JP2020527628A - ポリ(グリセロールセバケート)−インターロイキン阻害剤コポリマー及び製造方法並びに使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0024]酸モノマーとポリオールと医薬化合物のポリエステルを含むポリマー材料の組成物並びに形成方法及び使用が提供される。
[0038]医薬化合物は、少なくとも1つのヒドロキシル基、カルボキシル基、又は第1級アミン基を含み、第1のモノマーと第2のモノマーとの共重合を立体的に妨げない任意の医薬化合物であってよい。医薬化合物としては、インターロイキン阻害剤、ビタミン、抗炎症剤、タンパク質、プロテアーゼ、除草剤、水槽食糧源、抗有糸分裂剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、酵素、化学療法剤、抗生剤、抗菌剤、免疫アジュバント、天然産生物、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB7、ビタミンB9、ビタミンB12、ビタミンC、又はそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、インターロイキン阻害剤はサリチル酸である。いくつかの実施形態においては、インターロイキン阻害剤はアスピリンである。いくつかの実施形態においては、インターロイキン阻害剤はカルバクロールである。
である。
[0041]別の実施形態においては、ポリエステル−医薬コポリマーはPGS−アスピリンコポリマー(3)であり、数多くの可能なコポリマーサブユニットの1つは、
[0042]別の実施形態においてはモノマー−医薬コンジュゲートはセバシン酸−カルバクロールコンジュゲートであり、又はポリエステル−医薬コポリマーはPGS−カルバクロールコポリマーである。
[0063]グリセロール、セバシン酸、及びサリチル酸から、水介在反応でPGS−サリチル酸コポリマーを形成した。反応容器の当初充填物は、グリセロール、サリチル酸、セバシン酸、及び水を含んでいた。
[0066]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。窒素パージを容器に適用し、120℃の温度の熱を反応容器に適用した。蒸留中、容器の内容物を120℃において24時間撹拌した。
[0068]反応容器内の圧力が約20Torrに達したら、真空ポンプを10Torrに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、10Torrに設定された大気圧以下の圧力で、130℃において26時間反応させた。
[0071]サリチル酸を検出するために303ナノメートル(nm)の波長で紫外線/可視光(UV/Vis)分析を行ったところ、総量で0.6重量%のサリチル酸の存在が示された。
[0074]グリセロール、セバシン酸、及びサリチル酸から、水介在反応でPGS−サリチル酸コポリマーを形成し、ここではサリチル酸を蒸留工程後に加えた。
[0076]ここでも、サリチル酸は、合成後、蓋、凝縮器、及びシュレンクライン上で結晶化したことが分かった。
[0078]サリチル酸を検出するために303nmの波長においてGPC分析を行ったところ、コンジュゲート量で0.29重量%のサリチル酸が示された。図2は、得られたPGS−サリチル酸コポリマーのGPCクロマトグラムを示す。図1と同様に、黒色の線はRIクロマトグラム20を表し、灰色の線は303nmにおけるUV/Visクロマトグラム22を表す。ここでも、40分未満におけるピークは、サリチル酸がPGS−サリチル酸コポリマーの分子量全体にわたってコポリマー中に導入されたことを示し、60分超におけるピークは、全てのサリチル酸はコポリマー中に導入されておらず、実施例1よりも多いサリチル酸がコポリマー中に導入されたことを示す。
[0079]グリセロール及びサリチル酸から、水介在反応でグリセロール−サリチル酸コンジュゲートを形成し、ここでは、反応器容器の当初充填物は、グリセロール、サリチル酸、及び水を含んでいた。
[0082]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。窒素パージを容器に適用し、150℃の温度の熱を反応容器に適用した。蒸留中、容器の内容物を150℃において24時間撹拌した。
[0084]得られたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートは粘稠質であり、褐色で甘い臭いを有していた。
[0086]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、実施例3からの反応容器の残りの内容物に大気圧以下の圧力を適用した。圧力は、約85分かけて約20Torrにゆっくりと段階的に低下させた。
[0089]303nmの波長におけるUV/Visによって構造を分析した。サリチル酸を検出するために303nmの波長においてGPC分析を行ったところ、コンジュゲート量で少なくとも83重量%のサリチル酸が示された。GPC分析では重合は検出されなかった。図4は、得られたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートについてのGPCクロマトグラムを示す。ここでも、黒い線はRIクロマトグラム40を表し、灰色の線は303nmにおけるUV/Visクロマトグラム42を表す。UV/Visクロマトグラムにおける相対的ピークサイズのシフトは、実施例3におけるよりも高いレベルのサリチル酸コンジュゲートを示す。
[0090]グリセロール、グリセロール−サリチル酸コンジュゲート、及びセバシン酸から、水介在反応でPGS−サリチル酸コポリマーを形成した。
[0093]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。窒素パージを容器に適用し、120℃の温度の熱を反応容器に適用した。蒸留中、容器の内容物を120℃で24時間撹拌した。
[0095]反応容器内の圧力が約20Torrに達したら、真空ポンプを10Torrに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、10Torrに設定された大気圧以下の圧力で、130℃で26時間反応させた。
[0098]PGS及びアスピリンから、PGS−アスピリンコポリマーを水介在反応で形成した。
[00101]反応容器内の圧力が約20Torrに達したら、真空ポンプを10Torrに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、10Torrに設定された大気圧以下の圧力で、130℃で24時間反応させた。
[00104]実施例5からのPGS−サリチル酸コポリマーを、10Torrの圧力で48時間130℃に加熱することによって熱硬化させた。得られた薄いフィルム(厚さ約1mmであった)から、それぞれ10mmの直径を有する3枚の薄い円筒状ディスクを打ち抜いた。
