JP2020528765A - 新規抗体およびTreg枯渇抗体と免疫刺激性抗体との併用 - Google Patents
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Abstract
Description
ADCPアッセイは、室温で10分間、5mMのCFSEで標的細胞を標識し、その後完全培地中で洗浄して行うことができる。次いで、CFSE標識化標的を希釈濃度のAbでオプソニン化し、その後96ウェルプレートで1:5のE:T比のBMDMと、37°Cで1時間共培養する。次いで、BMDMを室温で15分間、抗F4/80−アロフィコシアニンで標識し、PBSで2回洗浄する。プレートを氷上に保持し、ウェルを削ってBMDMを収集し、FACSCalibur(BD)を使用するフローサイトメトリーによって食作用を評価し、F4/80+細胞集団内のF4/80+CFSE+細胞の割合を決定する。
結果
抗4−1BB mAbの治療活性は、アイソタイプによって決定される
TNFRスーパーファミリーメンバーを標的とする免疫刺激性mAb活性が、抑制性FcγRIIBによって提供される架橋に依存することが、以前より確認されている。この要件が抗4−1BBに同様に適用されるかどうかを確認するために、他のmAb特異性について前述したように(17〜19)、rIgG2a抗4−1BB mAbのmIgG1およびmIgG2aキメラバージョンを生成した(インハウスで生成したLOB12.0(16))。LOB12.0mIgG1重鎖をコードするヌクレオチド配列は、配列番号179で示され、対応するアミノ酸配列は、配列番号180で示される。LOB12.0mIgG2a重鎖をコードするヌクレオチド配列は、配列番号181で示され、対応するアミノ酸配列は、配列番号182で示される。表面プラズモン共鳴およびフローサイトメトリーによる分析によって、mIgG2aが高い活性化FcγR対抑制性FcγR比(A:I)を有し、逆にmIgG1が低いA:Iを有する(図7A、(19、20))と、これらのmAbが期待されるmFcγR結合プロファイルを有し、両方のmAbが同等の4−1BB特異性および結合を保持した(図7Bおよび7C)ことが確認された。次いで、CT26結腸癌腫(図1A)およびNXS2神経芽細胞腫(図1B)を使用して確立した3つの異なる固形腫瘍モデルにおける、これらのマウス抗4−1BB mAbの治療可能性を評価した。抗CD40の研究(18、19、21)およびDR5を標的とする他のアゴニスト抗TNFRスーパーファミリーmAbについての発表された報告(22、23)とは顕著に対照的に、われわれの研究では、抗4−1BBは、高いA:I比のmIgG2a mAbは、相当な治療効果(すべてのモデルで80%の長期生存)を提供したが、低いA:I比のmIgG1バージョンはほとんど効果がなかった(0〜20%の生存率)。注目すべきことに、これらの設定で保護的であったのはmIgG2a mAbであったが、その治療効果は、依然としてCD8+T細胞に依存しており(図8)、腫瘍の再チャレンジ実験で決定されたように、長期的な生産的抗腫瘍免疫をもたらした。これらの結果は、mIgG2a抗4−1BBの保護効果は、適応性抗腫瘍免疫応答を通じて媒介されるが、このmAbは、抗CD40 mAbとは対照的に、FcγRIIBに依存しない様式で生じる分子機序を利用することを示唆している。
腫瘍モデルで得られた結果、および抗4−1BB mAbの効果を媒介するCD8+T細胞の重要な役割を実証する以前の研究を考慮して、インビトロおよびインビボのT細胞集団で、アイソタイプに依存する抗4−1BB mAb活性を確認しようと努めた。インビトロT細胞共刺激アッセイ(図2A)を使用すると、mIgG1のみが、アゴニスト活性を実証し、mIgG2a(上記で使用したのと同じ抗体)では実証されなかった。これは、公開されている他の結果(18、19)と一致している。mIgG1の共刺激活性は、T細胞培養アッセイにおいてTreg細胞とは無関係であり、この抗4−1BB mAbはエフェクターT細胞上の4−1BBの標的化を通じてその効果を媒介することを示唆している。最後に、mIgG1の共刺激活性は、mIgG2aの添加によって無効化され、両方のmAb変異体が、同様の結合力で結合し、エフェクターT細胞上の4−1BBへの結合を競合することを実証した(図2B)。これらのインビトロ結果は、内因性(図2C)およびOT1 T細胞トランスファー環境(図8A)の両方で、モデル抗原OVAを用いたインビボ免疫モデルを使用して確認された。この背景では、mIgG1の優れたアゴニスト活性は、抗CD40 mAbについて以前に示したように(18、19、24、25)、抑制性FcγRIIB(図2C、図9A)に依存した。最後に、2つの免疫モデル(NXS2ペプチドおよびB16−sFlt3L−Ig、それぞれ図2Dおよび図9B)では、mIgG1およびmIgG2aアイソタイプ抗体は、等しく治療効果があった(図2Dおよび図9B)。注目すべきは、IgG2aではなくmIgG1の有効性が、ワクチン接種の非存在下で無効化されたことであり、mIgG2aではなくmIgG1が免疫活性化に依存する機序、おそらくFcγRIIB架橋を通じて動作することが確認された(図2D)。
腫瘍内Tregが、4−1BBを発現することが確認されたため、CT26腫瘍モデルを使用して、抗4−1BB mAbの潜在的な役割および相対的枯渇能力を決定した。データは、野生型マウスでは、mIgG2a mAbが腫瘍内Tregを効率的に欠失させたが、mIgG1変異体(上記で使用したのと同じ抗体(図4A))は効果がなかったことを実証している。この枯渇効果は腫瘍に制限され、活性化FcγR複合体の重要な構成成分である共通のγ鎖の発現に依存していた。さらに、FcγRIIBノックアウトマウスでは、mIgG1 mAbの枯渇活性が、mIgG2aのものと同様のレベルに向上され、これらのmAbの枯渇効率が、FcγRのA:I比と密接に関連しており、FcγR発現の変化を通じて枯渇効力を操作することができることが実証された。次に、これらのマウスで腫瘍浸潤性CD8 T細胞の活性化を観察することができるかどうかを決定しようと努め、WT腫瘍を有するマウスでのmIgG1 mAbの有効性はなかったにも関わらず、抗4−1BB mIgG1 mAbの投与によって、Ki−67陽性によって監視されるように、CD8 T細胞の増殖に明らかかつ有意な増加をもたらしたことを観察した(図4B)。mIgG2aアイソタイプもCD8活性化の増加を誘発したが、これはmIgG1よりも有意に少なかった。これらのデータは、おそらくCT26腫瘍モデルにおけるTregの優勢な役割を実証しており、Treg抑制を除去せずに野生型マウスでmIgG1を用いてCD8応答を誘導することは、生産的な抗腫瘍応答を誘導するには不十分であることを示唆している。
抗4−BB mAbのアイソタイプ変異体の治療活性が異なる機序を介して生じることを実証している結果は、併用が治療効果を向上する可能性を示した。しかしながら、Treg細胞(mIgG2a)の枯渇および共刺激(mIgG1)の送達は、いずれもFcγRの結合に依存しており、競合的な様式に起因して依存するように思われるため、同時投与ではなく順次投与が最適であり得ると推測した。したがって、次の(上記で使用したのと同じ抗体の)抗4−1BB mIgG2aとmIgG1 mAbとの同時投与および順次投与に続く治療効果を比較した。以前に観察されたように、mIgG1ではなくmIgG2a変異体が単剤として活性であった。mIgG2aとmIgG1抗4−1BB mAbとの同時投与は、mIgG2a単剤治療と比較して、腫瘍サイズの増加(図5A)および腫瘍のないマウスの数の低減(図5B)によって示されるように、治療有効性の低減をもたらした。顕著に対照的に、最初にTreg細胞を欠失させるためのmIgG2a、続いて共刺激を提供するアゴニストmIgG1の順次送達は、いずれかの抗体変異体単独での単剤治療と比較して、腫瘍成長阻害、および腫瘍のないマウスの数の向上の両方を改善した(図5AおよびB)。これらの知見は、FcγRに依存する免疫調節性mAbの治療有効性が順次投与によって最適化することができることを実証した。重要なことに、この知見はまた、Treg枯渇が、特にFcgR非競合的な様式で使用されると、抗4−1BBを超えて免疫刺激性抗体を改善する幅広い有用性を有し得ることも示した。
Treg枯渇およびアゴニズム/免疫抑制の放出の最適な組み合わせを通じて、いずれかの機序単独よりも良好な応答を達成できることが実証されたため、単一mAbの操作を通じてこれらの複数の機序を送達可能であることを実証しようと努めた。mAbが媒介するTreg枯渇および免疫刺激性アゴニズムは、異なり競合するFcγRの要件を有するという観察を考慮し、ヒトIgG2ヒンジ領域が、抗TNFRスーパーファミリーメンバーmAbにFcγRに依存しないアゴニスト特性を提供可能であるという以前の知見(25)を利用しようと努めた。ここで、以前に詳述したように(25)、ヒトIgG2領域を抗4−1BBのマウスmIgG2a定常領域にクローニングし、次いでヒンジをアゴニズム向上「B」形態に偏らせて、抗4−1BB mIgG2a/h2Bを作製した(図6A)。LOB12.0 mKappaをコードするヌクレオチド配列は、配列番号183で示され、対応するアミノ酸配列は、配列番号184で示される。LOB12.0 HuIgGhinge2.mIgG2aFc(mIgG2a/h2B)をコードするヌクレオチド配列は、配列番号185で示され、対応するアミノ酸配列は、配列番号186で示される。LOB12ヒトカッパをコードするヌクレオチド配列は、配列番号187で示され、対応するアミノ酸配列は、配列番号188で示される。T細胞増殖についてインビトロで試験すると、mIgG2a/h2Bは、FcγR結合プロファイルが変化していないにも関わらず(図11)、mIgG2a親と比較してアゴニスト活性が有意に向上した(図6B)。この向上したアゴニスト活性にも関わらず、操作されたmAbはまた、BMDMおよび4−1BB発現標的細胞を使用して、インビトロで強力な貪食能力を保持し(図6C)、FcγR要件に競合することなくアゴニストおよび枯渇の両方の可能性を備えた試薬を生成したことを実証している。最後に、このmAbをEG7腫瘍モデルの親mIgG2aと比較し、二重活性mIgG2a/h2Bが、親mIgG2aと同等の強力なTreg枯渇能力を有するが、CD8/Treg比の向上をもたらす顕著なCD8刺激能力も有することを見出した(図6D)。この向上した二重活性mAbはまた、標準のmIgG2aの60%と比較して、治療されたマウスの100%を治癒する大きな治療可能性も示した(図6E)。これらのデータは、枯渇およびアゴニズムを最適に媒介するように単一mAbを操作し、この向上した二重活性を通じてより良好な療法を送達することができることを初めて実証している。
多様なインビトロおよびインビボモデルで、抗TNFRスーパーファミリーmAbが、アゴニスト効果を誘発するために効率的な架橋を必要とすることが確認されており、ほとんどのmAbでこれは抑制性FcγR結合によって最も良好に提供される(8、9、18、19、23、32、33)。これらの知見にも関わらず、かかるアゴニストの結合が固形腫瘍環境におけるこれらのmAbの治療活性に寄与する作用の主要な機序であるかどうかは明らかではない。それぞれ、高いおよび低い活性化:抑制性FcγR比を有し、結果的に良好な枯渇およびアゴニストである可能性を有するmIgG2aおよびmIgG1アイソタイプ抗4−1BB mAbを使用することに対するこの疑問について調査した(10)。
配列番号179−LOB12.0 mIgG1重鎖をコードするヌクレオチド配列。
