JP2020524149A - April−taci間相互作用のモジュレーターを用いた制御性t細胞、制御性b細胞、及び免疫応答の調節方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年6月20日に出願された米国仮出願第62/522,167号、2017年10月17日に出願された米国仮出願第62/573,264号、及び2018年5月29日に出願された米国仮出願第62/677,265号の利益を主張するものであり、該出願の各々の内容全体は、この参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金第P50 CA100707号及び同第R01 CA050947号の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
したがって、腫瘍環境における免疫制御の機構を理解し、この経路においてがんの予防及び治療に有用な遺伝子を特定して標的化することに対する大きな必要性が当該技術分野に存在する。加えて、Treg及び/またはBregによって選択的に発現される、それらの細胞成長、生存、及び/または阻害性免疫活性を制御する経路を理解し、特定して、それらを標的化し、それによりTreg及び/またはBregの中でもこれらの特性を選択的に修飾できるようにすることに対する大きな必要性が当該技術分野に存在する。
冠詞「a」及び「an」は、本明細書で、その冠詞の文法的対象の1つまたは1つよりも多く(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用される。例として、「(an)要素」とは、1つの要素または1つよりも多くの要素を意味する。
遺伝コード
アラニン(Ala、A) GCA、GCC、GCG、GCT
アルギニン(Arg、R) AGA、ACG、CGA、CGC、CGG、CGT
アスパラギン(Asn、N) AAC、AAT
アスパラギン酸(Asp、D) GAC、GAT
システイン(Cys、C) TGC、TGT
グルタミン酸(Glu、E) GAA、GAG
グルタミン(Gln、Q) CAA、CAG
グリシン(Gly、G) GGA、GGC、GGG、GGT
ヒスチジン(His、H) CAC、CAT
イソロイシン(Ile、I) ATA、ATC、ATT
ロイシン(Leu、L) CTA、CTC、CTG、CTT、TTA、TTG
リジン(Lys、K) AAA、AAG
メチオニン(Met、M) ATG
フェニルアラニン(Phe、F)TTC、TTT
プロリン(Pro、P) CCA、CCC、CCG、CCT
セリン(Ser、S) AGC、AGT、TCA、TCC、TCG、TCT
トレオニン(Thr、T) ACA、ACC、ACG、ACT
トリプトファン(Trp、W)TGG
チロシン(Tyr、Y) TAC、TAT
バリン(Val、V) GTA、GTC、GTG、GTT
終結シグナル(末端) TAA、TAG、TGA
一実施形態では、対象は、免疫応答の上方制御または下方制御が有益であろう病態を有する。対象は、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーターで治療され得る。対象は、哺乳動物(例、マウス、ラット、霊長動物、非ヒト哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の飼育動物)であり得、好ましくはヒトである。「対象」という用語は、任意の健常な動物、哺乳動物、もしくはヒト、または免疫障害に罹患した任意の動物、哺乳動物、もしくはヒトを指す。「対象」という用語は、「患者」と互換的である。
一部の実施形態では、対象由来の試料中でのバイオマーカーの存在、不在、量、及び/または活性測定値(複数可)、例えば、ベースラインTreg/Breg数、Treg比、Breg比、バイオマーカーの発現レベル、サイトカイン発現等が、既定の対照(標準)試料と比較される。対象由来の試料は典型的に、がん細胞または組織等の患部組織に由来するが、血清または本明細書に記載される他の身体由来試料等、目的とする任意の組織であり得る。対照試料は、同じ対象に由来することも、または異なる対象に由来することもできる。対照試料は典型的に、正常な非患部試料である。しかしながら、一部の実施形態では、疾患の病期分類のためまたは治療の有効性の評価のため等で、対照試料は、患部組織に由来し得る。対照試料は、いくつかの異なる対象由来の試料の組み合わせであり得る。一部の実施形態では、対象由来のバイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)は、既定のレベルと比較される。この既定のレベルは典型的に、試験試料が得られたのと同じ種の一員の細胞もしくは組織型、または試験試料が得られた対象由来の非患部細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの正常なコピー数、量、または活性等、正常試料から得られる。本明細書に記載されるとき、「既定の」バイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)は、例にすぎないが、治療のために選択され得る対象を評価する、免疫調節療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に対する応答を評価する、及び/または併用免疫調節療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に対する応答を評価するために用いられる、バイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)であり得る。既定のバイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)は、がん等の目的とする病態を有するまたは有しない患者の集団において決定されてもよい。既定のバイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)は、あらゆる患者に等しく適用可能である単一の数であり得るか、あるいは既定のバイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)は、具体的な患者の亜集団に応じて異なり得る。対象の年齢、体重、身長、及び他の因子が、個体の既定のバイオマーカーの量及び/または活性測定値(複数可)に影響を及ぼし得る。さらに、既定のバイオマーカーの量及び/または活性は、各対象につき個々に決定することができる。一実施形態では、本明細書に記載される方法において決定される及び/または比較される量は、絶対測定値に基づく。別の実施形態では、本明細書に記載される方法において決定される及び/または比較される量は、比(例、ハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化したバイオマーカーの発現、または種々の時点での遺伝子発現)等の相対測定値に基づく。
本発明の一態様は、APRIL、TACI、BCMA、サイトカイン様IL−10等といったバイオマーカーポリペプチドまたはかかるポリペプチドの一部分をコードするバイオマーカー核酸に対応する、単離された核酸分子の使用に関する。本明細書で使用されるとき、「核酸分子」という用語は、DNA分子(例、cDNAまたはゲノムDNA)及びRNA分子(例、mRNA)ならびにヌクレオチド類似体を用いて生成されたDNAまたはRNAの類似体を含むことを意図する。核酸分子は、1本鎖でも2本鎖でもあることができるが、好ましくは2本鎖DNAである。
バイオマーカー核酸及び/またはバイオマーカーポリペプチドは、本明細書に記載される方法及び本発明に有用なかかる遺伝子変化または発現変化を特定するための当業者に既知の技法に従って分析することができ、これには、1)バイオマーカー転写物またはポリペプチドのレベルの変化、2)バイオマーカー遺伝子からの1つまたは複数のヌクレオチドの欠失または付加、4)バイオマーカー遺伝子の1つまたは複数のヌクレオチドの置換、5)発現制御領域等の、バイオマーカー遺伝子の異常な修飾等が含まれるが、これらに限定されない。