[00108]実施例6からのPGS−アスピリンコポリマーを、10Torrの圧力で72時間130℃に加熱することによって熱硬化させた。得られた薄いフィルム(厚さ約1mmであった)から、それぞれ10mmの直径を有する3枚の薄い円筒状ディスクを打ち抜いた。
[00113]本発明を1つ以上の実施形態を参照して説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、均等物をその構成要素の代わりに使用することができることが当業者に理解される。更に、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために多くの修正を行うことができる。したがって、本発明は本発明を実施するために企図されるベストモードとして開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲内のすべての実施形態を含むことが意図される。更に、詳細な説明において特定される全ての数値は、正確な値及び近似値が両方とも明確に特定されるように解釈されるべきである。
Claims (22)
- ポリマー材料を製造する方法であって、
容器中で、アルコール−医薬コンジュゲート、ポリオール、及び水性液体を混合する工程であって、ここで、前記アルコール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によって前記ポリオールに結合した少なくとも1つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む、前記工程;
前記容器に酸モノマーを加える工程;及び
加熱して前記容器から水を除去して前記ポリマー材料を生成させる工程;
を含み、
前記ポリマー材料は、前記酸モノマーと前記ポリオールと前記医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む、前記方法。 - ポリオールを水性液体と混合する工程;
前記医薬化合物を前記ポリオール及び前記水性液体に加える工程;
加熱して水を除去して、前記アルコール−医薬コンジュゲートを生成させる工程;
を更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記加熱して前記容器から水を除去する工程が、前記アルコール−医薬コンジュゲート、前記ポリオール、前記水性液体、及び前記酸モノマーを還流する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記加熱して前記容器から水を除去することが、前記容器内の圧力を5Torr〜20Torrの範囲に低下させる工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリオールがグリセロールを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記水性液体が水である、請求項1に記載の方法。
- 前記酸モノマーが二酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記二酸が式:[HOOC(CH2)nCOOH](式中、n=1〜30である)の化合物を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記二酸が、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、又はそれらの組み合わせを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記二酸がセバシン酸である、請求項8に記載の方法。
- 前記医薬化合物がサリチル酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記加熱して水を除去する工程が、約50〜200℃に加熱する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記加熱して水を除去する工程が、大気圧において不活性雰囲気を約1時間〜約48時間適用する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記加熱して水を除去する工程が、前記大気圧において不活性雰囲気を約1〜約48時間適用する工程の後に、大気圧以下の圧力を約1時間〜約76時間適用する工程を更に含む、請求項13に記載の方法。
- 前記加熱して水を除去する工程が、大気圧以下の圧力を約1時間〜約76時間適用する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- コモノマー又はポリマーを前記容器に加えて、前記ポリマー材料をコポリマーとして形成する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記コモノマーが、二酸、乳酸、カプロラクトン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記ポリマー材料が、前記ポリマー材料の総重量を基準として20重量%〜25重量%の前記医薬化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって製造されるポリマー材料。
- ポリマー材料を製造する方法であって、
グリセロール、グリセロール−医薬コンジュゲート、及び水を容器内で混合する工程であって、ここで前記グリセロール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によって前記グリセロールに結合した少なくとも1つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む、前記工程;
次に、セバシン酸を前記容器に加える工程;
次に、水を前記容器から除去する工程;
次に、前記容器内で、前記グリセロール、グリセロール−医薬コンジュゲート、及びセバシン酸を、大気圧及び50〜200℃の範囲の温度において不活性ガスの存在下で約1時間〜約48時間反応させる工程;及び
次に、前記大気圧において前記不活性ガスの存在下で反応させる工程の後に、50〜200℃の範囲の前記容器内の温度で、大気圧以下の圧力を約1時間〜約76時間、前記容器に適用し、それによって、前記容器内において、酸モノマーとポリオールと前記医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む前記ポリマー材料を形成する工程;
を含む、前記方法。 - 前記大気圧以下の圧力が5Torr〜20Torrの範囲である、請求項20に記載の方法。
- 前記大気圧以下の圧力を約24時間〜約36時間適用する、請求項20に記載の方法。
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