動物および細胞。マウスは、地元の施設で飼育され維持された。使用された遺伝子改変系統は、OT1 TCRトランスジェニックC57BL/6マウス(Dr.Matthias Merkenschlager,Imperial College,London,U.K.)、Foxp3−GFP、γ鎖KO、FcγRIIB KO、およびFcγRヌル(γ鎖KOxFcγRIIB KO)であった。マウスは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および/またはフローサイトメトリーによって確認された遺伝子型との交配によって入手した。CT26結腸癌腫(16)、NXS2神経芽腫(41)、B16 Flt3vaxメラノーマ(42)、およびEG7胸腺腫(43)モデルについては、すべて以前に説明されている。
材料および方法
動物および細胞
マウスは、ホームオフィスのガイドラインに従って、地元の施設で飼育および維持した。10〜12週齢の雌のBALB/cおよびC57 bl6マウスは、Taconic(Bomholt,Denmark)から供給され、地元の動物施設で維持した。原発腫瘍細胞を用いる異種移植研究のために、6〜8週齢の雌のBALB/cおよびC57 bl6マウスに、それぞれ同系の腫瘍細胞株CT26およびTH03を移植した。
臨床サンプルの使用に関する倫理的承認は、Skane大学病院の倫理委員会から取得した。インフォームドコンセントは、ヘルシンキ宣言に従って提供した。サンプルは、LundのSkane大学病院の婦人科および腫瘍科を通じて入手した。単離した単一細胞懸濁液として腹水を評価した。腫瘍材料を小片に切断し、37℃で20分間、DNase I(Sigma Aldrich)およびリベラーゼ(商標)(Roche Diagnostics)を含むR10で培養した。残りの組織は、機械的に破砕し、細胞懸濁液と一緒に70μmのセルストレーナーを通した。腹水および腫瘍から単離した細胞を染色した。FACSVerseを使用してデータ収集を実施し、FlowJoを使用してデータを分析した。
細胞培養は、補充したRPMI(2mMのグルタミン、1mMのピルビン酸、100IU/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、ならびに10%のFBSを含有するRPMI(Life TechnologiesのGIBCO)で実施した。ヒト末梢CD4+T細胞を、MACS CD4 T細胞単離キット(Miltenyi Biotec,UK)を使用する陰性選択によって精製した。
次の抗体および試薬を使用した:精製抗CD3(UCHT1、R&D Systems)、精製抗CD28(CD28.2、BioLegend)、KIOVIG(Baxalta,Lessines,Belgium)、Fixable Viability Dye eFluor780(eBioscience,San Diego,CA)。Cell Trace CFSE(DMSO中に溶解)およびヨウ化プロピジウムは、Life Technologies(Carlsbad,CA)から入手した。
次の試薬を使用して、ヒトリンパ球を染色した:CD4−BV510(RPA−T4)、CD25−BV421(M−A251)、抗CD127−FITC(HIL−7R−M21)、Ox40−PE(ACT35)、41BB−PE(4B4−1)、ICOS−PE(DX29)、GITR−PE(621)、PD−1−PE(MIH4)、CTLA−4−PE(BNI3)、CD4−APC(RPA−T4)、CD8−APC(RPA−T8)、マウスIgG1、κアイソタイプ対照−PE(MOPC−21)、マウスIgG2aアイソタイプ、κ対照−PE(G155−178)、マウスIgG2bアイソタイプ、κ対照−PE(27−53、すべてBD Biosciencesから)、TNFRII−PE(FAB226P、R&D Systems)。
次の試薬を使用して、マウスリンパ球を染色した:CD4−BV510(RM4−5)、CD25−BV421(7D4)、CD8−Alexa 488(53−6.7、BD)、Ox40、41BB、TNFRII、ICOS、GITR、PD−1、CTLA−4、FITC陰性対照(scFv、BioInventインハウス生成)。
フローサイトメトリーは、標準的な手順に従って実施した。死細胞(ヨウ化プロピジウム+として同定、またはFixable Viability Dye eFluor780を使用)および細胞凝集体は、すべての分析から除外した。蛍光抱合mAbは、BD Biosciences、eBiosciences、BioLegendから購入したか、インハウスで作製した。FACSVerse(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)でデータ収集を実施し、FlowJoソフトウェア(Tree Star,Ashland,OR)で分析した。遺伝子発現分析のために、FACSAria(BD Biosciences)を使用して細胞を選別した。インハウスで生成したscFvでの染色は、インハウスのAlexa 647標識化脱グリコシル化抗Hisタグ抗体(AD1.1.10,R&D Systems)で検出した。T細胞のCFSE標識は、製造業者の指示に従って実施した。
ADCCアッセイは、2つの方法で実施した:a)GFP(Conkwest,San Diego,CAから購入)24と共にCD16−158V対立遺伝子を発現するように安定的にトランスフェクトしたNK−92細胞株を使用して、ADCCアッセイを実施した。CD4+T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を使用して、健康なドナーの末梢血からCD4+標的T細胞を単離した。37°Cで2日間、細胞を、CD3/CD28ダイナビーズ(Life Technologies,Thermo Fisher)および50ng/mlのrh IL−2(R&D Systems)で刺激した。4℃で30分間、標的細胞を0.1〜10μg/mlのmABと事前培養し、その後NK細胞と混合した。細胞を、2:1のエフェクター:標的細胞比で、10mMのHEPES緩衝液、1mMのピルビン酸ナトリウム、および10%のFBS低IgGを含有するRPMI1640+GlutaMAX培地(Invitrogen)で4時間培養した。溶解は、フローサイトメトリーによって決定した。端的には、培養の最後に、細胞懸濁液を、4°Cの暗所で20分間、10nMのSYTOX Red死細胞染色(Invitrogen)またはFixable Viability Dye eFluor780(eBioscience)とともに、BV510抱合抗CD4で染色し、次いで細胞をFACSVerse(BD Biosciences)を使用して分析した。b)
標的細胞をカルセインAMで標識し、続いて希釈濃度のAbを添加した。標的細胞を、50:1のE:T比のヒトPBMCと37°Cで4時間共培養した。プレートを400 3gで5分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清を白色の96ウェルプレートに移した。カルセイン放出は、485nmの励起波長および530nmの発光波長を使用するVarioskan(Thermo Scientific)を使用して測定した。最大放出の割合は、次のように計算した:最大放出%=(サンプル/トリトン処理)*100。
完全培地で洗浄する前に、標的細胞を室温で10分間、5mMのCFSEで標識した。次いで、CFSE標識化標的を希釈濃度のAbでオプソニン化し、その後96ウェルプレートで1:5のE:T比のBMDMと、37°Cで1時間共培養した。次いで、BMDMを室温で15分間、抗F4/80−アロフィコシアニンで標識し、PBSで2回洗浄した。プレートを氷上に保持し、ウェルを削ってBMDMを収集し、FACSCalibur(BD)を使用するフローサイトメトリーによって食作用を評価し、F4/80+細胞集団内のF4/80+CFSE+細胞の割合を決定した。
抗体のアゴニスト活性は、2つのプロトコルを使用して試験した:a)抗体を室温で1時間、IgG:F(ab’)2のモル比=1.5:1の、F(ab’)2ヤギ抗ヒトIgG、Fcg断片特異性またはF(ab’)2ヤギ抗マウスIgG、Fcg断片特異性と架橋させた。1×105のMACS精製ヒトCD4+T細胞を、CFSE標識し、プレート結合抗CD3(0.5μg/ml)および4μg/mlの可溶性架橋IgGで37°Cで3日間刺激し、その後分析した。b)細胞培養は、37°Cの5%のCO2中で、10%ウシ胎児血清、グルタミン(2mM)、ピルビン酸(1mM)、ペニシリン、およびストレプトマイシン(100IU/mL)を補充したRPMI1640培地(GibcoTM)で行った。未使用のPBMCを、2mMのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した。次いで、Romer et al(51)によって記載されているように、PBMCを、mAb刺激性アッセイの48時間前に、24ウェルプレート中の1x107細胞/mLと培養した。PBMC刺激用に、丸底96ウェルプレートに、PBS中0.01/mLのOKT3抗体(インハウス)で4時間ウェットコーティングし、その後過剰な抗体を廃棄し、プレートをPBSで洗浄した。1X105のPBMC/ウェルをプレートに移し、5μg/mLの試験mAb(抗4−1BB、抗OX40 mAb)で刺激した。刺激後4または5日目に、細胞を抗CD8−APC(BioLegend)および抗CD4−PE(インハウス)で標識し、増殖をFACSCalibur(BD Biosciences)でCFSE希釈によって評価した。
ヒト受容体(hox40、R&D Systems、h41BB、インハウス生産)を96ウェルプレート(Lumitrac 600 LIA plate,Greiner)に1pmole/ウェルでコーティングした。洗浄後、mAbs(10μg/ml〜0.01μg/ml)を1時間結合させた。リガンドを5nMで添加し(hox40−L、h41BB−L、R&D Systems)、プレートをさらに15分間培養した。洗浄後、結合したリガンドをビオチン化抗体(抗hox40−L、抗h41BB−L、R&D Systems)で検出し、続いて中間洗浄してストレプトアビジン−HRP(Jackson ImmunoResearch)を検出した。Super Signal ELISA Pico(Thermo Scientific)を基質として使用し、Tecan Ultra Microplate readerを使用してプレートを分析した。
CD4+CD25+標的細胞およびCD4+CD25非標的細胞を、腫瘍を有するマウス(CT26およびTH03)のリンパ節から選別した。CD3非標的細胞は、健康なC57/Bl6およびBalb/cマウスの脾臓から選別した。CD8+T細胞は、健康なBalb/cマウスの脾臓から単離した。すべてのサンプルからのRNAは、製造元の指示に従ってMacherey−Nagel(Dueren,Germany)のRNA単離Midiキットで調製した。単離したRNAは増幅し、Lund大学統合生物学Swegeneセンター(SCIBLU)(Sweden)のAffymetrix Mouse Gene 2.0STアレイへのハイブリダイゼーション用に調製した。データ分析は、標準的な方法に従ってSCIBLUで実施した。
次に、本発明の異なる実施形態の項目別リストを提示する。
1.癌の治療に使用するためのTreg枯渇抗体分子であって、免疫刺激性抗体分子と順次投与され、Treg枯渇抗体分子が免疫刺激性抗体分子の投与の前に投与される、Treg枯渇抗体分子。
