KR102645511B1 - 종양 성장을 저해하는 CHK1(SRA737)/PARPi 조합 방법 - Google Patents

종양 성장을 저해하는 CHK1(SRA737)/PARPi 조합 방법 Download PDF

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라이언 제임스 한센
켄나 린 안데레스
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시에라 온코로지 엘엘씨
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Abstract

암 환자에서와 같이 종양 성장을 저해하는 데 유용한 체크포인트 키나제 1(Chk1) 저해제와 PARP 저해제의 조합이 본원에 개시된다. 특히, 이러한 조합은 종양에 대표적인 모델인 암세포 상에서 두드러진 시너지 효과를 실증한다. 또한, Chk1 및/또는 PARP 활성에 의해 매개되거나 영향을 받는 장애 또는 질병을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

종양 성장을 저해하는 CHK1(SRA737)/PARPi 조합 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 62/483,888; 2017년 8월 30일에 출원된 62/552,364; 2018년 1월 5일에 출원된 62/614,268; 2018년 2월 26일에 출원된 62/635,394; 및 2018년 3월 29일에 출원된 62/650,185의 이득을 주장하며; 이들의 각각의 내용은 이들 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 종양 성장을 저해하는 데 유용한 방법, 조성물 및 키트에 관한 것이다. 특히, 종양 성장, 예를 들어 암과 관련된 종양 성장을 저해하는 약제학적 조성물, 키트 및 방법에 유용한 체크포인트 키나제 1(Chk1) 저해제와 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제의 조합이 본원에 개시된다.
세포는 DNA가 손상될 때, 신호 전달 경로를 활성화시킨다. 신호는 전파를 경감시키기 위해 세포-주기 머시너리를 활성화시켜 DNA 복구 및/또는 세포 사멸을 유도한다. 체크포인트 키나제 1(Chkl)은 DNA 손상을 감지하는 경우 세포에서 중요한 가교(bridge)이다. 문헌[Cancer Biology & Therapy (2004) 3:3, 305-313]을 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. Chk1은 면역 및 염증 반응, 방추사 형성, DNA 손상 신호 전달 및 일반적으로 세포의 세포자멸사를 포함하여 수많은 광범위한 세포 기능을 제어하는 데 역할을 한다. Chk1 저해제는 S 및/또는 G 2/M 기에서 DNA 손상-유도 세포 주기 억제를 무효화한다. 현재, 종양 성장의 저해의 치료를 위한 승인된 요법인 Chk1 저해제는 존재하지 않는다. 하나의 Chk1 저해제는 SRA737이다. SRA737은 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2013/051233 및 미국 특허 9,663,503에 기재되어 있다.
일 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 종양 성장을 저해하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 제1 유효량의 Chk1 저해제 및 제2 유효량의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 종양 성장을 저해하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 제1 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARP 저해제(PARPi)를 별도로 투여한다.
일 실시형태에서, SRA737을 PARPi의 투여 후 적어도 이십사(24)시간째에 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 투여하고; 후속적으로 상기 SRA737과 상기 PARPi 둘 모두를 적어도 이십사(24)시간 동안 간헐적으로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 중첩되지 않는 격일 스케쥴로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 중첩되지 않는 3일마다 교대 스케쥴로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 중첩되지 않는 7일마다 교대 스케쥴로 투여한다. 일 실시형태에서, PARPi는 올라파립(Olaparib), 루카파립(Rucaparib), 벨리파립(Veliparib), 니라파립(Niraparib), 이니파립(Iniparib), 탈라조파립(Talazoparib), 벨리파립, 플루조파립(Fluzoparib), BGB-290, CEP-9722, BSI-201, EZ449, PF-01367338, AZD2281, INO-1001, MK-4827, SC10914 및 3-아미노벤즈아민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, PARPi는 올라파립이다. 일 실시형태에서, PARPi는 니라파립이다. 일 실시형태에서, PARPi는 루카파립이다. 일 실시형태에서, PARPi는 탈라조파립이다.
본원에 기재된 방법의 소정의 실시형태에서, 대상체는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 골수종, 비소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 육종, 소세포폐암, 신경아세포종, 두경부암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), HRR-능숙(proficient) mCRPC 및 고등급 장액성 난소암(HGSOC)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 화학치료 요법에 내성인 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 백금 요법에 내성인 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 PARPi 요법에 내성인 암을 갖는다.
본원에 기재된 방법의 소정의 실시형태에서, 대상체는 DNA 손상 반응(DDR)에 관여하는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 가진 암을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 BRIP1, HDAC2, ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, POLD1, POLE, PMS2, POLE, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RPA1, SETD2 SMARCA4, TP53BP1, XRCC2, XRCC3, KMT2D 및 ARID1A로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 가진 암을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 REV7, SCHLFN-11 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 가진 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 갖지 않는 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 상동성 재조합 경로에서 능숙한 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 가진 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 BRCA1 또는 BRCA2에 복귀 돌연변이를 가진 암을 갖는다. 일 실시형태에서, 대상체는 상동성 재조합 경로에 결핍(deficiency)을 가진 암을 갖는다.
본원에 기재된 방법의 소정의 실시형태에서, 투여 경로는 정맥내, 피하, 피부, 경구, 근육내 및 복강내로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 제1 유효량은 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg이고, 제2 유효량은 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 제1 유효량은 0.1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg이고, 제2 유효량은 0.1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 제1 유효량은 10 mg 내지 1000 mg이다. 일 실시형태에서, 종양 성장은 상기 대상체에서 감소된다. 일 실시형태에서, 종양 성장은 투여 후 적어도 1%만큼 감소된다. 일 실시형태에서, 투여는 이러한 투여 후 측정된 바와 같이 원래 종양 부피의 5% 이하의 종양 성장을 초래한다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
소정의 양태에서, 세포의 세포 증식을 감소시키는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 상기 세포를 제1 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 PARPi와 접촉시키는 단계를 포함한다. 소정의 양태에서, 세포에서 Chk1 활성을 저해하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 상기 세포를 제1 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 PARPi와 접촉시키는 단계를 포함한다. 소정의 양태에서, 세포에서 PARP 활성을 저해하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 상기 세포를 제1 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 PARPi와 접촉시키는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 세포는 종양 세포이다. 소정의 실시형태에서, 상기 방법을 시험관내에서 수행한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 동시에 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 순차적으로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 투여하고; 후속적으로 상기 SRA737과 상기 PARPi 둘 모두를 적어도 이십사(24) 시간 동안 간헐적으로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 중첩되지 않는 격일 스케쥴로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 중첩되지 않는 3일마다 교대 스케쥴로 투여한다. 일 실시형태에서, SRA737 및 PARPi를 중첩되지 않는 7일마다 교대 스케쥴로 투여한다.
일 양태에서, SRA737 및 PARPi를 포함하는 조합이 본원에 기재된다. 일 실시형태에서, PARPi는 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 니라파립, 이니파립, 탈라조파립, 벨리파립, 플루조파립, BGB-290, CEP-9722, BSI-201, EZ449, PF-01367338, AZD2281, INO-1001, MK-4827, SC10914 및 3-아미노벤즈아민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 소정의 양태에서, 조합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다.
소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 PARPi의 공동-투여에 의해 종양 성장을 저해하는 데 사용하기 위한 SRA737이 본원에 기재된다. 소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 SRA737과의 공동-투여에 의해 종양 성장을 저해하는 데 사용하기 위한 PARPi가 본원에 기재된다. 소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 종양 성장의 저해에서 동시적, 별개적 또는 순차적 사용을 위해 SRA737 및 PARPi를 포함하는 생성물이 본원에 기재된다. 소정의 양태에서, SRA737과 PARPi를 포함하는 조합, 또는 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 기재된다. 소정의 양태에서, SRA737을 포함하는 약제학적 조성물 및 PARPi를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 본원에 기재된다.
소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 종양 성장을 저해하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 방법은 제1 유효량의 Chk1 저해제 및 제2 유효량의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, PARPi는 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 니라파립, 이니파립, 탈라조파립, 벨리파립, 플루조파립, BGB-290, CEP-9722, BSI-201, EZ449, PF-01367338, AZD2281, INO-1001, MK-4827, SC10914 및 3-아미노벤즈아민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 골수종, 비소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 육종, 소세포폐암, 신경아세포종, 두경부암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), HRR-능숙 mCRPC 및 고등급 장액성 난소암(HGSOC)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 BRIP1, HDAC2, ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, POLD1, POLE, PMS2, POLE, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RPA1, SETD2 SMARCA4, TP53BP1, XRCC2, XRCC3, KMT2D 및 ARID1A로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 가진 암을 갖는다. 소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 PARPi의 공동-투여에 의해 종양 성장을 저해하는 데 사용하기 위한 Chk1 저해제가 본원에 개시된다. 소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 Chk1 저해제의 공동-투여에 의해 종양 성장을 저해하는 데 사용하기 위한 PARPi가 본원에 개시된다. 소정의 양태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 종양 성장의 저해에서 동시적, 별개적 또는 순차적 사용을 위해 Chk1 저해제 및 PARPi를 포함하는 생성물이 본원에 개시된다. 소정의 양태에서, 종양 성장 치료가 필요한 대상체에서 PARPi의 공동-투여에 의해 종양 성장 치료를 위한 약제의 제조에서 Chk1 저해제의 사용 방법이 본원에 개시된다. 소정의 양태에서, 종양 성장 치료가 필요한 대상체에서 Chk1 저해제의 공동-투여에 의해 종양 성장 치료를 위한 약제의 제조에서 PARPi의 사용 방법이 본원에 개시된다. 소정의 실시형태에서, Chk1 저해제는 프렉사세리팁(LY2606368), PF-477736, AZD7762, 라부세르팁(LY2603618), MK-8776(SCH 900776), CHIR-124, SAR-020106 및 CCT245737로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 프렉사세리팁(LY2606368)이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 PF-477736이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 AZD7762이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 라부세르팁(LY2603618)이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 MK-8776(SCH 900776)이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 CHIR-124이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 SAR-020106이다. 일 실시형태에서, Chk1 저해제는 CCT245737이다.
본 발명의 이들 및 다른 특징, 양태 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조로 하여 보다 양호하게 이해될 것이며, 여기서:
도 1은 Chk1 저해제, SRA737(Sierra 화합물 1 또는 ProNAi 화합물 1)과 시너지작용하는 PARPi 화합물을 식별하기 위해 수행되는 실험에 사용된 투약 스케쥴의 다이어그램이다.
도 2는 "ProNAi 화합물 1"(SRA737) 및 미토마이신 C에 대한 시너지 점수 및 로에베 부피 점수를 결정하기 위한 용량 매트릭스, 로에베 모델 및 로에베 초과값(Loewe excess value)을 예시한다.
도 3은 BMN 673, 니라파립, 올라파립, 루카파립 및 Sierra 화합물 1(SRA 737) 작용제를 이용한 CAL-27, DU-145, PC-3, HT-29 및 A673 세포주의 단일 작용제 용량 반응 프로파일을 보여준다.
도 4는 BMN 673, 니라파립, 올라파립, 루카파립 및 Sierra 화합물 1(SRA737) 작용제를 이용한 BT-474, MDA-MB-231, SK-BR-3, OVCAR-3 및 OVCAR-5 세포주의 단일 작용제 용량 반응 프로파일을 보여준다.
도 5는 시험된 10개 세포주에서 SRA737의 단일 작용제 활성(EC50), (GI50) 및 관찰된 최대 반응의 요약을 보여준다.
도 6은 Sierra 화합물 1(SRA737) 처리에 대한 세포주의 민감성을 보여준다.
도 7은 CAL-27, HT-29 및 CVCAR-3 세포주에서 선행 연구와 비교하여 Sierra 화합물 1(SRA 737) 단일 작용제 활성 결과의 비교를 보여준다.
도 8은 BMN 673, 올라파립, 니라파립 및 루카파립 각각에 대한 10개 세포주의 민감성을 보여준다.
도 9는 BMN 673, 올라파립, 니라파립 및 루카파립 각각에 대한 10개 세포주의 민감성의 클러스터 분석 결과를 예시한다. PARP 저해에 대한 세포주 패널의 전반적인 민감성을 전매 특허(proprietary) Heat Map 툴을 사용하여 분석하였다. 반응 면적(AUC)을 약효와 효능 둘 모두를 포착하는 측정으로서 사용하였다. 세포주를 4개 저해제에 걸쳐 평균 반응 면적을 기초로 순위를 매겼다.
