JP2020520677A - 高アンモニア血症を治療するためのグルタミン合成酵素の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
グルタミン酸+ATP+NH3→グルタミン+ADP+リン酸。
組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として適切である場合がある。これらは、当業者に公知の方法により調製することができる。リポソームデリバリーとしてはまた、コラーゲンゲルおよびフィブロネクチンで修飾されたリポソームなどの医薬マトリックスを含む徐放性製剤も挙げられ得る。
ヒトグルタミン合成酵素(GS)の作製:ヒトGSの遺伝子(HisタグおよびリンカーGGGGSをGSのN末端にコードする5’配列を含み、細菌における発現のためにコドン最適化された配列番号5)を含有するpET30a+ベクターを、エシェリキア・コリ発現系で使用した。プラスミド構築後、GSの発現の評価を広範な誘導(IPTG)および発現温度で行った。ヒトGSは、SDS−PAGEによって検出されたコンストラクトで可溶性に発現した。溶解緩衝液(50mMトリス pH8.0、10%グリセロール、0.1%トリトンX−100、100ug/mlリゾチーム、1mM PMSF、3単位のDNAse、2mM MgCl)を使用して細胞から可溶性タンパク質を抽出した。可溶性タンパク質は、遠心分離後に抽出した。発現試験後、最良の条件をBL21(DE3)細胞で見出し、培養し、0.1mM IPTGで25℃、16時間誘導した。試した他の条件には、多様なIPTG誘導(0.01M〜0.1M IPTG)の使用、様々なインキュベーション温度(16℃〜37℃にわたる)、および4〜16時間の誘導インキュベーション時間が含まれた。
Ehrenfeld et al., 1963, J. Biol. Chem. 238(11)、3711-3716に記載された元のアッセイから修正されたAcosta et al., 2009のアッセイ(上記参照)を用いて、実施例1に従って調製した様々なGS調製物およびPEGコンジュゲートをGS活性についてテストした。
オスの野生型(wt)CD1マウスに、実施例1に記載されているように調製した様々なGSタンパク質およびPEGコンジュゲート(Trin1 − N末端アルデヒドコンジュゲートGS単量体;Trin2 − Nof−20 GSコンジュゲート多量体;Trin 3 − Nof−30コンジュゲートGS多量体;Trin4 − N末端アルデヒドコンジュゲートPEG多量体)の皮下(s.c)投与により2.5mg/kgで投与した。ELISAを、製造者によって概説されたプロトコルに従って行った(Abcam PEG ELISAキット、ab133065)。図3に示されている血漿ELISAの結果は、予想通り、非コンジュゲートwt GSに関して、全ての時点で極めて低いかまたは検出不可能なレベルを示している。24時間後、いくつかの候補は血漿中で高レベルであることが見出されたが、投与後72時間後、Trin−GS 4(N末端アルデヒドコンジュゲートPEG GS多量体)は、最も高い存在を示した。各群N=2匹。故に、この実験は、GSタンパク質の全身投与が、高い循環レベルのGS PEGコンジュゲートを、および特に治療的に有効または活性となり得るレベルで得るのに成功裏に使用され得ることを示している。
活性アッセイは、500μgの肝臓溶解物(実施例3の実験から選別したマウス由来)を必要に応じて各反応に添加したこと以外は、実施例2に記載されているように行った。結果を図4に示す。投与後3日の肝臓溶解物におけるGS活性結果は、優れた候補はN末端アルデヒドコンジュゲートPEG GS多量体であり、媒体(生理食塩水投与)対照と比べたベースラインを上回る有意な活性を示す唯一の候補であったことを示すものである。各群N=2匹。
実験は火曜日から翌週の水曜日まで(8日)行った。
SPは1日2回、350mg/kg、i.p.投与した;GSは最初の4日間、全ての治療群に投与し(1日1回、40mg/kgでi.p.)、次いで2日間[週末]中断し、40mg/kg i.p.でGSをさらに3日間投与した。
