合物中之適宜緩衝劑包括組胺酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽、二甲胂酸鹽、bis-tris、馬來酸鹽、六氫吡嗪、MES (2-(N-嗎啉基)乙磺酸)、酒石酸鹽、乳酸鹽；琥珀酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；丙胺酸；咪唑；精胺酸及天冬醯胺。通常，緩衝劑係選自組胺酸、馬來酸鹽及檸檬酸鹽。較佳地，緩衝劑係組胺酸。緩衝液之pH通常將介於約2與約10之間，例如約pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。通常，緩衝液之pH將介於約4與約8之間。較佳地，緩衝液之pH將介於約5與約7.5之間。更佳地，緩衝液之pH將為介於約5與約6之間的pH。在實施例中，緩衝液不係PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)。
緩衝液之pH可藉由添加酸或鹼來調整。舉例而言，緩衝液之pH可用鹽酸來調整。本發明中所提及之緩衝劑亦意欲包括緩衝劑之鹽。舉例而言，組胺酸緩衝液包括組胺酸鹽酸鹽緩衝液。
本發明之組合物包含以下量之緩衝劑：約0.0001%至約1%或約0.001%至約0.32%，視情況約0.01%至約0.16%。 較佳地，本發明之組合物包含以組合物之重量計約0.01%至約0.08%之量的緩衝劑。通常，本發明之組合物包含以組合物之重量計約0.01%、0.02%、0.03%或0.04%之量的緩衝劑。
本發明之組合物包括至少一種非離子張力劑。使用非離子張力劑容許控制組合物之滲透重量莫耳濃度。非離子張力劑通常係碳水化合物且較佳係糖。非離子張力劑可選自包含以下之群：甘油；糖，例如葡萄糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、右旋糖、乳糖、麥芽糖、果糖、蔗糖及肌醇；羥基乙基澱粉，例如羥乙基澱粉(hetastarch)及戊澱粉(pentastarch)。非離子張力劑通常係右旋糖或海藻糖。較佳地，非離子張力劑係海藻糖。
本發明之組合物可不含或實質上不含鹽水。本發明之組合物較佳不含磷酸鹽緩衝鹽水。
本發明之組合物可含有組胺酸作為緩衝劑及右旋糖或海藻糖作為非離子張力劑，且可視情況不含或實質上不含磷酸鹽緩衝鹽水。
本發明之組合物可為低滲、等滲或高滲的。可期望用於玻璃體內注射之組合物與玻璃體等滲，即具有與玻璃體相同之有效滲透重量莫耳濃度，以便不破壞玻璃體及周圍組織之體液平衡。
本發明之組合物包含以組合物之重量計約0.1%至約30% (例如以組合物之重量計約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%或30%)之量的非離子張力劑。通常，本發明之組合物包含以組合物之重量計約1%至約20%、或約5%至約15%、或約7%至約12%、或以組合物之重量計約8%至約10%之量的非離子張力劑。通常，本發明之組合物包含以組合物之重量計約8%、9%或10%之量的非離子張力劑。
本發明之組合物之滲透重量莫耳濃度通常為約250 mOsmol/kg至約350 mOsmol/kg。舉例而言，該等組合物之滲透重量莫耳濃度可為250 mOsmol/kg、260 mOsmol/kg、270 mOsmol/kg、280 mOsmol/kg、290 mOsmol/kg、300 mOsmol/kg、310 mOsmol/kg、320 mOsmol/kg、330 mOsmol/kg、340 mOsmol/kg或350 mOsmol/kg。熟習此項技術者應理解，所用非離子張力劑之量可端視試劑之具體選擇及組合物中之其他組分而變化。
組合物可包括非離子表面活性劑，例如羧酸酯、聚乙二醇酯、乙氧基化脂肪族醇、聚氧乙烯表面活性劑、山梨醇酯、山梨醇酯之乙氧基化衍生物、脂肪酸之二醇酯及泊洛沙姆(poloxamer)。聚氧乙烯表面活性劑包括聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，其亦稱為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯，Tween® 80)、聚山梨醇酯40 (聚氧乙烯去水山梨醇單棕櫚酸酯，Tween® 40)及聚山梨醇酯20 (聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯，Tween® 20)。較佳地，非離子表面活性劑係聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯。更佳地，非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20。
或者，本發明之組合物可不含或實質上不含非離子表面活性劑，例如羧酸酯、聚乙二醇酯、乙氧基化脂肪族醇、聚氧乙烯表面活性劑、山梨醇酯、山梨醇酯之乙氧基化衍生物、脂肪酸之二醇酯及泊洛沙姆。聚氧乙烯表面活性劑包括聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，其亦稱為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯，Tween® 80)、聚山梨醇酯40 (聚氧乙烯去水山梨醇單棕櫚酸酯，Tween® 40)及聚山梨醇酯20 (聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯，Tween® 20)。本發明之組合物較佳不含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)。
本發明之組合物可含有組胺酸作為緩衝劑及右旋糖或海藻糖作為非離子張力劑且可視情況不含或實質上不含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)。
組合物可包括抗氧化劑，例如丙酮、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、半胱胺酸、半胱胺酸鹽HCl、二硫亞磺酸鈉、龍膽酸、龍膽酸乙醇胺、麩胺酸單鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、一硫代甘油、沒食子酸丙基酯、亞硫酸氫鈉、巰基乙酸鈉或抗壞血酸。或者，尤其對於組合物之眼內使用，包裝可以控制組合物之氧化電位之方式來構形，包括例如在製造期間用惰性氣體吹掃。
在本發明之組合物中，活性成分於玻璃體液中之半衰期t1/2 可為至少約1天，例如至少約3天、至少約5天或約7天或更長。在本發明之組合物中，活性成分於玻璃體液中之t1/2 可為少於約40天，例如少於約30天、少於約20天。在本發明之組合物中，活性成分於玻璃體液中之t1/2 可為介於約1天與約40天之間，例如介於約3天與約30天之間或約5天與約20天之間。
