JP2020517262A - 獣医学的使用のためのil4/il13受容体分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、あらゆる目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年4月21日に提出された米国仮特許出願第62/488,509号の優先権の利益を主張する。
本開示は、イヌIL4及びイヌIL13などのコンパニオン動物種のIL4及び/又はIL13に結合するコンパニオン動物種に由来するインターロイキン4受容体及びインターロイキン13受容体断片を含む連続ポリペプチドに関する。本発明は、例えば、イヌ、ネコ、及びウマなどのコンパニオン動物における、IL4及び/若しくはIL13により誘導される状態を治療する又は細胞のIL4及び/若しくはIL13シグナル伝達活性を低下させるための、連続ポリペプチドを使用する方法にも関する。
a. IL13Rは、コンパニオン動物種に由来するIL13Rポリペプチドの細胞外ドメインであり、
b. IL4Rは、コンパニオン動物種に由来するIL4Rポリペプチドの細胞外ドメインであり、
c. L1は、第1の任意選択のリンカーであり、
d. L2は、第2の任意選択のリンカーであり、及び
e. FPは、融合パートナーである。
イヌIL13及び/若しくはIL4、ネコIL13及び/若しくはIL4、並びに/又はウマIL13及び/若しくはIL4を結合する連続ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態において、連続ポリペプチドは、IL13Rポリペプチドの細胞外ドメイン及びIL4Rポリペプチドの細胞外ドメインを含む。連続ポリペプチドを生産する又は精製する方法も提供される。IL13及び/又はIL4に結合し、IL13−及び/又はIL−4−媒介性シグナル伝達を阻害する、連続ポリペプチドを使用する治療の方法が提供される。このような方法には、コンパニオン動物種におけるIL13−及び/又はIL4により誘導される状態を治療する方法が含まれるが、これに限定されない。コンパニオン動物種からの試料中のIL13及び/又はIL4を検出する方法も提供される。
例えば、イヌIL13及び/若しくはIL4、ネコIL13及び/若しくはIL4、並びに/又はウマIL13及び/若しくはIL4に結合する、連続ポリペプチドの新規IL13R/IL4R連続ポリペプチドが提供される。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Pheに分類できる。
式(I):IL13R−L1−IL4R−L2−FP又は
式(II):IL4R−L1−IL13R−L2−FPを含み、
ここで、IL13Rはコンパニオン動物種に由来するIL13R細胞外ドメイン(ECD)ポリペプチドであり、IL4Rはコンパニオン動物種に由来するIL4R ECDポリペプチドであり、L1は第1の任意選択のリンカーであり、L2は第2の任意選択のリンカーであり、FPは任意選択の融合パートナーである。
シグナル配列の存在下又は非存在下でIL13R/IL4R連続ポリペプチドの全て又は一部(例えば、細胞外ドメイン)をコードするポリヌクレオチド配列が、提供される。相同的なシグナル配列(すなわち、天然IL−4R又はIL13Rのシグナル配列)が核酸分子の構築に使用されない場合、例えば、PCT US06/02951に記載されたシグナル配列のいずれか1つの別のシグナル配列が使用されてもよい。
本発明のIL13R/IL4R連続ポリペプチドは、IL13又はIL4をトラップする並びにそれらの細胞表面におけるIL13RとIL4Rとの相互作用を阻害するためのデコイ受容体として機能することができる。デコイ受容体(例えば、本発明のもの)は、それらのリガンドを高親和性で且つ特異的に認識するが、構造的にシグナル伝達する能力がない。それらは、リガンド結合について野生型受容体と競合し、リガンド/受容体相互作用に参加し、したがって機能する受容体の活性若しくは数及び/又は受容体の下流の細胞活性をモジュレートする。デコイ受容体は、アゴニストリガンドに対する分子トラップとして機能を果たすことができ、それによって、リガンドにより誘導される受容体活性化が阻害される。
用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」は、活性成分の生物活性を有効にするような形態であり、製剤が投与されるであろう対象に容認できない毒性がある追加成分を含有しない調製物を指す。
本発明のIL13R/IL4R連続ポリペプチド又はIL13R/IL4R連続ポリペプチドを含む薬学的組成物は、IL13−及び/又はIL4により誘導される状態を治療するのに有用であり得る。本明細書において使用される、「IL13又はIL4により誘導される状態」は、IL13又はIL4の上昇したレベル又は変更された分布と関連する、それによって引き起こされる、又はそれを特徴とする、疾患を意味する。そのようなIL13及び/又はIL4により誘導される状態には、掻痒性又はアレルギー疾患が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、IL13−及び/又はIL4により誘導される状態は、アトピー性皮膚炎、そう痒症、喘息、乾癬、強皮症、又は湿疹である。IL13−又はIL4により誘導される状態は、イヌ、ネコ、又はウマが含まれるが、これらに限定されないコンパニオン動物で示され得る。
イヌIL4及びIL13の発現及び精製
イヌIL13タンパク質(配列番号4)をコードするヌクレオチド配列を、C末端にポリ−Hisタグを加えて合成し、哺乳動物発現ベクターにクローニングし、293細胞又はCHOSにトランスフェクトした。同じ方法を使用して、クローニングし、C末端にポリ−Hisタグを加えたイヌIL4タンパク質(配列番号1)をコードするヌクレオチド配列を発現させた。
IL13R及びIL4Rの細胞外ドメイン
イヌ、ネコ及びウマIL4及び/又はIL13の結合を担うイヌ、ネコ、及びウマIL4Rの細胞外ドメインを特定し、境界を定義した。イヌIL4R、ネコIL4R、及びウマIL4の完全長細胞外ドメインを、それぞれ配列番号23、配列番号25、及び配列番号27として特定した。生物活性を保持することが想定されるイヌIL4R、ネコIL4R、及びウマIL4Rの細胞外ドメイン断片を、それぞれ配列番号33、配列番号35、及び配列番号37として特定した。
CHO細胞からのイヌIL13R/IL4R連続ポリペプチドの発現及び精製
Fc IgGBと連結されたイヌIL13R/IL4R連続ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、シグナル配列とともに設計した。連続ポリペプチド「IL13R−IL4R−IgGB」(配列番号20)に関して、IL13R(配列番号22)の細胞外ドメインは、IL4R(配列番号23)の細胞外ドメインに先行する。連続ポリペプチドIL4R−IL13R−IgGB(配列番号21)に関して、IL4Rの細胞外ドメインは、IL13Rの細胞外ドメインに先行する。
IL13及びIL4結合活性の実証
この実施例は、IL13R−IL4R−IgGB(配列番号20)及びIL4R−IL13R−IgGB(配列番号21)の両方が、治療活性に不可欠な反応速度で、イヌIL4及びIL13に結合することを実証する。
