JP2020516693A - 腫瘍成長を阻害するCHK1(SRA737)/PARPi組み合わせ方法 - Google Patents
腫瘍成長を阻害するCHK1(SRA737)/PARPi組み合わせ方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2017年4月10日に出願された米国仮特許出願第62/483,888号、2017年8月30日に出願された62/552,364号、2018年1月5日に出願された62/614,268号、2018年2月26日に出願された62/635,394号、および2018年3月29日に出願された62/650,185号の利益を主張し、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、SRA737は、PARPiの投与の少なくとも24時間後に投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiが投与され、その後、SRA737およびPARPiの両方が少なくとも24時間にわたって断続的に投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、重複しない2日毎のスケジュールで投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、重複しない3日間の交互のスケジュールで投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、重複しない7日毎の交互のスケジュールで投与される。一実施形態では、PARPiは、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、BGB−290、CEP−9722、BSI−201、EZ449、PF−01367338、AZD2281、INO−1001、MK−4827、SC10914、および3−アミノベンズアミンからなる群から選択される。一実施形態では、PARPiは、オラパリブである。一実施形態では、PARPiは、ニラパリブである。一実施形態では、PARPiは、ルカパリブである。一実施形態では、PARPiは、タラゾパリブである。
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、対象は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)、HRR欠損のないmCRPC、および高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)からなる群から選択される状態または障害を有する。一実施形態では、対象は、化学療法に耐性のある癌を有する。一実施形態では、対象は、プラチナ療法に耐性のある癌を有する。一実施形態では、対象は、PARPi療法に耐性のある癌を有する。
特定の実施形態では、細胞は、腫瘍細胞である。特定の実施形態では、方法は、インビトロで実施される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、同時に投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、連続的に投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiが投与され、その後、SRA737およびPARPiの両方が少なくとも24時間にわたって断続的に投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、重複しない2日毎のスケジュールで投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、重複しない3日毎の交互のスケジュールで投与される。一実施形態では、SRA737およびPARPiは、重複しない7日毎の交互のスケジュールで投与される。
特定の態様では、本明細書に記載されるものは、PARPiとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのSRA737である。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、SRA737との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのPARPiである。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのSRA737およびPARPiを含む製品である。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、SRA737およびPARPiを含む組み合わせ、または医薬組成物と、使用説明書とを含むキットである。特定の態様では、本明細書に記載されるものは、SRA737を含む医薬組成物とPARPiを含む医薬組成物とを含むキットである。
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、特に明記されない限り、以下に記載されるように定義される。
NP_602296およびNM_134424.3に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスRAD52を含む。RAD54Lは、NCBIアクセッション番号:NP_003570およびNM_003579.3に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスRAD54Lを含む。RPA1は、NCBIアクセッション番号:NP_002936およびNM_002945.4に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスRPA1を含む。SETD2は、NCBIアクセッション番号:NP_054878およびNM_014159.6に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスSETD2を含む。SMARCA4は、NCBIアクセッション番号:NP_003063、NM_003072.3、NP_001122321、およびNM_001128849.1に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスSMARCA4を含む。TP53BP1は、NCBIアクセッション番号:NP_001135452およびNM_001141980.2に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスTP53BP1を含む。XRCC2は、NCBIアクセッション番号:NP_005422およびNM_005431.1に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスXRCC2を含む。XRCC3は、NCBIアクセッション番号:NP_005423およびNM_005432.3に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスXRCC3を含む。POLEは、NCBIアクセッション番号:NP_006222およびNM_006231.3に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスPOLEを含む。KMT2Dは、NCBIアクセッション番号:NP_003473およびNM_003482.3に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスKMT2Dを含む。ARID1Aは、NCBIアクセッション番号:NP_006006およびNM_006015.5に従うアミノ酸配列およびヌクレオチド配列によりコードされるホモ・サピエンスARID1Aを含む。
