JP2020527143A - ざ瘡の治療のための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

本出願は、ざ瘡を患っている対象におけるざ瘡の治療のためのレジメン、治療方法、および組成物に関する。
【選択図】図１

Description

本出願は、ざ瘡を患っている対象におけるざ瘡の治療のためのレジメン、治療方法、および組成物に関する。
尋常性ざ瘡は、皮膚の毛嚢脂腺ユニット（毛包と皮脂腺）の一般的な状態である。ざ瘡は、米国で最も一般的な皮膚障害であり、４０００〜５０００万人のアメリカ人が罹患している。ざ瘡は、通常思春期に始まるが、状態はどの年齢層にも制限されない。１２歳〜２４歳の人々の約８５％が、少なくとも少量を経験し、最も頻繁に顔、胸、および背中で経験する［Ｂｈａｔｅ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ］。
ざ瘡は、４つの主要な要因：（１）皮膚の肥大した皮脂腺による油の生成、（２）油を放出する毛包の閉塞、（３）毛包内での、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ）と称される細菌の増殖、および（４）Ｐ．ａｃｎｅｓに対する炎症／免疫反応によって引き起こされる。
ざ瘡の病態生理学的特徴は、併用療法を可能な限り早期に利用して、状態の複数の病原性因子を同時に攻撃することを提案している［Ｇｏｌｌｎｉｃｋ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ］。抗菌薬は、長年にわたりざ瘡治療の主力であり、複数の作用メカニズムを有する。最も重要なことは、抗生物質が毛包内およびその周囲のＰ．ａｃｎｅｓの数を減少させる能力であり得る。それらは、Ｐ．ａｃｎｅｓに静菌効果があり、それにより細菌が炎症誘発性分子を産生することを防ぐ［Ｌｅｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．］。
臨床診療では、医師がざ瘡のために複数の局所製品を処方するのが一般的である。局所製品は、患者によって１日に１または２回塗布される。しかしながら、これらの化合物の多くは、結果として生じる顔面紅斑の発生、および製品の中止、または治療の不履行により刺激性となる。過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）および全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）は、ざ瘡の治療に一般的に使用される異なる薬理作用を有する２つの有効成分である。
局所レチノイドは角質化抑制剤である。それらは、濾胞上皮細胞の粘着性を減少させることにより作用する。これは、微小面皰の形成の阻害をもたらし、成熟面皰および炎症性病変の形成を予防する［Ｇｏｌｌｎｉｃｋ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ］。レチノイドの使用は、濾胞上皮の正常な落屑を促進する。レチノイドの作用は、ざ瘡の治療に使用される他の局所化合物の浸透を増強することができる。
ＢＰＯは、併用での処方によって、または一般用医薬品（ＯＴＣ）のいずれかで入手可能である、一般的に使用されるざ瘡用の局所抗菌剤である。ＢＰＯは、Ｐ．ａｃｎｅｓおよび皮膚に存在し得る他の細菌にとって致死的であることが見出されている。これまでのところ、ＢＰＯに対する耐性を発達させているいかなる細菌の徴候も、存在していない。ＢＰＯは、面皰性ざ瘡を治療する上でのその有効性に寄与する、角質溶解活性を有することもまた、実証されている［Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ］。ＢＰＯは、角質層の細胞の粘着性を低減し、したがって上皮障壁を通した局所薬物送達を改善する。
複数の活性成分を含む標準的な薬学的製剤の制限（分解および刺激作用など）の多くを克服するために、シリカマイクロカプセル系が、開発されている。シリカマイクロカプセル内への活性成分のカプセル化は、製剤中の構成成分を互いとの相互作用から保護し、結果として、全体的な製剤安定性を増加させるように機能する。シリカは、化学的に不活性であり、光化学的および物理的に安定しており、かつ局所使用に安全である。
出願者のシリカカプセル化製品は、２１ ＣＦＲ ２５．３１（ｅ）で定義されているカテゴリー除外の基準を満たしており、出願者の知る限り、２１ ＣＦＲ ２５．２１で定義されているような特別な状況は存在しない。したがって、２１ ＣＦＲ ２５．２０（ｌ）による環境評価は不要である。カプセル化されたＢＰＯ（Ｅ−ＢＰＯ）／カプセル化されたＡＴＲＡ（Ｅ−ＡＴＲＡ）の場合、ＢＰＯおよびトレチノインの両方のマイクロカプセル化は、トレチノインをＢＰＯによる酸化分解から保護し、それによってこの新しい組み合わせ製品の安定性を増強し、好適な臨床的および商業的保存期間を確かにする（ＵＳ８，６１７，５８０およびＵＳ２０１２／０２０２６９５）。
ＢＰＯがトレチノイン分子の酸化および分解をもたらし、それによってその有効性を低減し得るという信念のために、臨床医は、局所レチノイドおよびＢＰＯの同時処方を嫌っており、朝にＢＰＯまたは抗生物質／ＢＰＯの併用の塗布、および夜にトレチノインの塗布を推奨することを好んでいる（Ｙａｎ ＡＣ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ａｃｎｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．２００６；１７（３）：６１３−６３７）。
レチンＡマイクロスフェア（ＭＩＣＲＯＳＰＯＮＧＥ（登録商標）系）などのより新しいレチノイド組成物は、ＢＰＯとの相互作用が少ないか、またはＢＰＯとの短期間の相互作用を有しないという既知の事実にも関わらず、別の出版物（Ｅｍｍｙ Ｇｒａｂｅｒ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｎｅ Ｖｕｌｇａｒｉｓ，ＵｐＴｏＤａｔｅ．ｃｏｍ，Ｊｕｌ ２０１６）は、「局所トレチノインは、決して過酸化ベンゾイルと同時には塗布されるべきではない」と述べている。明らかに、トレチノインおよびＢＰＯの同時投与は、この出版物によって遠ざけるべきことが教示されている。
しばしばＢＰＯと組み合わされるアダパレンとは異なり、トレチノインは皮膚に対して非常により刺激性であり、ＢＰＯもまた刺激性であるため、２つのＡＰＩが一緒になって許容されない皮膚の副作用を引き起こすことが懸念されている。また、ＢＰＯは、トレチノインを酸化させることが知られているため、一緒に投与した場合、皮膚上でのそれらの相互作用が、トレチノインの治療効果を減少させることが、心配されていた。したがって、文献において、一方が朝に、および他方が夜に投与される両方の化合物の価値について、いくつかの報告が存在している一方で、２つの生成物は同時投与されるべきではないというのが、現在までの判断であった。
マイクロカプセル化技術などのトレチノイン／ＢＰＯの安定性の問題を解決するための全ての以前の試みが、これまでのところ、市販品をもたらしていない理由は、医療従事者のこの信念により、説明される。
併用局所療法は、ざ瘡［Ｇｏｌｌｎｉｃｋ ａｎｄ Ｃｕｎｌｉｆｆｅ］の患者の管理のために推奨される標準治療である。併用療法は、複数の病原性因子：異常な濾胞角質化、Ｐ．ａｃｎｅｓの増殖、および炎症を標的とする。別個の製品用途を単一の送達システムに統合すると、患者に単一の製品の利便性が提供され、したがって、患者のアドヒアランスが向上し、治療結果が改善される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ざ瘡を治療する方法を提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含む。