イヌIL4R−IL13R−Fc(SINK)の細胞機能活性
内因性インターロイキン4受容体を細胞表面に発現するヒト赤白血病細胞株であるTF1細胞(ATCCカタログ番号CRL−2003)を、増殖アッセイに使用した。指数増殖期に、熱不活化した10%ウシ胎児血清(Sigma、カタログ番号2868)及び2nM/mlヒトGM−CSF(R&D System、カタログ番号215−GM−010)を補充したRPMI1640(Gibco、カタログ番号11875)において成長させた細胞を、アッセイに使用した。細胞を、PBSで2回洗浄し、GM−CSF無しの上記培地に再懸濁した。1ウェル当たり20,000細胞を、96ウェルプレート(Corning、カタログ番号3610)にプレーティングした。イヌIL4R−IL13R−Fc(SINK)を希釈系列に追加し、その後、イヌIL4(Sino Biological Inc,カタログ番号70021−DNAE−5)を50ng/mlで付加した。細胞を、37℃、5%CO2、100μlの総容積で48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、細胞を、室温に冷却し、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega、カタログ番号G7570)を使用して細胞のATP含有量を測定することによって増殖/変動性についてアッセイした。
Claims (41)
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメイン及びIL4Rポリペプチドの細胞外ドメインを含む連続ポリペプチドであって、IL13R及びIL4Rポリペプチドがコンパニオン動物種に由来する、連続ポリペプチド。
- 式(I)IL13R−L1−IL4R−L2−FP又は式(II)IL4R−L1−IL13R−L2−FP
(式中:
a. IL13Rは、コンパニオン動物種に由来するIL13Rポリペプチドの細胞外ドメインであり、
b. IL4Rは、コンパニオン動物種に由来するIL4Rポリペプチドの細胞外ドメインであり、
c. L1は、第1の任意選択のリンカーであり、
d. L2は、第2の任意選択のリンカーであり、及び
e. FPは、融合パートナーである)を含む、請求項1に記載の連続ポリペプチド。 - コンパニオン動物種のIL13と、バイオレイヤー干渉測定によって測定した場合、5×10−6M未満、1×10−6M未満、5×10−7M未満、1×10−7M未満、5×10−8M未満、1×10−8M未満、5×10−9M未満、1×10−9M未満、5×10−10M未満、1×10−10M未満、5×10−11M未満、1×10−11M未満、5×10−12M未満、又は1×10−12M未満の解離定数(Kd)で結合する、請求項1又は請求項2に記載の連続ポリペプチド。
- コンパニオン動物種のIL4と、バイオレイヤー干渉測定によって測定した場合、5×10−6M未満、1×10−6M未満、5×10−7M未満、1×10−7M未満、5×10−8M未満、1×10−8M未満、5×10−9M未満、1×10−9M未満、5×10−10M未満、1×10−10M未満、5×10−11M未満、1×10−11M未満、5×10−12M未満、又は1×10−12M未満の解離定数(Kd)で結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- コンパニオン動物種においてIL13及び/又はIL4シグナル伝達を低下させる、請求項1から4のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- コンパニオン動物種が、イヌ、ネコ、又はウマである、請求項1から5のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号32、配列番号34、又は配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも85%同一である、請求項1から6のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号32、配列番号34、又は配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、請求項1から7のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号32、配列番号34、又は配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項1から8のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号32、配列番号34、又は配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも98%同一である、請求項1から9のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22の18位に対応するか、配列番号24の18位に対応するか、又は配列番号26の18位に対応する位置にシステインを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22の18位、配列番号24の18位、配列番号26の18位、配列番号32の15位、配列番号34の15位、又は配列番号36の15位にシステインを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号32、配列番号34、及び配列番号36から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL13Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号22、配列番号24、及び配列番号26から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL4Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号33、配列番号35、又は配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも85%同一である、請求項1から14のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL4Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号33、配列番号35、又は配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、請求項1から15のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL4Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号33、配列番号35、又は配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項1