2.当該免疫刺激性抗体分子が、CD8活性化および/またはCD8増強抗体分子である、実施形態1に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
3.癌が、固形腫瘍である、実施形態1または2に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
4.固形腫瘍が、肉腫、癌腫、リンパ腫、および卵巣癌からなる群から選択される、実施形態3に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
5.固形腫瘍が、扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、または卵巣癌である、実施形態3に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
6.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、完全サイズ抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、実施例1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
7.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、ヒトまたはヒト化抗体である、実施形態1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
8.当該Treg枯渇抗体分子が、ヒトIgG1抗体である、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
9.当該Treg枯渇抗体分子が、少なくとも1つの活性化FcγRへの改善された結合のために操作されたヒトIgG1抗体分子である、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
10.当該Treg枯渇抗体分子が、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)に属する標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
11.当該Treg枯渇抗体分子が、4−1BB、OX40、およびTNFR2からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子である、実施形態10に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
12.当該Treg枯渇抗体分子が、GITR、ICOS、CTLA−4、およびCD25から選択される標的に特異的に結合する抗体分子である、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
13.当該Treg枯渇抗体分子が、抗4−1BBモノクローナル抗体分子である、実施形態11に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
14.Treg枯渇抗体分子が、配列番号1〜6から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列9〜14から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列17〜22から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列25〜30から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列33〜38から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列41〜46から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列49〜54から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列57〜62から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列65〜70から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号153〜158から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号163〜168から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態13に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
15.Treg枯渇抗体分子が、配列番号1〜6、配列番号9〜14、配列番号17〜22、配列番号25〜30、配列番号33〜38、配列番号41〜46、配列番号49〜54、配列番号57〜62、配列番号65〜70、配列番号153〜158、および配列163〜168を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態14に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
16.Treg枯渇抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態14または15に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
17.Treg枯渇抗体分子が、配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態14〜16のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
18.Treg枯渇抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、ならびに配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169および170を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態14〜17のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
19.当該Treg枯渇抗体が、ヒト抗OX40モノクローナル抗体分子である、実施形態11に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
20.Treg枯渇抗体分子が、配列番号73〜78、81〜86、89〜94、97〜102 105〜110、113〜118、121〜126、129〜134、137〜142、145〜150、および171〜176から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態19に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
21.Treg枯渇抗体分子が、配列番号配列番号73〜78、配列番号81〜86、配列番号89〜94、配列番号97〜102、配列番号105〜110、配列番号113〜118、配列番号121〜126、配列番号129〜134、配列番号137〜142、配列番号145〜150、および配列番号177〜178を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態20に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
22.Treg枯渇抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態20または21に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
23.Treg枯渇抗体分子が、配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態20〜22のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
24.Treg枯渇抗体分子が、配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177および178を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態20〜23のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
25.当該Treg枯渇抗体分子が、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、およびニューロピリン−1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
26.免疫刺激性抗体分子が、ヒトIgG2抗体またはヒトIgG4抗体分子である、実施形態1〜25のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
27.免疫刺激性抗体分子が、ヒトIgG2b抗体分子である、実施形態26に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
28.免疫刺激性抗体分子が、活性化Fcガンマ受容体を上回る、ヒトFcγRIIBへの向上した結合のために操作されている、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
29.免疫刺激性抗体分子が、4−1BB、OX40、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、PD−1、およびPDL1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体である、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
30.免疫刺激性抗体分子が、抗4−1BB抗体分子である、実施形態29に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
31.免疫刺激性抗体分子が、配列1〜6、9〜14、17〜22、25〜30、33〜38、41〜46、49〜54、57〜62、65〜70、153〜158、および163〜168から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態30に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
32.免疫刺激性抗体分子が、配列番号1〜6、配列番号9〜14、配列番号17〜22、配列番号25〜30、配列番号33〜38、配列番号41〜46、配列番号49〜54、配列番号57〜62、配列番号65〜70、配列番号:153−158およびSEQ。番号163〜168を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態31に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