도 10은 "화합물 1"(SRA737)과 BMN 673, 니라파립, 올라파립 및 루카파립 중 어느 것으로 처리된 10개 세포주에 대해 수득된 시너지 점수 및 로에베 부피 값을 보여준다.
도 11은 PC-3 세포, HT-29 세포, DU-145 세포 및 CAL-27 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 BMN 673의 조합 활성을 보여준다.
도 12는 A673 세포, MDA-MB-231 세포, BT474 세포 및 SK-BR-3 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 BMN 673의 조합 활성을 보여준다.
도 13은 OVCAR-3 세포 및 OVCAR-5 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 BMN 673의 조합 활성을 보여준다.
도 14는 PC-3 세포, HT-29 세포, DU-145 세포 및 CAL-27 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 니라파립의 조합 활성을 보여준다.
도 15는 A673 세포, MDA-MB-231 세포, BT474 세포 및 SK-BR-3 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 니라파립의 조합 활성을 보여준다.
도 16은 OVCAR-3 세포 및 OVCAR-5 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 니라파립의 조합 활성을 보여준다.
도 17은 PC-3 세포, HT-29 세포, DU-145 세포 및 CAL-27 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 올라파립의 조합 활성을 보여준다.
도 18은 A673 세포, MDA-MB-231 세포, BT474 세포 및 SK-BR-3 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 올라파립의 조합 활성을 보여준다.
도 19는 OVCAR-3 세포 및 OVCAR-5 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 올라파립의 조합 활성을 보여준다.
도 20은 PC-3 세포, HT-29 세포, DU-145 세포 및 CAL-27 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 루카파립의 조합 활성을 보여준다.
도 21은 A673 세포, MDA-MB-231 세포, BT474 세포 및 SK-BR-3 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 루카파립의 조합 활성을 보여준다.
도 22는 OVCAR-3 세포 및 OVCAR-5 세포에서 Sierra 화합물 1(SRA737)과 루카파립의 조합 활성을 보여준다.
도 23은 CAL-27 및 OVCAR-3 세포주에서 "Sierra 화합물 1"/"ProNAi 화합물 1"(SRA737)과 올라파립의 조합 활성 결과와 선행 기술의 결과의 비교를 보여준다.
Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합을 대상체에게 투여함으로써 대상체, 예를 들어 인간에서 종양 성장을 저해하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 종양 성장을 저해하는 방법을 실시하는 데 유용한, 예를 들어 약제학적 조성물 및/또는 키트에서 Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합이 본원에 개시된다. 또한, 생체내에서 또는 시험관내에서, Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합을 세포에 투여함으로써 세포에서 마커 유전자의 발현을 감소시키며, 세포에서 Chk1 활성을 저해하고, 세포에서 PARP를 저해하는 방법이 본원에 개시된다.
본 발명의 방법에 따라 투여된 경우, PARP 활성의 약리학적 저해가 Chk1 저해제의 효능을 강화시킨다는 놀라운 결과가 본원에 기재된다. Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합은 종양 성장을 저해하고 암과 같은 장애를 치료하는 데 유용한 예상치 못한 시너지 효과를 나타낸다.
하기에 상세히 기재된 바와 같이, 시험관내에서 세포 생존력 스크리닝 검정법은 ATP 모니터링 발광 검출 검정법을 사용한 ATP 대사의 검출에 의해 수행되었고, 스크린은 Chk1 저해제, SRA737 및 PARP 저해제의 조합의 시너지 항종양 활성을 실증하였다. SRA737 활성은 PC-3, DU-145, HT-29, CAL-27, A673, MDA-MB-231, SK-BR-3, OVCAR-3 및 OVCAR-5 암세포주에서 PARP 저해제에 의해 유의하게 증강되었다. 마지막으로, SRA737과 조합된 PARP 저해제는 종양 유형을 대표하는 광범위한 세포주 패널에 걸쳐 유의하게 증가된 항암 효능을 실증하였으며, 이러한 종양 유형은 방광, 결장직장, 폐, 난소, 췌장 및 두경부 암 세포주를 포함하지만, 확실히 이들로 한정되는 것은 아니다.
관련하여, Chk1 저해제 및 PARP 저해제 조합은 종양 성장을 저해하며, 암세포 복제를 저해하고, 예를 들어 종양 세포의 성장을 저해하고, Chk1 및 PARP 활성을 저해하는 데 있어서 Chk1 저해제 또는 PARP 저해제 단독보다 유의하게 더 강력하고 효과적이다.
정의
청구항 및 명세서에 사용된 용어는 다르게 명시되지 않는 한, 하기 제시된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 실시는 유기 화학, 분자생물학(재조합 기술을 포함함), 미생물학, 세포생물학, 생화학 및 면역학의 종래의 기술의 사용을 포함하며, 이들은 당업계에 포함된다.
본 출원에서, 많은 기술적 명칭을 참조할 것이다. 모든 수치 명칭, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도 및 중량은 이들 각각의 범위를 포함하여 근사치이며, 이는 전형적으로 적절하다면 0.1, 1.0 또는 10.0의 증분에 의해 (+) 또는 (-)로 달라질 수 있다. 본원에 기재된 시약은 예시적이고, 이러한 것의 등가물이 당업계에 공지될 수 있다.
본 발명에 이용된 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별적인 이성질체(예를 들어 별개의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포괄되고자 한다. 본 발명의 화합물은 또한, 이러한 화합물을 이루는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 비제한적으로, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이는 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 포괄되고자 한다.
용어 "대상체"는 인간을 포함한 임의의 포유류를 지칭하고, 따라서 포유류, 예컨대 비제한적으로 종양 또는 암을 가진 시미안(simian), 소, 말, 개, 고양이 및 설치류를 포함하는 수의학 및 연구 관심 동물을 포함한다.
용어 약물 및/또는 요법을 대상체에게 "투여하는" 또는 "투여"(및 이 어구의 문법적 등가물)는 직접 또는 간접 투여 둘 모두를 지칭하며, 이러한 투여는 의료 전문가에 의한 대상체에게의 투여일 수 있거나, 자가-투여일 수 있으며, 및/또는 당업자가 약물 및/또는 요법을 대상체에게 처방하거나 처방을 유도하는 행위일 수 있는 간접-투여일 수 있다.
용어 장애 또는 질병을 "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질병의 증상을 완화하거나, 그렇지 않다면 임상 결과를 포함하여 대상체에게 어느 정도 유익하거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 단계를 취하는 것을 지칭한다. 임의의 유익하거나 요망되는 임상적 결과는 암의 하나 이상의 증상 또는 조건부 생존율(conditional survival)의 완화 또는 개선, 및 종양 로드(load) 또는 종양 부피의 감소; 질병 정도의 저하; 종양 진행 또는 질병 진행의 지연 또는 서행(slowing); 종양 및/또는 질병 상태의 개선, 경감(palliation) 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "인 시추" 또는 "시험관내에서"는 살아 있는 유기체로부터 분리되어 성장중인, 예를 들어 조직 배양에서 성장중인 살아 있는 세포에서 발생하는 과정을 지칭한다.
용어 "생체내에서"는 살아 있는 유기체에서 발생하는 과정을 지칭한다.
용어 "Chkl", "CHEK1" 또는 "체크포인트 키나제 1"은 CHEKl 유전자에 의해 인코딩되는 세린/트레오닌-단백질 키나제를 지칭한다. CHEK1은 또한, 세포 주기 체크포인트 키나제, CHK1 체크포인트 호모로그, EC 2.7.11.1 및 EC 2.7.11로서 지칭될 수 있다. Chk1은 모든 선택적으로 스플라이싱된(alternatively spliced) 유사체를 지칭하고, 미국 국립 생물기술 정보 센터(NCBI) 기탁 번호: NP_001107594.1, NP_001107593.1, NP_001265.2, NP_001231775.1, NP_001317356.1, NP_001317357.1, XP_016872635.1, XP_024304105.1 및 XP_011540862.1, NM_001114122, NM_001114121.2, NM_001274.5, NM_001244846.1, NM_001330427.1, NM_001330428.1 및 XM_017017146.2에 따라 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 Chk1 이소형(isoform)을 포함한다.
용어 "PARP"는 폴리 ADP-리보스 폴리머라제를 지칭한다. 용어 "PARP"는 PARP1, PARP2, VPARP (ParP4), 탄키라제(Tankyrase)-1 및 -2(PARP-5a 또는 TNKS, 및 PARPa5b 또는 TNKS2), PARP3, PARP6, TIPARP(또는 PARP7), PARP8, PARP9, PARP10, PARP11, PARP12, PARP14, PARP15, PARP16, 및 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체를 포함하여 PARP 계통(family)의 모든 구성원을 지칭한다.
용어 "PARP 저해제" 또는 "PARPi"는 PARP의 저해제를 지칭한다. PARPi는 저분자, 항체 또는 핵산일 수 있다. PARPi는 세포에서 PARP의 발현을 감소시키거나, PARP의 활성 또는 기능을 저해하거나, 또는 이들의 조합을 수행할 수 있다. PARPi는 PARP가 DNA에 결합하는 것을 변경시키거나 변경시키지 않는 저해제를 포함한다. PARPi는 PARP 계통의 임의의 구성원을 저해할 수 있다. PARPi는 올라파립(AZD2281)(Chemietek, 카탈로그 번호 CT-A2281, LC Laboratories®, 카탈로그 번호 O-9201 및 Selleckchem 카탈로그 번호, S1060으로부터 상업적으로 입수 가능함), 루카파립(PF-01367338)(Chemietek, 카탈로그 번호 CT-AG01, LC Laboratories® 카탈로그 번호, R-6399 및 Selleckchem, 카탈로그 번호 S1098로부터 상업적으로 입수 가능함), 벨리파립(ABT-888)(Chemietek, 카탈로그 번호 CT-A888, LC Laboratories®, 카탈로그 번호 V-4703 및 Selleckchem, 카탈로그 번호 S1004로부터 상업적으로 입수 가능함), 니라파립(MK-4827)(Chemietek, 카탈로그 번호 CT-MK4827, Selleckchem, 카탈로그 번호 S7625로부터 상업적으로 입수 가능함), 이니파립(BSI-201)(Chemitek, 카탈로그 번호 CT-BSI201, Selleckchem, 카탈로그 번호 S1087로부터 상업적으로 입수 가능함), 탈라조파립(BMN673)(Selleckchem, 카탈로그 번호 S7048로부터 상업적으로 입수 가능함), 3-아미노벤즈아민(INO-1001)(Selleckchem, 카탈로그 번호 S1132로부터 상업적으로 입수 가능함), 플루조파립, BGB-290(MedKoo Biosciences, Inc. 카탈로그 번호 206852로부터 상업적으로 입수 가능함), CEP-9722(MedKoo Biosciences, Inc. 카탈로그 번호 204910으로부터 상업적으로 입수 가능함) 및 SC-10914를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "Chk1 저해제"는 Chk1 또는 CHEK1의 저해제를 지칭한다. Chk1 저해제는 저분자, 항체 또는 핵산일 수 있다. Chk1 저해제는 세포에서 CHEK1의 발현을 감소시키거나, Chk1의 활성 또는 기능을 저해하거나, 또는 이들의 조합을 수행할 수 있다. Chk1 저해제는 SRA737, 프렉사세리팁(LY2606368)(Sellechchem, 카탈로그 번호 S7178로부터 상업적으로 입수 가능함), PF-477736(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2904로부터 상업적으로 입수 가능함), AZD7762(Sellechchem, 카탈로그 번호 S1532로부터 상업적으로 입수 가능함), 라부세르팁(LY2603618)(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2626으로부터 상업적으로 입수 가능함), MK-8776(SCH 900776)(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2735로부터 상업적으로 입수 가능함), CHIR-124(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2683으로부터 상업적으로 입수 가능함), SAR-020106(Sellechchem, 카탈로그 번호 S7740으로부터 상업적으로 입수 가능함) 및 CCT245737(Sellechchem, 카탈로그 번호 S8253으로부터 상업적으로 입수 가능함)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "유효량"은 요망되는 효과를 발휘하기에 충분한 양, 예를 들어 종양 성장을 저해하기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "공동투여"는 2개 이상의 화합물이 동일한 기간 동안 이들의 약리학적 효과를 발휘하는 방식으로 투여되는 것을 지칭한다. 이러한 공동투여는 2개 이상의 화합물의 동시적, 동반적(contemporaneous) 또는 순차적 투여에 의해 달성될 수 있다.