本明細書に開示されるものは、Chk1阻害剤(例えば、SRA737)およびPARP阻害剤の両方の投与により、対象、例えば、ヒトにおいて腫瘍成長を阻害する方法である。2つの化合物、化合物を含むキット、およびそれらの使用方法の詳細な説明は以下に見られる。
本開示は、化合物Chk1阻害剤(例えば、SRA737)とPARP阻害剤との組み合わせを使用して、腫瘍の進行を阻害、そのサイズを低減、その凝集を低減、その体積を低減、および/またはそうでなければその成長を阻害する方法を対象とする。また本明細書で提供されるものは、基礎疾患、例えば、癌を治療し、対象の生存を延長する方法である。
本開示は、細胞におけるChk1活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を第1の有効量のChk1阻害剤(例えば、SRA737)および第2の有効量のPARP阻害剤と接触させることを含む。本開示はまた、細胞におけるCDC25活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を第1の有効量のChk1阻害剤および第2の有効量のPARP阻害剤と接触させることを含む。本開示はまた、細胞におけるCDK1/2活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を第1の有効量のChk1阻害剤および第2の有効量のPARP阻害剤と接触させることを含む。いくつかの態様では、本開示は、細胞におけるChk1またはPARP活性を阻害する方法を提供し、第1の有効量および第2の有効量は、0.001μM以下、0.01μM以下、0.1μM以下、1μM以下、2μM以下、3μM以下、5μM以下、6μM以下、8μM以下、10μM以下、12μM以下、14μM以下、16μM以下、18μM以下、20μM以下、25μM以下、30μM以下、35μM以下、40μM以下、50μM以下、75μM以下、または100μM以下のIC50値を生じる量である。
一態様では、本開示は、癌性腫瘍細胞の複製および/または生存を遅延または停止させることにより、腫瘍の成長を阻害するための方法を提供する。本明細書に開示されるChk1阻害剤(例えば、SRA737)とPARP阻害剤との組み合わせは、膀胱、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、および頭頸部癌を示す癌細胞株の細胞増殖を停止することが示される。したがって、提供されるものは、腫瘍の成長を阻害するための方法であり、方法は、癌性腫瘍細胞をChk1阻害剤とPARP阻害剤との組み合わせと接触させることを含み、癌性腫瘍細胞には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部癌性細胞の扁平上皮癌が含まれる。
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、白血病、肺癌、リンパ腫、中皮腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、脳腫瘍、肉腫、神経芽細胞腫、または頭頸部の扁平上皮癌である癌からのものである。
いくつかの態様では、本開示は、単独で、および次いで組み合わせて、化合物の抗腫瘍および抗癌活性を測定するためにアッセイを使用することを含む。いくつかの態様では、アッセイは、培養で成長させた癌細胞株を本発明の化合物と接触させ、次いで細胞数、細胞増殖、細胞生存、および細胞アポトーシスについて細胞をアッセイすることを含む。いくつかの態様では、細胞は、DNA損傷またはアポトーシスのマーカーの発現についてアッセイされる。特定の実施形態では、アッセイは、治療された細胞のATPレベルを測定することを含む。特定の実施形態では、アッセイは、MTTアッセイである。特定の実施形態では、細胞株を化合物の組み合わせと接触させて、腫瘍細胞の選択的、相乗的な殺滅を示す強力な組み合わせを特定する。
本明細書で提供されるものは、対象および/または細胞において腫瘍の成長を阻害するための方法であり、その方法の条件は、方法が臨床的に関連するエンドポイントをもたらすようなものである。
効果的な腫瘍抑制または癌治療の最も高い可能性を有する対象は、変異を有する癌細胞を有する対象を含む。多くの場合、TP53欠損である腫瘍細胞またはそうでなければ癌細胞は、この種の感受性を示す。治療成功の確率を増加させるために、科学者らは、腫瘍細胞遺伝子が変異する程度、前者の場合はTP53が変異する程度、あるいは遺伝子(TP53前者)、またはその最後から2番目の遺伝子産物が癌細胞において過剰発現(増幅)もしくは過小発現するか、またはMDM2において増幅を介して不活性化される程度を決定し得る。これらの科学的測定は、免疫組織化学および逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RTPCR)などの、当業者に周知の方法を介して決定される。例えば、p53状態を評価するための適切な方法は、Chiarettiら,2011,Genes,Chrom.&Cancer 50:263−274、およびBerglindら,2008,Cancer Biol.&Ther.7:5,699−708に記載されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。また、市販の試験キットは、AmpliChip Testのように、そのような目的のために当業者に利用可能であり、利用するのに過度の時間または訓練を必要としない。
「対象」という用語は、「患者」という用語と互換性がある。本開示は、SRA737とPARP阻害剤との組み合わせを、それを必要とする対象または患者に投与することを提供する。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与前に遺伝子検査および/シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与後に遺伝子検査および/シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与後および前の両方にスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの健康な細胞は、投与前、投与後、または両方に遺伝子検査および/シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、特定のバイオマーカーの発現のレベルを決定するために他の生物学的試験またはアッセイでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、遺伝子検査および/シーケンシングならびに他のバイオマーカー試験またはアッセイの両方でスクリーニングされる。