全ての実験は、欧州指令2010/63/EUに従って改訂された1986年動物(科学的処置)法に従って行った。全ての動物は、「実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」(国立衛生研究所刊行物86−23;1985年改訂)に概説された基準に従って人道的なケアを受けた。これらの実験に使用した全ての動物は、Charles River Laboratories(ケント、UK)から入手したオスSprague−Dawleyラット(実験開始時の体重、250g)であり、5群に分けた:胆管結紮動物+アンモニア+生理食塩水血清(BDL+HA+SS、n=6)、胆管結紮動物+アンモニア+フェニル酢酸ナトリウム(BDL+HA+SP、n=6)、胆管結紮動物+アンモニア+フェニル酢酸ナトリウム+グルタミン合成酵素(BDL+HA+SP+GS、n=5)、胆管結紮動物+アンモニア+グルタミン合成酵素(BDL+HA+GS、n=6)、偽手術を受けた動物+グルタミン合成酵素(SHAM+GS、n=5)。SPおよびGSを含む治療を「COMBO」と呼ぶ場合がある。
全身麻酔下(誘導に100%酸素中5%イソフルラン、維持に空気中2%イソフルラン)、慢性肝傷害を誘導するためにラットは胆管の三重結紮を受け(小開腹手術方法)、手術28日間後に試験された。正中開腹手術を麻酔下で行った。BDL群では、総胆管を単離し、3−0絹糸で三重に結紮し、結紮部間で切開した。偽手術群は、結紮部間での切開なしに同じ手順を行った。BDL後、全ての動物は体重が増加し続け、偽手術対照と同程度であった。両群の全死亡率は10%未満であり、手術の36時間以内に発生した。
23匹のラットに高アンモニア血症(HA)食を投与した。約100gのストックに使用したアミノ酸レシピは、15gロイシン、7.7gフェニルアラニン、7gグルタミン酸、10gアラニン、4.4gプロリン、5.8gスレオニン、11gアスパラギン酸、5gセリン、4.8gグリシン、3.3gアルギニン、9.6gリジン、8.4gヒスチジン、3gチロシン、1.5gトリプトファン、および10.6gバリンであった。この混合(標準的なげっ歯動物の食事粉末と1:5混合した)の25gは毎日新たに調製し、ラットは5日間これに自由にアクセスできた。レシピは、全身の高アンモニア血症をもたらすことが知られている[2]、[1]消化管出血の効果を模倣したげっ歯動物ヘモグロビンのアミノ酸組成に近似していた。
11匹のラットにフェニル酢酸ナトリウム(SP)食を投与した。5日間、1日0.3g/kgを食事粉末と混合し、毎日新たに調製した。
16匹のラットに、GSを2日に1回(1日目および3日目)腹腔内注射した。注射した総容量は、18〜22mg/kgのGSを可能にする3ml i.p.であった。
血漿試料を全群で下肢静脈から異なる時点で採取した。グルタミン合成酵素で治療後の時点は、次のようにカウントした:6時間、24時間、48時間および5日間。適当なキットを備えたCobas Integra 400マルチアナライザー(Roche−diagnostics、バージェスヒル、ウェストサセックス、UK)を用いて、時点ごとの血漿アンモニアレベルについてそれぞれ血漿200μlを用いて分析を行った。
これは、以前に記載されている乾燥重量法を用いて測定した[3、4]。簡単には、オーブン乾燥エッペンドルフを高感度電子秤で秤量し、次いで各動物の前頭前野、線条体、海馬、小脳および皮質をそれぞれ標識したエッペンドルフに入れ、再秤量した;全試料、0.1mg差内。個々の脳試料を充填したエッペンドルフをオーブンで60℃、7日間乾燥した後、乾燥重量を決定した。組織含水率を次いで%H2O=(1−乾燥wt/湿wt)×100%として計算した。
運動能力のこのテストは、本発明者らが運動協調性および耐疲労性を評価できるようにする電動式回転ロッドからなる(Jones and Roberts 1968)。Ugo Basileの加速ロータロッド7750(Ugo Basile Biological Research Apparatus、イタリア)をラットに使用した。その後の手順は2つのパートがある。最初のパートでは、動物を器具に入れ、速度を2rpmで60秒間一定に維持した。第2のパートでは、回転速度が20rpmに達するまで一定に上げる加速ロッドテストセッションで、ラットを5分間評価した。ロッドから落ちるまでにかかる時間および実際の回転速度を、1時間の治療後に全群について治療前および治療後条件で記録した。
論文(Clin Chim Acta. 1968 Oct;22(2)183-86)に記載された方法を使用して、血漿アンモニア濃度を次のように測定した。
アルカリ溶液中、アンモニウムイオンは次亜塩素酸塩と反応してモノクロラミンを形成する。フェノールおよび過剰な次亜塩素酸塩の存在下で、ニトロプルシドを触媒として使用するとモノクロラミンは青色化合物、インドフェノールを形成する。アンモニウムの濃度は、630nmで分光測定により決定される。