용어 "QnD 또는 qnd"는 "n"일마다 1회 약물 투여를 지칭한다. 예를 들어, QD(또는 qd)는 매일 1회 또는 일일 1회 투약을 지칭하며, Q2D(또는 q2d)는 2일마다 1회 투약을 지칭하며, Q7D는 7일마다 1회 또는 1주일에 1회 투약을 지칭하고, Q5D는 5일마다 1회 투약을 지칭하는 등이다.
용어 증상 또는 증상들(및 이러한 어구의 문법적 등가물)의 "감소"는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 저하, 또는 증상(들)의 소멸화(elimination)를 지칭한다.
용어 "종양 억제자 유전자"는 세포에서 저해되거나, 결실되거나, 발현이 감소되거나 그렇지 않다면 감소된 가능을 갖는 경우 "종양 성장 또는 암의 특질"을 증가시키는 임의의 유전자를 지칭한다. "종양 성장 또는 암의 특질"은 세포의 지속된 또는 증가된 증식, 세포에서 지속된 또는 증가된 증식 신호전달, 복제적 불멸성(replicative immortality), 세포 사멸(예를 들어 세포자멸사)에 대한 저항, 성장 억제의 모면, 면역 파괴의 회피, 혈관신생의 유도, 침범적 또는 전이적 잠재성의 활성화, 염증의 촉진, 탈제어된 세포 에너지(cellular energetics), 게놈 불안정성 및 이들의 조합을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 종양 억제자 유전자는 하기 유전자: CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, RB1, TP53 및 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. CDKN1A는 또한, 사이클린 의존적 키나제 저해제 1A, CDK-상호작용 단백질 1, CDKN1, CAP20, MDA-6, CIP1, SDI1, WAF1 및 P21로 지칭될 수 있다. CDKN1B는 또한, 사이클린 의존적 키나제 1B, P27KIP1, KIP1, 사이클린 의존적 키나제 저해제 P27, CDKN4, MEN1B 및 MEN4로 지칭될 수 있다. CDKN2A는 또한, 사이클린 의존적 키나제 저해제 2A, 사이클린 의존적 키나제 4 저해제 A, 다수 종양 억제자 1, P16-INK4A, P14ARF, CDKN2, CDK4I, MTS-1, MTS1 및 MLM으로 지칭될 수 있다. CDKN2B는 또한, 사이클린 의존적 키나제 저해제 2B, 사이클린 의존적 키나제 4 저해제 B, 다수 종양 억제자 2, P14-INK4b, P15-INK4b, MTS-2, MTS2, P14 CDK 저해제, P15 CDK 저해제, CDK4B 저해제, INK4B, TP15 및 P15로 지칭될 수 있다. CDKN2C는 또한, 사이클린 의존적 키나제 저해제 2C, P18-INK4C, P18-INK6, 사이클린 의존적 키나제 6 저해제 P18, 사이클린 의존적 키나제 4 저해제 C, CDK6 저해제 P18, CDKN6, INK4C 및 P18로 지칭될 수 있다. RB1은 또한, RB, 망막아종 1, 망막아종-연관 단백질, RB 전사 공동억제자, 단백질 포스파타제 1제어 하위단위 130, P105-Rb, Pp110 및 PRb로 지칭될 수 있다. TP53은 또한, P53, 종양 단백질 53, 인단백질 P53, P53 종양 억제자, 종양 억제자 P53, TRP53, 항원 NY-CO-13, BCC7 및 LFS1로 지칭될 수 있다. CDKN1A는 NCBI 기탁 번호: NP_001207707 및 NM_001220778.1에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CDKN1A를 포함한다. CDKN1B는 NCBI 기탁 번호: NP_004055 및 NM_004064에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CDKN1B를 포함한다. CDKN2A는 국립 생물기술 정보 센터(NCBI) 기탁 번호: NP_478102 및 NM_058195.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CDKN2A를 포함한다. CDKN2B는 NCBI 기탁 번호: NP_004927 및 NM_004936.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CDKN2B를 포함한다. CDKN2C는 NCBI 기탁 번호: NP_001253 및 NM_001262.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CDKN2C를 포함한다. RB1은 NCBI 기탁 번호: NP_000312 및 NM_000321.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RB1을 포함한다. TP53은 NCBI 기탁 번호: NP_000537 및 NM_000546.5에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 TP53을 포함한다.
용어 "DNA 손상 수선(DDR) 유전자" 또는 "DNA 손상 수선 경로 유전자"는 DNA 돌연변이, 절단 또는 다른 DNA 손상이나 구조 변화의 수선을 직접적으로 또는 간접적으로 촉진하는 임의의 유전자를 지칭한다. DNA 손상 수선 유전자는 하기 유전자: ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, MLH1, MSH2, PALB2, POLD1, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, MSH6, PMS2, RAD52, RAD54L, RPA1, SETD2, SMARCA4, TP53BP1, XRCC2, XRCC3, POLE, KMT2D, ARID1A 및 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. DDR 유전자는 또한, 판코니 빈혈(FA; Fanconi anemia) 경로 내의 유전자를 포함한다. FA 경로 내의 유전자는 판코니 빈혈 상보 그룹(FANC; fanconi anemia complementation group) 유전자, 예컨대 FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM 및 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. ATM은 또한, ATM 세린/트레오닌 키나제, 모세혈관확장성 운동실조증후군 돌연변이(Ataxia Telangiectasia Mutated), A-T 돌연변이(돌연변이화되는), TELO1, TEL1, ATDC, AT1, ATE, ATA, ATC 및 ATD로 지칭될 수 있다. BLM은 또한, 블룸 증후군(Bloom Syndrome) RecQ 유사 헬리카제, DNA 헬리카제 RecQ-유사 유형 2, RecQ 단백질-유사 3, RECQL3, RECQL2, RECQ2 및 블룸 증후군 단백질로 지칭될 수 있다. BRCA1은 또한, BRCA/BRCA1-계속 복합체 하위단위(Contining Complex Subunit) 1, 단백질 포스파타제 1 제어 하위단위 53, 판코니 빈혈 상보 그룹 S, RING 핑거 단백질 53, BROVCA1, PPP1R53, BRCAI 및 BRCC1로 지칭된다. BRCA2는 또한, BRCA/BRCA1-계속 복합체 하위단위 2, 판코니 빈혈 그룹 D1 단백질, 판코니 빈혈 상보 그룹 D1, 유방암 2 종양 억제자, 유방암 및 난소암 취약성 단백질 2, FANCD1, FACD, FANCD, FAD1, GLM3 및 FAD로 지칭될 수 있다. CHEK2는 또한, 체크포인트 키나제 2, CHK2 체크포인트 호모로그, CHK2, CDS1, Cds1 호모로그, HCds1, RAD53, PP1425 및 LFS2로 지칭된다. MLH1은 또한, MutL 호모로그 1, DNA 미스매치 수선 단백질 Mlh1, COCA2, HNPCC, HNPCC, HMLH1 및 FCC2로 지칭될 수 있다. MSH2는 또한, MutS 호모로그 2, HMSH2, DNA 미스매치 수선 단백질 Msh2, MutS 단백질 호모로그 2, HNPCC1, HNPCC, LCFS2, COCA1 및 FCC1로 지칭될 수 있다. PALB2는 또한, BRACA2의 파트너 및 로컬라이저, FANCN, 판코니 빈혈 상보 그룹 N 및 PNCA3으로 지칭될 수 있다. POLD1은 또한, DNA 폴리머라제 델타 1 촉매적 하위단위, DNA 폴리머라제 하위단위 델타 P125, PPOLD, CDC2 호모로그, CRCS10, CDC2 및 MDPL로 지칭될 수 있다. RAD50은 또한, RAD50 이중 가닥 절단부 수선 단백질, HRad50, DNA 수선 단백질 RAD50, RAD502 및 NBSLD로 지칭될 수 있다. RAD51은 또한, RAD51 리컴비나제(Recombinase), RAD51 호모로그 A, HRAD51, RAD51A, RECA, Rec-A 유사 단백질, 재조합 단백질 A, HsT16930, BRCC5, FANCR 및 MRMV2로 지칭될 수 있다. RAD51B는 또한, RAD51 파라로그 B, RAD51 호모로그 B, RAD51 호모로그 2, RAD51L1, REC2, DNA 수선 단백질 RAD51 호모로그 B, RAD51-유사 1 및 RAD51-유사 단백질 1로 지칭될 수 있다. RAD51C는 RAD51 파라로그 C, RAD51-유사 단백질 2, RAD51 호모로그 3, RAD51L2, R51H2, DNA 수선 단백질 RAD51 호모로그 3, BROVCA3 및 FANCO로 지칭될 수 있다. RAD51D는 또한, RAD51 파라로그 D, RAD51 호모로그 4, RAD51-유사 단백질 3, RAD51L3, R51H3, DNA 수선 단백질 RAD51 호모로그 4, TRAD 및 BROVCA4로 지칭될 수 있다. MSH6은 또한, MutS 호모로그 6, G/T 미스매치-결합 단백질, MutS 단백질 호모로그 6, DNA 미스매치 수선 단백질 Msh6, GTMBP, GTBP, P160, HNPCC5, HMSH6 및 HSAP로 지칭될 수 있다. PMS2는 또한, PMS1 호모로그 2 미스매치 수선 단백질, DNA 미스매치 수선 단백질 PMS2, PMS1 단백질 호모로그 2, PMSL2, PMS2 감수분열-후 격리 증가 2, HNPCC4, PMS2CL 및 MLH4로 지칭될 수 있다. RAD52는 또한, RAD52 호모로그 DNA 수선 단백질로 지칭될 수 있다. RAD54L은 또한, RAD54 호모로그, RAD54 유사, RAD54A, HRAD54, HHR54, HR54 및 DNA 수선 및 재조합 단백질 RAD54-유사로 지칭될 수 있다. RPA1은 또한, 복제 단백질 A1, 단일 가닥 DNA-결합 단백질, 복제 인자 A 단백질 1, RF-A 단백질 1, REPA1, RPA70, MSTP075, MST075, HSSB, RF-A 및 RP-A로 지칭될 수 있다. SETD2는 또한, SET 도메인-함유 2, 단백질-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 SETD2, 헌팅틴(Huntingtin)-상호작용 단백질 B, 라이신 N-메틸트랜스퍼라제 3A, P231HBP, HIP-1, HIF-1, KMT3A, HYPB, SET2, 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 SETD2, 헌팅톤(Huntington)-상호작용 단백질 1, SET 도메인-함유 단백질 2, KIAA1732, HSPC069, HBP231, HSET2, HIF1 및 LLS로 지칭될 수 있다. SMARCA4는 또한, 염색질 하위계통 A 구성원 4의 SWI/SNF 관련 매트릭스 연관 액틴 의존적 제어자, 유사분열 성장 및 전사 활성자, ATP-의존적 헬리카제 SMARCA4, BRG-1 연관 인자 190A, 단백질 브라마(Brahma) 호모로그 1, BRM/SWI2-관련 유전자, 호메오(Homeotic) 유전자 제어자, 브라마 단백질-유사 1, 핵 단백질 GRB1, 단백질 BRG-1, SNF2-유사 4, SNF2-Beta, BAF 190A, BRG1, SNF2LB, BAF190, HSNF2b, MRD16, RTPS2, SNF2B, SWI2, SNF2 및 CSS4로 지칭될 수 있다. TP53BP1은 또한, 종양 단백질 P53-결합 단백질 1, P53-결합 단백질 1, P53BP1, 53BP1, 종양 억제자 P53-결합 단백질 1, 종양 단백질 P53-결합 단백질 1, 종양 단백질 53-결합 단백질, TP53-결합 단백질 1, TDRD30 및 P202로 지칭될 수 있다. XRCC2는 또한, X-선 수선 교차 상보적(Cross Complementing) 2, X-선 수선 상보적 단백질 2, DNA 수선 단백질 XRCC2 및 FANCU로 지칭될 수 있다. XRCC3은 또한, X-선 수선 교차 상보적 3, X-선 수선 상보적 단백질 3, DNA 수선 단백질 XRCC3 및 CMM6으로 지칭될 수 있다. POLE는 또한, DNA 폴리머라제 입실론 촉매적 하위단위, DNA 폴리머라제 입실론 촉매적 하위단위 A, DNA 폴리머라제 II 하위단위 A, POLE1, CRCS12 및 FILS로 지칭될 수 있다. KMT2D는 또한, MLL2, 라이신 메틸트랜스퍼라제 2D, 골수성/림프성 또는 혼합-계통(Lineage) 백혈병 2, 라이신-특이적 메틸트랜스퍼라제 2D, 라이신-N-메틸트랜스퍼라제 2D, ALL-관련 단백질, 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 2D, 가부키 정신 지체 증후군(Kabuki Mental Retardation Syndrome), MLL4, ALR, CAGL114, KABUK1, TNRC21, AAD10 및 KMS로 지칭될 수 있다. ARID1A는 또한, 염색질 하위계통 F 구성원 1의 AT-풍부 상호작용 도메인 1A, SWI/SNF-관련 매트릭스-연관 액틴 의존적 제어자, AT-풍부 상호활성 도메인 1A, ARID 도메인-함유 단백질 1A, SWI/SNF 복합체 단백질 P270, BRG-1 연관 인자 250a, BRG-1 연관 인자 250, SWI-유사 단백질, Osa 호모로그 1, BAF250a, SMARCF1, BAF250, HOSA1, B120, OSA1, 염색질 재건 인자 P250, BM029, MRD14, CSS2, P270 및 ELD로 지칭될 수 있다. ATM은 NCBI 기탁 번호: NP_000042 및 NM_000051.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 ATM을 포함한다. BLM은 NCBI 기탁 번호: NP_000048 및 NM_000057.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 BLM을 포함한다. BRCA1은 NCBI 기탁 번호: NP_009225 및 NM_007294.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 BRCA1을 포함한다. BRCA2는 NCBI 기탁 번호: NP_000050 및 NM_000059.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 BRCA2를 포함한다. CHEK2는 NCBI 기탁 번호: NP_009125 및 NM_007194.