本明細書に開示されるように、本発明の方法は、Chk1阻害剤とPARP阻害剤との組み合わせの同時投与を含む。本明細書に開示されるように、本発明の方法は、SRA737とPARP阻害剤との組み合わせの同時投与を含む。同時投与は、Chk1阻害剤(例えば、SRA737)およびPARP阻害剤が同時に与えられる方法、Chk1阻害剤およびPARP阻害剤が連続的に与えられる方法、ならびにChk1阻害剤およびPARP阻害剤のいずれか一方もしくは両方が断続的もしくは連続的に、または同時、連続的、断続的、および/もしくは継続的の任意の組み合わせで与えられる方法を包含する。当業者は、断続的投与が、薬剤の第1の投与および次いでその同じ薬剤の後の時間での別の投与も含むため、断続的投与が、必ずしも連続的投与と同じではないことを認識するであろう。また、当業者は、断続的投与が、第1の薬剤が再び投与される前に異なる薬剤の投与での薬剤の第1の投与の中断を含むため、断続的投与が、いくつかの態様では連続的投与も包含することを理解する。さらに、当業者は、点滴静脈注射または栄養チューブなどを含む多くの経路によって連続投与を達成することができることも知っているであろう。
本発明の方法は、第1の有効量のChk1阻害剤(例えば、SRA737)および第2の有効量のPARP阻害剤の投与を含む。「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善するのに有効な量、例えば、腫瘍の成長を阻害するのに有効な量を指す。
一態様では、本開示は、化合物Chk1阻害剤(例えば、SRA737)とPARP阻害剤化合物(複数可)との組み合わせ、および使用方法を提供する。
Chk1阻害剤としては、これらに限定されないが、SRA737、プレキサセルチブ(LY2606368)(Sellechchemから市販、カタログ番号S7178)、PF−477736(Sellechchemから市販、カタログ番号S2904)、AZD7762(Sellechchemから市販、カタログ番号S1532)、ラブセルチブ(LY2603618)(Sellechchemから市販、カタログ番号S2626)、MK−8776(SCH 900776)(Sellechchemから市販、カタログ番号S2735)、CHIR−124(Sellechchemから市販、カタログ番号S2683)、SAR−020106(Sellechchemから市販、カタログ番号S7740)、およびCCT245737(Sellechchemから市販、カタログ番号S8253)が挙げられる。
SRA737は、本明細書で使用される「シエラ化合物1」および「ProNAi化合物1」という用語と互換性がある。化合物SRA737は、化学名:5−[[4−[[モルホリン−2−イル]メチルアミノ] −5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アミノ]ピラジン−2−カルボニトリルによっても特定される。SRA737のエナンチオマーの各々は、本明細書に開示される組成物、方法、およびキットに有用である。
PARPファミリーは、PARP1、PARP2、VPARP(ParP4)、タンキラーゼ−1および−2(PARP−5aまたはTNKS、およびPARPa5bまたはTNKS2)、PARP3、PARP6、TIPARP(またはPARP7)、PARP8、PARP9、PARP10、JPARP11、PARP12、PARP14、PARP15、およびPARP16を含む、少なくとも17のメンバーを含む。特定の態様では、PARP阻害剤は、PARPファミリーメンバーのうちの1つ以上の活性を阻害する。特定の態様では、PARP阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、BGB−290、CEP−9722、BSI−201、EZ449、PF−01367338、AZD2281、INO−1001、MK−4827、SC10914、および3−アミノベンズアミンからなる群から選択される。一態様では、PARPiは、オラパリブである。一態様では、PARPiは、ニラパリブである。一態様では、PARPiは、ルカパリブである。一態様では、PARPiは、タラゾパリブである。一態様では、PARPiは、BGB−290である。
本開示はまた、Chk1阻害剤(例えば、SRA737)とPARP阻害剤との組み合わせを提供する。本開示は、第1の有効量のChk1阻害剤と第2の有効量のPARP阻害剤との組み合わせをさらに提供する。本開示は、第1の有効量のChk1阻害剤と第2の有効量のPARP阻害剤と少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの態様では、本開示は、第1の有効量および第2の有効量がそれぞれ約0.001mg/kg〜約15mg/kgの量である組み合わせをさらに提供する。いくつかの実施形態では、Chk1阻害剤の第1の有効量および/またはPARP阻害剤の第2の有効量は、0.001、0.005、0.010、0.020、0.050、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、または15.0mg/kgである。
腫瘍の成長を阻害するための方法、癌の進行を阻害するための方法、または癌を治療するための方法が本明細書に記載される。本発明のその方法は、治療有効量または第1の有効量のChk1阻害剤(例えば、SRA737)および治療有効量または第2の有効量のPARP阻害剤を投与することを含む。Chk1阻害剤およびPARP阻害剤は、それぞれ医薬組成物に配合することができる。これらの医薬組成物は、活性化合物(複数可)に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性に干渉するべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、鼻腔内、筋肉内、腹腔内経路に依存し得る。
以下は、Chk1阻害剤(例えば、SRA737)およびPARP阻害剤を単独または組み合わせのいずれかで含有する代表的な薬学的配合物である。
以下の成分を密接に混合し、単一分割錠にプレスする。
以下の成分を密接に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに装填する。
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
以下の成分を混合して、注射可能な配合物を形成する。
総重量2.5gの坐剤は、本技術の化合物をWitepsol(登録商標)H−15(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、Riches−Nelson,Inc.、New York)と混合することにより調製され、以下の組成を有する。