いくつかの実施形態では、この発明の方法において、治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアより相乗的に低い。別の実施形態では、治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータは、紅斑、スケーリング、色素沈着、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、この発明の方法において、局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアより相乗的に低い。別の実施形態では、局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータは、かゆみ、灼痛、刺痛、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、ざ瘡の治療に使用するための薬物中のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩の量／濃度は、少なくとも約０．０５重量％である。別の実施形態では、ざ瘡の治療に使用するための薬物中のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩の量／濃度は、約０．１重量％である。別の実施形態では、ざ瘡の治療に使用するための薬物中のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩の量／濃度は、約０．１重量％であり、過酸化ベンゾイルの濃度／量は、少なくとも約３重量％である。別の実施形態では、過酸化ベンゾイルの濃度／量は、３重量％〜６重量％である。別の実施形態では、過酸化ベンゾイルの濃度は、３重量％である。別の実施形態では、過酸化ベンゾイルの濃度は、６重量％である。別の実施形態では、両方の活性薬剤（過酸化ベンゾイルおよびトレチノイン）を含む単回投与薬物中の局所薬物である。別の実施形態では、局所薬物は、２つの別個の組成物を含み、これらの組成物の各々は、活性薬剤（過酸化ベンゾイルおよびトレチノイン）の各々を含む。別の実施形態では、２つの別個の組成物は、同時に投与される。別の実施形態では、２つの別個の組成物は、逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法において、方法は、
（ｉ）少なくとも５０％の炎症性ざ瘡病変の数、または
（ｉｉ）少なくとも４０％の非炎症性ざ瘡病変の数のうちの少なくとも１つを低減する。
他の実施形態では、この方法は、炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも５０％低減し、非炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも４０％低減する。
他の実施形態では、方法は、ベースラインスコアと比較して、ＩＧＡ成功率を少なくとも２０％改善する。
他の実施形態では、この発明の方法において、少なくとも１つの有効性パラメータのスコアは、活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータより相乗的に高い。別の実施形態では、有効性パラメータは、ＩＧＡ成功率、炎症性病変数の平均低減、非炎症性病変数の平均低減、ざ瘡症状ドメインの平均低減、ざ瘡影響ドメインの平均低減、および口頭式評価尺度の平均減少のうちの少なくとも１つから選択される。
他の実施形態では、この発明の方法において、局所薬物を４０℃で２週間保管した後、全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸の濃度は、１％未満である。他の実施形態では、この発明の方法において、局所薬物を４０℃で２週間保管した後、当該トレチノインの分解は、２．５％未満である。
他の実施形態では、この発明の方法において、方法は、ざ瘡の治療におけるトレチノインの作用を増強する。
他の実施形態では、この発明の方法において、当該局所薬物からの当該トレチノインの放出速度は、１時間あたり６０％未満である。他の実施形態では、当該局所薬物からの当該トレチノインの放出速度は、室温で７０％のＩＰＡ（イソプロピルアルコール）および３０％の水の媒体中で１時間あたり６０％未満である。
一実施形態では、この発明は、ざ瘡を治療する方法を提供し、トレチノインまたはその薬学的に許容される塩を単一の活性薬剤として約０．０５重量％〜約０．１重量％の量で含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、当該トレチノインは、シェルにカプセル化されており、治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、カプセル化されていないトレチノインを使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアよりも低い。
他の実施形態では、この発明の方法において、当該薬物の少なくとも１つの活性薬剤は、シェルにカプセル化されている。別の実施形態では、薬物の活性薬剤である、ＢＰＯおよびトレチノインの両方は、シェルにカプセル化されている。別の実施形態では、シェルは、金属酸化物または半金属酸化物の無機シェルである。
他の実施形態では、当該活性薬剤の両方を含む単回投与薬物中の局所薬物。
本明細書に開示される主題をより良く理解するため、かつそれが実際に実行され得る方法を例証するために、これより、添付の図面を参照しながら、単なる非限定的な例として、実施形態が記載される。
約３．５分間の保持時間でのＲＲＴ（相対保持時間）０．４４生成物（全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸）（ＲＲＴ生成物は、７．８分間でのＡＴＲＡピークに対して計算）を示す、Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ１８の３．５ｍμ、４．６＊７５ｍｍカラム上、アセトニトリルおよび１％の酢酸水で溶出した０．０５％のＥ−ＡＴＲＡおよび３％のＥ−ＢＰＯを含む、本発明の実施形態の組成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
第１の態様では、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含む。
さらなる態様では、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、
治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアより相乗的に低い。別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。
いくつかの実施形態では、治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータは、紅斑、スケーリング、色素沈着、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
さらに別の態様では、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、
局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアより相乗的に低い。別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。
いくつかの実施形態では、局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータは、かゆみ、灼痛、刺痛、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、
当該レジメンは、ベースラインスコアと比較してＩＧＡ成功率を少なくとも２０％改善する。別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。
いくつかの実施形態では、当該レジメンは、ざ瘡病変の数を低減し、それを必要とする患者の臨床状態をそれらのベースライン状態／スコアと比較して改善することにより、ＩＧＡ成功率を改善する。
その態様のうちの別のものでは、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、トレチノインまたはその薬学的に許容される塩を単一の活性薬剤として約０．０５重量％〜約０．１重量％の量で含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、当該活性薬剤は、シェルにカプセル化されており、
治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、カプセル化されていない活性薬剤を使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアよりも低い。別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。
さらなる態様では、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、トレチノインまたはその薬学的に許容される塩を単一の活性薬剤として約０．０５重量％〜約０．１重量％の量で含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、当該活性薬剤は、シェルにカプセル化されており、
局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアは、カプセル化されていない活性薬剤を使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアよりも低い。別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。