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CHEK2를 포함한다. MLH1은 NCBI 기탁 번호: NP_000240 및 NM_000249.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 MLH1을 포함한다. MSH2는 NCBI 기탁 번호: NP_000242 및 NM_000251.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 MSH2를 포함한다. PALB2는 NCBI 기탁 번호: NP_078951 및 NM_024675.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 PALB2를 포함한다. POLD1은 NCBI 기탁 번호: NP_002682 및 NM_002691.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 POLD1을 포함한다. RAD50은 NCBI 기탁 번호: NP_005723 및 NM_005732.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD50을 포함한다. RAD51은 NCBI 기탁 번호: NP_002866 및 NM_002875.4에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD51을 포함한다. RAD51B는 NCBI 기탁 번호: NP_002868.1 및 NM__002877.5에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD51B를 포함한다. RAD51C는 NCBI 기탁 번호: NP_478123 및 NM_058216.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD51C를 포함한다. RAD51D는 NCBI 기탁 번호: NP_002869 및 NM_002878.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD51D를 포함한다. MSH6은 NCBI 기탁 번호: NP_000170 및 NM_000179.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 MSH6을 포함한다. PMS2는 NCBI 기탁 번호: NP_000526 및 NM_000535.6에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 PMS2를 포함한다. RAD52는 NCBI 기탁 번호: NP_602296 및 NM_134424.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD52를 포함한다. RAD54L은 NCBI 기탁 번호: NP_003570 및 NM_003579.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RAD54L을 포함한다. RPA1은 NCBI 기탁 번호: NP_002936 및 NM_002945.4에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 RPA1을 포함한다. SETD2는 NCBI 기탁 번호: NP_054878 및 NM_014159.6에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 SETD2를 포함한다. SMARCA4는 NCBI 기탁 번호: NP_003063, NM_003072.3, NP_001122321 및 NM_001128849.1에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 SMARCA4를 포함한다. TP53BP1은 NCBI 기탁 번호: NP_001135452 및 NM_001141980.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 TP53BP1을 포함한다. XRCC2는 NCBI 기탁 번호: NP_005422 및 NM_005431.1에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 XRCC2를 포함한다. XRCC3은 NCBI 기탁 번호: NP_005423 및 NM_005432.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 XRCC3을 포함한다.POLE는 NCBI 기탁 번호: NP_006222 및 NM_006231.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 POLE를 포함한다. KMT2D는 NCBI 기탁 번호: NP_003473 및 NM_003482.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 KMT2D를 포함한다. ARID1A는 NCBI 기탁 번호: NP_006006 및 NM_006015.5에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 ARID1A를 포함한다.
FANCA는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 A, FANCH, FACA, FAA, 판코니 빈혈 유형 1, FA-H, FA1, FAH 및 FA로 지칭될 수 있다. FANCC는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 C, FACC, FAC, 판코니 빈혈 그룹 C 단백질 및 FA3으로 지칭될 수 있다. FANCD2는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 D2, 판코니 빈혈 그룹 D2 단백질, FANCD, FA-D2, FAD2, FA4로 지칭된다. FANCE는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 E, 판코니 빈혈 그룹 E 단백질, FACE 및 FAE로 지칭될 수 있다. FANCF는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 F, 판코니 빈혈 그룹 F 단백질, FACF 및 FAF로 지칭될 수 있다. FANCG는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 G, 판코니 빈혈 그룹 G 단백질, DNA 수선 단백질 XRCC9, XRCC9 절단된(Truncated) 판코니 빈혈 그룹 G 단백질, FACG 및 FAG로 지칭될 수 있다. FANCI는 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 I, 판코니 빈혈 그룹 I 단백질, KIAA1794 및 FACI로 지칭될 수 있다. FANCL은 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 L, 판코니 빈혈 그룹 L 단백질, RING-유형 E3 유비퀴틴 트랜스퍼라제 FANCL, PHD 핑거 단백질 9, FAAP43, PHF9, E3 유비퀴틴-단백질 리가제 FANCL 및 POG로 지칭될 수 있다. FANCM은 또한, 판코니 빈혈 상보 그룹 M, 판코니 빈혈 그룹 M 단백질, ATP-의존적 RNA 헬리카제 FANCM, KIAA1596, 단백질 Hef 오르토로그, FAAP250 및 단백질 FACM으로 지칭될 수 있다. FANCA는 NCBI 기탁 번호: NP_000126 및 NM_000135.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCA를 포함한다. FANCC는 NCBI 기탁 번호: NP_000127 및 NM_000136.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCC를 포함한다. FANCD2는 NCBI 기탁 번호: NP_149075, NM_033084.4, NP_001306913 및 NM_001319984.1에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCD2를 포함한다. FANCE는 NCBI 기탁 번호: NP_068741 및 NM_021922.2에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCE를 포함한다. FANCF는 NCBI 기탁 번호: NP_073562 및 NM_022725.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCF를 포함한다. FANCG는 NCBI 기탁 번호: NP_004620 및 NM_004629.1에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCG를 포함한다. FANCI는 NCBI 기탁 번호: NP_001106849 및 NM_001113378.1에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCI를 포함한다. FANCL은 NCBI 기탁 번호: NP_001108108, NM_001114636.1, NP_060532 및 NM_018062.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCL을 포함한다. FANCM은 NCBI 기탁 번호: NP_065988 및 NM_020937.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 FANCM을 포함한다.
용어 "복제 스트레스 유전자"는 세포 증가된 DNA 복제, 복제의 증가된 개시(즉, 세포 주기의 S 기로의 진입), 증가된 체세포분열, 증가된 세포 증식, 증가된 DNA 손상, 염색질의 과도한 압축, 종양유전자의 과발현 또는 이들의 조합의 노출 시 유도되거나 활성화되고, 스트레스에 대한 반응, 예컨대 교착된 복제 분기점(stalled replication fork)을 매개하는 임의의 유전자를 지칭한다. 복제 스트레스 유전자는 하기 유전자: ATR, CHEK1 및 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. ATR은 또한, ATR 세린/트레오닌 키나제, 모세혈관확장성 운동실조증후군 및 RAD3-관련 단백질, FRP1, MEC1 체세포분열 진입 체크포인트 1, FRAP 관련 단백질 1, FCTCS, SCKL1, MEC1 및 SCKL로 지칭될 수 있다. ATR은 NCBI 기탁 번호: NP_001175 및 NM_001184.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 ATR을 포함한다.
용어 "종양유전자 구동 유전자" 또는 "종양유전자"는 활성화되거나, 과발현되거나 그렇지 않으면 활성 또는 존재비(abundance)에서 증가될 때, 세포에서 증가된 하나 이상의 종양 성장 또는 암의 특질을 초래하는 임의의 유전자를 지칭한다. 종양유전자 구동 유전자는 하기 유전자: CCNE1, KRAS, MYC, MYCN, MDM2, 및 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 종양유전자 구동자의 음성 제어자, 예컨대 FBXW7은 또한, 돌연변이가 기능 상실 또는 감소된 기능을 초래한다면, 종양유전자로서 여겨질 수 있다. CCNE1은 또한, 사이클린 E1, CCNE, G1/S-특이적 사이클린 E1, 사이클린 Es, 사이클린 Et 및 PCCNE1로서 지칭될 수 있다. KRAS는 또한, KRAS 원-종양유전자 GTPase, V-Ki-Ras2 커스틴 래트 육종(Kirsten Rat Sarcoma) 바이러스 종양유전자 호모로그, V-Ki-Ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양유전자 호모로그, 커스틴 래트 육종 바이러스 원-종양유전자, 세포성 C-Ki-Ras2 원-종양유전자, 형질변환 단백질 P21, C-커스틴-Ras 단백질, KRAS2A, K-RAS2B, K-RAS4A, K-RAs4B, K-Ras, KRAS1, C-Ki-Ras, K-Ras 2, C-K-RAS, CFC2, RALD, NS3 및 NS로서 지칭될 수 있다. Myc는 또한, C-Myc, MYC 원-종양유전자 BHLH 전사 인자, V-Myc 조류 골수세포증(Avian Myelocytomatosis) 바이러스 종양유전자 호모로그, 클래스 E 베이직 나선-루프-나선 단백질 39, 원-종양유전자 C-Myc, BHLHe39, 조류 골수세포증 바이러스 종양유전자 호모로그, Myc 원-종양유전자 단백질, MRTL 및 MYCC로서 지칭될 수 있다. MYCN은 또한, N-MYC, MYCN 원-종양유전자 BHLH 전사 인자, V-Myc 조류 골수세포증 바이러스 종양유전자 신경아세포종 유래 호모로그, 클래스 E 베이직 나선-루프-나선 단백질 37, BHLHe37, NMYC, 신경아세포종-유래 V-Myc 조류 골수세포증 바이러스 관련 종양유전자, N-Myc 원-종양유전자 단백질, 신경아세포종 Myc 종양유전자, 종양유전자 NMYC 및 ODED로서 지칭될 수 있다. MDM2는 또한, MDM2 원-종양유전자, MDM2 원-종양유전자 E3 유비퀴틴 단백질 리가제, 종양단백질 Mdm2, Hdm2, Mdm2 형질변환된 3T3 세포 더블 미닛 2 P53 결합 단백질, P53-결합 단백질의 더블 미닛 2 인간 호모로그, RING-유형 E3 유비퀴틴 트랜스퍼라제 Mdm2, P53-결합 단백질 Mdm2, 더블 미닛 2 단백질, ACTFS 및 HDMX로서 지칭될 수 있다. FBXW7은 또한, F-Box 및 WD 반복 도메인-함유 7, F-Box 및 WD 반복 도메인-함유 7, E3 유비퀴틴 단백질 리가제, F-BOX 단백질 FBX30, Fbx30, SEL-10, SEL10, HCdc4, FBW7, HAgo, 아키펄러고(Archipelago) 호모로그, F-Box 단백질 SEL-10, 아키펄러고, FBXO30, FBXW6, CDC4, FBW6 및 AGO로서 지칭될 수 있다. CCNE1은 NCBI 기탁 번호: NP_001229 및 NM_001238.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 CCNE1을 포함한다. KRAS는 NCBI 기탁 번호: NP_203524 및 NM_033360.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 KRAS를 포함한다. MYC는 NCBI 기탁 번호: NP_002458, NM_002467.5 및 ABW69847에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 MYC를 포함한다. MYCN은 NCBI 기탁 번호: NP_005369 및 NM_005378.5에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 MYCN을 포함한다. MDM2는 NCBI 기탁 번호: NP_002383, NM_002392.5 및 Q00987에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 MDM2를 포함한다.
용어 "상동성 재조합 유전자"는 세포에서 상동성 재조합을 직접적으로 또는 간접적으로 촉진하거나 활성화시키거나 이에 중요한 유전자를 지칭한다. 상동성 재조합 유전자는 이중 가닥 절단부 수선에 관여하는 유전자(예를 들어 BRCA1 및 BRCA2)를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형("a," "an" 및 "the")은 문맥상 명확하게 다르게 가리키지 않는 한, 복수형을 포함함을 주지해야 한다.