本開示はまた、Chk1阻害剤(例えば、SRA737)とPARP阻害剤との組み合わせおよび使用説明書を含むキットを提供する。本開示は、医薬組成物(複数可)がChk1阻害剤およびPARP阻害剤を含む1つ以上の医薬組成物、ならびに使用説明書を含むキットをさらに提供し、任意に、組み合わせは、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
本明細書に記載されるこの実施形態における製造物品は、特定の状態を治療するために組成物を使用することができることを示すラベルまたは添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製造物品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む第2(または第3)の容器をさらに含み得る。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザー観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本明細書に記載されるものは、本発明に有用な遺伝子、例えば、CHK1の遺伝子のポリペプチドおよび核酸配列である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベースアクセッション番号により言及される配列と少なくとも95、96、97、98、または99%同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベースアクセッション番号により言及される任意の選択的スプライシング類似体配列と少なくとも95、96、97、98、または99%同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベースアクセッション番号により言及される配列と100%同一である。
簡潔に、細胞株を液体窒素で保存し、全血清を含有する成長培地で融解および増殖した。細胞が予想される倍加時間に達したとき、スクリーニングアッセイを開始した。細胞を成長培地に播種し、遠心分離によって平衡化した。細胞培養物をインキュベータに入れ、次いで治療を行った。アッセイプレートを収集し、ATPレベルを測定した。アッセイプレートを組み合わせと同時および連続投与スケジュールで72時間または96時間インキュベートした。
抗腫瘍/抗癌アッセイスクリーニングの結果を分析し、スコアを開発して異なる組み合わせを比較し、各組み合わせが単剤活性を超える能力を評価した。
スカラー相乗効果スコアは、組み合わせの相乗的相互作用を定量化するために考案した。相乗効果スコアは、次のように計算する。
Loewe体積スコアは、単剤によって観察された相加性を超える組み合わせ活性の大きさを定量化するために計算する。相加性を計算する。
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
式中、XIおよびYIは、観察された組み合わせ効果Iの単剤有効濃度である。
液体窒素で保存された細胞株を、全血清を含有する成長培地で融解および増殖した。細胞が予想される倍加時間に達すると、スクリーニングを開始した。細胞を、本明細書に組み込まれ、その一部である付録1に記載される細胞密度で、黒色384ウェル組織培養処理プレートにおける成長培地に播種した。細胞を、遠心分離によってアッセイプレートにおいて平衡化し、治療前の24時間37℃で(投与モジュールに取り付けられた)インキュベータに入れた。治療時、(治療を受けない)アッセイプレートのセットを収集し、ATPレベルを、ATP監視発光検出アッセイ(Perkin Elmerから市販されるATPLite(商標))を使用するATP代謝の検出により測定した。これらのTゼロ(T0)プレートを、Envisionプレートリーダーで超高感度発光を使用して読み取った。アッセイプレートを化合物と72インキュベートした後、ATPLite(商標)を使用して分析した。
PARP阻害剤と組み合わされたSRA737でのChk1の阻害についての高スループットスクリーニングを実施した。SRA737は、本明細書で使用される「シエラ化合物1」および「ProNAi化合物1」という用語と互換性がある。PARP阻害剤は、本明細書では「パートナー化合物」および/または「エンハンサー」と呼ばれる。
Loewe相加性を超過する組み合わせ効果を測定するために、スカラー測定値を使用して、相乗効果スコアと呼ばれる相乗的相互作用の強度を特徴付けた。相乗効果スコアは、次のように計算する。
Loewe体積スコアは、Loewe相加性モデルを超過する組み合わせ相互作用の全体的な大きさを評価するために使用する。Loewe体積は、表現型活性の相乗的増加(正のLoewe体積)と相乗的拮抗作用(負のLoewe体積)を区別する際に有用である。現在のデータセットのように、拮抗作用が観察される場合、Loewe体積は、拮抗作用と特定の薬物標的活性または細胞遺伝子型との間に任意の相関があるかを調査するために評価する。このモデルは、相加性を、組み合わせ用量マトリックス表面がそれ自体と交差するいずれかの薬物と区別できない、非相乗的組み合わせ相互作用として定義する。
乳、卵巣、前立腺肉腫、および頭頸部癌細胞を含む10個の癌細胞株の各々におけるSRA737および4つのPARP阻害剤の単剤活性を評価した(図3〜9)。調査された10個の癌細胞株は、A673、B−474、CAL−27、DU−145、MDA−MB−231、OVCAR−3、OVCAR−5、PC−3、HT−29、およびSK−BR−3であった。細胞株を、72時間の治療スケジュールでスクリーニングした。細胞生存率を、ATP監視発光検出アッセイ(ATPLite(商標))を使用するATP代謝の検出によって測定した。GI50、IC50、観察された最大応答(最大応答)を計算した(図5)。
細胞株を、10x10組み合わせマトリックスを使用し、72時間の治療時間の同時治療で、エンドポイントとしてATPlite(商標)を使用してスクリーニングした。相乗効果スコアおよびLoewe体積を、上記のように計算した(図10〜23)。
構造的に異なるChk1阻害剤とPARP阻害剤との相乗的活性は、上記のような10個の癌細胞株(A673、B−474、CAL−27、DU−145、MDA−MB−231、OVCAR−3、OVCAR−5、PC−3、およびSK−BR−3)における個々のChk1阻害剤の単剤活性を評価し、続いて各Chk1阻害剤と4つのPARP阻害剤:BMN 673(タラゾパリブ)、ニラパリブ、オラパリブ、およびルカパリブの各々との組み合わせ活性を評価することによって確認する。相乗効果スコア分析およびLoewe体積スコア分析は、上記のように行う。構造的に異なるChk1阻害剤には、これらに限定されないが、SRA737、プレキサセルチブ(LY2606368)、PF−477736、AZD7762、ラブセルチブ(LY2603618)、MK−8776(SCH 900776)、CHIR−124、SAR−020106、またはCCT245737が含まれる。