在本發明之組合物中，活性成分於視網膜中之半衰期t1/2 可為至少約1天，例如至少約3天、至少約5天或約7天或更長。在本發明之組合物中，活性成分於視網膜中之t1/2 可為少於約40天，例如少於約30天、少於約20天。在本發明之組合物中，活性成分於視網膜中之t1/2 可為介於約1天與約40天之間，例如介於約3天與約30天之間或介於約5天與約20天之間。
在本發明之組合物中，活性成分於視網膜-脈絡膜複合體中之半衰期t1/2 可為至少約1天，例如至少約3天、至少約5天或約7天或更長。在本發明之組合物中，活性成分於視網膜-脈絡膜複合體中之t1/2 可為少於約40天，例如少於約30天、少於約20天。在本發明之組合物中，活性成分於視網膜-脈絡膜複合體中之t1/2 可為介於約1天與約40天之間，例如介於約3天與約30天之間或介於約5天與約20天之間。
其他治療劑 本發明之組合物可包括一或多種其他治療劑。舉例而言，該等組合物可包括以下中之一或多者：抑制血小板源生長因子(PDGF)之藥劑、抑制內皮生長因子(VEGF)之藥劑及抑制整聯蛋白(例如整聯蛋白α5β1)之藥劑。該等組合物亦可包括一或多種類固醇。該等組合物亦可包括其他抑制血漿激肽釋放酶之藥劑及/或其他發炎抑制劑。該組合物亦可包括緩激肽之拮抗劑，例如緩激肽B2受體之拮抗劑，例如藥物艾替班特(icatibant)。
可包括在本發明組合物中之治療劑之具體實例包括EP2281885A及S. Patel，Retina, 2009年6月;29(6增刊):S45-8中所揭示之彼等。
在一些實施例中，式I之血漿激肽釋放酶抑制劑及一或多種其他治療劑可存在於相同之醫藥組合物水溶液中。在其他實施例中，式I之血漿激肽釋放酶抑制劑及一或多種其他治療劑可存在於不同之醫藥組合物中(其中一者係醫藥組合物水溶液)。組合物可分開、依序或同時投與。
投與、醫學治療及用途 本發明亦提供治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之方法，其包含向哺乳動物非經腸投與本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供本發明之醫藥組合物，其用於治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況。
本發明亦提供本發明之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況之藥劑，其中該治療包含投與本發明之醫藥組合物。
該等用途及方法可用於治療由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況。舉例而言，該等用途及方法可用於治療受損之視覺敏銳度、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性、糖尿病黃斑水腫、視網膜血管阻塞、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、大腦出血、高血糖患者之大腦出血、腎病變、心肌病變、神經病變、發炎性腸病、關節炎、發炎、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝血、心肺繞道手術期間之血液凝固及外科手術後出血。較佳地，該等用途及方法可用於治療受損之視覺敏銳度、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性、糖尿病黃斑水腫及視網膜血管阻塞。更佳地，該等用途及方法可用於治療與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性或糖尿病黃斑水腫。在一些實施例中，該等用途及方法可用於治療疾病狀態之微血管併發症。
本發明之組合物適於非經腸投與。因此，可將本發明之化合物直接投與至(例如)血流、皮下組織、肌肉、眼睛或內部器官中。
用於非經腸投與之適宜方式包括動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、皮下、靜脈內、玻璃體內、玻璃體內注射或玻璃體腔內。在一些實施例中，該等組合物可經由手術切口投與至皮下組織、肌肉組織中或直接投與至特定器官中。
在一個較佳實施例中，組合物係藉由玻璃體內注射投與。為改良患者順從性，在藉由玻璃體內注射投與組合物時，較佳相對不頻繁地投與組合物。舉例而言，可約每兩週一次至約每6個月一次投與組合物，例如約每個月一次至約每6個月一次、或約一月一次、或約每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次或每五個月一次。較佳地，將每一個月一次或每兩個月一次或每三個月一次投與組合物。視情況，將每一個月一次投與組合物。
用於非經腸投與之適宜裝置包括針式(包括微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
在一些實施例中，該等用途及方法涉及組合療法。舉例而言，該等用途及方法可進一步包含視網膜之雷射治療。已知用於治療糖尿病黃斑水腫之雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑之組合(Elman M、Aiello L、Beck R等人「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」. Ophthalmology. 2010年4月27日)。
設想本發明之組合物將採取無菌水溶液之形式。非經腸調配物在無菌條件下之製備(例如藉由凍乾及重構)可容易地使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來完成。舉例而言，用於對本發明之組合物進行滅菌之適宜方法可係終末滅菌，或無菌過濾之後進行無菌灌封。終末滅菌方法、無菌過濾及無菌處理闡述於美國藥典USP＜1211＞ Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles中，且終末滅菌進一步闡述於美國藥典USP＜1222＞ Terminally Sterilized Pharmaceutical Products-Parametric Release中。(參見美國藥典(USP) 37, NF 32)。
可在主治醫師之監督下將組合物投與患者。
製程 本發明進一步係關於用於製備本發明之醫藥組合物之製程。
在一個實施例中，提供用於製備本發明之醫藥組合物之方法，其包含以下步驟： (a) 製備至少一種非離子張力劑及至少一種緩衝劑於水中之溶液； (b) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽溶解於步驟(a)中所製備之該溶液中； 其中該至少一種非離子張力劑、該至少一種緩衝劑及該式I化合物係如本文所定義。
較佳地，步驟(a)中所用之水係無菌注射用水。