본원에서 범위의 언급은 언급된 종점 및 종점들 사이의 모든 점(point)을 포함한다.
본 발명의 방법
대상체, 예를 들어 인간에서 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제 둘 모두의 투여에 의해 종양 성장을 저해하는 방법이 본원에 개시된다. 2개 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 키트, 및 이의 사용 방법에 관한 상세한 사항은 하기에서 확인된다.
종양 저해
본 개시내용은 종양의 진행을 저해하며, 크기를 감소시키며, 응집을 감소시키며, 부피를 감소시키며 및/또는 그렇지 않다면 성장을 저해하기 위해 화합물 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 기저 질병, 예를 들어 암을 치료하고, 대상체의 생존율을 연장시키는 방법이 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 종양 성장의 저해가 필요한 대상체에서 종양 성장을 저해하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 제1 유효량의 Chk1 저해제 및 제2 유효량의 PARP 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 개시내용은 종양 성장을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서, 종양 성장은 종양 부피에 의해 측정된 바와 같이 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100%만큼 감소된다. 일부 양태에서, 상기 개시내용은 종양 성장을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서, 종양 성장은 종양의 절대 크기에 의해 측정된 바와 같이 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100%만큼 감소된다. 일부 양태에서, 상기 개시내용은 종양 성장을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서, 종양 성장은 해당 유형의 종양에 대한 종양 마커의 발현 수준에 의해 측정된 바와 같이 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100%만큼 감소된다.
부가적인 방법
본 개시내용은 세포에서 Chk1 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 세포를 제1 유효량의 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 제2 유효량의 PARP 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 또한, 세포에서 CDC25 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 세포를 제1 유효량의 Chk1 저해제 및 제2 유효량의 PARP 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 또한, 세포에서 CDK1/2 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 세포를 제1 유효량의 Chk1 저해제 및 제2 유효량의 PARP 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 Chk1 또는 PARP 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서, 제1 유효량 및 제2 유효량은 0.001 μM 이하, 0.01 μM 이하, 0.1 μM 이하, 1 μM 이하, 2 μM 이하, 3 μM 이하, 5 μM 이하, 6 μM 이하, 8 μM 이하, 10 μM 이하, 12 μM 이하, 14 μM 이하, 16 μM 이하, 18 μM 이하, 20 μM 이하, 25 μM 이하, 30 μM 이하, 35 μM 이하, 40 μM 이하, 50 μM 이하, 75 μM 이하 또는 100 μM 이하의 IC50 값을 생성하는 양이다.
시험관내 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 암성 종양 세포가 복제하며 및/또는 생존하는 것을 서행시키거나 중단시킴으로써 종양의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합이 방광, 결장직장, 폐, 난소, 췌장 및 두경부 암을 가리키는 암세포주의 세포 증식을 억제시키는 것으로 본원에 개시된다. 이에, 종양의 성장을 저해하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 암성 종양 세포를 Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서, 암성 종양 세포는 방광암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부암성 세포의 편평세포암종을 포함한다.
세포의 세포 증식을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 암성 종양 세포를 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서, 암성 종양 세포는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부암성 세포의 편평세포암종을 포함한다.
DNA 손상 및/또는 복제 스트레스의 마커를 유도하며 및/또는 세포자멸사를 유도하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 암성 종양 세포를 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서, 암성 종양 세포는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부암성 세포의 편평세포암종을 포함한다.
나아가, 본 개시내용은 또한, 세포에서 Chk1 활성을 저해하며, PARP 활성을 저해하며, 및/또는 마커 유전자의 발현을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 제1 유효량의 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 제2 유효량의 PARP 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 양태의 각각에서, 즉, 세포에서 종양 성장을 저해하며, Chk1 활성을 저해하며, PARP 활성을 저해하며, 및/또는 세포 주기 진행을 활성화하는 방법에 대한 본원에 기재된 임의의 및 모든 이러한 방법에 대해, 상기 세포는 대상체에 존재할 수 있으며, 또한 상기 세포는 생물학적 맥락 밖에 존재할 수도 있다. 또한, 시험관내에서의 방법이 제공되며, 여기서, 세포는 살아 있는 유기체로부터 분리되어 성장중인, 예를 들어 조직 배양에서 성장중이다. 종양 세포의 성장을 저해하기 위해 상기 방법을 사용하는 과정에서, 미세환경에서 또는 종양 부근에서 종양의 일부 세포 또는 심지어 세포는 아직까지는 암성 세포가 아니지만, 전-암성 세포인 경우가 있을 수 있다. 이에, 본 개시내용은 세포가 암성인 방법, 및 세포가 암성이 아닌 방법을 제공한다. 세포가 암세포인 시험관내에서의 방법에 관하여, 본 개시내용은 암이 방광암, 유방암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평세포암종인 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 세포가 PC-3 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 DU-145 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 HT-29 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 Cal-27 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 A673 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 OV-90 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 MDA-MB-231 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 OVCAR-3 암세포 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 OVCAR-5 암세포인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 세포가 SK-BR-3 암세포인 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 조합의 투여 후 세포가 대상체로부터 유래되는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 세포가 적어도 1일, 1주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 1년 동안 임의의 항암 치료가 투여되지 않은 대상체로부터 유래되는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 세포가 적어도 1일, 1주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 1년 동안 임의의 항암 치료가 투여되지 않은 인간 대상체로부터 유래되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 생체내에서 수행되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 생체내에서 인간 대상체를 이용하여 수행되는 방법을 제공한다.
종양의 유형
일부 양태에서, 본 개시내용은 종양 성장을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서, 종양은 방광암, 유방암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평세포암종인 암으로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 종양은 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), HRR-능숙 mCRPC 또는 고등급 장액성 난소암(HGSOC)인 암으로부터 유래된다.
이에, 본 개시내용은 또한, 암 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 유효량의 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 제2 유효량의 PARP 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 암을 치료하는 방법이 개시되며, 여기서, 상기 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평세포암종이다.
일부 실시형태에서, 암은 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), HRR-능숙 mCRPC, 또는 고등급 장액성 난소암(HGSOC)이다.
추가의 양태에서, 세포에서 마커 유전자의 발현을 감소시키는 방법, Chk1을 저해하는 방법, 및/또는 PARP를 저해하는 방법이 제공되며, 여기서, Chk1의 저해, PARP의 저해, 및/또는 마커 유전자의 발현은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평세포암종인 암세포에 존재한다.
일부 실시형태에서, 암세포는 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), HRR-능숙 mCRPC, 또는 고등급 장액성 난소암(HGSOC)인 암으로부터 유래된다.
세포 검정법
일부 양태에서, 본 개시내용은 화합물 단독, 및 그 후에 조합에서 항종양 및 항암 활성을 측정하기 위해 검정법을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 검정법은 배양물에서 성장중인 암세포주를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계, 및 그 후에 상기 세포를 세포 수, 세포 증식, 세포 생존율 및 세포 세포자멸사에 대해 검정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 세포는 DNA 손상 또는 세포자멸사의 마커의 발현에 대해 검정된다. 소정의 실시형태에서, 상기 검정법은 처리된 세포의 ATP 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 상기 검정법은 MTT 검정법이다. 소정의 실시형태에서, 세포주를 화합물의 조합과 접촉시켜, 종양 세포의 선택적인 시너지 사멸화를 실증하는 강력한 조합을 식별한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 임상적 종점이 시너지 점수, 성장 저해 점수 또는 로에베 부피 점수 채점에 의해 식별되는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 상기 종점은 본원에 기재된 검정법 및 식에 의해 측정된 바와 같이 시너지 점수에 의해 식별된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 조합이 -40, -30, -20, -10, -5 또는 -1 이하의 로에베 부피 점수를 갖는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 조합이 적어도 2.8, 3.1, 3.5, 3.8, 4.2, 4.5, 5, 7, 10, 12 또는 15의 시너지 점수를 갖는 방법을 제공한다.
임상적 종점
대상체 및/또는 세포에서 종양 성장을 저해하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서, 상기 방법의 조건은 상기 방법이 임상적으로 관련된 종점을 초래하는 것이다.
종양 성장은, 하나 이상의 생물학적 세포가 훨씬 더 신속하게 성장하고 분열하여, 세포 분열의 정상적이고 건강한 과정과 비교하여 세포 수의 증가를 초래할 때, 발생한다. 이러한 현상은 세포가 질병 상태, 예컨대 암 또는 전-암(pre-cancer)에 있다는 지표(indication)이다. 더욱이, 종양 성장은 종종, 종양을 형성하는 집합화된(agglomerated) 세포 전에 별도의 기(stage)에서 발생한다.
당업자가 세포 복제율을 측정하는 데 사용할 수 있는 몇 가지 방법이 존재한다. 세포 내부에서 전반적인 대사 활성은 표지된 생물학적 생성물을 통해 측정될 수 있다. 예를 들어, 세포에 침투하고 소정의 효소 및 다른 인자와 상호작용하여 검출 가능한 생성물을 생성할 수 있는 몇몇 상업적으로 입수 가능한 염료(예를 들어 MTT)가 존재한다. 또한, 세포성 생물마커가 세포에서 측정될 수 있다. 예를 들어, BrdU 검정법은 티미딘 유도체를 세포 DNA 내로 혼입시키고 항체를 이용하여 검출될 수 있다. 증식성 세포 핵 항원(PCNA; proliferating cell nuclear antigen)은 검출을 위한 또 다른 이러한 생물마커이다. 태깅 기술 외에도, 당업자는 또한 예를 들어 현미경 또는 유세포분석을 사용하여 세포 계수를 가능하게 할 수 있다.
일 양태에서, 세포 복제는 생활 질(QOL; quality of life) 점수, 반응 기간(DOR, 임상적 유익율(CBR; clinical benefit rate), 환자 보고 성과(PRO; patient reported outcomes), 객관적 반응율(ORR; objective response rate) 점수, 무질병 생존율(DFS; disease-free survival) 또는 무진행 생존율(PFS; progression-free survival), 진행까지의 시간(TTP; time to progression), 전체 생존율(Overall Survival), 치료 실패까지의 시간(TTF; time-to-treatment failure), RECIST 기준, 및/또는 완전 반응(Complete Response)을 포함하는 임상적 종점에 의해 측정된다. 임상적 종점은 당업자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 제1 유효량의 Chk1 저해제의 투여 후이지만 제2 유효량의 PARP 저해제의 투여 전에, 종양 성장이 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 이하 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은, 제2 유효량의 PARP 저해제의 투여 후이지만 제1 유효량의 SRA737의 투여 전에, 종양 성장이 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 이하 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 % 감소가 하나 이상의 임상적 종점의 측정(들)을 기준으로 계산되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 제1 유효량의 SRA737의 투여 후이지만 제2 유효량의 PARP 저해제의 투여 전에, 종양 성장이 MTT 검정법에서 총 세포 계수의 증가 또는 저하에 의해, 또는 ctDNA 검정법에 의해 측정된 바와 같이 유전자 프로파일에서의 변화에 의해 측정된 바와 같이 적어도 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 이하만큼 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은, 제2 유효량의 PARP 저해제의 투여 후이지만 제1 유효량의 SRA737의 투여 전에, 종양 성장이 MTT 검정법에서 총 세포 계수의 증가 또는 저하에 의해, 또는 ctDNA 검정법에 의해 측정된 바와 같이 유전자 프로파일에서의 변화에 의해 측정된 바와 같이 적어도 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 이하만큼 감소되는 방법을 제공한다.
일부 일반적인 양태에서, 본 개시내용은 조합의 투여 후, 종양 성장이 적어도 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은, 조합의 투여 후, 종양 성장이 MTT 검정법에서 총 세포 계수의 증가 또는 저하에 의해, 또는 ctDNA 검정법에 의해 측정된 바와 같이 유전자 프로파일에서의 변화에 의해 측정된 바와 같이 적어도 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9%만큼 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 10 μM 미만의 IC50 값 및/또는 1 μM 미만의 GI50 값을 초래하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 상기 투여 후 이십사(24)시간째에 10 μM 미만의 IC50 값 및/또는 1 μM 미만의 GI50 값을 초래하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 상기 투여 후 사십팔(48)시간째에 10 μM 미만의 IC50 값 및/또는 1 μM 미만의 GI50 값을 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 적어도 1, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 또는 1000의 AUC를 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 1, 3, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 350 또는 400 μM 이하의 IC50 값을 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 적어도 0.01, 0.1, 1, 3, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 350 또는 400 μM의 EC50 값을 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 약 1.001:1 내지 약 50:1, 약 1.1:1 내지 약 15:1, 약 1.2:1 내지 약 12:1, 약 1.2:1 내지 약 10:1, 약 1.2:1 내지 약 5:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 3:1 범위의 치료 지수(TI; therapeutic index) 값을 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 적어도 0.1 μM, 0.3 μM, 0.5 μM, 0.7 μM, 1 μM, 1.5 μM, 2 μM, 2.5 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM 또는 10 μM의 GI50 값을 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 0.1, 0.5, 1, 2 μM, 2.5 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM 또는 10 μM 이하의 관찰된 최대 반응(최대 반응) 값을 초래하는 방법을 제공한다.