バイオマーカー核酸のコピー数及び/またはゲノム核酸状態(例、変異)の評価方法は、当業者に周知である。染色体獲得または喪失の存在または不在が、本明細書で特定される領域またはマーカーのコピー数の決定によって簡便に評価され得る。
バイオマーカーの発現は、転写された分子またはタンパク質の発現を検出する多種多様な周知の方法のうちのいずれによって評定されてもよい。かかる方法の非限定的な例としては、分泌された細胞表面タンパク質、細胞質タンパク質、または核タンパク質の免疫学的検出方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイ、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、及び核酸増幅法が挙げられる。
バイオマーカータンパク質の活性またはレベルは、発現されたポリペプチドを検出するかまたは定量することによって、検出され及び/または定量され得る。当該ポリペプチドは、当業者に周知のいくつかの手段によって検出され、定量され得る。バイオマーカー核酸、及びその断片またはその遺伝子変化(例、その制御領域またはプロモーター領域における)を含む、その機能的に同様のホモログによってコードされるポリペプチドの、異常なレベルのポリペプチド発現は、免疫調節療法(例、APRIL/TACI間相互作用モジュレーター療法)に対するがんの応答の尤度に関連する。ポリペプチドを検出するための当該技術分野で既知の任意の方法を用いることができる。かかる方法には、免疫拡散法、免疫電気泳動法、放射免疫測定法(RIA)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、免疫蛍光測定法、ウェスタンブロット法、リガンド結合法(binder−ligand assays)、免疫組織化学的技法、凝集法、補体アッセイ、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高拡散クロマトグラフィー(hyperdiffusion chromatography)等が含まれるが、これらに限定されない(例、参照により援用される、Basic and Clinical Immunology,Sites and Terr,eds.,Appleton and Lange,Norwalk,Conn.pp 217−262,1991)。リガンド結合免疫測定法が好ましく、これは、抗体をエピトープ(単数または複数)と反応させ、標識されたポリペプチドまたはその誘導体を競合的に置き換えることを含む。
以下の例示説明的な方法を用いて、例えば、鉄硫黄クラスター生合成関連遺伝子の翻訳に影響を及ぼす配列または薬剤を特定するために、バイオマーカー核酸及び/またはバイオマーカーポリペプチド分子における構造的変化の存在を特定することができる。
細胞は、当該技術分野で周知の方法に従って分析することができる。例えば、一実施形態では、フローサイトメトリーとも称される蛍光標識細胞選別(FACS)を用いて、異なる細胞集団を選別し、分析する。目的とする細胞マーカーまたは他の特異的マーカーを有する細胞が、細胞マーカーに結合する抗体、または典型的には抗体の混合物でタグ付けされる。異なるマーカーに向けられた各抗体は、検出可能分子、特に蛍光色素にコンジュゲートされ、この蛍光色素は他の抗体にカップリングした他の蛍光色素から区別され得る。タグ付けしたまたは「染色した」細胞の流れを、蛍光色素を励起する光源に通過させ、細胞からの発光スペクトルを検出して、特定の標識抗体の存在を決定する。当該技術分野で多色蛍光細胞選別(multicolor fluorescence cell sorting)とも称される、異なる蛍光色素の同時検出によって、異なる細胞マーカーの組を表す細胞が特定され、集団中の他の細胞から単離され得る。限定ではなく例として、側方散乱(SSC)、前方散乱(FSC)、及び生体染色色素(例、ヨウ化プロピジウムにより)を含む、他のFACSパラメータにより、サイズ及び生存率に基づく細胞の選択が可能となる。HSC及び関連の系列細胞のFACS選別及び分析は当該技術分野で周知であり、例えば、米国特許第5,137,809号、同第5,750,397号、同第5,840,580号、同第6,465,249号、Manz et al.(202)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:11872−11877、及びAkashi et al.(200)Nature 404:193−197に記載される。蛍光標識細胞選別についての一般指針は、例えば、Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,4th Ed.,Wiley−Liss(2003)及びOrmerod(2000)Flow Cytometry:A Practical Approach,3rd Ed.,Oxford University Pressに記載される。
インビトロ、エクスビボ、及び/または対象においてインビボで使用するための、免疫調節療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)が本明細書に提供される。一実施形態では、かかる療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)または療法の組み合わせ(例、ワクチン、化学療法、放射線、エピジェネティック修飾物質、標的療法等をさらに含む)は、所望の対象に、または対象が療法に対するレスポンダーである可能性が高いことが示されると施与され得る。別の実施形態では、かかる療法(単数または複数)は、対象が当該療法(単数または複数)に対するレスポンダーである可能性が低いことが示されると回避され得、代替の治療レジメンが施与され得る。
臨床的有効性は、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定され得る。例えば、本明細書に記載される療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に対する応答は、がん、例えば腫瘍の、療法に対する応答等の免疫応答、好ましくは、ネオアジュバントまたはアジュバント化学療法の開始後の腫瘍量及び/または体積の変化に関する。例えば、腫瘍応答は、ネオアジュバントまたはアジュバント状況で評定され得、ここにおいて、CT、PET、マンモグラム、超音波、または触診によって測定して、全身的介入後の腫瘍のサイズが最初のサイズ及び寸法と比較され得、腫瘍の細胞充実度が組織学的に推定され、治療の開始前に採取した腫瘍生検試料の細胞充実度と比較され得る。応答はまた、生検または外科的切除後の腫瘍のカリパス測定または病理検査によって評定されてもよい。応答は、腫瘍体積もしくは細胞充実度の変化パーセンテージのように定量的様式で、または残存がんの量(burden)等半定量的スコアリング系を用いて(Symmans et al.,J.Clin.Oncol.(2007)25:4414−4422)、またはMiller−Payneスコア(Ogston et al.,(2003)Breast(Edinburgh,Scotland)12:320−327)を用いて、「病理学的完全奏効」(pCR)、「臨床的完全寛解」(cCR)、「臨床的部分寛解」(cPR)、「臨床的病勢安定」(cSD)、「臨床的病勢進行」(cPD)もしくは他の定性的基準のように定性的様式で記録されてもよい。腫瘍応答の評定は、ネオアジュバントまたはアジュバント療法を始めてから早期に、例えば、数時間、数日、数週間、または好ましくは数ヶ月後に、行われてもよい。応答の評定の典型的なエンドポイントは、ネオアジュバント化学療法の終了後あるいは残存腫瘍細胞及び/または腫瘍床の外科的除去後である。