該方法可進一步包含以下步驟： (c) 將至少一種非離子張力劑及至少一種緩衝劑之水溶液添加至步驟(b)中所製備之該溶液；及/或 (d) 對該溶液進行滅菌。
較佳地，步驟(d)中之滅菌係藉由無菌過濾來實施。
本發明亦提供用於製備本發明之醫藥組合物之方法，其包含將水添加至包含至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝劑及活性成分之非水性調配物，其中該活性成分係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，且其中該至少一種非離子張力劑、該至少一種緩衝劑及該式I化合物係如本文所定義。
定義 術語「水性」意指組合物包括水作為溶劑。通常，組合物中之水含量以組合物之重量計大於或等於約35重量%、較佳多於約50%，例如以組合物之重量計多於約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由......組成」，例如，「包含」X之組合物可排他性地由X組成或可包括其他事物，例如X + Y。
詞語「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」 Y之組合物可完全不含Y。倘若需要，詞語「實質上」可自本發明之定義省略。
術語「約」關於數值x係可選的且意指(例如) x±10%。
術語「烷基」包括飽和烴殘基，包括： - 多達10個碳原子(C1 -C10 )、或多達6個碳原子(C1 -C6 )、或多達4個碳原子(C1 -C4 )之直鏈基團。此等烷基之實例包括(但不限於) C1 -甲基、C2 -乙基、C3 -丙基及C4 -正丁基； - 介於3個與10個碳原子之間(C3 -C10 )、或多達7個碳原子(C3 -C7 )、或多達4個碳原子(C3 -C4 )之具支鏈基團。此等烷基之實例包括(但不限於) C3 -異丙基、C4 -第二丁基、C4 -異丁基、C4 -第三丁基及C5 -新戊基； 各視情況如上文所述經取代。
術語「烷氧基」包括O-連接之烴殘基，包括： - 介於1個與6個碳原子之間(C1 -C6 )或介於1個與4個碳原子之間(C1 -C4 )之直鏈基團。此等烷氧基之實例包括(但不限於) C1 -甲氧基、C2 -乙氧基、C3 -正丙氧基及C4 -正丁氧基； - 介於3個與6個碳原子之間(C3 -C6 )或介於3個與4個碳原子之間(C3 -C4 )之具支鏈基團。此等烷氧基之實例包括(但不限於) C3 -異丙氧基及C4 -第二丁氧基及第三丁氧基； 各視情況如上文所述經取代。
除非另外陳述，否則鹵基係選自Cl、F、Br及I。
環烷基係如上文所定義。環烷基可含有3至10個碳原子、或4至10個碳原子、或5至10個碳原子、或4至6個碳原子。適宜單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。適宜二環環烷基之實例包括十氫萘及八氫-1H -茚。當與芳基稠合時，適宜環烷基之實例包括二氫茚基及1,2,3,4-四氫萘基。
雜環烷基係如上文所定義。適宜雜環烷基之實例包括環氧乙基、氮丙啶基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、N-甲基六氫吡啶基、嗎啉基、N-甲基嗎啉基、六氫吡嗪基、N-甲基六氫吡嗪基、氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。
芳基係如上文所定義。通常，芳基將視情況經1、2或3個取代基取代。可選取代基係選自上文所述者。適宜芳基之實例包括苯基及萘基(各視情況如上文所述經取代)。
雜芳基係如上文所定義。適宜雜芳基之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基(視情況如上文所述經取代)。
術語「C-連接」，例如在「C-連接之雜環烷基」中，意指雜環烷基經由環碳原子接合至分子之其餘部分。
術語「N-連接」，例如在「N-連接之雜環烷基」中，意指雜環烷基經由環氮原子接合至分子之其餘部分。
術語「O-連接」，例如在「O-連接之烴殘基」中，意指烴殘基經由氧原子接合至分子之其餘部分。
在諸如-CO烷基及-(CH2 )b COOR10 等基團中，「-」表示取代基與分子之其餘部分之連接點。
「醫藥上可接受之鹽」意指生理學上或毒物學上可耐受之鹽，且在適當時包括醫藥上可接受之鹼加成鹽及醫藥上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i) 倘若化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)，則可形成之醫藥上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺之鹽，例如二乙胺、N-甲基-葡萄糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及諸如此類；(ii) 若化合物含有鹼性基團(例如胺基)，則可形成之醫藥上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、昔萘酸鹽(xinafoate)、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及諸如此類。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適宜鹽之綜述，參見「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」，Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
「前藥」係指可在活體內藉由代謝方式(例如藉由水解、還原或氧化)轉化成本發明化合物之化合物。用於形成前藥之適宜基團闡述於「The Practice of Medicinal Chemistry」，第2版第561頁至第585頁(2003)及F. J. Leinweber，Drug Metab. Res., 1987, 18, 379中。
倘若用於本發明之組合物中之化合物以一或多種幾何、光學、鏡像異構、非鏡像異構及互變異構形式存在，包括(但不限於)順式-及反式-形式、E-及Z-形式、R-、S-及內消旋-形式、酮-及烯醇-形式，則除非另外陳述，否則對具體化合物之提及包括所有此等異構形式，包括外消旋及其其他混合物。倘若適當，可藉由應用或調整已知方法(例如層析技術及重結晶技術)將此等異構物自其混合物分離。倘若適當，可藉由應用或調整已知方法(例如不對稱合成)來合成此等異構物。
對具體化合物之提及亦包括所有同位素變體。
在本發明之上下文中，本文中對「治療」之提及包括對治癒性、姑息性及預防性治療之提及。
實施本發明之模式 藉由以下實例進一步說明本發明。應瞭解，該等實例僅出於說明性目的且並不意欲如上文所闡述限制本發明。在不背離本發明之範圍之情形下可對細節作出修改。在以下實例中，使用以下縮寫及定義：