종양 성장은 총 종양 부피의 측면에서 표현될 수 있다. 일반적으로 말해서 그리고 소정의 종양 모델에 특이적으로, 고형 종양이 다소 구형(spherical)이라는 가정을 기초로 당업자가 종양 부피를 계산하는 데 사용할 수 있는 식이 존재한다. 이러한 측면에서, 당업자는 종양 부피를 측정하기 위해 실험 툴, 예컨대: 초음파 영상, 수동 또는 디지털 캘리퍼스(caliper), 초음파 검사, 컴퓨터 단층촬영(CT; computed tomographic), microCT, 18F-FDG-microPET 또는 자기 공명 영상(MRI)를 사용할 수 있다. 예를 들어 문헌[Monga SP, Wadleigh R, Sharma A, et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am. J. Clin. Oncol. 2000;23(4):386-392; Mary M. Tomayko C., Patrick Reynolds, 1989. Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Volume 24, Issue 3, pp 148-154; E Richtig, G Langmann, K Muellner, G Richtig and J Smolle, 2004. Calculated tumour volume as a prognostic parameter for survival in choroidal melanomas. Eye (2004) 18, 619-623; Jensen et al. BMC Medical Imaging 2008. 8:16; Tomayko et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology September 1989, Volume 24, Issue 3, pp 148-154; 및 Faustino-Rocha et al. Lab Anim (NY). 2013 Jun; 42(6):217-24]를 참조하며, 이들은 각각 이들 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 조합의 투여 후 적어도 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9%의 종양 부피의 감소를 초래하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 조합의 투여 후 의료 영상 기술에 의해 측정된 바와 같이 적어도 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9%의 종양 크기의 감소를 초래하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가, 상기 투여가 일(1), 이(2), 삼(3), 사(4), 육(6), 팔(8), 십이(12), 십육(16), 이십(20), 이십사(24), 삼십육(36) 또는 오십이(52)주 후 적어도 5%의 종양 부피의 감소를 초래하는 방법을 초래하는 방법을 제공한다.
지표(indication) 및 유전자 마커
효과적인 종양 저해 또는 암 치료에 대해 가장 높은 확률을 갖는 대상체는 돌연변이를 운반하는 암세포를 갖는 대상체를 포함한다. 종종 TP53-결핍인 종양 세포 또는 그렇지 않다면 암세포는 이러한 종류의 민감성을 나타낸다. 성공적인 치료의 가능성(odds)을 증가시키기 위해, 과학자들은 종양 세포 유전자가 돌연변이화되는 정도, 전자(former)의 경우 TP53이 돌연변이화되는 정도, 또는 유전자(TP53 형성자) 또는 페널리메이트(penultimate) 유전자 생성물이 암세포에서 과발현되거나(증폭되거나) 저발현되거나(under-expressed) MDM2에서 증폭을 통해 불활성화되는 정도를 결정할 수 있다. 이들 과학적 측정은 당업자에게 잘 공지된 방법, 예컨대 면역조직화학 및 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RTPCR)을 통해 결정된다. 예를 들어, p53 상태를 평가하는 데 적합한 방법은 문헌[Chiaretti et al., 2011, Genes, Chrom. & Cancer 50: 263-274; 및 Berglind et al., 2008, Cancer Biol. & Ther. 7: 5, 699-708]에 기재되어 있으며, 이들은 각각 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 더욱이, AmpliChip Test와 같은 상업적으로 입수 가능한 시험 키트는 이러한 목적을 위해 당업자에게 입수 가능하고, 이용하기 위해 시간 또는 훈련의 과다(overabundance)를 취하지 않는다.
본 발명자들은, 사전-명시된(pre-specified) 유전자 돌연변이를 갖는 소정의 암세포주가 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 PARP 저해제의 강한 조합 활성에 '더 취약'하며, 이는 화합물 라이브러리에 걸쳐 비교적 높은 시너지 점수를 실증함을 관찰하였다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유전자 마커에 대해 돌연변이화된 유전자를 갖는 암세포를 사용하여 해당 마커가 식별되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 유전자 마커는 비-암성 세포, 즉, 건강한 세포의 유전자 프로파일과의 비교에 의해 식별된다. 일부 양태에 관하여, 본 개시내용은, 암세포와 비-암세포 둘 모두를 사용하여 유전자 마커를 식별하여 하나 이상의 돌연변이화된 유전자를 결정하는 방법을 제공하며, 선택적으로 여기서 암세포와 비-암세포 둘 모두는 단일 인간 대상체로부터 유래된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 종양 성장을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서, 종양 세포는 매칭된 대조군 진핵 세포의 유전자 서열과 비교될 때 식별된 유전자 돌연변이를 가진다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 종양이 종양 억제자 유전자, DNA 손상 수선 유전자, 복제 스트레스 유전자 또는 종양유전자 구동 유전자인 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 암으로부터의 종양이고, 암이 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평세포암종인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 BRIP1, HDAC2, ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, POLD1, POLE, PMS2, POLE, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RPA1, SETD2 SMARCA4, TP53BP1, XRCC2, XRCC3, KMT2D 및 ARID1A로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 암이 TP53 결핍 암인 방법을 제공한다.
소정의 양태에서, 암은 REV7, SCHLFN-11 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 가진다.
소정의 양태에서, 암은 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 가진다.
소정의 양태에서, 암은 상동성 재조합 경로에 결핍을 갖는다.
소정의 양태에서, 암은 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 갖지 않는다.
소정의 양태에서, 암은 상동성 재조합 경로에서 능숙이다.
소정의 양태에서, 암은 BRCA1 또는 BRCA2에 복귀 돌연변이를 가져서, 상동성 재조합 경로의 부분 회복 및 PARPi 내성을 초래한다.
소정의 양태에서, 암은 PARPi 요법에 내성이다.
소정의 양태에서, 본 개시내용은, 대상체가 생물마커 ORC1, CLSPN 또는 USP1을 과발현하는 세포를 갖는 종양 및/또는 암을 앓고 있는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은, 대상체가 마커 유전자 RAD50을 저발현하는 세포를 갖는 종양 및/또는 암을 앓고 있는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 2.5 초과의 시너지 점수를 제공하는 세포를 갖는 암을 앓고 있는 대상체를 선택하기 위해 고 처리량 유전자 시퀀싱의 사용을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 8.0 초과의 로에베 부피 점수를 제공하는 세포를 갖는 암을 앓고 있는 대상체를 선택하기 위해 고 처리량 유전자 시퀀싱의 사용을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 종양 세포주 및/또는 동질 유전자형(isogenic) 세포주의 2D 유전자 스크리닝을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유전자 마커가 차세대 시퀀싱에 의해 식별되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 대상체의 종양 및/또는 암이 SRA737과 PARP 저해제의 조합의 투여 전 3.0 초과의 시너지 점수를 제공하는지 결정하기 위해 대상체를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은, SRA737과 PARP 저해제의 조합의 투여 전과 후 둘 모두에서 하나 이상의 임상적으로 관련된 종점을 결정하고 시너지 점수 및/또는 로에베 부피 점수를 결정하기 위해 대상체를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
대상체
용어 "대상체"는 용어 "환자"와 상호교환적이다. 본 개시내용은 SRA737과 PARP 저해제의 조합을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 제공한다. 일부 양태에서, 대상체로부터의 종양은 투여 전 유전자 시험 및/시퀀싱을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 대상체로부터의 종양은 투여 후 유전자 시험 및/시퀀싱을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 대상체로부터의 종양은 투여 후와 전 둘 모두에서 스크리닝된다. 일부 양태에서, 대상체로부터의 건강한 세포는 투여 전, 투여 후, 또는 둘 모두에서 유전자 시험 및/시퀀싱을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 대상체로부터의 종양은 소정의 생물마커의 발현 수준을 결정하기 위해 다른 생물학적 시험 또는 검정법을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 대상체로부터의 종양은 유전자 시험 및/시퀀싱과 다른 생물마커 시험 또는 검정법 둘 모두를 이용하여 스크리닝된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 포유류인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 영장류인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 마우스인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 인간인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 대상체가 하기 유전자: 종양 억제자 유전자, DNA 손상 수선 유전자, 복제 스트레스 유전자 또는 종양유전자 구동 유전자 중 하나 이상에서 유전자 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 TP53 결핍인 종양을 갖는 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 CCNE1 유전자에 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 MYC 유전자에 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 MYCN 유전자에 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 CHEK1 유전자에 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 CHEK2 유전자에 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 KRAS 유전자에 돌연변이를 갖는 종양을 가진 인간인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 종양이 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 뇌암, 육종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평세포암종으로 구성된 군으로부터 선택되는 암을 앓고 있는 인간에 존재하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 암세포가 하기 유전자: 종양 억제자 유전자, DNA 손상 수선 유전자, 복제 스트레스 유전자 또는 종양유전자 구동 유전자 중 하나 이상에서 유전자 돌연변이를 갖는 암을 대상체가 앓고 있는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 TP53 결핍 암인 암을 앓고 있는 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 NRAS 유전자에 돌연변이를 갖는 암인 암을 앓고 있는 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 BRCA1 유전자에 돌연변이를 갖는 암인 암을 앓고 있는 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 대상체는 REV7, SCHLFN-11 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 갖는 암을 앓고 있는 인간이다. Rev7은 또한, MAD2B, 체세포분열 억제 결핍 2 유사 2, MAD2, 폴리머라제 제타 2 악세서리 하위단위, MAD2-유사 단백질 2, HREV7, 체세포분열 방추체 조립 체크포인트 단백질 MAD2B, FANCV 및 POLZ2로 지칭될 수 있다. REV7은 NCBI 기탁 번호: NP_006332 및 NM_006341.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 REV7을 포함한다. SCHLFN-11은 또한, SLFN11, Schlafen 계통 구성원 11 및 SLFN8/9로 지칭될 수 있다. SCHLFN-11(SLFN11)은 NCBI 기탁 번호: NP_689483 및 NM_152270.3에 따른 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는 호모사피엔스 SLFN11을 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 갖는 암을 가진다. 일부 양태에서, 대상체는 상동성 재조합 경로에 결핍을 갖는 암을 가진다. 소정의 양태에서, 암은 BRCA 유전자, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 갖지 않는다. 소정의 양태에서, 암은 상동성 재조합 경로에서 능숙이다.
소정의 양태에서, 암은 BRCA 또는 다른 HR 유전자에 복귀 돌연변이를 가져서, 상동성 재조합 경로의 부분 회복을 초래하고, 이로써 종양 세포를 PARPi 내성이 되게 한다.
소정의 양태에서, 암은 PARPi 요법에 내성이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은, 암세포가 Myc, N-Myc, CCNE1, FBW7, TP53, BRAC1 및 Rb1을 포함하는 하나 이상의 생물마커를 과발현하며/또는 저발현하는 암을 대상체가 앓고 있는 인간인 방법을 제공한다.
투여
본원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합을 공동투여하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 SRA737과 PARP 저해제의 조합을 공동투여하는 단계를 포함한다. 공동투여는, Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 PARP 저해제가 동시적으로 주어지며, Chk1 저해제 및 PARP 저해제가 순차적으로 주어지고, Chk1 저해제 및 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 둘 모두가 간헐적으로 또는 계속적으로 주어지거나, 동시적으로, 순차적으로, 간헐적으로 및/또는 계속적으로 중 임의의 조합으로 주어지는 방법을 포괄한다. 당업자는, 간헐적 투여는, 간헐적이란 것이 작용제의 제1 투여, 및 그 후에 바로 그 동일한 작용제의 시간 내에서 나중에 또 다른 투여를 또한 포함하기 때문에 순차적인 것과 필수적으로 동일하지 않음을 인지할 것이다. 더욱이, 당업자는, 일부 양태에서 간헐적 투여가 제1 작용제가 다시 투여되기 전에 상이한 작용제의 투여에 의한 작용제의 제1 투여의 방해를 포함하기 때문에, 간헐적 투여는 또한 순차적 투여를 포괄함을 이해한다. 나아가, 당업자는 또한, 계속적인 투여가 i.v. 점적 또는 공급 튜브 등을 포함하여 많은 경로에 의해 달성될 수 있음을 알고 있을 것이다.