3.5gのフェノールおよび0.04gニトロプルシドナトリウムを100ml蒸留水に溶解して、試薬Aを調製する。
1.8g水酸化ナトリウムを48ml蒸留水に溶解し、4mlの1M次亜塩素酸塩ナトリウム溶液に添加して、試薬Bを調製する。
150μlの5%TCAを50μlの各血漿試料に添加し、10,000RPMで4℃、10分間遠心分離する。50μlの上清を採取し、96ウェルプレートに入れ、50μlの両試薬AおよびBを添加する。
検量線用の標準塩化アンモニウム濃度は、塩化アンモニウムを蒸留水に溶解し、濃度を400μmol〜3μmolにするために連続希釈して作成する。ブランクとして蒸留水を使用する。
ウェルプレートを遮光し、50℃で60分間インキュベートする。分光光度計を用いて吸光度を630nmで測定して、アンモニア濃度を決定する。
GSタンパク質のマウスへの投与 − 肝臓および血液中のGS活性レベル
活性アッセイは、上記の材料および方法セクションに記載されているように行った。結果を図5AおよびBに示す。5日目に測定したラット肝臓の結果は、SHAM+GS群で最もGS活性が良いことを示している。さらに、GSおよびGS+SP治療は、BDLを受けたマウスの肝臓のGS活性を増加させることが図5Aから分かる。血液で測定した場合、結果は、BDL+GS群で最もGS活性が良いことを示している。さらに、図5Bから、血液中のGS活性が経時的に、投与後24時間および48時間でさえ一貫して(consistant)いることが分かる。
図6に見られるように、アンモニアレベルはBDLラットで最も高い。GS、GS+SP、およびSP治療は、それぞれ血液中のアンモニアレベルの有意な低減をもたらした。GSは、2回投与後にアンモニアレベルを低減した。GS+SP治療は、アンモニアレベルを最も有意に低減した。これは、相乗効果を示唆するものである。
脳浮腫は前頭前野で測定した。GS治療は、SP治療、およびさらにSP+GC治療と比べて脳浮腫を最も有意に低減することが見出された(図7)。SP治療は、対照(すなわち、治療なしのBDLマウス)と比較して腫脹を統計的に有意に低減しなかった。
図8は、ロータロッド握力テストの結果を示している。驚くべきことに、GS投与は、全ての被験マウス群で成績を改善することが見出された。SP治療単独は統計的に有意な効果につながらなかったが、GS+SP治療は最良の改善を示し、相乗効果(synergisic effect)を示唆している。
図9に示されているように、アンモニアは治療群で極めて有意に減少する。
まとめると、投与したGSは生体適合性で安全であり、血液および肝臓GS活性を改善する。これはまた、アンモニアおよび脳浮腫の低減につながるほか、神経認知および/または身体機能を改善する。さらに、データは、SPおよびGS治療が相乗効果(synergstic effect)を有し得ることを示唆している。
(参考文献)
[1] Riggs A. The amino acid composition of some mammalian hemoglobins: mouse, guinea pig, and elephant. J Biol Chem 1963;238:2983-2987.
[2] Balata S, Olde Damink SW, Ferguson K, Marshall I, Hayes PC, Deutz NE, Williams R, Wardlaw J, Jalan R. Induced hyperammonemia alters neuropsychology, brain MR spectroscopy and magnetization transfer in cirrhosis. Hepatology 2003;37:931-939.
[3] Stewart-Wallace AM. A biochemical study of cerbral tissue, and of changes in cerebral oedema. Brain 1939; 62: 426-38.
[4] Traber PG, Ganger DR, Blei AT. Brain edema in rabbits with galactosamine-induced fulminant hepatitis. Regional differences and effects on intracranial pressure. Gastroenterology 1986; 91: 1347-56.