滲透重量莫耳濃度 使用符合USP＜785＞ (freezing point depression)之校準滲透壓計測定滲透重量莫耳濃度。(參見美國藥典(USP) 37, NF 32)。
微粒物質 使用USP ＜789＞ (Particulate matter in ophthalmic solutions)中所闡述之微觀粒子計數測試來量測醫藥組合物中之微粒物質(參見美國藥典(USP) 37, NF 32)。
合成實例 式I化合物可根據Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)中所闡述之方法來製備。N -[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(「化合物1」)可使用WO2014/006414中所揭示之方法來製造。化合物1之結構如下所示：
濃度 下文實例中所界定之濃度及劑量量係基於化合物1之游離鹼之量。
實例 1 ： 製備化合物1於0.01%聚山梨醇酯20、8.7%海藻糖、0.155%組胺酸(10 mM)、QS SWFI中之10 μg/mL、30 μg/mL、100 μg/mL溶液之調配物且以0.5 μg/眼、1.5 μg/眼、5 μg/眼投用。下文提供進一步細節。
媒劑製備 利用70% IPA對通風櫥及實驗室器具進行消毒。利用無菌注射用水(SWFI)將鹽酸(5.00 mL)補足至體積(50.0 mL)。利用SWFI將聚山梨醇酯20 (5.00 g)補足至體積(50.0 mL)。
將海藻糖(43.53 g)、組胺酸(0.78 g)、先前製備之稀鹽酸(2.06 mL)及先前製備之聚山梨醇酯20溶液(0.50 mL)溶解於SWFI中並補足至體積(500.0 mL)。經由無菌設備真空過濾溶液。
劑量製備 將化合物1及媒劑自冰箱取出且使其達到室溫。
作為劑量調配物製備中之第一步，將150 mL媒劑無菌過濾。
稱重出三個單獨的5 mg化合物1之樣品且置於三個單獨的無菌容器中。將一定體積(大約20 mL)之媒劑添加至每一無菌容器，其中該體積(以mL計)相當於每一無菌容器游離鹼化合物1之大約4 ×質量(以mg計)，以在每一無菌容器中產生飽和溶液。向每一飽和溶液添加磁力攪拌棒且在室溫下將容器置於磁力攪拌器上大約72小時。將每一飽和溶液離心，且經由0.22 µm PVDF過濾器過濾上清液。棄掉前1 mL濾液。
三份單獨的所得過濾溶液相當於大約100 µg/mL。保留所得過濾溶液中之一者以用作100 µg/mL劑量調配物。
將來自三份100 µg/mL所得過濾溶液中之第二份之6 mL用14 mL過濾媒劑稀釋以產生30 µg/mL過濾溶液。
將來自三份100 µg/mL所得過濾溶液中之第三份之2 mL用18 mL過濾媒劑稀釋以產生10 µg/mL過濾溶液。
調配檢品取樣及分析 在劑量投與日當天(第1天)，自每一化合物1調配物濃度之頂部層、中間層及底部層獲得一式兩份1 mL樣品。在分析之前將所有劑量調配物樣品冷藏(2℃至8℃)。分析每一化合物1調配物濃度之一組樣品之媒劑中檢品之濃度及均勻性。將一式兩份樣品中之另一組冷藏儲存(2℃至8℃)直至獲得結果且視為可接受為止。
濃度結果為標示量之90.4%至105%。
藥物動力學研究 在研究開始時，將15隻大約7月齡且重1.7至2.3公斤之實驗未處理之雄性荷蘭黑帶兔(Dutch-belted rabbit)分配至如下表1中所示之治療組。表 1 ：組鑑別 *濃度及劑量量係根據檢品之游離鹼形式表示。
在第1天向動物投與一次化合物1醫藥調配物水溶液之單次雙側玻璃體內注射。在第2天、第5天、第8天、第15天及第29天排定的終末處死時，使組1至組3中之一隻動物/組在屍體剖檢時收穫雙眼並解剖以分離以下用於分析化合物1濃度：水狀液、玻璃體液及脈絡膜/視網膜(或視網膜-脈絡膜組織複合體)。視網膜及脈絡膜組織濃度示於圖1中。AUC、Cmax及t1/2 數據分別匯總於表5、表6及表7中。
實例 2 製備化合物1於9.8%海藻糖、0.03%組胺酸(2 mM)、SWFI中之100 μg/mL溶液調配物且以5 μg/眼每月間隔投用。在向荷蘭黑帶兔之雙眼或向食蟹獼猴之單眼多次雙側玻璃體內注射後，表徵化合物1之眼組織及體液濃度。下文提供進一步細節。
10 μg/mL 、 30 μg/mL 、 100 μg/mL 及 300 μg/mL 化合物 1 之溶液調配物之製備 藉由將L-組胺酸(1.09 g)及海藻糖二水合物(356.7 g)在攪動下溶解於SWFI (3270 g)中來製備9.8% w/w海藻糖及2 mM組胺酸緩衝溶液。視需要使用1.0 N HCl溶液調整緩衝液pH並用SWFI稀釋至3640 g以產生緩衝溶液。將化合物1 (0.340g)溶解於海藻糖-組胺酸緩衝液(2800 g)溶液中，在40℃下利用高能轉子定子混合足夠時間以提供可見澄清之無色溶液，大約15-30 min。視需要用1.0 N HCl溶液調整溶液之pH。使用HPLC來測定溶液中化合物1之濃度且視需要將溶液用海藻糖-組胺酸緩衝溶液稀釋。經由兩個串聯之PVDF無菌過濾模組將所得100 µg/mL化合物1之溶液調配物無菌過濾至無菌、去熱原之派熱克斯(pyrex)玻璃容器中。
利用常見緩衝液且其中化合物1之量有所變化來類似地製備10 μg/mL、30 μg/mL及300 μg/mL化合物1之溶液調配物。舉例而言，使用0.104 g化合物1來製備30 μg/mL溶液且使用0.0363 g化合物1來製備10 μg/mL溶液調配物。
下表2提供10 µg/mL、30 µg/mL、100 µg/mL及300 µg/mL化合物1之溶液調配物之分析及表徵數據。表 2 ： 10 µg/mL 、 30 µg/mL 、 100 µg/mL 及 300 µg/mL 化合物 1 之溶液調配物之分析及表徵數據 * C,C,L,FVP =澄清、無色、液體、不含可見粒子 ** LC%=標示量% *** ND=未檢測
當填充至用氯丁基橡膠塞密封之2 mL透明1型玻璃小瓶中時，10 µg/mL、30 µg/mL、100 µg/mL及300 µg/mL化合物1之溶液調配物係穩定的，如表3中之數據所示。表 3 ： 10 µg/mL 、 30 µg/mL 、 100 µg/mL 及 300 µg/mL 化合物 1 之溶液調配物之穩定性數據 * C,C,L,FVP =澄清、無色、液體、不含可見粒子 ** LC%=標示量% + RH =相對濕度
兔眼睛藥物動力學研究 在研究開始時，將19隻大約7月齡且重1.7至2.3公斤之實驗未處理之雄性荷蘭黑帶兔分配至如下表4中所示之治療組。表 4 ：組鑑別 *濃度及劑量量係根據檢品之游離鹼形式表示
在第1天、第29天及第57天向動物投與一次化合物1醫藥調配物水溶液之單次雙側玻璃體內注射。在第1天、第2天、第8天、第29天、第30天、第36天、第57天、第58天、第60天、第62天、第64天、第71天、第78天、第85天、第99天、第113天及第127天排定的終末處死時，使一隻動物/組在屍體剖檢時收穫雙眼並解剖以分離以下用於分析化合物1濃度：水狀液、玻璃體液、脈絡膜及視網膜。玻璃體、視網膜及脈絡膜組織濃度示於圖2中。所得AUC及Cmax數據分別匯總於表5及表6中。