33.免疫刺激性抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態31または32に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
34.免疫刺激性抗体分子が、配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態31〜33のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
35.免疫刺激性抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、ならびに配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列NO:159および160、およびSEQ番号169および170を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態31〜34のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
36.免疫刺激性抗体分子が、抗OX40抗体分子である、実施形態29に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
37.免疫刺激性抗体分子が、配列番号73〜78、81〜86、89〜94、97〜102 105〜110、113〜118、121〜126、129〜134、137〜142、145〜150、および171〜176から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態36に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
38.免疫刺激性抗体分子が、配列番号73〜78、配列番号81〜86、配列番号89〜94、配列番号97〜102、配列番号105〜110、配列番号113〜118、配列番号121〜126、配列番号129〜134、配列番号137〜142、配列番号145〜150、および配列番号171〜176を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態37に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
39.免疫刺激性抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態37または38に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
40.免疫刺激性抗体分子が、配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態37〜39のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
41.免疫刺激性抗体分子が、配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177〜178を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態37〜40のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
42.免疫刺激性抗体分子が、ヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、ヒト抗PDL1モノクローナル抗体分子、またはヒト抗CTLA−4モノクローナル抗体分子である、実施形態29に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
43.免疫刺激性抗体分子が、ニボルマブおよびペンブロリズマブからなる群から選択されるヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、または抗PDL1抗体アテゾリズマブ、またはイピリムマブおよびトレミリムマブからなる群から選択される抗CTLA−4抗体である、実施形態42に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
44.配列1〜6、9〜14、17〜22、25〜30、33〜38、41〜46、49〜54、57〜62、65〜70、153〜158、および163〜168から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、抗4−1BB抗体分子。
45.配列番号1〜6、配列番号9〜14、配列番号17〜22、配列番号25〜30、配列番号33〜38、配列番号41〜46、配列番号49〜54、配列番号57〜62、配列番号65〜70、配列番号153〜158、および配列番号163〜168を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態44に記載の抗4−1BB抗体分子。
46.配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態44または45に記載の抗4−1BB抗体分子。
47.配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態44〜46のいずれか一項に記載の抗4−1BB抗体分子。
48.配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169〜170を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態44〜47のいずれか一項に記載の抗4−1BB抗体分子。
49.完全長IgG抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、実施形態44〜48のいずれか一項に記載の抗4−1BB抗体分子。
50.完全長IgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG4、およびそれらのFc操作変異体からなる群から選択される、実施形態49に記載の抗4−1BB抗体分子。
51.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、ヒトまたはヒト化抗体である、実施形態44〜50のいずれか一項に記載の抗4−1BB抗体分子。
52.配列番号73〜78、81〜86、89〜94、97〜102、105〜110、113〜118、121〜126、129〜134、137〜142、145〜150、および171〜176から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、抗OX40抗体分子。
53.配列番号73〜78、配列番号81〜86、配列番号89〜94、配列番号97〜102、配列番号105〜110、配列番号113〜118、配列番号121〜126、配列番号129〜134、配列番号137〜142、配列番号145〜150、および配列番号171〜176を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態52に記載の抗OX40抗体分子。
54.配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態52または53に記載の抗OX40抗体分子。
55.配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態52〜54のいずれか一項に記載の抗OX40抗体分子。
56.配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177および178を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態52〜55のいずれか一項に記載の抗OX40抗体分子。
57.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、完全長IgG抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、実施形態52〜56のいずれか一項に記載の抗OX40抗体分子。
58.完全長IgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG4、およびそれらのFc操作変異体からなる群から選択される、実施形態57に記載の抗OX40抗体分子。
59.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、ヒトまたはヒト化抗体である、実施形態52〜58のいずれか一項に記載の抗OX40抗体分子。
60.実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
61.実施形態60に記載の核酸を含む、ベクター。
62.実施形態61に記載のベクターを含む、宿主細胞。
63.薬に使用するための実施形態44〜59のいずれか一項に記載の、抗体。
64.実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
65.癌の治療に使用するための実施形態63に記載の抗体、または実施形態64に記載の医薬組成物。
66.癌が、固形腫瘍である、実施形態65に記載の抗体または医薬組成物。
67.固形腫瘍が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態66に記載の抗体または医薬組成物。
68.固形腫瘍が、扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、または卵巣癌である、実施形態67に記載の抗体または医薬組成物。
69.実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体、または実施形態44〜51のいずれか一項に記載の抗体および実施形態52〜59のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
70.医薬組成物が、癌の治療用である、実施形態44〜59のいずれか1つに記載の抗体または実施形態69に記載の医薬組成物。
71.癌が、固形腫瘍である、実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体または実施形態70に記載の医薬組成物。
72.固形腫瘍が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体または実施形態71に記載の医薬組成物。
73.固形腫瘍が、扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、または卵巣癌である、実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体または実施形態72に記載の医薬組成物。
74.癌の治療に使用するための医薬組成物の製造のための実施形態44〜59のいずれか一項に記載の抗体の使用。
75.癌が、固形腫瘍である、実施形態74に記載の使用。
76.固形腫瘍が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態75に記載の使用。
77.固形腫瘍が、扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、または卵巣癌である、実施形態76に記載の使用。