配列:
配列番号1[完全ヒトタンパク質]
MTTSASSHLNKGIKQVYMSLPQGEKVQAMYIWIDGTGEGLRCKTRTLDSEPKCVEELPEWNFDGSSTLQSEGSNSDMYLVPAAMFRDPFRKDPNKLVLCEVFKYNRRPAETNLRHTCKRIMDMVSNQHPWFGMEQEYTLMGTDGHPFGWPSNGFPGPQGPYYCGVGADRAYGRDIVEAHYRACLYAGVKIAGTNAEVMPAQWEFQIGPCEGISMGDHLWVARFILHRVCEDFGVIATFDPKPIPGNWNGAGCHTNFSTKAMREENGLKYIEEAIEKLSKRHQYHIRAYDPKGGLDNARRLTGFHETSNINDFSAGVANRSASIRIPRTVGQEKKGYFEDRRPSANCDPFSVTEALIRTCLLNETGDEPFQYKN
配列2(インビボでの成熟タンパク質のためにメチオニンのみが切断されている):
TTSASSHLNKGIKQVYMSLPQGEKVQAMYIWIDGTGEGLRCKTRTLDSEPKCVEELPEWNFDGSSTLQSEGSNSDMYLVPAAMFRDPFRKDPNKLVLCEVFKYNRRPAETNLRHTCKRIMDMVSNQHPWFGMEQEYTLMGTDGHPFGWPSNGFPGPQGPYYCGVGADRAYGRDIVEAHYRACLYAGVKIAGTNAEVMPAQWEFQIGPCEGISMGDHLWVARFILHRVCEDFGVIATFDPKPIPGNWNGAGCHTNFSTKAMREENGLKYIEEAIEKLSKRHQYHIRAYDPKGGLDNARRLTGFHETSNINDFSAGVANRSASIRIPRTVGQEKKGYFEDRRPSANCDPFSVTEALIRTCLLNETGDEPFQYKN
配列番号3 cDNA
CGAGAGTGGGAGAAGAGCGGAGCGTGTGAGCAGTACTGCGGCCTCCTCTCCTCTCCTAAC
CTGCTCTCGCGGCCTACCTTTACCCGCCCGCCTGCTCGGCGACCAGAACACCTTCCACCA
TGACCACCTCAGCAAGTTCCCACTTAAATAAAGGCATCAAGCAGGTGTACATGTCCCTGC
CTCAGGGTGAGAAAGTCCAGGCCATGTATATCTGGATCGATGGTACTGGAGAAGGACTGC
GCTGCAAGACCCGGACCCTGGACAGTGAGCCCAAGTGTGTGGAAGAGTTGCCTGAGTGGA
ATTTCGATGGCTCCAGTACTTTACAGTCTGAGGGTTCCAACAGTGACATGTATCTCGTGC
CTGCTGCCATGTTTCGGGACCCCTTCCGTAAGGACCCTAACAAGCTGGTGTTATGTGAAG
TTTTCAAGTACAATCGAAGGCCTGCAGAGACCAATTTGAGGCACACCTGTAAACGGATAA
TGGACATGGTGAGCAACCAGCACCCCTGGTTTGGCATGGAGCAGGAGTATACCCTCATGG
GGACAGATGGGCACCCCTTTGGTTGGCCTTCCAACGGCTTCCCAGGGCCCCAGGGTCCAT
ATTACTGTGGTGTGGGAGCAGACAGAGCCTATGGCAGGGACATCGTGGAGGCCCATTACC
GGGCCTGCTTGTATGCTGGAGTCAAGATTGCGGGGACTAATGCCGAGGTCATGCCTGCCC
AGTGGGAATTTCAGATTGGACCTTGTGAAGGAATCAGCATGGGAGATCATCTCTGGGTGG
CCCGTTTCATCTTGCATCGTGTGTGTGAAGACTTTGGAGTGATAGCAACCTTTGATCCTA
AGCCCATTCCTGGGAACTGGAATGGTGCAGGCTGCCATACCAACTTCAGCACCAAGGCCA
TGCGGGAGGAGAATGGTCTGAAGTACATCGAGGAGGCCATTGAGAAACTAAGCAAGCGGC
ACCAGTACCACATCCGTGCCTATGATCCCAAGGGAGGCCTGGACAATGCCCGACGTCTAA
CTGGATTCCATGAAACCTCCAACATCAACGACTTTTCTGGTGGTGTAGCCAATCGTAGCG
CCAGCATACGCATTCCCCGGACTGTTGGCCAGGAGAAGAAGGGTTACTTTGAAGATCGTC
GCCCCTCTGCCAACTGCGACCCCTTTTCGGTGACAGAAGCCCTCATCCGCACGTGTCTTC
TCAATGAAACCGGCGATGAGCCCTTCCAGTACAAAAATTAAGTGGACTAGACCTCCAGCT
GTTGAGCCCCTCCTAGTTCTTCATCCCACTCCAACTCTTCCCCCTCTCCCAGTTGTCCCG
ATTGTAACTCAAAGGGTGGAATATCAAGGTCGTTTTTTTTCATTCC
配列番号4:実施例1で使用した、細菌中で増殖させたGSタンパク質