出於比較目的，亦提供WO2013/005045之圖2中所示之調配於磷酸鹽緩衝鹽水中之化合物1 (4.2 µg/mL化合物1)之數據。
眼組織(玻璃體、視網膜及脈絡膜)濃度展現活性成分在作為醫藥組合物水溶液遞送時半衰期意外較長，且視網膜(及脈絡膜)含量證實活性成分能夠到達後部眼組織。表 5 ： 在單次或多次雙側 IVT 投用化合物 1 後兔中化合物 1 眼組織及體液暴露 (AUC) 之匯總 NC =未計算；濃度低於分析定量限或數據不充分 *第三次投用後28天之AUC；取樣區間第57天至第85天 **僅視網膜值表 6 ： 在單次或多次雙側 IVT 投用化合物 1 後兔中化合物 1 眼組織及體液暴露 (Cmax ) 之匯總 NC =未計算；濃度低於分析定量限或數據不充分 *投用區間第1天至第29天之Cmax，**投用區間第29天至第57天之Cmax，***投用區間第57天至第127天之Cmax+ 僅視網膜值表 7 ：在單次或多次雙側 IVT 投用化合物 1 後兔中化合物 1 眼組織及體液暴露 ( 終末半衰期， t1/2 ) 之匯總 NC =未計算；濃度低於分析定量限或數據不充分
猴之眼睛藥物動力學研究 將6隻實驗初始(naïve)之雄性食蟹獼猴分配至如下表8中所示之治療組。表 8 ：組鑑別 *濃度及劑量量係根據檢品之游離鹼形式表示
在第1天、第29天及第57天向動物投與一次化合物1醫藥調配物水溶液之單次雙側玻璃體內注射。在第58天、第71天、第85天及第99天排定的終末處死時，使一隻動物/組在屍體剖檢時收穫雙眼並解剖以分離以下用於分析化合物1濃度：水狀液、玻璃體液、脈絡膜及視網膜。所得AUC及Cmax數據匯總於表9中。玻璃體、視網膜及脈絡膜組織濃度示於圖3中。眼組織(玻璃體、視網膜及脈絡膜)濃度展現活性成分在作為醫藥組合物水溶液遞送時半衰期意外較長，且視網膜(及脈絡膜)含量證實活性成分能夠到達後部眼組織。
表 9 ：在多次玻璃體內注射化合物 1 後 99 天取樣時期內色素沈積 (Pigmented) 猴之眼睛藥物動力學 第三次投用後計算之AUC 0-最後；取樣區間第57天至第99天
應理解，本發明可僅藉助實例來闡述且在仍屬本發明之範圍及精神時對本發明作出修改。
圖1 在第1天單次雙側玻璃體內注射化合物1後之複合眼組織濃度-時間輪廓。數據表示為每一樣品時間點來自一隻動物之個別眼數據。 圖2 在第1天、第29天及第57天向兔雙側玻璃體內注射化合物1後之平均眼組織濃度-時間輪廓。數據表示為每一樣品時間點來自一隻動物之平均數據。 圖3 在第1天、第29天及第57天向猴單次雙側玻璃體內注射化合物1後之平均眼組織濃度-時間輪廓(第58天至第99天)。數據表示為每一樣品時間點來自一隻動物之平均數據。

Claims (52)

  1. 一種用於非經腸投與之水溶液形式之醫藥組合物，其包含至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝劑及活性成分，其中該活性成分係式I化合物其中： R1 係選自H、烷基、-CO烷基、-CO芳基、-CO雜芳基、-CO2 烷基、-(CH2 )a OH、-(CH2 )b COOR10 、-(CH2 )c CONH2 、-SO2 烷基及-SO2 芳基； R2 係選自H及烷基； R3 係選自H、烷基、-(CH2 )d 芳基、-(CH2 )e 雜芳基、-(CH2 )f 環烷基、-(CH2 )g 雜環烷基、-CH(環烷基)2 及-CH(雜環烷基)2 ； R4 及R6 係獨立地選自H及烷基； R5 係選自H、烷基、烷氧基及OH； 或R4 及R5 與其所連接之原子一起可接合形成5員或6員氮雜環烷基結構； R7 及R8 係獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN及鹵基； R9 係芳基或雜芳基； R10 係H或烷基； a、b、c、d、e、f及g獨立地係1、2或3； *1及*2表示手性中心； 烷基係具有多達10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴，或介於3個與10個碳原子之間(C3 -C10 )之具支鏈飽和烴；烷基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 環烷基係介於3個與10個碳原子之間的單環或雙環飽和烴；環烷基可視情況稠合至芳基； 雜環烷基係C-連接或N-連接之3員至10員飽和單環或雙環，其中該雜環烷基環可含有1、2或3個獨立地選自N、NR11 及O之雜原子； 烷氧基係介於1個與6個碳原子之間(C1 -C6 )之直鏈O-連接烴或介於3個與6個碳原子之間(C3 -C6 )之具支鏈O-連接烴；烷氧基可視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C3 -C10 )環烷基、OH、CN、CF3 、COOR11 、氟及NR11 R12 ； 芳基係苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經多達5個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； 雜芳基係5員、6員、9員或10員單環或雙環芳香族環，可含有1個、2個或3個獨立地選自N、NR11 、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 ； R11 及R12 係獨立地選自H及烷基； 及互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋(scalemic)混合物)，以及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之組合物，其中R9 係選自苯基及萘基，其中苯基可視情況經多達3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR11 、CF3 及NR11 R12 。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中R9 係選自苯基、1-萘、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基及4-乙氧基苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中R1 係選自H、-CO芳基、-CO烷基、-CH2 COOH、-SO2 Ph及-SO2 CH3 。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中R1 係選自-CO烷基及-CO芳基。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中R3 係選自：及。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中R4 及R6 係選自H及CH3 。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其中關於手性中心*1之立體化學構形係R 。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其中關於手性中心*2之立體化學構形係S 。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中a係2且b、c、d、e、f、g、h、j、l及m係1。