本明細書に記載される組成物は、表1に列挙されるバイオマーカー等の本明細書に記載されるバイオマーカーに関して、様々な診断、予後判定、及び治療用途で用いることができる。診断方法、予後判定方法、治療方法、またはそれらの組み合わせ等の本明細書に記載される任意の方法において、本方法の全ての工程は、一人の行為者、または代替として、一人よりも多くの行為者によって行われ得る。例えば、診断は、治療的処置を提供する行為者によって直接行われ得る。代替として、治療剤を提供する人物は、診断アッセイの実施を依頼することができる。診断医及び/または治療介入医は、診断アッセイ結果を解釈して、治療戦略を決定し得る。同様に、かかる代替の過程は、予後判定アッセイ等の他のアッセイに適用され得る。
本発明の一態様は、非細胞ベースのアッセイを含めたスクリーニングアッセイに関する。一実施形態では、本アッセイは、がん等の障害が療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に応答する可能性が高いかどうか、及び/または薬剤が、療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に応答する可能性が低いがん細胞の成長を阻害するかもしくはがん細胞を殺傷する等、障害を調節し得るかどうかを特定するための方法を提供する。
本発明はまた、診断アッセイ、予後判定アッセイ、及び治験モニタリングを予後判定(予測)目的で用いて、それによって個体を予防的に処置する、予測医学の分野にも関する。したがって、本発明の一態様は、生体試料(例、血液、血清、細胞、または組織)の関連において、表1に列挙されるバイオマーカー等の本明細書に記載されるバイオマーカーの存在、不在、量、及び/または活性レベルを決定して、それによって、例えば原発がんまたは再発がんにおいて、がんに罹患した個体が療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に応答する可能性が高いかどうかを決定するための診断アッセイに関する。かかるアッセイを予後判定または予測目的で用いて、それによって、バイオマーカーポリペプチド、核酸発現、または活性を特徴とするかまたはそれに関連する障害の発症前または再発後に個体を予防的に処置することができる。当業者であれば、いずれの方法も表1に列挙されるバイオマーカー等の本明細書に記載されるバイオマーカーのうちの1つまたは複数(例、組み合わせ)を用い得ることを理解しよう。
本発明は、部分的に、生体試料が、療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に応答する可能性が高いがんに関連するかどうかを正確に分類するための方法、システム、及びコードを提供する。一部の実施形態では、本発明は、統計アルゴリズム及び/または経験的データ(例、表1に列挙される少なくとも1つのバイオマーカー等の本明細書に記載されるバイオマーカーの量または活性)を用いて、試料(例、対象由来)を、療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に対する応答または不応答に関連するもの、またはそのリスクがあるものとして分類するのに有用である。
本明細書に記載される診断方法をさらに利用して、療法(例、単独であるいはSTING経路のモジュレーター及び/または免疫チェックポイント阻害療法薬等の免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの、少なくとも1つのAPRIL/TACI間相互作用モジュレーター)に応答性である可能性が高いかまたは低い、がん等の障害を有するかまたはそれを発症するリスクがある対象を特定することができる。前述の診断アッセイまたは以下のアッセイ等の本明細書に記載されるアッセイを利用して、がんの場合等、表1に記載されるバイオマーカー等の少なくとも1つのバイオマーカーの量または活性の誤制御に関連する障害を有するかまたはそれを発症するリスクがある対象を特定することができる。代替として、予後判定アッセイを利用して、がんの場合等、少なくとも1つのバイオマーカーの誤制御に関連する障害を有するかまたはそれを発症するリスクがある対象を特定することができる。さらに、本明細書に記載される予後判定アッセイを用いて、対象が、異常なバイオマーカーの発現または活性に関連する疾患または障害を治療するために薬剤(例、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣体、ポリペプチド、ペプチド、核酸、小分子、または他の薬物候補)を投与され得るかどうかを決定することができる。
本発明の別の態様は、治療目的での、本明細書に記載される1つまたは複数のバイオマーカー(例、表1及び実施例に列挙されるバイオマーカー、またはその断片)の発現または活性の調節方法に関する。本発明のバイオマーカーは、免疫調節性介入を特定するのに有用であることが実証されている。したがって、がんの場合等で、免疫応答を調節するために、バイオマーカーの活性及び/または発現、ならびに1つまたは複数のバイオマーカーまたはその断片とその天然結合パートナー(複数可)またはその断片(複数可)との間の相互作用が調節され得る。
別の態様では、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/または希釈剤と一緒に製剤化された、バイオマーカーの発現及び/または活性を調節する(例、増加させるまたは減少させる)治療上有効量の薬剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。下記に詳述されるように、本発明の薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含めて、固体または液体形態での投与用に特別に製剤化されてもよい:(1)経口投与、例えば、飲薬(水性または非水性液剤または懸濁剤)、錠剤、巨丸剤、散剤、顆粒剤、パスタ剤、(2)非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁剤としての、例えば、皮下、筋肉内、もしくは静脈内注射によるもの、(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレー剤としてのもの、(4)腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくは泡沫としてのもの、または(5)エアロゾル、例えば、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物、もしくは固体粒子としてのもの。
a.T細胞精製及び単離
ヒトT細胞濃縮カクテル(RosetteSep(商標)、STEMCELL)を用いて、T細胞をドナー及びMM患者のPBから精製した。抗CD25マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)及びCD25高集団に対するFACS選別によって、T細胞を通常型T細胞(Tcon、CD4+CD25−)及びT制御性細胞(Treg、CD4+CD25+)へとさらに分離した。CD4+CD25+制御性T細胞のアネルギー性及び抑制性特徴を、CD3/CD28マイクロビーズで刺激したTcon増殖に対するそれらの阻害によってさらに確認した。別途言及されない限り、Tregは10%FBS及び5ng/ml IL−2(Sigma)を含むRPMI−1640中で培養した。
全てのヒトMM細胞株を、10%FBS、100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシンを含むRPMI−1640中で成長させた。インフォームドコンセントを提供した後、健常なドナー及びMM患者の試料を得た。ヘルシンキ宣言に従って、全ての症例において書面によるインフォームドコンセントを得た。Ficoll−Hypaque(GE Healthcare)を用いた密度勾配遠心分離を介して、単核細胞(MC)を末梢血(PB)及び骨髄(BM)から単離した。抗CD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を用いてCD14+細胞をPBMCから精製した。次いで細胞を、DC分化に関してはGM−CSF(20ng/mL、R&D)/IL−4(20ng/mL、R&D)で、またはOC分化に関してはM−CSF(25ng/mL、Miltenyi Biotec)/RANKL(50ng/mL、Miltenyi Biotec)で刺激した。