MGSSHHHHHHGGGGSMTTSASSHLNKGIKQVYMSLPQGEKVQAMYIWIDGTGEGLRCKTRTLDSEPKCVEELPEWNFDGSSTLQSEGSNSDMYLVPAAMFRDPFRKDPNKLVLCEVFKYNRRPAETNLRHTCKRIMDMVSNQHPWFGMEQEYTLMGTDGHPFGWPSNGFPGPQGPYYCGVGADRAYGRDIVEAHYRACLYAGVKIAGTNAEVMPAQWEFQIGPCEGISMGDHLWVARFILHRVCEDFGVIATFDPKPIPGNWNGAGCHTNFSTKAMREENGLKYIEEAIEKLSKRHQYHIRAYDPKGGLDNARRLTGFHETSNINDFSAGVANRSASIRIPRTVGQEKKGYFEDRRPSANCDPFSVTEALIRTCLLNETG DEPFQYKN
配列番号5 cDNA(実施例1で使用した細菌の最適化cDNA)。
ATGGGCAGCAGCCACCACCATCACCACCACGGCGGCGGCGGTAGCATGACCACCTCGGCAAGCAGCCACCTGAATAAAGGCATCAAACAGGTGTATATGTCTCTGCCGCAGGGTGAAAAAGTTCAAGCCATGTACATTTGGATCGATGGCACCGGTGAAGGCCTGCGTTGCAAAACCCGCACGCTGGACTCAGAACCGAAATGTGTGGAAGAACTGCCGGAATGGAACTTTGATGGTAGCTCTACGCTGCAGTCGGAAGGCAGTAATTCCGACATGTATCTGGTTCCGGCGGCCATGTTTCGTGATCCGTTCCGCAAAGACCCGAACAAACTGGTGCTGTGCGAAGTTTTTAAATACAACCGTCGCCCGGCGGAAACCAATCTGCGTCATACGTGTAAACGCATTATGGATATGGTCAGCAACCAGCACCCGTGGTTCGGTATGGAACAAGAATATACCCTGATGGGTACGGATGGCCATCCGTTTGGTTGGCCGAGCAATGGTTTCCCGGGTCCGCAGGGTCCGTATTACTGCGGTGTCGGCGCAGATCGTGCTTACGGTCGCGACATTGTGGAAGCACACTATCGTGCTTGTCTGTACGCGGGTGTTAAAATCGCCGGCACCAATGCAGAAGTCATGCCGGCTCAGTGGGAATTTCAAATTGGCCCGTGCGAAGGTATCAGCATGGGCGATCATCTGTGGGTTGCTCGTTTCATCCTGCACCGCGTCTGTGAAGATTTTGGTGTGATTGCGACCTTCGACCCGAAACCGATCCCGGGCAACTGGAATGGTGCTGGCTGCCATACCAACTTTAGCACGAAAGCGATGCGTGAAGAAAATGGCCTGAAATACATCGAAGAAGCAATCGAAAAACTGTCTAAACGTCATCAGTATCACATTCGCGCCTACGATCCGAAAGGCGGTCTGGACAACGCACGTCGCCTGACCGGTTTTCACGAAACGAGCAACATCAATGATTTCTCTGCGGGCGTTGCCAATCGCTCAGCCTCGATTCGTATCCCGCGCACCGTCGGTCAAGAGAAAAAAGGCTATTTTGAAGATCGTCGCCCGAGTGCAAACTGTGACCCGTTCTCCGTGACGGAAGCCCTGATCCGCACCTGTCTGCTGAATGAAACCGGCGATGAACCGTTCCAATACAAAAAT
配列番号6[ラクトバチルス・アシドフィルス株30SC GS]
>tr|F0TG87|F0TG87_LACA3グルタミン合成酵素OS=ラクトバチルス・アシドフィルス(株30SC)
MSKQYTTEEIRKEVADKDVRFLRLCFTDINGTEKAVEVPTSQLDKVLTNDIRFDGSSIDGFVRLEESDMVLYPDFSTWSVLPWGDEHGGKIGRLICSVHMTDGKPFAGDPRNNLKRVLGEMKEAGFDTFDIGFEMEFHLFKLDENGNWTTEVPDHASYFDMTSDDEGARCRREIVETLEEIGFEVEAAHHEVGDGQQEIDFRFDDALTTADRCQTFKMVARHIARKHGLFATFMAKPVEGQAGNGMHNNMSLFKNKHNVFYDKDGEFHLSNTALYFLNGILEHARAITAIGNPTVNSYKRLIPGFEAPVYIAWAAKNRSPLVRIPSAGEINTRLEMRSADPTANPYLLLAACLTAGLKGIKEQKMPMKPVEENIFEMTEEERAEHGIKPLPTTLHNAIKAFKEDDLIKSALGEHLTHSFIESKELEWSKYSQSVSDWERQRYMNW
配列番号7[ゼア・マイスGS][トウモロコシ(corn)/トウモロコシ(Maize)GS]
>tr|B4G1P1|B4G1P1_MAIZEグルタミン合成酵素
MACLTDLVNLNLSDNTEKIIAEYIWIGGSGMDLRSKARTLSGPVTDPSKLPKWNYDGSSTGQAPGEDSEVILYPQAIFKDPFRRGNNILVMCDCYTPAGEPIPTNKRYNAAKIFSSPEVAAEEPWYGIEQEYTLLQKDTNWPLGWPIGGFPGPQGPYYCGIGAEKSFGRDIVDAHYKACLYAGINISGINGEVMPGQWEFQVGPSVGISSGDQVWVARYILERITEIAGVVVTFDPKPIPGDWNGAGAHTNYSTESMRKEGGYEVIKAAIEKLKLRHREHIAAYGEGNERRLTGRHETADINTFSWGVANRGASVRVGRETEQNGKGYFEDRRPASNMDPYVVTSMIAETTIIWKP