いくつかの実施形態では、当該カプセル化されたトレチノインの量は、約０．１重量％である。
その態様のうちの別のものでは、本発明は、ざ瘡を治療するレジメンを提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、
当該レジメンは、
（ｉ）少なくとも５０％の炎症性ざ瘡病変の数、または
（ｉｉ）少なくとも４０％の非炎症性ざ瘡病変の数のうちの少なくとも１つを低減する。
別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。別の実施形態では、この発明のレジメン治療または治療方法で使用される局所薬物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開２０１３／００９５１８５に記載されている。
いくつかの実施形態では、当該トレチノインの量は、約０．１重量％であり、当該過酸化ベンゾイルの量は、少なくとも約３重量％である。これらの濃度のこれらの活性薬剤を有する組成物は、製品の忍容性（灼痛およびかゆみ、刺痛などの副作用がより少ない）、治療の安全性（より少ない紅斑、スケーリング、色素沈着など）、およびざ瘡の治療の有効性（本発明のレジメンに従った組成物による治療が、非炎症性および炎症性ざ瘡病変の数を著しく低減した）に関して予想外の驚くべき利点を有することが示されたことに留意すべきである。驚くべきことに、トレチノインの濃度を０．０５％から０．１％に増加させると、有効性は増加したが、副作用は増加せず、いくつかの場合によっては低減さえした。例えば、０．０５％のトレチノインおよび３％の過酸化ベンゾイルを含む組成物を使用して１２週間で４４．８％の対象が灼痛の副作用を訴えたのに対し（表２１）、トレチノインの濃度を０．１％に増加させると、３８．１％の対象のみが灼痛の副作用を訴えた（表１８）。
いくつかの実施形態では、当該レジメンは、非炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも４０％低減する。他の実施形態では、当該レジメンは、炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも５０％低減する。さらなる実施形態では、当該レジメンは、炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも５０％低減し、非炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも４０％低減する。
いくつかの実施形態では、本発明の局所薬物を４０℃で２週間保管した後、ＲＲＴ（相対保持時間）０．４４（全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸、すなわち主要なトレチノイン分解生成物）の濃度は、１％未満である。他の実施形態では、本発明の局所薬物を４０℃で２週間保管した後、当該トレチノインの分解は、２．５％未満である。
ＲＲＴ０．４４に言及する場合、それは、４０℃で２週間の保管後に本発明の組成物のＨＰＬＣクロマトグラフィーに示されるような、ＢＰＯの存在下でのトレチノインの分解生成物に関することを理解されたい。ＲＲＴ生成物の例は、保持時間３．５０７分間で、図１に見ることができる。他の実施形態では、ＲＲＴ０．４４は、以下の構造によって表される全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸を指す。
Figure 2020527143
本発明は、ざ瘡を治療する方法をさらに提供し、約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、当該方法は、ざ瘡の治療におけるトレチノインの作用を増強する。
本発明は、ざ瘡を治療するレジメンをさらに提供し、約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、当該局所薬物からの当該トレチノインの放出速度は、１時間あたり６０％未満である。いくつかの実施形態では、当該局所薬物からの当該トレチノインの放出速度（溶解速度）は、１時間あたり５０％未満である。いくつかの実施形態では、当該局所薬物からの当該トレチノインの放出速度（溶解速度）は、１時間あたり４５％、４０％、３５％、３０％、または２５％未満である。
本明細書で定義される放出速度（溶解速度）は、活性薬剤（例えば、トレチノイン）が、本発明の局所薬物から抽出培地または皮膚へと放出される速度の（インビトロまたはインビボのいずれかでの）測定に関することに留意されたい。放出速度は、例えば、（１）７０％のＩＰＡ（イソプロピルアルコール）および３０％の水、（２）室温で６０〜８０％のアルコール、ＡＣＮ（アセトニトリル）、または（３）２％のＴｗｅｅｎ８０、２：１の比率のＩＰＡ、ならびに任意に３２℃で酸化防止剤（ＢＨＴなど）などの既知の方法を使用して測定される。
いくつかの実施形態では、当該局所薬物からの当該トレチノインの当該放出速度は、室温で７０％のＩＰＡ（イソプロピルアルコール）および３０％の水の媒体中で１時間あたり６０％未満である。
本発明は、ざ瘡を治療するレジメンをさらに提供し、
−約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
−少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとの活性薬剤を含む局所薬物を、最大１２週間の期間にわたって１日１回、それを必要とする対象の罹患している皮膚の領域に局所的に塗布することを含み、
少なくとも１つの有効性パラメータのスコアが、前記活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータより相乗的に高い。別の実施形態では、局所薬物は、約０．１％のトレチノインおよび約３％の過酸化ベンゾイルを含む。
本発明のレジメンのいくつかの実施形態では、当該過酸化ベンゾイルは、約３重量％の量である。本発明のレジメンの他の実施形態では、当該過酸化ベンゾイルは、約６重量％の量である。本発明のレジメンのさらなる実施形態では、当該過酸化ベンゾイルは、約３重量％〜約６重量％の量である。本発明のレジメンのさらなる実施形態では、当該過酸化ベンゾイルは、約３重量％、４重量％、５重量％、または６重量％の量である。
いくつかの実施形態では、当該有効性パラメータは、ＩＧＡ成功率、炎症性病変数の平均低減、非炎症性病変数の平均低減、ざ瘡症状ドメインの平均低減（患者報告アウトカム研究を使用して測定され、例えば、にきび、白い吹き出物、黒ずみ、発赤の数などの症状を含む）、ざ瘡影響ドメインの平均低減（患者報告アウトカム研究を使用して測定され、例えば、悲哀、恥ずかしさ、自意識などの症状を含む）、および口頭式評価尺度の平均減少のうちの少なくとも１つから選択される。
本明細書で使用される「ざ瘡の治療のためのレジメン」という用語は、本明細書では、全て同じ意味および性質を有する「ざ瘡を治療する方法」という用語と交換可能に使用される。本明細書で使用される「レジメン」という用語は、投与される薬物（活性薬剤：トレチノインまたは薬学的に許容されるその塩およびＢＰＯの一定用量の組み合わせ）、投与頻度（すなわち、１日１回）、治療期間（すなわち、最大１２週間）、投与方法（すなわち、局所）、および投与場所（すなわち、罹患している皮膚の領域に局所的に塗布する）の調整を含む、ざ瘡を患っている対象におけるざ瘡の治療を調整する医療レジメンに関することが理解されるべきである。
「ざ瘡」の治療に関する場合、その発生または重症度（軽度、中等度、重度、またはそれらの任意の組み合わせ）の任意の形態または場所に尋常性ざ瘡としても知られる皮膚の状態または疾患の治療に関すると理解されるべきである。同じ個体の皮膚の他の領域が重度に苦しむ場合がある一方で、皮膚の領域のいくつかの部分では軽度に苦しむ場合がある。軽度のざ瘡は、時折の炎症性病変を伴う顔に限定された、開いた（黒ずみ）および閉じた（白にきび）詰まった皮膚濾胞（面皰）として定義される。ざ瘡は、皮膚により多くの数の炎症性丘疹および膿疱が発生した場合に、中等度の重症度と見なされ得る。重度のざ瘡は、結節が特徴的な顔面病変であり、体の他の領域の関与が広範囲に及ぶ場合に発生すると言われている。炎症性ざ瘡病変には、丘疹病変（直径５ｍｍ未満の小さな固体の隆起、病変のほとんどが皮膚の表面上にある）、膿疱病変（黄白色滲出液を含む直径５ｍｍ未満の小さな外接隆起）、結節病変（直径５ｍｍ以上の炎症性病変）、および嚢胞病変（直径５ｍｍ以上の黄白色滲出液を含む炎症性病変）が含まれる。非炎症性病変には、開いた面皰（黒ずみ）（濾胞の開口部が広く拡張し、内容物が皮膚の表面に突出し、メラニン細胞が密集して栓が黒い外観になる病変）および閉じた面皰（白にきび）（濾胞の開口部は閉じているが、皮脂蓄積の圧力により皮脂腺が拡大し、その結果、濾胞の周りの皮膚が薄くなり、白い外観で隆起する病変）が含まれる。