示される試料由来のRNAを、RNeasy(登録商標)Mini KitまたはRNeasy(登録商標)Micro Kit(Qiagen,Valencia,CA)を用いて抽出し、SuperScript VILO cDNA合成キット(Thermo Fisher Scientific)に供して、第1の鎖cDNAを生成させた。遺伝子発現を、Applied Biosystems(Thermo Fisher Scientific)及びApplied Biosystems 7300 Real−Time PCR SystemによるTaqMan遺伝子発現アッセイプライマーセットを用いて、リアルタイムqRT−PCRによって調査し、解析には7300システムSDS v1.4ソフトウェアを用いた。遺伝子発現を、GAPDH及び18Sを用いて正規化した。
BD FACSCanto(商標)II及びBD LSRFortessa(商標)フローサイトメーターを用いて免疫蛍光分析を行った。データは、FlowJo第8.6.6版(TreeStar Inc)及びFACSDiva第5.0版取得/解析ソフトウェア(BD Biosciences)を用いて解析した。抗CD3(APC/Cy7、SK7)、抗CD8(FITC、SK1)、抗CD8(APC/Cy7、SK1)、抗FOXP3(Alexa Fluor 647、259D/C7)、抗CD15s(FITC、CSLEX1)、及び抗CD4(FITC、RPA−T4)をBD Biosciencesから得た。抗CD4(Brilliant Violet 421、RPA−T4)、抗CD25(PE、M−A251)、抗TACI(PE、1A1)、抗TACI(PE/Cy7、1A1)、抗CD38(PE/Cy7、1−1B−7)、抗IL−10(FITC、JES3−9D7)及び抗IL−10(PE/Cy7、JES3−9D7)、ならびに抗TGFβ1(PE、TW4−61−110)をBioLegend(San Diego,CA)から得た。LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit(Invitrogen)を用いて、生存細胞を特定した。
TconをCellTrace CFSEまたはViolet Cell Proliferation Kit(Invitrogen)によって染色し、TregをCell Trace Violet(CTV)Cell Proliferation Kit(Invitrogen)によって染色した。Tcon(50,000細胞/ウェル)を96ウェルプレート中、単独でまたは自己Tregとともに種々の比で、APRIL含有培地(400ng/ml)またはアンタゴニスト性抗APRIL mAbのクローンの存在下で培養した。次いでTconを、製造業者の推奨に従って、抗CD3/CD28ビーズ(Miltenyi Biotec)で刺激した。示される細胞の増殖(CFSE希釈割合またはCTV希釈割合)をFACS分析によって測定した。
増殖を阻止するためにマイトマイシンC(Sigma)で前処理したMM細胞を2回洗浄し、次いで96ウェル培養プレート中、CD3 T細胞またはTcon(CD4+CD25−)と共培養した。12個のT細胞またはTcon単独を対照として用いた。組換えヒトAPRIL(指定されない限り、200ng/ml)及び/またはアンタゴニスト性抗APRIL mAb(A1、クローン01A(Tai et al.(2016)Blood 127:3225−3236、Guadagnoli et al.(2011)Blood 117:6856−6865)、A2、クローンAprily−1−1、Invitrogen)を共培養物中に添加して4日間または7日間置いた。4日目に培養基を補充した。細胞を採集してFACS分析を行い、iTregの頻度及び表現型を決定した。
TconまたはTregを、APRIL(400ng/ml)を含めてまたは含めずに4日間または7日間培養し、続いて製造業者の推奨に従って、[3H]−チミジン取り込みアッセイ及びCellTiter Luminescent Cell Viability(Promega)アッセイを18時間行った。
TconまたはTregをCellTrace CFSEまたはViolet(CTV)Cell Proliferation Kit(Invitrogen)によって前染色し、次いでAPRIL及び/または抗APRIL mAbを含めてまたは含めずに、抗CD3/CD28ビーズ(Miltenyi Biotec)の存在または不在下でプレートした。4日または7日後、細胞を採集し、FACS分析によって分析した。
実験は3連で行い、3回以上繰り返した。別途示される場合を除いて、図については代表的な実験(平均+標準偏差)が選択された。2つの群間の比較はスチューデントt検定により行った。多数の群(>3)は一元配置分散分析によって分析し、ペアの群は二元配置分散分析またはスチューデントt検定によって分析した。全ての統計分析は、GraphPadソフトウェア(Prism第7.03版、San Diego,CA,USA)により行った。p値<0.05を統計的に有意と見なした。
免疫応答を媒介する上での制御性T細胞(Treg)の役割は、Treg機能とCD38レベルとの間の関係等、様々な免疫学的関連において研究されてきた(Feng et al.(2017)Clin.Cancer Res.23:4290−4300)。しかしながら、免疫細胞集団によって選択的に発現される遺伝子及び経路を特定し、免疫細胞集団のサブセットの免疫細胞数及び/または免疫活性を選択的に調節するためにかかる遺伝子及び経路を修飾することは困難となっている。
BCMA発現を欠いているT細胞に対するAPRILの可能性のある免疫制御を明確化するために、平均蛍光強度(MFI)としてのTACIタンパク質レベルを、MM患者から採取したT細胞サブセットの細胞膜上で、フローサイトメトリー分析を用いて評定した。MM患者(n=47)の末梢血(PB)または骨髄(BM)穿刺液から新たに単離したT細胞のうち、CD4+(及びCD8+)CD25高T細胞は、CD4+(及びCD8+)CD25低T細胞よりもTACI発現が>3〜5倍高い(図33)。また、CD4+(及びCD8+)CD25−通常型T(Tcon)よりもCD4+(及びCD8+)CD25低T細胞上で有意により高いTACIレベルが観察された。TACIはTcon上では、TACI及びアイソタイプ対照についてのMFIがほぼ重ね合わせられることから、ほとんど検出されない。Tcon(CD4+CD25−)とは対照的に、制御性T細胞(Treg、CD4+CD25+Foxp3+)は、最も高いTACIレベルを発現する(図34)。機能的に抑制性であり(Correale et al.(2010)Annu.Neurol.67:625−638)、MM患者において増加する(Feyler et al.(2012)PloS one 7:e35981)CD8 TregであるCD8+CD25+Foxp3+細胞もまた、CD8+CD25− Tconよりも高いレベルのTACIを発現する(図34)。次に、CD4+CD25+Foxp3+ Treg内で抑制性サイトカインIL−10をTACI及びFoxp3と同時に測定した。最も高いTACI発現するCD4+CD25+Foxp3高サブセットにおいて、最も高いIL−10レベルが見出された(図34C)。さらに、TACIレベルは、IL−10+Foxp3+ T細胞サブセット上で、CD4+ T細胞内でのそれらの頻度が低い(<2%)にもかかわらず(図34B、左下パネル)最も高い。約95%のCD4 T細胞を占有し、TACI発現を欠いているIL−10−Foxp3−細胞とは対照的に、<2〜4%のCD4+T細胞を占めるIL−10−Foxp3+及びIL−10+Foxp3+サブセットは、6〜8倍高いTACI発現を有する(図34B、右下パネル)。