Claims (81)
- 対象への全身非経口投与による高アンモニア血症の治療または予防において使用するためのグルタミン合成酵素(GS)タンパク質。
- タンパク質が、アンモニア低下剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項1に記載の使用のためのタンパク質。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、GSタンパク質と組み合わせて使用するためのアンモニア低下剤。
- 高アンモニア血症が、尿素サイクル異常症(UCD)および/またはグルタミン合成酵素欠損症に起因して生じる、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- 高アンモニア血症が臓器不全と関連する、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- 高アンモニア血症が非アルコール性脂肪肝疾患に起因して生じる、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- 高アンモニア血症が急性肝不全、肝硬変、ならびに/または腎機能障害および/もしくは腎不全に起因して生じる、請求項1から5に記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が、配列番号1に記載されたアミノ酸配列と少なくとも50%同一であるアミノ酸配列を含む、またはその酵素的に活性な断片である、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が医薬組成物の形態で投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が非経口栄養組成物の形態で投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が部分に連結されている、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- 部分が、タンパク質、ペプチド、非タンパク質ポリマーまたはアフィニティータグから選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- 部分が、ポリエチレングリコール(PEG)である、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- PEGが、GSタンパク質にタンパク質のN末端で連結されている、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が、ペプチドリンカーまたは化学結合を介して部分に連結されている、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が、共有結合を介して部分に連結されている、請求項8から12のいずれか1項に記載の使用のための前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が、対象への非経口投与に適した形態である、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が、対象への皮下投与に適した形態にある、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が、タンパク質の多量体型を含む調製として提供される、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- GSタンパク質が単量体型で提供される、前記請求項のいずれかに記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- アンモニア低下剤が、窒素捕捉剤、イオン交換樹脂(例えばRelapsa)、アンモニア吸収体(リポソームベースのアンモニア吸収体のような、例えばVersantis)、アンモニアを除去する操作されたマイクロバイオーム(例えばSynlogic)、リファキシミンおよびラクツロースからなる群から選択される、請求項2から20のいずれか1項に記載の使用のためのタンパク質、またはアンモニア低下剤。
- 窒素捕捉剤が、フェニル酢酸の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、フェニル酪酸の薬学的に許容される塩、その薬学的に許容されるプロドラッグ、グリセロールフェニル酪酸、その薬学的に許容されるプロドラッグ、安息香酸の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、およびアンモニア結合樹脂からなる群から選択される、請求項21に記載の使用のためのタンパク質、または窒素捕捉剤。
- フェニル酢酸の薬学的に許容される塩がフェニル酢酸ナトリウムである、請求項22に記載の使用のためのタンパク質、または窒素捕捉剤。
- 対象への全身非経口投与による高アンモニア血症の治療または予防のための組成物を製造するための、GSタンパク質の使用。