78.対象における癌を治療するための方法であって、Treg枯渇抗体分子が対象に投与され、Treg枯渇抗体分子の投与と順次、免疫刺激性抗体分子が投与される、方法。
79.当該免疫刺激性抗体分子が、CD8活性化および/またはCD8増強抗体分子である、実施形態78に記載の方法。
80.癌が、固形腫瘍である、実施形態78または79に記載の方法。
81.固形腫瘍が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態80に記載の方法。
82.固形腫瘍が、扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、または卵巣癌である、実施形態81に記載の方法。
83.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、完全長IgG抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、実施形態78〜82のいずれか一項に記載の方法。
84.完全長IgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG4、およびそれらのFc操作変異体からなる群から選択される、実施形態83に記載の方法。
85.当該Treg枯渇抗体分子および/または当該免疫刺激性抗体分子が、ヒトまたはヒト化抗体である、実施形態78〜84のいずれか一項に記載の方法。
86.当該Treg枯渇抗体分子が、ヒト抗IgG1抗体である、実施形態78〜85のいずれか一項に記載の方法。
87.当該Treg枯渇抗体分子が、少なくとも1つの活性化FcγRへの改善された結合のために操作されたヒトIgG1抗体分子である、実施形態78〜86のいずれか一項に記載の方法。
88.当該Treg枯渇抗体分子が、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)に属する標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、実施形態78〜87のいずれか一項に記載の方法。
89.当該Treg枯渇抗体分子が、4−1BB、OX40、およびTNFR2からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子である、実施形態88に記載の方法。
90.当該Treg枯渇抗体分子が、抗4−1BBモノクローナル抗体分子である、実施形態87に記載の方法。
91.Treg枯渇抗体分子が、配列1〜6、9〜14、17〜22、25〜30、33〜38、41〜46、49〜54、57〜62、65〜70、153〜158、および163〜168から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態89に記載の方法。
92.Treg枯渇抗体分子が、配列番号1〜6、配列番号9〜14、配列番号17〜22、配列番号25〜30、配列番号33〜38、配列番号41〜46、配列番号49〜54、配列番号57〜62、配列番号65〜70、配列番号153〜158、および配列番号163〜168を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態91に記載の方法。
93.Treg枯渇抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態91または92に記載の方法。
94.Treg枯渇抗体分子が、配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態91〜93のいずれか一項に記載の方法。
95.Treg枯渇抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、ならびに配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169〜170を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態91〜94のいずれか一項に記載の方法。
96.当該Treg枯渇抗体が、ヒト抗OX40モノクローナル抗体分子である、実施形態89に記載の方法。
97.Treg枯渇抗体分子が、配列番号73〜78、81〜86、89〜94、97〜102 105〜110、113〜118、121〜126、129〜134、137〜142、145〜150、および171〜176から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態96に記載の方法。
98.Treg枯渇抗体分子が、配列番号73〜78、配列番号81〜86、配列番号89〜94、配列番号97〜102、配列番号105〜110、配列番号113〜118、配列番号121〜126、配列番号129〜134、配列番号137〜142、配列番号145〜150、および配列番号171〜176を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態97に記載の方法。
99.Treg枯渇抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態96〜98のいずれか一項に記載の方法。
100.Treg枯渇抗体分子が、配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態96〜99のいずれか一項に記載の方法。
101.Treg枯渇抗体分子が、配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177および178を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態96〜100のいずれか一項に記載の方法。
102.当該Treg枯渇抗体分子が、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、およびニューロピリン−1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、実施形態78〜87のいずれか一項に記載の方法。
103.免疫刺激性抗体分子が、ヒトIgG2抗体またはヒトIgG4抗体分子である、実施形態78〜102のいずれか一項に記載の方法。
104.免疫刺激性抗体分子が、ヒトIgG2b抗体分子である、実施形態103に記載の方法。
105.免疫刺激性抗体分子が、活性化Fcガンマ受容体を上回る、ヒトFcγRIIBへの向上した結合のために操作されている、実施形態78〜104のいずれか一項に記載の方法。
106.免疫刺激性抗体分子が、4−1BB、OX40、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、PD−1、およびPDL1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体である、実施形態76〜105のいずれか一項に記載の方法。
107.免疫刺激性抗体分子が、抗4−1BB抗体分子である、実施形態106に記載の方法。
108.免疫刺激性抗体分子が、配列1〜6、9〜14、17〜22、25〜30、33〜38、41〜46、49〜54、57〜62、65〜70、153〜158、および163〜168から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態107に記載の方法。
109.免疫刺激性抗体分子が、配列番号1〜6、配列番号9〜14、配列番号17〜22、配列番号25〜30、配列番号33〜38、配列番号41〜46、配列番号49〜54、配列番号57〜62、配列番号65〜70、配列番号153〜158、および配列番号163〜168を含む抗体分子からなる群から選択される、108に記載の方法。
110.免疫刺激性抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態107〜109のいずれか一項に記載の方法。
111.免疫刺激性抗体分子が、配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態107〜110のいずれか一項に記載の方法。
112.免疫刺激性抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、または配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169および170を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態107〜111のいずれか一項に記載の方法。
113.免疫刺激性抗体分子が、抗OX40抗体分子である、実施形態106に記載の方法。
114.免疫刺激性抗体分子が、配列番号73〜78、81〜86、89〜94、97〜102 105〜110、113〜118、121〜126、129〜134、137〜142、145〜150、および171〜176から選択されるCDRのうちの1つ以上を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態113に記載の方法。
115.免疫刺激性抗体分子が、配列番号73〜78、配列番号81〜86、配列番号89〜94、配列番号97〜102、配列番号105〜110、配列番号113〜118、配列番号121〜126、配列番号129〜134、配列番号137〜142、配列番号145〜150、および配列番号171〜176を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態114に記載の方法。
116.免疫刺激性抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態113〜115のいずれか一項に記載の方法。
117.免疫刺激性抗体分子が、配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態113〜116のいずれか一項に記載の方法。
118.免疫刺激性抗体分子が、配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177および178を含む抗体分子からなる群から選択される、実施形態113〜117のいずれか一項に記載の方法。
119.免疫刺激性抗体分子が、ヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、ヒト抗PDL1モノクローナル抗体分子、またはヒト抗CTLA−4モノクローナル抗体分子である、実施形態106に記載の方法。
120.免疫刺激性抗体分子が、ニボルマブおよびペンブロリズマブからなる群から選択されるヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、または抗PDL1抗体アテゾリズマブ、またはイピリムマブおよびトレミリムマブからなる群から選択される抗CTLA−4抗体である、実施形態119に記載の方法。
121.本明細書の説明、実施例および/または図に記載の使用、方法、抗体、核酸、ベクター、宿主細胞、または医薬組成物。
上記の本文では、次の出版物を参照しているが、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
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Claims (81)