TACI発現がTreg上で機能的であるかどうかを決定するために、APRILを、新たに精製したTreg対自己Tconに添加し、続いて発光ベースの細胞生存率及び[3H]チミジン取り込みアッセイを行った。Treg及びTconを、CD3/CD28ビーズを含めずに低IL−2(5ng/ml)を含有する培地中で培養して、APRILがTACIへの結合に次いでTregに影響を及ぼすかどうかを決定した。APRILは、時間依存的様態で、同じ個体(図23におけるMM患者及び正常ドナー)由来のTconと対比してTregの生存率を促進した。さらに、APRILは、MM患者由来のTconと対比してTregにおいて、カスパーゼ3/7及びカスパーゼ8活性を有意に阻害し、APRILがTregにおいてアポトーシスを遮断することが示された(図23)。それとは逆に、アンタゴニスト性抗APRILモノクローナル抗体(mAb)は、APRILにより誘導されるTregの成長/増殖及び生存を抑止した。抗TACI遮断mAbは、Treg上でのみAPRILにより誘導される効果を有意に中和したが、Tconにおいては中和しなかった(図23A)。
APRILがTregの免疫制御機能を調節するかどうかを決定するために、Tregにおける重要な抑制分子の、APRIL刺激に次ぐ発現の変化を検査した。Tconと対比してTregにおいて、それぞれFoxp3、IL−10、及びTGFβの11倍、4倍、及び5倍超高いmRNA発現が見られた(図16B)。重要な点として、APRILは、Tregにおいて6時間時点でFoxp3及びIL−10の遺伝子発現を強化したが、一方で、APRILは、1日目から3日目までPD−L1及びTGFβ1の遺伝子発現を上方制御した(図16)。それとは対照的に、APRILは、ペアのTconにおいて、これらの免疫阻害性サイトカイン及びチェックポイント遺伝子の発現を誘導しなかった。アンタゴニスト性抗APRIL mAbの存在下で、APRILにより誘発されるFoxp3、IL−10、TGFβ1、及びPD−L1の発現増加は、6時間時点で完全に遮断され、処理の1日後まで持続した(図16)。故に、APRILは、必要不可欠な免疫抑制性サイトカイン及びチェックポイント遺伝子をTregにおいて選択的に増強するが、Tconにおいては増強しない。これらのデータは、TACI発現がAPRILにより誘導されるTregの免疫抑制作用を特異的に媒介することをさらに示す。
次に、Tcon増殖のTreg媒介性阻害に対するAPRILの効果を検査した。APRILをCFSEで前標識した精製Tconの共培養物に添加し、自己Treg対Tconの種々の比にて、CD3/CD28マイクロビーズで刺激した。フローサイトメトリー分析を用いて、増殖性Tconの割合を表すCFSE希釈Tconのパーセントを決定した。TregのTconへの添加(1:1)は、Tconの増殖を完全に遮断した(図27)。Treg対Tconの比がより低い場合、TregによるTcon増殖の阻害は比例的に低減された。Treg対Tconの最も低い比では(1:16)、Tregは増殖性Tconを阻害しなかった(図27)。重要な点として、APRILは 用量及び時間依存的様態でTcon成長のTregによる阻害を強めた(図27)。それとは逆に、アンタゴニスト性抗APRIL mAbは、APRILにより強化される、Tcon増殖のTregによる抑制に打ち勝った(図27)。これらの結果により、Tregに対するAPRILの作用(TACIを介した相互作用)がペアのTconのTregによる抑制をさらに強化することがさらに確認される。
次に、エクスビボ共培養物中で、疾患進行中に増加するTregと類似した、CD3 T細胞からのMM誘導性iTregの生成に対するAPRILの効果を検査した。3日間の共培養に次いで、それらの増殖を停止させるためにマイトマイシンCで前処理したMM細胞(すなわち、U266、RPMI8226、JJN3)は、CD4+ Tサブセット内でiTreg(CD25+Foxp3+)パーセントを>10〜25倍まで有意に誘導した(図17)。iTregのパーセンテージは7日目時点で上昇し続けた(図17)。CD8 iTreg(CD8+CD25+Foxp3+)の割合もまた、>1−logまで有意に増加した(図17及び19)。APRILは、MM細胞とT細胞とのエクスビボ共培養物中で、3日目時点でCD4+ T細胞内及びCD8 T細胞内の両方でiTregの生成をさらに増強し、7日目まで続いた(図17)。APRILは、CD4 T細胞において、対照培地と比較してiTregの>1.5〜4倍の増加を誘発した。それとは逆に、抗APRIL mAbは、APRILにより強化される、MM細胞によって誘導されるiTregを特異的に遮断した。
APRILがiTreg機能を強化することを確認するために、iTregをエクスビボ共培養物から精製し、Tconの増殖に対するその阻害を評定した。iTreg対Tconの高い比で、iTregは、以前の報告と一致するように(Feng et al.(2017)Clin.Cancer Res.23:4290−4300、Frassanito et al.(2015)Eur.J.Haematol.95:65−74)、自己Tconの成長を有意に遮断した(データは図示せず)。より低いiTreg対Tcon比(1:16)での培養物はTconの成長を変えなかったが、APRILを添加すると、Tcon増殖に対するiTreg依存性遮断がもたらされた(p<0.005、図17)。それとは逆に、中和抗APRIL mAbは、APRILにより強化される、iTregのTconに対する抑制効果に打ち勝った。
TconのiTregによる抑制に対するOCの効果を検査した。OCがTconを遮断するようiTregを誘導するかどうかを検査した。OCによって産生される、APRIL及びPD−L1(Tai et al.(2016)Blood 127:3225−3236、An et al.(2016)Blood 128:1590−1603)が、Tconに対するOCによる抑制を制御するかどうかをさらに確認した。OCは、7日間の共培養後にT細胞からのCD4+及びCD8+ iTregの生成を有意に誘導した(図21B)。アンタゴニスト性抗APRIL mAbは、OC誘導性iTregを部分的に低減した。OC培養上清は、MM細胞誘導性CD4+及びCD8+ iTreg細胞をさらに上方制御し、これは抗APRIL mAbの存在下で特異的かつ有意に遮断された(図21)。MM誘導性iTregのパーセンテージは、T細胞をMM細胞及びOCと共培養したときにさらに増加した(図21)。故に、OCは、APRIL及び細胞間接触を介してMM誘導性iTregをさらに強化する。OCはTconの増大を阻害したが、一方で抗APRIL、または抗PD1、または抗PD−L1 mAbは、OCにより阻害されたTcon増殖を部分的に復帰させた(図21D)。さらに、抗APRILと抗PD1または抗PD−L1のいずれかとの併用処理は、Tconに対するOCによる抑制にさらに打ち勝った。これらの結果は、OCにより下方制御されるTconの数が、増加したTregならびにAPRIL及びPD−L1を含めた可溶性因子によって媒介されることを示す。
BregはTregの免疫生物学的作用を制御し得、またBM由来のBreg(CD19+CD24高CD38高)は、BM微小環境においてMM細胞と密接に相互作用して、モノクローナル抗体(すなわち、エロツズマブ)治療に対する応答を鎮静し、それを抑止し得ることから(Zhang et al.(2017)Blood Cancer J.7:e547)、MM患者由来のBreg上でのTACIの発現を検査した。Bregは、ナイーブB細胞(CD19+CD24低/−CD38低)と比較したとき、有意に亢進したTACIレベルを示した(p<0.02、図24B)。BCMAは、Breg、ナイーブB細胞、及び記憶B(CD19+CD24高CD38低/−)細胞において検出不能である(データは図示せず)。BregからのIL−10産生を有意に誘導するリポ多糖類(LPS)での処理に次いで(Zhang et al.(2017)Blood Cancer J.7:e547)、TACIレベルはBregにおいて有意に増加するが(p<0.02)、ナイーブB細胞及びまたは記憶B細胞においては増加しない。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、及び特許出願が参照により援用されるよう具体的かつ個々に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、本明細書のいずれの定義も含めて本明細書が優位に立つ。