  11. 如請求項1之組合物，其中該式I化合物係選自： (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； {(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-環己基-乙基胺基}-乙酸； (S)-N-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-2-氯-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-3-(3,4-二氯-苯基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-3-氯-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-{[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基]-甲基-胺基}-3-苯基-丙醯胺； ({(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-甲基-胺基)-乙酸； (S)-N-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基)-2-{[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基]-甲基-胺基}-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺甲醯基}-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺甲醯基}-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異丁醯胺； 萘-1-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2,4-二氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氟-苯甲醯胺； (R)-2-胺基-N-[(1S,2S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-羥基-2-苯基-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-菸鹼醯胺； (2S,3S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯基胺基]-3-羥基-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 噻吩-3-甲酸-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 環己烷羧酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 異噁唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 苯并[b]噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； (R)-N-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-2-(4-氯-苯磺醯基胺基)-3-(4-乙氧基-苯基)-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-氯-苯甲醯胺 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； (S)-N-(4-胺基甲基-苯甲基)-2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-(2-苯基乙醯基胺基-乙醯基胺基)-丙醯基胺基]-3-苯基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氟-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-6-甲基-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2,6-二氯-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-5,6-二氯-菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2,3,6-三氟-異菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,3,3-三氟-丙醯胺； 2,4-二甲基-噻唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 2-甲基-噻唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 4-甲基-噻唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 呋喃-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-甲基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-甲氧基-異菸鹼醯胺； 