- 高アンモニア血症の治療または予防のためにGSタンパク質と組み合わせて使用する組成物を製造するための、アンモニア低下剤の使用。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用する組成物を製造するための、GSタンパク質およびアンモニア低下剤の使用。
- 高アンモニア血症が、請求項4から7に定義された通りである、請求項24または26に記載のGSタンパク質および/またはアンモニア低下剤の使用。
- GSタンパク質が、請求項8から20に定義された通りである、請求項24から27のいずれか1項に記載のGSタンパク質および/またはアンモニア低下剤の使用。
- アンモニア低下剤が、窒素捕捉剤、イオン交換樹脂(例えばRelapsa)、アンモニア吸収体(リポソームベースのアンモニア吸収体のような、例えばVersantis)、アンモニアを除去する操作されたマイクロバイオーム(例えばSynlogic)、リファキシミンおよびラクツロースからなる群から選択される、請求項24から28のいずれか1項に記載のGSタンパク質および/またはアンモニア低下剤の使用。
- 窒素捕捉剤が、請求項22または23に定義された通りである、請求項24から29のいずれか1項に記載のGSタンパク質および/またはアンモニア低下剤の使用。
- 対象における高アンモニア血症を治療または予防する方法であって、前記対象にGSタンパク質を全身および非経口投与することを含む方法。
- アンモニア低下剤を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 高アンモニア血症が、請求項4から7に定義された通りである、請求項31または32に記載の方法。
- GSタンパク質が、請求項8から20に定義された通りである、請求項31から33に記載の方法。
- アンモニア低下剤が、窒素捕捉剤、イオン交換樹脂(例えばRelapsa)、アンモニア吸収体(リポソームベースのアンモニア吸収体のような、例えばVersantis)、アンモニアを除去する操作されたマイクロバイオーム(例えばSynlogic)、リファキシミンおよびラクツロースからなる群から選択される、請求項32から34に記載の方法。
- 窒素捕捉剤が、請求項22または23に定義された通りである、請求項35に記載の方法。
- 組成物が全身非経口投与に適した形態にある、高アンモニア血症の治療または予防において使用するためのGSタンパク質を含む組成物。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、GSタンパク質と組み合わせて使用するためのアンモニア低下剤を含む組成物。
- GSタンパク質およびアンモニア低下剤を含む組成物。
- 組成物が、高アンモニア血症の治療または予防において使用するためのものである、請求項39に記載の組成物。
- 組成物が医薬組成物または栄養組成物である、請求項37から40のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項37から41のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が全身非経口投与に適した形態にある、請求項38から42のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が皮下投与に適した形態にある、請求項37から43のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物がさらなる治療剤を含む、請求項37から44のいずれか1項に記載の組成物。
- 高アンモニア血症が、請求項4から7に定義された通りである、請求項37から45のいずれか1項に記載の組成物。
- GSタンパク質が、請求項8から20に定義された通りである、請求項37から46のいずれか1項に記載の組成物。
- アンモニア低下剤が、窒素捕捉剤、イオン交換樹脂(例えばRelapsa)、アンモニア吸収体(リポソームベースのアンモニア吸収体のような、例えばVersantis)、アンモニアを除去する操作されたマイクロバイオーム(例えばSynlogic)、リファキシミンおよびラクツロースからなる群から選択される、請求項38から47のいずれか1項に記載の組成物。
- 窒素捕捉剤が、請求項22または23に定義された通りである、請求項48に記載の組成物。
- 全身非経口投与用のGSタンパク質およびさらなる治療剤を含むキット。
- さらなる治療剤が、高アンモニア血症に対して有効である、請求項50に記載のキット。
- さらなる治療剤が、アンモニア低下剤またはそのアミノ酸もしくは尿素サイクル中間体もしくは類似体である、請求項50または51に記載のキット。
- アンモニア低下剤が、窒素捕捉剤、イオン交換樹脂(例えばRelapsa)、アンモニア吸収体(リポソームベースのアンモニア吸収体のような、例えばVersantis)、アンモニアを除去する操作されたマイクロバイオーム(例えばSynlogic)、リファキシミンおよびラクツロースからなる群から選択される、請求項52に記載のキット。
- 窒素捕捉剤が、請求項22または23に定義された通りである、請求項53に記載のキット。
- 高アンモニア血症が、請求項4から7に定義された通りである、請求項50から54のいずれか1項に記載のキット。