当業者であれば、ほんの日常的な実験を用いて、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認可能であろう。かかる均等物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることを意図する。
Claims (74)
- 対象における制御性T細胞(Treg)及び/または制御性B細胞(Breg)の数及び/または阻害性免疫活性の選択的修飾方法であって、前記Treg及び/またはBregによって発現されるTACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの相互作用を調節することにより、前記Treg及び/またはBregの数及び/または阻害性免疫活性が選択的に修飾されるようにする、治療上有効量の少なくとも1つの薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記薬剤が、前記Treg及び/またはBregによって発現される前記TACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの間の相互作用を下方制御することにより、前記Treg及び/またはBregの数が減少される及び/または前記Treg及び/またはBregの阻害性免疫活性が減少されるようにし、任意選択で、IL10、PD−L1、及び/またはMCLA、Bcl−2、Bcl−xL、CCND1、CCND2、及び/またはBIRC3等の1つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が減少される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、小分子阻害剤、CRISPRガイドRNA(gRNA)、RNA干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドもしくはペプチド模倣体阻害剤、アプタマー、または抗体である、請求項2に記載の方法。
- 前記RNA干渉剤が、低分子干渉RNA(siRNA)、CRISPR RNA(crRNA)、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはpiwi相互作用性RNA(piRNA)である、請求項3に記載の方法。
- 前記RNA干渉剤がCRISPRガイドRNA(gRNA)である、請求項3に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記TACI受容体または前記APRILリガンドに特異的に結合する遮断抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Fcドメインを含み、及び/またはFv、Fav、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、請求項6または7に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされている、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性薬剤が、化学療法剤、生物学的薬剤、毒素、及び放射性同位体からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- STING経路の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記Treg及び/またはBregによって発現される前記TACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの間の相互作用を上方制御することにより、前記Treg及び/またはBregの数が増加される及び/または前記Treg及び/またはBregの阻害性免疫活性が増加されるようにし、任意選択で、IL10、PD−L1、及び/またはMCLA、Bcl−2、Bcl−xL、CCND1、CCND2、及び/またはBIRC3等の1つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が増加される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、APRILリガンドポリペプチドもしくはその断片、APRILポリペプチドもしくはその断片、前記TACI受容体もしくは前記APRILリガンドに特異的に結合する活性化抗体もしくはその抗原結合断片、または前記TACI受容体及び前記APRILリガンドの両方に特異的に結合する抗体をコードする、核酸分子である、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Fcドメインを含み、及び/またはFv、Fav、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、請求項13または14に記載の方法。
- 前記APRILリガンドポリペプチドまたはその断片が融合タンパク質である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記APRILリガンドポリペプチドまたはその断片が、Fcドメインに融合されている、請求項16に記載の方法。
- STING経路の活性化剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
- STING経路の前記活性化剤がSTINGアゴニストである、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つの免疫療法薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイントが、CTLA−4、PD−1、VISTA、B7−H2、B7−H3、PD−L1、B7−H4、B7−H6、ICOS、HVEM、PD−L2、CD160、gp49B、PIR−B、KIRファミリー受容体、TIM−1、TIM−3、TIM−4、LAG−3、GITR、4−IBB、OX−40、BTLA、SIRPアルファ(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT−2、ILT−4、TIGIT、HHLA2、ブチロフィリン、IDO1、IDO2、及びA2aRからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記薬剤が、単独であるいはSTING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び/または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、i)Tconの数及び/または免疫活性を顕著に調節しない、及び/またはii)前記Treg及び/またはBregにおける免疫調節性サイトカイン産生を調節する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象ががんを有し、前記薬剤が、単独であるいはSTING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び/または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、前記がんにおける増殖性細胞の数を低減し、及び/または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減し、任意選択で、臨床的有用率、死亡までの生存期間、病理学的完全奏効、病理学的奏効の半定量的尺度、臨床的完全寛解、臨床的部分寛解、臨床的病勢安定、無再発生存期間、無転移生存期間、無病生存期間、循環腫瘍