3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-丙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-3-基-乙基胺甲醯基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氯-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氯-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； (R)-N-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-2-基-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 吡啶-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-氟-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； (R)-N-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-2-丙醯基胺基-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3,3,3-三氟-丙醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲醯胺； 異噁唑-5-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(3,4-二氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-異菸鹼醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-(2-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-甲基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺； 3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻唑-4-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-苯甲醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺； 3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-3-甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-吡啶-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-乙醯基胺基-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-{[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺甲醯基}-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺； N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-羥基-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-羥基-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-醯胺；及 N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-苯甲醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之組合物，其中該式I化合物係N-[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合物，其中該式I化合物係以基於該組合物中該式I化合物之游離鹼之濃度約5 µg/mL至約300 µg/mL之量存在。
  14. 如請求項1至13中任一項之組合物，其中該至少一種非離子張力劑係選自包含以下之群：甘油；糖，例如葡萄糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、右旋糖、乳糖、麥芽糖、果糖、蔗糖及肌醇；羥基乙基澱粉，例如羥乙基澱粉(hetastarch)及戊澱粉(pentastarch)。
  15. 如請求項1至13中任一項之組合物，其中該至少一種非離子張力劑係右旋糖或海藻糖，較佳海藻糖。
  16. 如請求項1至15中任一項之組合物，其中該至少一種非離子張力劑係以該組合物之重量計約0.1%至約30%之量存在。
  17. 如請求項1至16中任一項之組合物，其中該組合物具有pH約2至約10，較佳約5至約7.5。
  18. 如請求項1至17中任一項之組合物，其中該組合物具有約250至約350 mOsmol/kg之滲透重量莫耳濃度(osmolality)。
  19. 如請求項1至18中任一項之組合物，其中該至少一種緩衝劑係選自包含以下之群：組胺酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽、二甲胂酸鹽(cacodylate)、bis-tris、馬來酸鹽、六氫吡嗪、MES (2-(N-嗎啉基)乙磺酸)、酒石酸鹽、乳酸鹽；琥珀酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；丙胺酸；咪唑；精胺酸及天冬醯胺酸。
  20. 如請求項1至19中任一項之組合物，其中該至少一種緩衝劑係組胺酸。
  21. 如請求項1至20中任一項之組合物，其中該組合物實質上不含鹽水。
  22. 如請求項1至21中任一項之組合物，其中該組合物含有組胺酸作為緩衝劑，及右旋糖或海藻糖作為非離子張力劑。
  23. 如請求項1至22中任一項之組合物，其中該組合物實質上不含磷酸鹽緩衝鹽水。
  24. 如請求項1至23中任一項之組合物，其進一步包含非離子表面活性劑，其中該非離子表面活性劑係聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，較佳地其中該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20。
  25. 如請求項1至23中任一項之組合物，其中該組合物實質上不含非離子表面活性劑，例如羧酸酯、聚乙二醇酯、乙氧基化脂肪族醇、聚氧乙烯表面活性劑、山梨醇酯、山梨醇酯之乙氧基化衍生物、脂肪酸之二醇酯及泊洛沙姆(poloxamer)，其中該聚氧乙烯表面活性劑包括聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，其亦稱為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯，Tween® 80)、聚山梨醇酯40 (聚氧乙烯去水山梨醇單棕櫚酸酯，Tween® 40)及聚山梨醇酯20 (聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯，Tween® 20)。