本明細書で使用される「相乗的に低い」という用語は、薬剤の各々を別々に投与した結果生じる副作用の合計と比較して、本発明のレジメンでの活性薬剤の局所投与によって引き起こされる副作用の低下の程度（治験責任医師皮膚安全性評価および局所忍容性スコアを使用して測定される）に関連すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「相乗的に高い」という用語は、薬剤の各々を個別に投与した結果の効果の合計と比較して、本発明のレジメンにおける活性薬剤の局所投与により引き起こされる、治療有効性の程度（ＩＧＡ成功率、炎症性病変数の平均低減、非炎症性病変の平均低減のうちの少なくとも１つから選択される有効性結果、ならびに／または、ざ瘡症状ドメインの平均低減、ざ瘡影響ドメインの平均低減、および口頭式評価尺度の平均減少のうちの少なくとも１つから選択されるＰＲＯ結果を使用して測定される）に関することが理解されるべきである。
本発明のレジメンの相乗的なより低い副作用は、以下の式に従って計算される。
（ＴＷＩＮ−Ｖ）＜（ＡＴＲＡ−Ｖ）＋（ＢＰＯ−Ｖ）
ＴＷＩＮ−本発明で定義された薬物について測定された副作用（上記および下記に示されるスコア測定を使用）。
Ｖ−ビヒクルのみについて測定された副作用（上記および下記のスコア測定を使用）。
ＡＴＲＡ−ＡＴＲＡのみについて測定された副作用（上記および下記のスコア測定を使用）。
ＢＰＯ−ＢＰＯのみについて測定された副作用（上記および下記のスコア測定を使用）。
本発明の薬物の効果が測定されるとき、ビヒクルの副作用（Ｖ）は、薬物の副作用（ＴＷＩＮ）から差し引かれ、本発明の薬物の正味の副作用（ＴＷＩＮ−Ｖ）は、それぞれＡＴＲＡおよびＢＰＯ分岐からビヒクル効果を差し引いた後の個々の活性薬剤の各々の正味の臨床的利益の合計よりも数値的に低い。
本発明のレジメンの相乗的なより高い効果は、以下の式に従って計算される。
（ＴＷＩＮ−Ｖ）＞（ＡＴＲＡ−Ｖ）＋（ＢＰＯ−Ｖ）
ＴＷＩＮ−本発明で定義された薬物について測定された治療効果（上記および下記に示されるスコア測定を使用）。
Ｖ−ビヒクルのみについて測定された治療効果（上記および下記のスコア測定を使用）。
ＡＴＲＡ−ＡＴＲＡのみについて測定された治療効果（上記および下記のスコア測定を使用）。
ＢＰＯ−ＢＰＯのみについて測定された治療効果（上記および下記のスコア測定を使用）。
本発明の薬物の効果が測定されるとき、ビヒクルの治療効果（Ｖ）は、薬物の治療効果（ＴＷＩＮ）から差し引かれ、本発明の薬物の正味の治療効果（ＴＷＩＮ−Ｖ）は、それぞれＡＴＲＡおよびＢＰＯ分岐からビヒクル効果を差し引いた後の個々の活性薬剤の各々の正味の臨床的利益の合計よりも数値的に高い。
２つの活性薬剤を組み合わせて投与する本発明のレジメンの効果は、少なくとも相加効果であり、優先的に相乗効果であることに留意されたい。いくつかの実施形態では、相乗効果は、活性薬剤の投与によって引き起こされる副作用の相乗的低下を指す。いくつかの他の実施形態では、本発明のレジメンの相加効果は、活性薬剤の臨床治療効果に起因する。さらなる実施形態では、本発明のレジメンの相乗効果は、活性薬剤の臨床治療効果に起因する。
さらに、上記の相乗効果のうちのいずれも、本発明のレジメンの２、４、８、１２週の少なくとも１つでの効果に起因し得ることに留意されたい。いくつかの実施形態では、相乗効果は、本発明のレジメンの４週目に提供される。いくつかの実施形態では、相乗効果は、本発明のレジメンの８週目に提供される。いくつかの実施形態では、相乗効果は、本発明のレジメンの１２週目に提供される。
「改善」、「改善する」、およびこの用語の他の言語派生語に言及する場合、本発明のレジメンの相加的または相乗的治療効果を含むことが理解されるべきである。「少なくとも２０％のＩＧＡ成功率の改善」に言及する場合、ざ瘡病変の数の低減、およびベースライン状態／スコアと比較した患者の臨床状態の改善の成功の程度について測定された治験全般的評価（ＩＧＡ）成功率の相加的、またはいくつかの実施形態では相乗的な改善に関すると理解されるべきである。
「ざ瘡の治療においてトレチノインの作用を増強する」という用語は、ざ瘡を患っている対象にトレチノインを投与することにより達成されるざ瘡の治療の任意の治療的増強を包含することが理解されるべきである。トレチノインおよび過酸化ベンゾイルの両方を含む局所薬物を投与する治療効果は、トレチノイン単独でのざ瘡治療の効果に対して相加的または相乗的のいずれかである。
いくつかの実施形態では、当該薬物は、少なくとも１日２回塗布される。いくつかのさらなる実施形態では、当該薬物は、１日に１回塗布される。いくつかのさらなる実施形態では、当該薬物は、１日に２回塗布される。他の実施形態では、当該薬物は、投与の間に少なくとも８時間の期間で１日２回塗布される。いくつかの実施形態では、当該薬物は、一日おきに塗布される。
いくつかの実施形態では、当該薬物は、最大１２週間の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、当該薬物は、１２週間の期間にわたって投与される。他の実施形態では、当該薬物は、１週間の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、当該薬物は、１、２、４、８、および１２週間から選択される期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、当該トレチノインまたは当該その薬学的に許容される塩の当該量は、少なくとも０．０５重量％である。
他の実施形態では、当該トレチノインまたは当該その薬学的に許容される塩の当該量は、約０．１重量％である。
いくつかの実施形態では、当該薬物は、両方の当該活性薬剤（ＢＰＯおよびＡＴＲＡ）を含む、単一組成物の単一固定用量薬物中で投与される。そのような実施形態では、活性薬剤の重量％は、単一組成物中のそれらの重量量に関する。「固定用量薬物」という用語は、併用を意味し、この併用の活性薬剤は、それらを一緒に塗布点へと送達する同じビヒクル（単一処方）中、固定用量で併用されることを理解されたい。
さらなる実施形態では、当該薬物は、２つの別個の組成物を含み、これらの組成物の各々は、当該活性薬剤の各々を含む。そのような実施形態では、各活性薬剤の重量％の量は、別個での各組成物中のそれらの重量の量の各々に関する。いくつかの実施形態では、当該薬物の当該２つの別個の組成物は、同時に投与される。さらなる実施形態では、当該２つの別個の組成物は、逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書の上記に開示される薬物中の当該活性薬剤のうちの少なくとも１つは、シェルにカプセル化されている。いくつかの他の実施形態では、当該薬物の活性薬剤である、ＢＰＯおよびトレチノインの両方は、シェルにカプセル化されている。いくつかの実施形態では、当該シェルは、無機シェルである。さらなる実施形態では、当該カプセル化シェルは、金属酸化物または半金属酸化物の無機シェルである。
本明細書で使用される場合、別段示されない限り、「マイクロカプセル」という用語は、コアシェル構造を有する微粒子を指し、当該コアは、コアを封入するマイクロカプセルを形成するシェルによってコーティングされた、本明細書に定義される活性薬剤（コア材料）を含む。いくつかの実施形態では、コーティング／シェルは、コア材料上に直接堆積される。いくつかの実施形態では、コア材料は、固体である。他の実施形態では、コア材料は、半固体である。いくつかの実施形態では、コア材料は、活性薬剤の固体粒子からなる。他の実施形態では、コア材料は、活性薬剤の固体粒子を含む。いくつかの他の実施形態では、コア材料は、液相／油相にある。
本明細書で言及される（本明細書では「粒子」または「微粒子」という総称によっても表わされる）マイクロカプセルのサイズは、Ｄ９０を指し、これは、粒子の９０％が（体積によって測定して）述べられた寸法以下を有することを意味する。したがって、例えば、約１０マイクロメートル（「ミクロン」）の直径を有すると述べられた球状粒子では、これは、粒子が１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０（ｄ（０．９）とも呼ばれる）は、レーザー回折によって測定することができる。球以外の形状を有する粒子では、Ｄ９０は、複数の粒子の直径の平均値を指す。