細胞の減少、循環マーカー応答、及びRECIST基準からなる群から選択される少なくとも1つの基準によって測定される、APRILリガンドとの前記Treg及び/またはBregによって発現される前記TACI受容体タンパク質を調節する前記薬剤に対する応答性を決定することである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんを治療するための少なくとも1つの追加の治療剤またはレジメンを前記対象に投与することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記薬剤、STING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤、免疫療法薬、及び/または少なくとも1つの追加の治療剤が、Treg及び/またはBregを含有する微小環境に非全身的に投与される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- Treg及び/またはBregの数及び/または阻害性免疫活性の選択的修飾方法であって、前記Treg及び/またはBregによって発現されるTACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの相互作用を調節することにより、前記Treg及び/またはBregの数及び/または阻害性免疫活性が選択的に修飾されるようにする、少なくとも1つの薬剤と、前記Treg及び/またはBregを接触させることを含む、前記方法。
- 前記薬剤が、前記Treg及び/またはBregによって発現される前記TACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの間の相互作用を下方制御することにより、前記Treg及び/またはBregの数が減少される及び/または前記Treg及び/またはBregの阻害性免疫活性が減少されるようにし、任意選択で、IL10、PD−L1、及び/またはMCLA、Bcl−2、Bcl−xL、CCND1、CCND2、及び/またはBIRC3等の1つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が減少される、請求項に27記載の方法。
- 前記薬剤が、小分子阻害剤、CRISPRガイドRNA(gRNA)、RNA干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドもしくはペプチド模倣体阻害剤、アプタマー、または抗体である、請求項28に記載の方法。
- 前記RNA干渉剤が、低分子干渉RNA(siRNA)、CRISPR RNA(crRNA)、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはpiwi相互作用性RNA(piRNA)である、請求項29に記載の方法。
- 前記RNA干渉剤がCRISPRガイドRNA(gRNA)である、請求項29に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記TACI受容体または前記APRILリガンドに特異的に結合する遮断抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Fcドメインを含み、及び/またはFv、Fav、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、請求項32または33に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされている、請求項32〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性薬剤が、化学療法剤、生物学的薬剤、毒素、及び放射性同位体からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- STING経路の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項27〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記Treg及び/またはBregによって発現される前記TACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの間の相互作用を上方制御することにより、前記Treg及び/またはBregの数が増加される及び/または前記Treg及び/またはBregの阻害性免疫活性が増加されるようにし、任意選択で、IL10、PD−L1、及び/またはMCLA、Bcl−2、Bcl−xL、CCND1、CCND2、及び/またはBIRC3等の1つもしくは複数の成長もしくは生存遺伝子の発現が増加される、請求項27に記載の方法。
- 前記薬剤が、APRILリガンドポリペプチドもしくはその断片、APRILポリペプチドもしくはその断片、前記TACI受容体もしくは前記APRILリガンドに特異的に結合する活性化抗体もしくはその抗原結合断片、または前記TACI受容体及び前記APRILリガンドの両方に特異的に結合する抗体をコードする、核酸分子である、請求項38に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化、複合型、またはヒトである、請求項38に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Fcドメインを含み、及び/またはFv、Fav、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2、及びダイアボディ断片からなる群から選択される、請求項39または40に記載の方法。
- 前記APRILリガンドポリペプチドまたはその断片が融合タンパク質である、請求項27〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記APRILリガンドポリペプチドまたはその断片が、Fcドメインに融合されている、請求項42に記載の方法。
- STING経路の活性化剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項38〜43のいずれか1項に記載の方法。
- STING経路の前記活性化剤がSTINGアゴニストである、請求項44に記載の方法。
- 前記Treg及び/またはBregを少なくとも1つの免疫療法薬と接触させることをさらに含む、請求項27〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイントが、CTLA−4、PD−1、VISTA、B7−H2、B7−H3、PD−L1、B7−H4、B7−H6、ICOS、HVEM、PD−L2、CD160、gp49B、PIR−B、KIRファミリー受容体、TIM−1、TIM−3、TIM−4、LAG−3、GITR、4−IBB、OX−40、BTLA、SIRPアルファ(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT−2、ILT−4、TIGIT、HHLA2、ブチロフィリン、IDO、IDO2、及びA2aRからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記薬剤が、単独であるいはSTING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び/または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、Tconの存在下で前記Treg及び/またはBregと接触し、i)前記Tconの数及び/または免疫活性を顕著に調節しない、及び/またはii)前記Treg及び/またはBregにおける免疫調節性サイトカイン産生を調節する、請求項27〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、単独であるいはSTING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び/または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、Tcon及びがん細胞の存在下で前記Treg及び/またはBregと接触し、前記薬剤が、単独であるいは前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかで、前記がんにおける増殖性細胞の数を低減し、及び/または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズを低減する、請求項27〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がん細胞を少なくとも1つの追加のがん治療剤またはレジメンと接触させることをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 