- 癌の治療に使用するためのTreg枯渇抗体分子であって、免疫刺激性抗体分子と順次投与され、前記Treg枯渇抗体分子が前記免疫刺激性抗体分子の投与の前に投与される、Treg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、CD8活性化および/またはCD8増強抗体分子である、請求項1に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記癌が、肉腫、癌腫、リンパ腫、および卵巣癌からなる群から選択される固形腫瘍、ならびに/または扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、もしくは卵巣癌からなる群から選択される固形腫瘍などの固形腫瘍である、請求項1または2に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子および/または前記免疫刺激性抗体分子が、完全サイズ抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、任意選択的に、少なくとも1つの活性化FcγRへの改善された結合のために操作され得るヒトIgG1抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)に属する標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、4−1BB、OX40、およびTNFR2からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子である、請求項6に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、GITR、ICOS、CTLA−4、CD25、およびニューロピリン−1から選択される標的に特異的に結合する抗体分子である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、抗4−1BBモノクローナル抗体分子である、請求項7に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号1〜6から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号9〜14から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号17〜22から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号25〜30から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号33〜38から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号41〜46から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号49〜54から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号57〜62から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号65〜70から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号153〜158から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号163〜168から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項9に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項10に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、または配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159〜160、ならびに配列番号169〜170を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項10または11に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記Treg枯渇抗体が、ヒト抗OX40モノクローナル抗体分子である、請求項7に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号73〜78から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号81〜86から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号89〜94から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号97〜102から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号105〜110から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号113〜118から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号121〜126から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号129〜134から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号137〜142から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号145〜150から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号171〜176から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項13に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項14に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、任意選択的に、活性化Fcガンマ受容体を上回る、ヒトFcγRIIBへの向上した結合のために操作され得るヒトIgG2抗体またはヒトIgG4抗体分子である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、任意選択的に、活性化Fcガンマ受容体を上回る、ヒトFcγRIIBへの向上した結合のために操作され得るヒトIgG2b抗体分子である、請求項16に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、4−1BB、OX40、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、PD−1、およびPDL1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、抗4−1BB抗体分子である、請求項18に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号1〜6から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号9〜14から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号17〜22から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号25〜30から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号33〜38から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号41〜46から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号49〜54から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号57〜62から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号65〜70から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号153〜158から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号163〜168から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項19に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項20に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 免疫刺激性抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、ならびに配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169および170を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項20または21に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、抗OX40抗体分子である、請求項18に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号73〜78から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号81〜86から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号89〜94から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号97〜102から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号105〜110から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号113〜118から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号121〜126から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号129〜134から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号137〜142から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号145〜150から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号171〜176から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項23に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項24に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177〜178を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項24または25に記載の使用のためのTreg枯渇抗体。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、ヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、ヒト抗PDL1モノクローナル抗体分子、またはヒト抗CTLA−4モノクローナル抗体分子である、請求項18に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、ニボルマブおよびペンブロリズマブからなる群から選択されるヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、または抗PDL1抗体アテゾリズマブ、またはイピリムマブおよびトレミリムマブからなる群から選択される抗CTLA−4抗体である、請求項27に記載の使用のためのTreg枯渇抗体分子。