  26. 如請求項1至25中任一項之組合物，其用於注射至眼中，較佳地玻璃體內注射。
  27. 如請求項1至26中任一項之組合物，其中該活性成分係HCl鹽。
  28. 如請求項1至27中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於玻璃體液中具有半衰期t1/2 至少約1天，例如至少約3天，或至少約5天，或較佳地約7天或更長。
  29. 如請求項1至28中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於玻璃體液中具有t1/2 少於約40天，例如少於約30天、少於約20天。
  30. 如請求項1至27中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於玻璃體液中具有t1/2 介於約1天與約40天之間，例如介於約3天與約30天之間，或介於約5天與約20天之間。
  31. 如請求項1至30中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於視網膜中具有半衰期t1/2 至少約1天，例如至少約3天，或至少約5天，或較佳地約7天或更長。
  32. 如請求項1至31中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於視網膜中具有t1/2 少於約40天，例如少於約30天、少於約20天。
  33. 如請求項1至30中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於視網膜中具有t1/2 介於約1天與約40天之間，例如介於約3天與約30天之間，或介於約5天與約20天之間。
  34. 如請求項1至30中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於視網膜-脈絡膜複合體中具有半衰期t1/2 至少約1天，例如至少約3天，或至少約5天，或較佳地約7天或更長。
  35. 如請求項1至30或34中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於視網膜-脈絡膜複合體中具有t1/2 少於約40天，例如少於約30天、少於約20天。
  36. 如請求項1至30中任一項之組合物，其中在玻璃體內注射後，該活性成分於視網膜-脈絡膜複合體中具有t1/2 介於約1天與約40天之間，例如介於約3天與約30天之間，或介於約5天與約20天之間。
  37. 一種用於治療由血漿激肽釋放酶(kallikrein)介導之疾病或病況之方法，其包含向哺乳動物非經腸投與如請求項1至36中任一項之醫藥組合物。
  38. 如請求項37之方法，其中由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況係選自受損之視覺敏銳度、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性、糖尿病黃斑水腫、視網膜血管阻塞、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、大腦出血、高血糖患者之大腦出血、腎病變、心肌病變、神經病變、發炎性腸病、關節炎、發炎、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝血、心肺繞道手術期間之血液凝固，及外科手術後出血。
  39. 如請求項37之方法，其中由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況係選自受損之視覺敏銳度、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性、糖尿病黃斑水腫及視網膜血管阻塞。
  40. 如請求項37之方法，其中由血漿激肽釋放酶介導之疾病或病況係與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管滲透性或糖尿病黃斑水腫。
  41. 如請求項37至40中任一項之方法，其用於治療疾病狀態之微血管併發症。
  42. 如請求項37至41中任一項之方法，其中該非經腸投與係動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、皮下、靜脈內、注射至眼中、玻璃體內、玻璃體內注射或玻璃體腔內。
  43. 如請求項42之方法，其中該非經腸投與係玻璃體內注射。
  44. 如請求項37至43中任一項之方法，其中投與該組合物約每兩週一次至約每6個月一次，例如約一個月一次，或約每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次或每五個月一次。
  45. 如請求項37至44中任一項之方法，其中該方法涉及組合療法。
  46. 如請求項45之方法，其中該方法涉及視網膜之雷射治療。
  47. 一種用於製備如請求項1至36中任一項之組合物之方法，其包含以下步驟： (a) 製備至少一種非離子張力劑及至少一種緩衝劑於水中之溶液； (b) 將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽溶解於步驟(a)所製備之溶液中； 其中該至少一種非離子張力劑、該至少一種緩衝劑及該式I化合物係如請求項1中所定義。
  48. 如請求項47之方法，其中步驟(a)中所用之水係無菌注射用水。
  49. 如請求項47或48之方法，其進一步包含以下步驟： (c) 將至少一種非離子張力劑及至少一種緩衝劑之水溶液添加至步驟(b)所製備之溶液中。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其進一步包含以下步驟： (d) 對該溶液進行滅菌。
  51. 如請求項50之方法，其中步驟(d)中之滅菌係藉由無菌過濾實施。
  52. 一種用於製備如請求項1至36中任一項之組合物之方法，其包含將水添加至包含至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝劑及活性成分之非水性調配物中，其中該活性成分係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽；且 其中該至少一種非離子張力劑、該至少一種緩衝劑及該式I化合物係如請求項1中所定義。
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