腫瘍を有するヒト対象は、腫瘍成長の低減をもたらすChk1阻害剤とPARP阻害剤との組み合わせで治療される。
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Claims (69)
- 腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であって、第1の有効量のSRA737および第2の有効量のポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記SRA737および前記PARP阻害剤(PARPi)が、別々に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記SRA737が、前記PARPiの前記投与の少なくとも24時間後に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが投与され、その後、前記SRA737および前記PARPiの両方が少なくとも24時間にわたって断続的に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、重複しない2日毎のスケジュールで投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、重複しない3日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、重複しない7日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPiが、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、BGB−290、CEP−9722、BSI−201、EZ449、PF−01367338、AZD2281、INO−1001、MK−4827、SC10914、および3−アミノベンズアミンからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPiが、オラパリブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPiが、ニラパリブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPiが、ルカパリブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPiが、タラゾパリブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)、HRR欠損のないmCRPC、および高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)からなる群から選択される状態または障害を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、化学療法に耐性のある癌を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、プラチナ療法に耐性のある癌を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が、PARPi療法に耐性のある癌を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、DNA損傷応答(DDR)に関与する少なくとも1つの遺伝子に変異を有する癌を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRIP1、HDAC2、ATM、BLM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、POLD1、POLE、PMS2、POLE、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、RPA1、SETD2 SMARCA4、TP53BP1、XRCC2、XRCC3、KMT2D、およびARID1Aからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に変異を有する癌を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、REV7、SCHLFN−11、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有さない癌を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、相同組換え経路において欠損のない癌を有する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA、他の相同組換え遺伝子、またはそれらの組み合わせに変異または発現変化を有する癌を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA1またはBRCA2に復帰変異を有する癌を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、相同組換え経路に欠損を有する癌を有する、請求項1〜19、22、または23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与経路が、静脈内、皮下、皮膚、経口、筋肉内、および腹腔内からなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の有効量が、0.001mg/kg〜15mg/kgであり、前記第2の有効量が、0.001mg/kg〜15mg/kgである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の有効量が、0.1mg/kg〜1.5mg/kgであり、前記第2の有効量が、0.1mg/kg〜1.5mg/kgである、請求項26に記載の方法。
- 前記第1の有効量が、10mg〜1000mgである、請求項26に記載の方法。
- 腫瘍成長が、前記対象において低減する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍成長が、投与後に少なくとも1%低減する、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 投与後に測定された場合、投与が元の腫瘍体積の5%以下の腫瘍成長をもたらす、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞の細胞増殖を低減する方法であって、前記細胞を第1の有効量のSRA737および第2の有効量のPARPiと接触させることを含む、方法。
- 細胞におけるChk1活性を阻害する方法であって、前記方法が、前記細胞を第1の有効量のSRA737および第2の有効量のPARPiと接触させることを含む、方法。
- 細胞におけるPARP活性を阻害する方法であって、前記方法が、前記細胞を第1の有効量のSRA737および第2の有効量のPARPiと接触させることを含む、方法。