- 配列番号1〜6から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号9〜14から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号17〜22から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号25〜30から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号33〜38から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号41〜46から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号49〜54から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号57〜62から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号65〜70から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号153〜158から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号163〜168から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、抗4−1BB抗体分子。
- 配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項29に記載の抗4−1BB抗体分子。
- 配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169〜170を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項29または30に記載の抗4−1BB抗体分子。
- 完全長IgG抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、請求項44〜48のいずれか一項に記載の抗4−1BB抗体分子。
- 前記完全長IgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG4、およびそれらのFc操作変異体からなる群から選択される、請求項49に記載の抗4−1BB抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子および/または前記免疫刺激性抗体分子が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項29〜33のいずれか一項に記載の抗4−1BB抗体分子。
- 配列番号73〜78から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号81〜86から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号89〜94から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号97〜102から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号105〜110から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号113〜118から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号121〜126から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号129〜134から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号137〜142から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号145〜150から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号171〜176から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、抗OX40抗体分子。
- 配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項35に記載の抗OX40抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子および/または前記免疫刺激性抗体分子が、完全長IgG抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、請求項35または36に記載の抗OX40抗体分子。
- 前記完全長IgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG4、およびそれらのFc操作変異体からなる群から選択される、請求項37に記載の抗OX40抗体分子。
- 前記Treg枯渇抗体分子および/または前記免疫刺激性抗体分子が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項35〜38のいずれか一項に記載の抗OX40抗体分子。
- 請求項29〜39のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項40に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項41に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 薬に使用するための請求項29〜39のいずれか一項に記載の、抗体。
- 請求項29〜39のいずれか一項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための請求項43に記載の抗体、または請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される固形腫瘍、ならびに/または扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、もしくは卵巣癌からなる群から選択される固形腫瘍などの固形腫瘍である、請求項45に記載の抗体または医薬組成物。
- 請求項29〜39のいずれか1項に記載の抗体、または請求項29〜34のいずれか1項に記載の抗体および請求項35〜39のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が癌の治療用である、請求項29〜39のいずれか一項に記載の抗体または請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される固形腫瘍、ならびに/または扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、もしくは卵巣癌からなる群から選択される固形腫瘍などの固形腫瘍である、請求項29〜39のいずれか一項に記載の抗体または請求項48に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための医薬組成物の製造のための請求項29〜39のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 前記癌が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される固形腫瘍、ならびに/または扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、もしくは卵巣癌からなる群から選択される固形腫瘍などの固形腫瘍である、請求項50に記載の使用。
- 対象における癌を治療するための方法であって、Treg枯渇抗体分子が前記対象に投与され、前記Treg枯渇抗体分子の前記投与と順次、免疫刺激性抗体分子が投与される、方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、CD8活性化および/またはCD8増強抗体分子である、請求項52に記載の方法。
- 