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、（参照により本明細書に組み込まれる）以下の文書に開示されるプロセスを使用して形成される：米国特許第６，３０３，１４９号、同第６，２３８，６５０号、同第６，４６８，５０９号、同第６，４３６，３７５号、同第ＵＳ２００５／０３７０８７号、同第ＵＳ２００２／０６４５４１号、ならびに国際公開第ＷＯ００／０９６５２号、同第ＷＯ００／７２８０６号、同第ＷＯ０１／８０８２３号、同第ＷＯ０３／０３４９７号、同第ＷＯ０３／０３９５１０号、同第ＷＯ００／７１０８４号、同第ＷＯ０５／００９６０４号、および同第ＷＯ０４／８１２２２号は、ゾルゲルマイクロカプセルおよびそれらの調製方法を開示し、ＥＰ０９３４７７３および米国特許第６，３３７，０８９号は、コア材料と、有機ポリシロキサンからなるカプセル壁とを含有する、マイクロカプセル、およびそれらの製造を教示し、ＥＰ０９４１７６１および米国特許第６，２５１，３１３号もまた、有機ポリシロキサンのシェル壁を有するマイクロカプセルの調製を教示し、米国特許第４，９３１，３６２号は、活性水非混和性成分を含有する内部水非混和性液相を有する、マイクロカプセルまたはマイクロマトリックス体を形成する方法を記載する。ゾルゲルプロセスによって調製されるマイクロカプセルはまた、ＧＢ２４１６５２４、ＵＳ６８５５３３５、ＷＯ０３／０６６２０９にも開示される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、コーティングされた形態の活性成分（マイクロカプセル）は、ポリマーマイクロスポンジ／シリカマイクロスフェアの形態にあり得、この形態では、例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，６９０，８２５号、同第５，１４５，６７５号、同第５，８７９，７１６号、同第５，９５５，１０９号、およびＵＳ９，４５２，１３７に記載のように、活性成分は、マイクロスポンジ／シリカマイクロスフェア中に吸着、包埋、含浸、または封入される。
他の実施形態では、マイクロカプセルは、（参照により本明細書に組み込まれる）以下の出版物に開示されるカプセル化プロセスによって形成される：ＵＳ７，６２９，３９４、ＵＳ９，２０５，３９５、ＵＳ２０１５／０３２８６１５、ＵＳ２０１４／０１８６６３０。制御放出マイクロカプセル：ＩＮ０１９５８ＣＨ２００７、ＩＮ０２０８０ＣＨ２００７、ＵＳ４，２３５，８７２、ＵＳ４６７０２５０、ＥＰ０２４８５３１、ＵＳ４，９７０，０３１、ＵＳ５，２３８，７１４、ＷＯ９３２１７６４、ＵＳ５，５７５，９８７、ＷＯ９４２００７５、ＵＳ２００４／１３７０３１、ＵＳ２００６／００３０１４、ＵＳ２０１０／１８０４６４。
コア（それが固体粒子状物質である）は、任意の形状、例えば、棒状、板状、楕円体、立方体、または球形であってもよい。
球形を有するコアの場合、直径（Ｄ９０）は、０．３〜９０ミクロン、いくつかの実施形態では０．３〜５０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では１〜５０、いくつかのさらなる実施形態では５〜３０ミクロンの範囲であり得る。
「直径（Ｄ９０）は、０．３〜９０ミクロンの範囲であり得る」という用語は、粒子（この場合、粒子のコア）の９０体積％が、０．３〜９０ミクロンの範囲の値以下であり得ることを意味する。
一般に立方体形状のコアまたは立方体の形状に似た形状を有するコアの場合、辺の平均サイズは、０．３〜８０ミクロン、いくつかの実施形態では０．３〜４０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では０．８〜４０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では４〜１５ミクロンの範囲であり得る。
棒形状、楕円形状、および板形状のコアの場合、最大寸法（最長軸の寸法）は、典型的には１０〜１００ミクロン、いくつかの実施形態では１５〜５０ミクロンの範囲であり、最小寸法は、典型的には０．５〜２０ミクロン、いくつかのさらなる実施形態では２〜１０ミクロンの範囲である。
本発明の実施形態によれば、マイクロカプセル（コーティングされた粒子状物質）は、０．５〜１００μｍの直径（ｄ９０）を有するか、またはいくつかの実施形態では、マイクロカプセルの直径は１〜５０μｍの範囲であり、いくつかの他の実施形態では、５〜３０μｍの範囲である。本発明のマイクロカプセルは、コア材料中の金属酸化物層の異なる領域（すなわち、水不溶性粒子状物質）から構成されることが理解される。
本発明の実施形態にさらに従うと、得られた金属酸化物コーティング層は、０．１μｍ以上の幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では、金属酸化物コーティング層は、０．１〜１０μｍの幅（厚さ）を有する。
加えて、本発明の実施形態によれば、得られた金属酸化物コーティング層は、０．３μｍ以上の幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では、金属酸化物コーティング層は、０．３〜１０μｍの幅を有する。
加えて、本発明の実施形態によれば、金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０μｍの範囲内である。いくつかのさらなる実施形態では、金属酸化物層の厚さは、０．１〜３μｍの範囲内、およびいくつかのさらなる実施形態では、０．１〜１μｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、金属酸化物層の厚さはまた、０．３〜３μｍの範囲内、およびいくつかの他の実施形態では、０．３〜２μｍの範囲内であり得る。
本発明の実施形態にさらに従うと、得られた金属酸化物コーティング層は、約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２、または５μｍ以上、いくつかの実施形態では、最大１０μｍの幅（厚さ）を有する。
金属酸化物層の幅は、粒子の円形断面積において、最小の幅が、少なくとも例えば、０．１μｍであるように（幅は、粒子の表面（すなわち、金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小の距離として決定される）、例えば、透過型電子顕微鏡または共焦点顕微鏡によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、コア材料が、金属酸化物を実質的に含まないこと、およびさらに金属酸化物層が、例えば、粒子状物質の（０．１μｍ未満のナノメートル範囲内の）粒子分散物、または粒子状物質の分子分散物のいずれとしても、コア材料を実質的に含まないことを特徴とする。
したがって、本発明の実施形態によれば、金属酸化物層は、（分子の形態またはナノメートル粒子のいずれとしても）コア材料を実質的に含まない。この文脈での「実質的に含まない」という用語は、コア材料の分子の濃度またはコア材料のナノメートル粒子の濃度が、金属酸化物と比較して、無視できるものであることを表す。同様に、「コア材料は、金属酸化物を実質的に含まない」という用語によって、コア内の金属酸化物の濃度が、コア材料と比較して、無視できるものであることが意味される。マイクロカプセル（すなわち、第１のマイクロカプセル）は、いくつかの実施形態では、担体に分散されると非浸出性であり、いくつかの他の実施形態では、水性ベースの担体で非浸出性である。
別の実施形態によれば、マイクロカプセルが、噴霧乾燥などの方法によって調製される場合、活性薬剤を含むコア材料は、最大約３０％ｗ／ｗ、いくつかの実施形態では、最大約２０％の金属酸化物をさらに含み得、金属酸化物コーティング層は、最大約３０％ｗ／ｗ、いくつかの実施形態では、最大約２０％ｗ／ｗの活性薬剤をさらに含み得る。
「非浸出性」という用語は、粒子から水性ベースの液体への粒子状物質（活性薬剤）の浸出が、１時間または定常状態の濃度が達成されるまでの穏やかな撹拌下で、室温（２０℃）で、５％ｗ／ｗ未満、いくつかの実施形態では３％未満、いくつかのさらなる実施形態では１％ｗ／ｗ未満、いくつかのさらなる実施形態では０．５％ｗ／ｗ未満、およびいくつかの他の実施形態では０．１％ｗ／ｗ未満であることを意味する。典型的には、水性ベースの液体は水である。上記の値は、粒子中の活性薬剤の初期量に対する水性媒体に浸出した活性薬剤の割合を指す。上記の浸出値は、いくつかの実施形態では、０．１％ｗ／ｗより高い、いくつかのさらなる実施形態では１％ｗ／ｗより高い、いくつかのさらなる実施形態では３％ｗ／ｗより高い、およびいくつかの他の実施形態では１０％ｗ／ｗより高い、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散液を指す。トレチノインについて、上記の浸出値は、いくつかの実施形態では、０．０１％ｗ／ｗより高い水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散液を指す。
本発明の実施形態によれば、金属酸化物対固体粒子状物質の重量比は、１：９９〜５０：５０の範囲内である。金属酸化物層対固体粒子状物質の重量比はまた、３：９７〜５０：５０、５：９５〜５０：５０、１０：９０〜５０：５０、５：９５〜３０：７０、１０：９０〜３０：７０の範囲内でもあり得る。さらに、本発明の実施形態によれば、金属酸化物対固体粒子状物質の速度比は、１０：９０〜２０：８０の範囲内である。
本発明の別の実施形態によれば、噴霧乾燥法が使用される場合、金属酸化物対固体粒子状物質の重量比は、５：９５〜９５：５の範囲内であり得る。