- 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、インビトロで実施される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、同時に投与される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、連続的に投与される、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが投与され、その後、前記SRA737および前記PARPiの両方が少なくとも24時間にわたって断続的に投与される、請求項33〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、重複しない2日毎のスケジュールで投与される、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、重複しない3日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SRA737および前記PARPiが、重複しない7日毎の交互のスケジュールで投与される、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- SRA737およびPARPiを含む組み合わせ。
- 前記PARPiが、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、BGB−290、CEP−9722、BSI−201、EZ449、PF−01367338、AZD2281、INO−1001、MK−4827、SC10914、および3−アミノベンズアミンからなる群から選択される、請求項44に記載の組み合わせ。
- 請求項44または請求項45に記載の組み合わせと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬医薬組成物。
- PARPiとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのSRA737。
- SRA737との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのPARPi。
- 腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのSRA737およびPARPiを含む製品。
- 請求項44もしくは45に記載の組み合わせ、または請求項46に記載の医薬組成物および使用説明書を含むキット。
- SRA737を含む医薬組成物とPARPiを含む医薬組成物とを含むキット。
- 腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を阻害する方法であって、第1の有効量のChk1阻害剤および第2の有効量のポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記PARPiが、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、BGB−290、CEP−9722、BSI−201、EZ449、PF−01367338、AZD2281、INO−1001、MK−4827、SC10914、および3−アミノベンズアミンからなる群から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記対象が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)、HRR欠損のないmCRPC、および高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)からなる群から選択される状態または障害を有する、請求項52または53に記載の方法。
- 前記対象が、BRIP1、HDAC2、ATM、BLM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、POLD1、POLE、PMS2、POLE、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、RPA1、SETD2 SMARCA4、TP53BP1、XRCC2、XRCC3、KMT2D、およびARID1Aからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に変異を有する癌を有する、請求項52〜54のいずれか一項に記載の方法。
- PARPiとの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのChk1阻害剤。
- Chk1阻害剤との同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における使用のためのPARPi。
- 腫瘍成長の阻害を必要とする対象における腫瘍成長の阻害における同時、別個、または連続使用のためのChk1阻害剤およびPARPiを含む製品。
- PARPiの同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を治療するための薬剤の製造におけるChk1阻害剤の使用。
- Chk1阻害剤の同時投与による、腫瘍成長の阻害を必要とする対象において腫瘍成長を治療するための薬剤の製造におけるPARPiの使用。
- 前記Chk1阻害剤が、プレキサセルチブ(LY2606368)、PF−477736、AZD7762、ラブセルチブ(LY2603618)、MK−8776(SCH 900776)、CHIR−124、SAR−020106、およびCCT245737からなる群から選択される、請求項52〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、プレキサセルチブ(LY2606368)である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、PF−477736である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、AZD7762である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、ラブセルチブ(LY2603618)である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、MK−8776(SCH 900776)である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、CHIR−124である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、SAR−020106である、請求項61に記載の方法。
- 前記Chk1阻害剤が、CCT245737である、請求項61に記載の方法。
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