前記癌が、肉腫、癌腫、およびリンパ腫からなる群から選択される固形腫瘍、ならびに/または扁平上皮癌腫(SCC)、胸腺腫、神経芽細胞腫、もしくは卵巣癌からなる群から選択される固形腫瘍などの固形腫瘍である、請求項52または53に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子および/または前記免疫刺激性抗体分子が、完全長IgG抗体、Fab、Fv、scFv、Fab’、および(Fab’)2からなる群から選択される、請求項52〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記完全長IgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG4、およびそれらのFc操作変異体からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、任意選択的に、少なくとも1つの活性化FcγRへの改善された結合のために操作され得るヒトIgG1抗体である、請求項52〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)に属する標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、請求項52〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、4−1BB、OX40、およびTNFR2からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子である、請求項58に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、およびニューロピリン−1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体分子から選択される、請求項52〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、抗4−1BBモノクローナル抗体分子である、請求項59に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号1〜6から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号9〜14から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号17〜22から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号25〜30から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号33〜38から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号41〜46から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号49〜54から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号57〜62から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号65〜70から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号153〜158から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号163〜168から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、ならびに配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169〜170を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項63または64に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体が、ヒト抗OX40モノクローナル抗体分子である、請求項59に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号73〜78から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号81〜86から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号89〜94から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号97〜102から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号105〜110から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号113〜118から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号121〜126から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号129〜134から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号137〜142から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号145〜150から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号171〜176から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記Treg枯渇抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項65または66に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、任意選択的に、活性化Fcガンマ受容体を上回る、ヒトFcγRIIBへの向上した結合のために操作され得るヒトIgG2抗体またはヒトIgG4抗体分子である、請求項78〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、任意選択的に、活性化Fcガンマ受容体を上回る、ヒトFcγRIIBへの向上した結合のために操作され得るヒトIgG2b抗体分子である、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、4−1BB、OX40、ICOS、GITR、CTLA−4、CD25、PD−1、およびPDL1からなる群から選択される標的に特異的に結合する抗体である、請求項52〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、抗4−1BB抗体分子である、請求項70に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号1〜6から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号9〜14から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号17〜22から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号25〜30から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号33〜38から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号41〜46から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号49〜54から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号57〜62から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号65〜70から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号153〜158から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号163〜168から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、159、および169からなる群から選択される可変重鎖、ならびに/または配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、160、および170からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 免疫刺激性抗体分子が、配列番号7および8、配列番号15および16、配列番号23および24、配列番号31および32、配列番号39および40、または配列番号47および48、配列番号55および56、配列番号63および64、配列番号71および72、配列番号159および160、ならびに配列番号169および170を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項71または72に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、抗OX40抗体分子である、請求項70に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号73〜78から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号81〜86から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号89〜94から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号97〜102から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号105〜110から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号113〜118から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号121〜126から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号129〜134から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号137〜142から選択されるCDRのうちの1〜6個、配列番号145〜150から選択されるCDRのうちの1〜6個、および配列番号171〜176から選択されるCDRのうちの1〜6個を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号79、87、95、103、111、119、127、135、143、151、および177からなる群から選択される可変重鎖、ならびにまたは配列番号80、88、96、104、112、120、128、136、144、152、および178からなる群から選択される可変軽鎖、を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項74または75に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、配列番号79および80、配列番号87および88、配列番号95および96、配列番号103および104、配列番号111および112、配列番号119および120、配列番号127および128、配列番号135および136、配列番号143および144、配列番号151および152、ならびに配列番号177および178を含む抗体分子からなる群から選択される、請求項74〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、ヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、ヒト抗PDL1モノクローナル抗体分子、またはヒト抗CTLA−4モノクローナル抗体分子である、請求項70に記載の方法。
- 前記免疫刺激性抗体分子が、ニボルマブおよびペンブロリズマブからなる群から選択されるヒト抗PD1モノクローナル抗体分子、または抗PDL1抗体アテゾリズマブ、またはイピリムマブおよびトレミリムマブからなる群から選択される抗CTLA−4抗体である、請求項78に記載の方法。
- 本明細書の説明、実施例および/または図に記載の使用、方法、抗体、核酸、ベクター、宿主細胞、または医薬組成物。
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