더욱이, 보다 일반적인 방식에서, 용어 "공동투여되는"은, 대상체에게의 Chk1 저해제의 개별적인 투여 및 PARP 저해제의 개별적인 투여가 임의의 기간(timeframe) 동안 중첩되는 임의의 및 모든 방법을 포괄한다.
대상체에게의 Chk1 저해제 또는 PARP 저해제의 투여 빈도는 당업계에서 Qnd 또는 qnd로 공지되어 있으며, 여기서, n은 해당 작용제의 연속 투여를 위한 빈도를 일(day)로 표현한 것이다. 예를 들어, Q3d는 삼(3)일마다 1회 작용제의 투여일 것이다. 본원에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나, 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합을 대상체에게 Q1d, Q2d, Q3d, Q4d, Q5d, Q6d, Q7d, Q8d, Q9d, Q10d, Q14d, Q21d, Q28d, Q30d, Q90d, Q120d, Q240d 또는 Q365d 동안 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나, 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합이 간헐적으로 투여되는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 또는 PARP 저해제 중 어느 하나, 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합을 대상체에게, 투여 사이에 적어도 십(10)분, 십오(15)분, 이십(20)분, 삼십(30)분, 사십(40)분, 육십(60)분, 두(2)시간, 세(3)시간, 네(4)시간, 여섯(6)시간, 여덟(8)시간, 열(10)시간, 열두(12)시간, 열네(14)시간, 열여덟(18)시간, 이십사(24)시간, 삼십육(36)시간, 사십팔(48)시간, 삼(3)일, 사(4)일, 오(5)일, 육(6)일, 칠(7)일, 팔(8)일, 구(9)일, 십(10)일, 십일(11)일, 십이(12)일, 십삼(13)일, 십사(14)일, 삼(3)주 또는 사(4)주의 지연을 두고 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 양태에서, 지연을 둔 투여는, Chk1 저해제 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합이 약 십(10)분 내지 약 삼백육십오(365)일의 주어진 기간 동안 계속적으로 투여되고, 그 후에 약 십(10)분 내지 약 삼십(30)일의 주어진 기간 동안 투여되지 않는 패턴을 따른다. 일 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 임의의 조합이 간헐적으로 투여되는 한편, 나머지는 계속적으로 주어지는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 제1 유효량의 Chk1 저해제의 조합이 제2 유효량의 PARP 저해제와 함께 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및 PARP 저해제를 동시에 투여하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 제1 유효량의 Chk1 저해제의 조합이 제2 유효량의 PARP 저해제와 함께 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다. 이러한 양태에서, 이러한 조합은 또한, 이러한 용어가 대상체가 상기 조합 내의 두 구성성분 모두에 노출되는 임의의 및 모든 방법을 포함하기 때문에, "공동투여된"다고 지칭된다. 그러나, 이러한 양태는 조합이 하나의 제제 또는 조성물에서만 주어지는 것으로 한정되지 않는다. 소정의 농도의 Chk1 저해제 및 PARP 저해제가 소정의 간격으로 전달하는 데 더 유리할 수 있고, 이와 같이 제1 유효량 및 제2 유효량은 투여되는 제제에 따라 변할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및 PARP 저해제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 PARP 저해제 후에 제1 유효량의 Chk1 저해제를 순차적으로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 제1 유효량의 Chk1 저해제 후에 제2 유효량의 PARP 저해제를 순차적으로 투여하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합을 하나의 제제 내에서 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 조합을 두(2)개의 조성물에서 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 제1 유효량의 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)를 제2 유효량의 PARP 저해제의 제제와 별도의 제제에서 투여한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 조합을 두(2)개의 조성물에서 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 제1 유효량의 Chk1 저해제를 제2 유효량의 PARP 저해제의 제제와 별도의 제제에서 투여한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 PARP 저해제 후에 제1 유효량의 Chk1 저해제를 순차적으로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 PARP 저해제 후에 제1 유효량의 Chk1 저해제를 순차적으로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 제1 유효량의 Chk1 저해제 후에 제2 유효량의 PARP 저해제를 순차적으로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, Chk1 저해제 및 PARPi를 투여하고; 후속적으로 Chk1 저해제와 PARPi 둘 모두를 적어도 이십사(24)시간 동안 간헐적으로 투여한다. 일부 양태에서, Chk1 저해제 및 PARPi를 중첩되지 않는 격일 스케쥴로 투여한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 PARP 저해제 후 네(4) 시간 이상째에 제1 유효량의 Chk1 저해제를 투여하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은, 제2 유효량의 PARP 저해제 후 십(10)분 이상, 십오(15)분 이상, 이십(20)분 이상, 삼십(30)분 이상, 사십(40)분 이상, 육십(60)분 이상, 한(1)시간 이상, 두(2)시간 이상, 네(4)시간 이상, 여섯(6)시간 이상, 여덟(8)시간 이상, 열(10)시간 이상, 열두(12)시간 이상, 이십사(24)시간 이상, 이(2)일 이상, 네(4)일 이상, 육(6)일 이상, 팔(8)일 이상, 십(10)일 이상, 십이(12)일 이상, 십사(14)일 이상, 이십일(21)일 이상 또는 삼십(30)일 이상째에 제1 유효량의 Chk1 저해제를 투여하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은, 제1 유효량의 Chk1 저해제 후 십(10)분 이상, 십오(15)분 이상, 이십(20)분 이상, 삼십(30)분 이상, 사십(40)분 이상, 육십(60)분 이상, 한(1)시간 이상, 두(2)시간 이상, 네(4)시간 이상, 여섯(6)시간 이상, 여덟(8)시간 이상, 열(10)시간 이상, 열두(12)시간 이상, 이십사(24)시간 이상, 이(2)일 이상, 사(4)일 이상, 육(6)일 이상, 팔(8)일 이상, 십(10)일 이상, 십이(12)일 이상, 십사(14)일 이상, 이십일(21)일 이상 또는 삼십(30)일 이상째에 제2 유효량의 PARP 저해제를 투여하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합을 정맥내, 피하, 피부, 경구, 근육내 및 복강내로 구성된 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합을 정맥내로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및/또는 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 둘 모두 또는 이들의 임의의 조합을 경구 투여하는 방법을 제공한다.
당업자는, 본 개시내용의 단위 투약 형태가 동일한 또는 상이한 물리적 형태로, 즉, 캡슐 또는 정제를 통해 경구로 및/또는 i.v. 주입을 통해 액체에 의해서 등으로 투여될 수 있음을 이해한다. 더욱이, 각각의 투여의 단위 투약 형태는 특정 투여 경로에 의해 상이할 수 있다. Chk1 저해제 및 PARP 저해제 중 어느 하나 또는 둘 모두 또는 조합에 대해 몇몇 다양한 투약 형태가 존재할 수 있다. 상이한 의학적 질환이 상이한 투여 경로를 보증할 수 있기 때문에, 본원에 기재된 조합의 동일한 구성성분은 조성물 및 물리적 형태에서 정확하게 유사할 수 있으며, 그래도 질환을 완화하기 위해 상이한 방식으로 및 아마도 상이한 시간에 주어질 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 질환, 예컨대 특히 구토를 동반하는 지속적인 메스꺼움은 경구 투약 형태를 사용하는 것을 어렵게 만들 수 있고, 이러한 경우, 또 다른 단위 투약 형태, 아마도 심지어 이전에 또는 이후에 대신해서 또는 마찬가지로 흡입, 협측, 설하 또는 좌제 경로로 사용되는 다른 투약 형태와 동일한 단위 투약 형태를 투여하는 것이 필요할 수 있다. 화학적 안정성 또는 약물동력학과 같은 다양한 인자로 인한 쟁점이 있을 수 있으므로, 구체적인 투약 형태는 Chk1 저해제와 PARP 저해제의 소정의 조합에 대한 요건일 수 있다.
치료적 유효량 및 단위 투약 형태
본 발명의 방법은 제1 유효량의 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 제2 유효량의 PARP 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은 질병의 증상을 개선하는 데 효과적인 양, 예를 들어 종양 성장을 저해하는 데 효과적인 양을 지칭한다.
치료적 유효량은 제1 유효량 및 제2 유효량 중 어느 하나 또는 둘 모두와 동일하거나 상이할 수 있다. 이는, 본 개시내용이, 본원에 기재된 바와 같은 방법이 제1 또는 제2 유효량 중 어느 것도 단독으로 질병의 증상을 개선할 양이 아니어야 하는 경우에도 효과적인 방법을 제공하기 때문이다. 그러나, 본 개시내용은 치료적 유효량의 조합이 제공되어야 한다는 것을 제공하며, 즉, 조합은 질병의 증상의 치료에 적어도 영향을 준다.
단위 투약 형태는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 용어이다. 단위 투약 형태는 구체적인 용도용으로 판매되는 약제학적 약물 제품이다. 약물 제품은 활성 성분(들) 및 임의의 불활성 구성성분을 대부분 종종 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 포함한다. 다수의 단위 투약 형태가 별개의 약물 제품인 것으로 이해된다. 이에, 하나의 단위 투약 형태는 예를 들어 각각의 구성성분의 소정의 비(ratio)에서 250 mg의 SRA737과 PARP 저해제의 조합일 수 있는 한편, 또 다른 완전히 별개의 단위 투약 형태는 예를 들어 상기 지칭된 각각의 구성성분의 동일한 소정의 비에서 750 mg의 SRA737과 PARP 저해제의 조합이다. 따라서, 단위 투약 형태에 따라, 제1 유효량과 제2 유효량 둘 모두는 동일하게 남아 있을 수 있다. 당연하게도, 제1 유효량 또는 제2 유효량 중 어느 하나가 변하는 경우, 단위 투약 형태는 별개이다.
일부 양태에서, 제1 유효량은 Chk1 저해제 화합물에 독특하며, 즉, 상기 제1 유효량은 제2 유효량과 상이하다. 일부 양태에서, 제1 유효량은 "치료적 유효량"과 동등한 양, 또는 치료적 및/또는 유익한 효과를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 제1 유효량이 "치료적 유효량"이다. 일부 양태에서, 제2 유효량이 "치료적 유효량"이다. 일부 양태에서, 제1 및 제2 유효량 둘 모두가 "치료적 유효량"이 아니다. 일부 양태에서, 제2 유효량은 PARP 저해제 화합물에 독특하며, 즉, 제2 유효량은 상이한 PARP 저해제 화합물에 대해 상이한 양이다. 일부 양태에서, 제2 유효량은 PARP 저해제의 본질(identity)에 민감하지 않고, 어떤 PARP 저해제가 조합에 존재하는지 상관없이 주어지는 양이다.
일부 양태에서, Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합은 하나(1)의 단위 투약 형태로 제제화된다. 일부 양태에서, 동일한 단위 투약 형태는 적어도 네(4)시간, 여섯(6)시간, 여덟(8)시간, 십이(12)시간, 이십사(24)시간, 일(1)일, 이(2)일, 삼(3)일, 칠(7)일, 십(10)일, 십사(14)일, 이십일(21)일 또는 삼십(30)일 동안 투여된다.
일부 양태에서, Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합은 적어도 2(2)개의 별도로 별개의 단위 투약 형태로 제제화된다. 일부 양태에서, 제1 유효량은 제2 단위 투약 형태에서보다 제1 단위 투약 형태에서 상이하다. 일부 양태에서, 제1 유효량은 제2 단위 투약 형태에서와 같이 제1 단위 투약 형태에서 동일하다.
일부 양태에서, 제1 단위 투약 형태는 제2 단위 투약 형태와 동일하다. 일부 양태에서, 제1 단위 투약 형태는 제2 및 제3 단위 투약 형태와 동일하다. 일부 양태에서, 제1 단위 투약 형태는 제2, 제3 및 제4 단위 투약 형태와 동일하다.
본 발명의 화합물
일 양태에서, 본 개시내용은 화합물 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제 화합물(들)의 조합, 및 사용 방법을 제공한다.