- GSタンパク質が、請求項8から20に定義された通りである、請求項50から55のいずれか1項に記載のキット。
- 高アンモニア血症の治療または予防において個別、同時または連続使用するための組み合わせ調製物としての、全身非経口投与用のGSタンパク質およびさらなる治療剤を含む生成物。
- さらなる治療剤が、アンモニア低下剤またはそのアミノ酸もしく尿素サイクル中間体もしくは類似体である、請求項57に記載の生成物。
- アンモニア低下剤が、窒素捕捉剤、イオン交換樹脂(例えばRelapsa)、アンモニア吸収体(リポソームベースのアンモニア吸収体のような、例えばVersantis)、アンモニアを除去する操作されたマイクロバイオーム(例えばSynlogic)、リファキシミンおよびラクツロースからなる群から選択される、請求項58に記載の生成物。
- 窒素捕捉剤が、請求項22または23に定義された通りである、請求項59に記載の生成物。
- 高アンモニア血症が、請求項4から7に定義された通りである、請求項57から60のいずれか1項に記載の生成物。
- GSタンパク質が、請求項8から20に定義された通りである、請求項57から61のいずれか1項に記載の生成物。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するための、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターであって、全身投与用である発現ベクター。
- アンモニア低下剤をさらにコードする、請求項63に記載の使用のための発現ベクター。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、アンモニア低下剤と組み合わせて使用するための、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクター。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターと組み合わせて使用するためのアンモニア低下剤。
- 請求項63から66に定義された通りの使用のための発現ベクターを含む細胞。
- 高アンモニア血症の治療または予防のための組成物を製造するための、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターの使用であって、組成物が全身投与用である、使用。
- 高アンモニア血症の治療または予防のために、アンモニア低下剤と組み合わせて使用するための、組成物を製造するための、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターの使用。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターと組み合わせて使用するための、組成物を製造するためのアンモニア低下剤の使用。
- 対象における高アンモニア血症を治療または予防する方法であって、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターの全身投与を含む方法。
- 対象における高アンモニア血症を治療または予防する方法であって、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクター、およびアンモニア低下剤の投与を含む方法。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するための、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターを含む組成物であって、全身投与用である組成物。
- アンモニア低下剤をさらに含む、請求項73に記載の組成物。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、アンモニア低下剤と組み合わせて使用するための、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターを含む組成物。
- 高アンモニア血症の治療または予防において使用するために、グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターと組み合わせて使用するための、アンモニア低下剤を含む組成物。
- グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクター、およびさらなる治療剤を含むキット。
- さらなる治療剤が、高アンモニア血症に対して有効である薬剤であってもよい、請求項77に記載のキット。
- 高アンモニア血症に対して有効である薬剤が、アンモニア低下剤またはそのアミノ酸もしくは尿素サイクル中間体である、請求項78に記載のキット。
- グルタミン合成酵素またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体をコードする発現ベクターおよびさらなる治療剤を、高アンモニア血症の治療または予防において個別、同時または連続使用するための組み合わせ調製物として含む生成物。
- さらなる治療剤が、請求項78または79に定義された通りである、請求項80に記載の生成物。
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