本明細書で使用される場合、「非コーティング形態」という用語は、活性成分（ＢＰＯまたはトレチノイン）が、その「裸」形態で組成物中に存在することが意味され、これは、それが、ポリマー担体中に密接には包埋、カプセル化、封入、または内包されておらず、組成物担体と直接接触した状態で組成物中に存在することを意味する。本明細書で使用される場合、「活性成分のコーティング形態」という用語は、例えば、有機または無機担体であり得、かつ活性成分を分散させるためのマトリックスとして、または当該活性成分をコーティングするカプセル化された材料として機能し得るポリマー担体中の固体分散または分子分散として、活性成分が埋め込まれる、分散される、閉じ込められる、または包まれることを意味する（すなわち、活性成分は、コアに存在するか、または有機または無機ポリマーであり得るポリマー材料で構成されるシェルによりカプセル化されたコア材料である）。
本発明の別の実施形態によれば、活性成分のコーティングされた形態は、金属酸化物層によってコーティングされた活性成分の固体粒子状物質を含む第２のマイクロカプセルである。
さらに、本発明の実施形態によれば、第１のマイクロカプセルは、金属酸化物層によってコーティングされたＢＰＯの固体粒子状物質を含む。
本発明の一実施形態によれば、ＢＰＯは、金属酸化物層でコーティングされたＢＰＯの固体粒子状物質を含む第１のマイクロカプセルの形態であり、トレチノインは、金属酸化物層によってコーティングされたトレチノインの固体粒子状物質を含む第２のマイクロカプセルの形態である。
これらの実施形態では、金属酸化物コーティング層は、それが活性薬剤の粒子状物質をその周囲の媒体から分離することができ、したがって同じ組成物中に存在する活性薬剤の交差反応を防ぎ、さらに処理される表面への塗布時に粒子の放出を可能にするため、有利である。
「固体水不溶性剤」という用語は、室温（２０℃）で３％ｗ／ｗ未満、典型的には１％未満、時には０．５％ｗ／ｗ未満の水への溶解度を有する固体物質を指す。「固体水不溶性剤」は、０．１％ｗ／ｗ未満の溶解度を有し得る。
「固体水不溶性剤」は、本明細書では「固体水不溶性粒子状物質」または「固体粒子状物質」とも呼ばれ得る。
本明細書で使用される場合、「局所薬物」（「組成物」とも呼ばれる）という用語は、当該薬物が投与される患者の皮膚組織への活性薬剤の投与を可能にする、任意の薬学的製剤を包含することを理解されたい。本発明の組成物または局所薬物は、担体を含む。本発明の実施形態によれば、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液（いくつかの実施形態では、水溶液）、乳濁液、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、またはフォームの形態にある。いくつかの実施形態では、担体は、水性系担体（ゲル、水中油型乳濁液または水中油型クリーム、水溶液、フォーム、ローション、噴霧剤など）である。
したがって、組成物の最終形態は、担体に関して言及した上記の形態のいずれであってもよく、この形態では、マイクロカプセルは、担体中に分散される。組成物の最終形態はまた、洗浄剤または清浄剤の形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの他の実施形態では、金属酸化物は、シリカである。
さらに、本発明の実施形態によれば、マイクロカプセル（コーティングされた粒子状物質）は、０．５〜１００μｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０．８〜１００μｍ、いくつかのさらなる実施形態では１〜５０μｍ、およびいくつかの他の実施形態では２〜３０μｍの直径を有する。
本発明の特定の実施形態によれば、コーティングされた粒子状物質の金属酸化物層の表面は、その表面に結合した、有機基、いくつかの実施形態では、疎水性基によって、化学的に修飾され得る。
疎水性基は、例えば、アルキル基（そのようなアルキル基は、１つ以上のフルオロ原子でさらに置換され得る）、アリール基（ベンジルまたはフェニルなど）、およびそれらの組み合わせであり得る。これらの基は、プロセスに関して後述のとおりであり得る。
いくつかの実施形態では、局所薬物は、トレチノインまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。本発明の活性構成成分（複数可）（すなわち、トレチノイン）の好適な薬学的に許容される塩には、アンモニウム、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含む）；アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含む）；亜鉛、バリウム；もしくは四級アンモニウムなどの無機塩；またはアルギニン、有機アミン（脂肪族有機アミンを含む）、芳香族アミン、ｔ−ブチルアミン、（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ピリジン、ピコリン酸塩、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、もしくは尿素などの有機塩が含まれる。
一実施形態では、「約」という用語は、示された数または数の範囲から、０．０００１〜５％の偏差を指す。一実施形態では、「約」という用語は、示された数または数の範囲から、１〜１０％の偏差を指す。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に説明するために示される。しかし、それらは決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１
製品３１４９は、米国特許公開２０１０−００１６４４３に記載されているように調製されたカプセル化過酸化ベンゾイル（Ｅ−ＢＰＯ）３％と、米国特許公開第ＵＳ２０１２／０２０２６９５に記載されているように調製されたカプセル化Ａｌｌ Ｔｒａｎｓ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ（Ｅ−ＡＴＲＡ）０．１％との組み合わせ製剤である。
製品３１５６は、同様のＥ−ＢＰＯ ３％と同様のＥ−ＡＴＲＡ ０．０５％との組み合わせ製剤である。
臨床試験は、Ｅ−ＢＰＯとＥ−ＡＴＲＡとの組み合わせが、尋常性ざ瘡の治療におけるいずれかの製品単独の使用と比較して、安全で相乗的な効果を提供するかどうかを評価するために設計された。製品３１４９および３１５６は、米国特許公開２０１３／００９５１８５に記載されているように、製品の安定性により改善された結果を提供し、増加された患者のコンプライアンスをもたらす。
この研究の目的は、個々の構成成分、Ｅ−ＢＰＯ ３％、Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％、Ｅ−ＡＴＲＡ ０．０５％、およびビヒクル（プラセボ）と比較して、製品３１４９および３１５６の有効性、安全性、および忍容性を評価することであった。
これは、尋常性ざ瘡の治療のための製品３１４９および３１５６の有効性、忍容性、および安全性の無作為化、二重盲検、多施設、並行群、実薬およびビヒクル対照試験であった。
中等度から重度の顔のざ瘡（５点治験責任医師による全般的評価［ＩＧＡ］で３または４と評価された）を有する９歳以上の約７２０人の対象を、最大３７の部位で登録した。Ｅ−ＢＰＯ／Ｅ−ＡＴＲＡ（３％／０．０５％）、Ｅ−ＢＰＯ／Ｅ−ＡＴＲＡ（３％／０．１％）、Ｅ−ＢＰＯ（３％）、Ｅ−ＡＴＲＡ（０．０５％）、Ｅ−ＡＴＲＡ（０．１％）、およびビヒクルクリームによる１日１回の治療を受けるために、参加者を１：１：１：１：１：１に無作為化した。スクリーニング期間の後、適任の対象をベースライン訪問時に無作為化し、１２週間治療した。
有効性の評価には、顔の病変の数（炎症性および非炎症性）および０（透明）〜４（重度）の範囲のＩＧＡ評価が含まれる。手順の一貫性を確実にするために、病変数に関する指示を治験責任医師に提供した。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を、ベースライン、４、８、および１２週目または早期終了時に評価した。全ての訪問時に安全性を評価し、局所および全身の有害な経験、０（なし）〜３（重度）の範囲の尺度での色素沈着過剰、色素沈着低下、紅斑、およびスケーリングを評価する治験責任医師皮膚安全性評価、および０（なし）〜３（重度）の範囲の尺度でのかゆみ、灼痛、および刺痛を評価する局所忍容性の対象評価のモニタリングが含まれた。
対象は、２、４、８、および１２週目に皮膚安全性および局所忍容性評価のための施設に戻り、ＩＧＡおよび病変の計数を、４、８、および１２週目に繰り返した。有害事象および併用薬を、治療期間全体にわたって評価した。
全ての製品を、８０グラムのポンプで供給した（そのうちの５０ｇはクリームである）。顔の各領域（顎、左頬、右頬、鼻、および額）に１つの豆粒大の量を１日１回、就寝時に１２週間塗布した。
Figure 2020527143
炎症性病変の定義