前記薬剤、STING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤、または免疫療法薬、及び/または少なくとも1つの追加の治療剤が、前記Treg、Breg、Tcon、及び/またはがん細胞とインビトロまたはエクスビボで接触する、請求項27〜51のいずれか1項に記載の方法。
- Treg及び/またはBregの数及び/または阻害性免疫活性を選択的に修飾する薬剤についてスクリーニングするための細胞ベースのアッセイであって、Treg及び/またはBregを試験薬と接触させることと、前記試験薬が前記Treg及び/またはBregによって発現されるTACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの相互作用を調節する能力を決定することとを含み、前記Treg及び/またはBregによって発現されるTACI受容体タンパク質とAPRILリガンドとの相互作用を調節する試験薬が、前記Treg及び/またはBregの数及び/または阻害性免疫活性を選択的に修飾する、前記細胞ベースのアッセイ。
- 前記接触させる工程がインビボ、エクスビボ、またはインビトロで起こる、請求項53に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記Treg及び/またはBregをSTING経路の阻害剤または活性化剤と接触させることをさらに含む、請求項53または54に記載の細胞ベースのアッセイ。
- STING経路の前記活性化剤がSTINGアゴニスト(agaonist)である、請求項55に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記Treg及び/またはBregを少なくとも1つの免疫療法薬と接触させることをさらに含む、請求項53〜56のいずれか1項に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記免疫療法薬が、細胞ベースの免疫療法薬、がんワクチン、ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫調節性サイトカインからなる群から選択される、請求項57に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記免疫チェックポイントが、CTLA−4、PD−1、VISTA、B7−H2、B7−H3、PD−L1、B7−H4、B7−H6、ICOS、HVEM、PD−L2、CD160、gp49B、PIR−B、KIRファミリー受容体、TIM−1、TIM−3、TIM−4、LAG−3、GITR、4−IBB、OX−40、BTLA、SIRPアルファ(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT−2、ILT−4、TIGIT、HHLA2、ブチロフィリン、IDO1、IDO2、及びA2aRからなる群から選択される、請求項58に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記Treg及び/またはBregを、Tconの存在下で、単独であるいはSTING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び/または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの前記試験薬と接触させることと、i)前記Tconの数及び/または免疫活性における顕著な調節の欠如、及び/またはii)前記Treg及び/またはBregにおける免疫調節性サイトカイン産生の調節を決定することとをさらに含む、請求項53〜59のいずれか1項に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記Treg及び/またはBregを、Tcon及びがん細胞の存在下で、単独であるいはSTING経路の前記阻害剤もしくは前記活性化剤及び/または前記免疫療法薬と組み合わせてのいずれかでの前記試験薬と接触させることと、増殖性がん細胞の数の低減及び/または前記がん細胞を含む腫瘍の体積もしくはサイズの低減を決定することとをさらに含む、請求項53〜60のいずれか1項に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記がん細胞を少なくとも1つの追加のがん治療剤またはレジメンと接触させることをさらに含む、請求項59〜61のいずれか1項に記載の細胞ベースのアッセイ。
- 前記Tregが、CD4+CD25+、CD4+FOXP3+、CD4+FoxP3+IL10+、CD4+FoxP3高IL10高、及び/またはCD4+CD25高FOXP3+ Tregを含む、請求項1〜62のいずれか1項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記Bregが、CD19+CD24高CD38高Bregを含む、請求項1〜63のいずれか1項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記Tconが、CD4+CD25− Tconを含む、請求項1〜64のいずれか1項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記対象が、免疫応答の上方制御が有益であろう病態を有する、請求項1〜65のいずれか1項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記対象が、がん、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、蠕虫感染症、気道寛容の機能障害に関連する喘息、及び免疫抑制性疾患からなる群から選択される病態を有する、請求項66に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記対象ががんを有するか、または細胞集団ががん細胞を含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項68に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記がんが前記がんの動物モデルであり、任意選択で、前記動物モデルがマウスモデルである、請求項68または69に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の方法または細胞ベースのアッセイ。
- 前記哺乳動物がマウスまたはヒトである、請求項71に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項72に記載の方法。
- BCMAのモジュレーターを前記対象に投与すること、あるいは前記Treg及び/またはBregをBCMAのモジュレーターと接触させることをさらに含む、請求項1〜10及び27〜45のいずれか1項に記載の方法。
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