から16のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL4Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号33、配列番号35、又は配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも98%同一である、請求項1から17のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL4Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号33、配列番号35、及び配列番号37から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- IL4Rポリペプチドの細胞外ドメインが、配列番号23、配列番号25、及び配列番号27から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- L1及びL2が、存在する場合、それぞれ独立して、G、GG、GGG、S、SS、SSS、GS、GSGS(配列番号38)、GSGSGS(配列番号39)、GGS、GGSGGS(配列番号40)、GGSGGSGGS(配列番号41)、GGGS(配列番号42)、GGGSGGGS(配列番号43)、GGGSGGGSGGGS(配列番号44)、GSS、GSSGSS(配列番号45)、GSSGSSGSS(配列番号46)、GGSS(配列番号47)、GGSSGGSS(配列番号48)、及びGGSSGGSSGGSS(配列番号49)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2から20のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- 融合パートナーが、Fc、アルブミン、及びアルブミン結合断片から選択される、請求項2から21のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- Fcが(a)IgG−A、IgG−B、IgG−C、及びIgG−D定常領域から選択されるイヌ重鎖定常領域;(b)IgG1、IgG2a、及びIgG2b定常領域から選択されるネコ重鎖定常領域;又は(c)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6及びIgG7定常領域から選択されるウマ重鎖定常領域である、請求項22に記載の連続ポリペプチド。
- 配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号28、配列番号29、配列番号30、及び配列番号31から選択される配列を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドをコードする、単離された核酸。
- 請求項25に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項26に記載の宿主細胞を培養すること及び連続ポリペプチドを単離することを含む、連続ポリペプチドを生産する方法。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- IL13及び/又はIL4により誘導される状態を有するコンパニオン動物種を治療する方法であって、コンパニオン動物種に、治療的有効量の請求項1から24のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド又は請求項28に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
- コンパニオン動物種が、イヌ、ネコ、又はウマである、請求項29に記載の方法。
- IL13及び/又はIL4により誘導される状態が、掻痒性又はアレルギー性状態、例えば、アトピー性皮膚炎、そう痒症、喘息、乾癬、強皮症、又は湿疹である、請求項29又は30に記載の方法。
- 連続ポリペプチド又は薬学的組成物が、非経口的に投与される、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
- 連続ポリペプチド又は薬学的組成物が、筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、動脈内経路、滑膜内経路、髄腔内経路、又は吸入経路によって投与される、請求項29から32のいずれか一項に記載の方法。
- Jak阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、又はMAPK阻害剤を投与することをさらに含む、請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
- 抗IL17抗体、抗IL31抗体、抗TNFα抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗CD25抗体、抗IL4抗体、抗IL13抗体、抗IL23抗体、抗IgE抗体、抗CD11α抗体、抗IL6R抗体、抗α4−インターグリン抗体、抗IL12抗体、抗IL1β抗体、及び抗BlyS抗体から選択される1つ又は複数の抗体を投与することをさらに含む、請求項29から34のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞を、請求項1から24のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド又は請求項28に記載の薬学的組成物に、IL13及び/又はIL4に対する連続ポリペプチドの結合についての許容条件下で、曝露し、それによって、(a)天然IL13受容体及び/又は天然IL−4受容体に対するIL/4及び/又はIL−13の結合を低下させること並びにIL13−及び/又はIL−4−媒介性シグナル伝達を低下させることを含む、細胞におけるIL13及び/又はIL4シグナル伝達活性を低下させる方法。
- 細胞が、エクスビボで連続ポリペプチド又は薬学的組成物に曝露される、請求項36に記載の方法。
- 細胞が、インビボで連続ポリペプチド又は薬学的組成物に曝露される、請求項36に記載の方法。
- 細胞が、イヌ細胞、ネコ細胞、又はウマ細胞である、請求項36から38のいずれか一項に記載の方法。
- コンパニオン動物種からの試料中のIL13又はIL4を検出するための方法であって、試料を、請求項1から24のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド又は請求項28に記載の薬学的組成物と、IL13及び/又はIL4に対する連続ポリペプチドの結合についての許容条件下で接触させることと、試料中で連続ポリペプチドとIL13及び/又はIL4との間に複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む方法。
- 試料が、イヌ、ネコ、又はウマから得られる生物学的試料である、請求項40に記載の方法。
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