丘疹：直径５ｍｍ未満の小さな固体の隆起。病変のほとんどは皮膚の表面の上にある。
膿疱：黄白色滲出液を含む直径５ｍｍ未満の小さな外接隆起。
結節：直径５ｍｍ以上の炎症性病変。
嚢胞：直径５ｍｍ以上の黄白色滲出液を含む炎症性病変。
非炎症性病変の定義
開いた面皰（黒ずみ）：濾胞の開口部が広く拡張し、内容物が皮膚の表面に突出し、メラニン細胞が密集して栓が黒い外観になる病変。
閉じた面皰（白にきび）：濾胞の開口部は閉じているが、皮脂蓄積の圧力により皮脂腺が拡大し、その結果、濾胞の周りの皮膚が薄くなり、白い外観で隆起する病変。
Figure 2020527143
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実施例２
有効性：
この研究では、主要な有効性の変数が評価され、以下を含む。
●治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）
●病変数（炎症性および非炎症性の場合で別々）
主要なエンドポイントは次のとおりである。
●１２週目でＩＧＡが少なくとも２段階改善し、明確またはほぼ明確であると評価された対象の割合
●１２週目での顔の病変数のベースラインからの絶対および低減パーセント（炎症性病変および非炎症性病変の場合で別々）
安全性：
安全性の変数には、治験責任医師皮膚安全性評価スコア、対象の忍容性評価スコア、治療に起因する有害事象（ＡＥ）、ＳＡＥ、治療に関連するＡＥ、研究中止につながるＡＥ、併用薬、臨床化学、血液学および尿検査、ならびにＥＣＧ評価が含まれる。
成功基準：
次の統計的比較（数値的および推論的の両方）を実行した。
●製品３１４９（Ｅ ＢＰＯ／Ｅ ＡＴＲＡ ３％／０．１％）対Ｅ−ＢＰＯ ３％、Ｅ−ＡＴＲＡ ０．１％、およびビヒクル
●製品３１５６（Ｅ ＢＰＯ／Ｅ ＡＴＲＡ（３％／０．０５％）対Ｅ−ＢＰＯ ３％、Ｅ−ＡＴＲＡ ０．０５％、およびビヒクル。
患者報告アウトカムアンケート
顔のざ瘡の患者報告評価（ＰＲＥ−ＦＡＣＥ）および患者の顔のざ瘡重症度評価を、スクリーニング、ベースライン、ならびに２、４、８、および１２週目または早期終了（ＥＴ）を含む試験訪問１〜６で評価し、尋常性ざ瘡の患者から報告された経験を捕捉する。ＰＲＥ−ＦＡＣＥは、２つのドメインを構成する７つの項目を含む。ざ瘡症状ドメイン（ＡＳＤ）は、０＝なし〜１０＝想像できる限り悪いまで範囲の１１点数値評価尺度（ＮＲＳ）で、ざ瘡症状（４つの項目）の重症度を評価する。ざ瘡影響ドメイン（ＡＩＤ）は、０＝まったくない〜１０＝極度の範囲の１１点ＮＲＳで、患者の感じ方（３つの項目）に対するざ瘡の影響を評価する。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）アンケートのより高いスコアは、尋常性ざ瘡に関連する症状および影響のより高い重症度を示す。さらに、患者の顔のざ瘡重症度評価を、ＰＲＥ−ＦＡＣＥとともに評価し、これは、０（ざ瘡なし）〜４（非常に重度のざ瘡）の範囲の５点口頭式評価尺度（ＶＲＳ）で患者が報告した尋常性ざ瘡の全体的な重症度を評価する全般的項目である。回答者には、それらの評価を容易にするために口頭での説明も提供した。
結果：
Figure 2020527143
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結論：
上記の結果は、請求されたレジメンの相乗効果を明確に示す。例えば：
−製品３１４９に関してはスケーリング、刺痛、灼痛、かゆみ（表１８）、製品３１５６に関しては色素沈着、かゆみ（表２１）において、１２週目に相乗的に低い副作用を観察することができた。
−製品３１４９に関しては４週目に非炎症性病変数の平均低減（表５）、３１４９に関しては８週目にＩＧＡ成功率、非炎症性病変数の平均低減（表６）、製品３１５６に関しては４週目に炎症性および非炎症性病変数の低減（表８）、製品３１５６に関しては８週目にＩＧＡ成功率、炎症性病変数の平均低減、非炎症性病変数の平均低減（表９）、製品３１５６に関しては１２週目に炎症性および非炎症性病変数の平均低減（表７）において相乗的に高い有効性を観察することができた。
驚くべきことに、両方の組み合わせが単一の活性成分よりも有意に優れていることが見出された。さらに、本発明の併用療法およびレジメンの忍容性および安全性は、単独で投与される各組成物と比較して相乗効果を有することが示された。
本明細書では本発明の特定の特徴が図示され、説明されてきたが、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者に実施されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神に収まるように、全てのそのような修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。

Claims (47)

  1. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布される、局所薬物。
  2. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアが、活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価した前記パラメータのスコアより相乗的に低い、局所薬物。
  3. 治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される前記少なくとも１つのパラメータが、紅斑、スケーリング、色素沈着、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  4. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアが、記活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価した前記パラメータのスコアより相乗的に低い、局所薬物。
  5. 前記局所忍容性スコアによって評価される前記少なくとも１つのパラメータが、かゆみ、灼痛、刺痛、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項４に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  6. 前記トレチノインまたは前記その薬学的に許容される塩の量が、少なくとも約０．０５重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  7. 前記トレチノインまたは前記その薬学的に許容される塩の量が、約０．１重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  8. 前記トレチノインの量が、約０．１重量％であり、前記過酸化ベンゾイルの量が、少なくとも約３重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  9. 単回投与薬剤中の前記局所薬物が、前記活性薬剤の両方を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  10. 前記薬物が、それぞれが前記活性薬剤の各々を含む２つの別個の組成物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  11. 前記２つの別個の組成物が同時に投与される、請求項１０に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  12. 前記２つの別個の組成物が逐次的に投与される、請求項１０に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  13. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    前記レジメンが、
    （ｉ）少なくとも５０％の炎症性ざ瘡病変の数、または
    （ｉｉ）少なくとも４０％の非炎症性ざ瘡病変の数のうちの少なくとも１つを低減する、局所薬物。
  14. 前記レジメンが、非炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも４０％低減させる、請求項１３に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  15. 前記レジメンが、炎症性ざ瘡病変の数を少なくとも５０％低減させる、請求項１３に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  16. 前記レジメンが、少なくとも５０％の炎症性ざ瘡病変の数、および少なくとも４０％の非炎症性ざ瘡病変の数を低減する、請求項１３に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  17. 前記トレチノインの量が、約０．１重量％であり、前記過酸化ベンゾイルの量が、少なくとも約３重量％である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  18. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    前記レジメンが、ベースラインスコアと比較してＩＧＡ成功率を少なくとも２０％改善する、局所薬物。
  19. 前記トレチノインまたは前記その薬学的に許容される塩の量が、少なくとも０．０５重量％である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  20. 前記トレチノインまたはその薬学的に許容される塩の量が、約０．１重量％である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  21. 前記薬物が、前記活性薬剤の両方を含む単回投与薬物である、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  22. 前記薬物が、それぞれが前記活性薬剤の各々を含む２つの別個の組成物を含む、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  23. 前記２つの別個の組成物が同時に投与される、請求項２２に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  24. 前記２つの別個の組成物が逐次的に投与される、請求項２２に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  25. 前記局所薬剤を４０℃で２週間保管した後、濃度が１％未満である、請求項１に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  26. 前記局所薬剤を４０℃で２週間保管した後、前記トレチノインの分解が２．５％未満である、請求項１に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  27. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    前記使用が、ざ瘡の治療におけるトレチノインの作用を増強する、局所薬物。
  28. 約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    前記局所薬物からの前記トレチノインの放出速度が、１時間あたり６０％未満である、局所薬物。
  29. 前記局所薬物からの前記トレチノインの放出速度が、室温で７０％のＩＰＡ（イソプロピルアルコール）および３０％の水の媒体中で１時間あたり６０％未満である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  30. トレチノインまたはその薬学的に許容される塩を単一の活性薬剤として約０．０５重量％〜約０．１重量％の量で含む局所薬物であって、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するために、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    前記活性薬剤が、シェルにカプセル化されており、治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアが、カプセル化されていない活性薬剤を使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアよりも低い、局所薬物。
  31. 前記トレチノインまたは前記その薬学的に許容される塩の量が、少なくとも０．１重量％である、請求項３０に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  32. 治験責任医師皮膚安全性評価によって評価される前記少なくとも１つのパラメータが、紅斑、スケーリング、色素沈着、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３０または３１に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  33. トレチノインまたはその薬学的に許容される塩を単一の活性薬剤として約０．０５重量％〜約０．１重量％の量で含む局所薬物であって、前記活性薬剤がシェルにカプセル化されており、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するために、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、局所忍容性スコアによって評価される少なくとも１つのパラメータのスコアが、カプセル化されていない活性薬剤を使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータのスコアよりも低い、局所薬物。
  34. 前記トレチノインまたは前記その薬学的に許容される塩の量が、少なくとも０．１重量％である、請求項３３に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  35. 前記局所忍容性スコアによって評価される前記少なくとも１つのパラメータが、かゆみ、灼痛、刺痛、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３３または３４に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  36. 前記薬物の前記少なくとも１つの活性薬剤がシェルにカプセル化されている、請求項１から３５のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  37. 前記薬物の活性薬剤である、ＢＰＯおよびトレチノインの両方が、シェルにカプセル化されている、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  38. 前記シェルが、無機シェルである、請求項３６または３７に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  39. 前記シェルが、金属酸化物または半金属酸化物の無機シェルである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  40. −約０．０５重量％〜約０．１重量％の量のトレチノインまたはその薬学的に許容される塩と、
    −少なくとも約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む、ざ瘡の治療においてそれを患っている対象に使用するための局所薬物であって、前記薬物が、最大１２週間の期間にわたって１日１回塗布され、
    少なくとも１つの有効性パラメータのスコアが、前記活性薬剤の各々を別々に使用して同じ治療レジメンで評価したパラメータより相乗的に高い、局所薬物。
  41. 前記有効性パラメータが、ＩＧＡ成功率、炎症性病変数の平均低減、非炎症性病変数の平均低減、ざ瘡症状ドメインの平均低減、ざ瘡影響ドメインの平均低減、および口頭式評価尺度の平均減少のうちの少なくとも１つから選択される、請求項４０に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  42. 前記過酸化ベンゾイルが、約３重量％の量である、請求項１、２、４、１３、１８、２７、２８、および４０のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  43. 前記過酸化ベンゾイルが、約６重量％の量である、請求項１、２、４、１３、１８、２７、２８、および４０のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  44. 前記過酸化ベンゾイルが、約３重量％〜約６重量％の量である、請求項１、２、４、１３、１８、２７、２８、および４０のいずれか一項に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  45. 前記過酸化ベンゾイルが、約３重量％の量である、請求項２７に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  46. 前記過酸化ベンゾイルが、約６重量％の量である、請求項２７に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
  47. 前記過酸化ベンゾイルが、約３重量％〜約６重量％の量である、請求項２７に記載のざ瘡の治療に使用するための薬物。
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