Chk1 저해제
Chk1 저해제는 SRA737, 프렉사세리팁(LY2606368)(Sellechchem, 카탈로그 번호 S7178로부터 상업적으로 입수 가능함), PF-477736(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2904로부터 상업적으로 입수 가능함), AZD7762(Sellechchem, 카탈로그 번호 S1532로부터 상업적으로 입수 가능함), 라부세르팁(LY2603618)(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2626으로부터 상업적으로 입수 가능함), MK-8776(SCH 900776)(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2735로부터 상업적으로 입수 가능함), CHIR-124(Sellechchem, 카탈로그 번호 S2683으로부터 상업적으로 입수 가능함), SAR-020106(Sellechchem, 카탈로그 번호 S7740으로부터 상업적으로 입수 가능함) 및 CCT245737(Sellechchem, 카탈로그 번호 S8253으로부터 상업적으로 입수 가능함)을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
SRA737
SRA737은 본원에 사용된 바와 같이 용어 "Sierra 화합물 1" 및 "ProNAi 화합물 1"과 상호교환적이다. 화합물 SRA737은 또한, 화학명: 5-[[4-[[모르폴린-2-일]메틸아미노]-5-(tri플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라진-2-카르보니트릴에 의해 식별된다. SRA737의 각각의 거울상이성질체가 본원에 개시된 조성물, 방법 및 키트에 유용하다.
SRA737은 국제 특허 출원 PCT/GB2013/051233 및 미국 특허 9,663,503에 개시된 화합물이며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 당업자는 국제 특허 출원 PCT/GB2013/051233 및 미국 특허 9,663,503에서 SRA737을 합성하는 방법을 가능하게 함을 확인할 것이다. SRA737의 거울상이성질체의 합성은 PCT/GB2013/051233의 페이지 40 내지 42의 실시예 섹션(합성 1A 내지 1C)에서 확인된다.
일 양태에서, SRA737 구조는 하기 표에 제시된 바와 같다.
PARP 저해제
PARP 계통은 PARP1, PARP2, VPARP(ParP4), 탄키라제-1 및 -2(PARP-5a 또는 TNKS, 및 PARPa5b 또는 TNKS2), PARP3, PARP6, TIPARP(또는 PARP7), PARP8, PARP9, PARP10, JPARP11, PARP12, PARP14, PARP15 및 PARP16을 포함하여 적어도 17개의 구성원을 포함한다. 소정의 양태에서, PARP 저해제는 PARP 계통 구성원 중 하나 이상의 활성을 저해한다. 소정의 양태에서, PARP 저해제는 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 니라파립, 이니파립, 탈라조파립, 벨리파립, 플루조파립, BGB-290, CEP-9722, BSI-201, EZ449, PF-01367338, AZD2281, INO-1001, MK-4827, SC10914 및 3-아미노벤즈아민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, PARPi는 올라파립이다. 일 양태에서, PARPi는 니라파립이다. 일 양태에서, PARPi는 루카파립이다. 일 양태에서, PARPi는 탈라조파립이다. 일 양태에서, PARPi는 BGB-290이다.
유효량
본 개시내용은 또한, Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합을 제공한다. 본 개시내용은 추가로, 제1 유효량의 Chk1 저해제와 제2 유효량의 PARP 저해제의 조합을 제공한다. 본 개시내용은 추가로, 제1 유효량의 Chk1 저해제 및 제2 유효량의 PARP 저해제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 추가로, 제1 유효량 및 제2 유효량이 각각 약 0.001 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 존재하는 조합을 제공한다. 일부 실시형태에서 제1 유효량의 Chk1 저해제 및/또는 제2 유효량의 PARP 저해제는 0.001, 0.005, 0.010, 0.020, 0.050, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0 또는 15.0 mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물
종양 성장을 저해하거나, 암의 진행을 저해하거나, 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 본 발명의 상기 방법은 치료적 유효량 또는 제1 유효량의 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 치료적 유효량 또는 제2 유효량의 PARP 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. Chk1 저해제 및 PARP 저해제는 각각 약제학적 조성물에서 제제화될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 활성 화합물(들) 외에도, 당업자에게 잘 공지된 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 무독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은 투여 경로, 예를 들어 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강내, 근육내, 복강내 경로에 의존할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 정제는 고체 담체, 예컨대 젤라틴 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 병소에서의 주사를 위해, 활성 성분은 비경구적으로 허용 가능한 수용액 형태로 존재할 것이며, 이러한 형태는 발열원-무함유이고, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 가진다. 당업자는 예를 들어, 등장성 비히클, 예컨대 소듐 클로라이드 주사, 링거 주사, 락테이트화된 링거 주사를 사용하여 적합한 용액을 양호하게 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.
조성물은 치료되는 질환에 따라 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여, 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 기술의 화합물은 유사한 유용성의 역할을 하는 작용제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 본 기술의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 약효, 투여 경로 및 형태, 및 당업자에게 잘 공지된 다른 인자에 의존할 것이다. 약물은 적어도 1일 1회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
이러한 작용제의 유효량은 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 가장 효과적이며 편리한 투여 경로 및 가장 적절한 제제도 마찬가지일 수 있다. 다양한 제제 및 약물 전달 시스템은 당업계에서 이용 가능하다. 예를 들어 문헌[Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.]를 참조한다.
치료적 유효 용량은 처음에 당업계에 잘 공지된 여러 가지 기술을 사용하여 추정될 수 있다. 동물 연구에서 사용된 초기 용량은 세포 배양 검정법에서 구축된 효과적인 농도를 기준으로 할 수 있다. 인간 대상체에게 적절한 투약 범위는 예를 들어, 동물 연구 및 세포 배양 검정법으로부터 수득된 데이터를 사용하여 결정될 수 있다.
작용제, 예를 들어 본 기술의 화합물의 유효량, 치료적 유효량 또는 용량은 대상체에서 증상의 개선 또는 생존의 연장을 초래하는 작용제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 분자의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해, 예를 들어 LD50(집단 중 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단 중 50%에서 치료적 유효 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과에 대한 독성 효과의 용량비는 치료 지수이며, 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 작용제가 바람직하다.
유효량 또는 치료적 유효량은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 화합물 또는 약제학적 화합물의 양이다. 투약은 특히, 독성이 거의 없거나 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도(circulating concentration)의 범위 내에 포함된다. 투약은 이용되는 투약 형태 및/또는 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로, 투약, 및 투약 간격은 대상체의 질환의 구체적인 사항을 고려하여 당업계에 공지된 방법에 따라 선택되어야 한다.
투약 양 및 간격은 요망되는 효과를 달성하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준; 즉, 최소 유효 농도(MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대해 달라질 것이지만, 예를 들어 시험관내 데이터 및 동물 실험으로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투약은 투여의 개별적인 특징 및 경로에 의존할 것이다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
투여되는 작용제 또는 조성물의 양은 치료되는 대상체의 성별, 연령 및 체중, 병의 중증도, 투여 방식, 및 처방의의 판단을 포함하여 여러 가지 인자에 의존적일 수 있다.
본 기술은 임의의 특정 조성물 또는 약제학적 담체로 한정되지 않으며, 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 기술의 화합물은 하기 경로: 경구, 전신(예를 들어 경피, 비강내 또는 좌제에 의해), 또는 비경구(예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여 중 임의의 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 병세에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 계획을 사용하여 경구이다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제, 용액, 현탁액, 엘릭셔(elixir), 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 기술의 화합물을 투여하는 또 다른 바람직한 방식은 흡입이다.
제제의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여 방식 및 약물 성분의 생체이용률에 의존한다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제제화되고, 투여에 적합한 디스펜서 내로 로딩될 수 있다. 몇몇 유형의 약제학적 흡입 장치-네뷸라이저 흡입기, 계량 투약 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 존재한다. 네뷸라이저 장치는, 치료제(액체 형태로 제제화됨)가 미스트로서 분무되어 대상체의 기도 내로 운반되도록 유발하는 고속 공기 스트림을 생성한다. MDI는 전형적으로, 압축 가스가 충전된 제제이다. 작동 시, 장치는 측정된 양의 치료제를 압축 가스에 의해 배출하고, 따라서 설정된 양의 작용제를 투여하는 신뢰할 만한 방법을 제공한다. DPI는 장치에 의한 호흡 동안 대상체의 흡기 공기-스트림에 분산될 수 있는 자유 유동성 분말 형태의 치료제를 분배시킨다. 자유 유동성 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 함께 제제화된다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태에 저장되고, 각각의 작동에 의해 분배된다.
본 기술의 화합물의 약제학적 투약 형태는 당업계에 잘 공지된 임의의 방법, 예컨대 종래의 혼합, 체질(sieving), 용해, 용융, 과립화, 당제-제조(dragee-making), 정제화(tabletting), 현탁, 압출, 분무-건조, 레비게이팅(levigating), 유화, (나노/마이크로-) 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 주지된 바와 같이, 본 기술의 조성물은 약제학적 용도를 위한 조제물 내로의 활성 분자의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 포함할 수 있다.
최근, 약제학적 제제는 특히, 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률이 증가될 수 있다는 원리를 기초로, 불량한 생체이용률을 보여주는 약물에 대해 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 4,107,288은 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위에서 입자를 갖는 약제학적 제제를 기재하고 있다. 미국 특허 5,145,684는 약제학적 제제의 생성을 기재하고 있으며, 이러한 제제 내에서 약물 성분은 표면 변형제의 존재 하에 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고, 그 후에 액체 매질 내에 분산되어, 두드러지게 높은 생체이용률을 나타내는 약제학적 제제를 제공한다.
조성물은 일반적으로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된 본 기술의 화합물로 이루어진다. 허용 가능한 부형제는 무독성이며, 투여를 돕고, 청구된 화합물의 치료적 유익성에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 당업자에게 일반적으로 이용 가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 탈지 분유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하여 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 특히 주사 용액용으로 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스는 본 기술의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하여 당업계에 잘 공지된 여러 가지 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 염, 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트를 지칭한다. 적합한 염은 문헌[Stahl and Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것들을 포함한다.
본 조성물은 요망된다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 존재할 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩 또는 유리, 및 고무 스토퍼를 예컨대 바이얼에서 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 설명서가 동반될 수 있다. 상용적인 약제학적 담체 내에서 제제화되는 본 기술의 화합물을 포함하는 조성물이 또한, 제조되며, 적절한 용기에 놓이고, 지시된 질환의 치료에 대해 표지될 수 있다.
제제 내의 화합물의 양은 당업자에 의해 이용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량 퍼센트(중량%)를 기초로 총 제제를 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량%의 본 기술의 화합물을 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약제학적 제제는 하기에 기재되어 있다.
제제 실시예
하기는 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737) 및 PARP 저해제를 단독으로 또는 조합하여 함유하는 대표적인 약제학적 제제이다.
제제 실시예 1 - 정제 제제
하기 성분을 긴밀하게 혼합하고, 단일 점수 매겨진 정제 내로 압착시킨다.
제제 실시예 2 - 캡슐 제제
하기 성분을 긴밀하게 혼합하고, 경질-쉘 젤라틴 캡슐 내로 로딩한다.
제제 실시예 3 - 현탁액 제제
하기 성분을 혼합하여, 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
제제 실시예 4 - 주사 제제
하기 성분을 혼합하여, 주사 제제를 형성한다.
제제 실시예 5 - 좌제 제제
본 기술의 화합물을 Witepsol® H-15(포화된 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., 미국 뉴욕 소재)와 혼합함으로써 총 중량 2.5 g의 좌제를 제조하고, 상기 좌제는 하기 조성을 갖는다:
조성물은 치료되는 질환에 따라 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여, 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
키트
본 개시내용은 또한, Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합 and 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 본 개시내용은 추가로, 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하고, 여기서, 약제학적 조성물(들)은 Chk1 저해제와 PARP 저해제, 및 사용 설명서를 포함하며, 선택적으로 조합은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
키트의 개별적인 구성성분은 별개의 용기에 포장될 수 있고, 이러한 용기와 연관된 것은 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매에 관해 정부 기관에 의해 처방되는 형태의 주의사항일 수 있으며, 이러한 주의사항은 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 키트는 선택적으로, 항원-결합 구축물에 대한 사용 방법 또는 투여 계획을 서술하는 설명서 또는 지시사항을 함유할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제(예를 들어 SRA737)와 PARP 저해제의 조합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 키트를 제공한다.
키트의 하나 이상의 구성성분이 용액, 예를 들어 수용액 또는 멸균 수용액으로서 제공되는 경우, 용기 수단 자체가 흡입기, 주사기, 파이펫, 점안기 또는 다른 이러한 유사한 장치일 수 있으며, 이러한 수단으로부터 용액이 대상체에게 투여되거나 적용되고, 키트의 다른 구성성분과 혼합될 수 있다.
키트의 구성성분은 또한, 건조된 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있고, 이러한 키트는 선택적으로 동결건조된 구성성분의 재구성에 적합한 용매를 함유할 수 있다. 용기의 수 또는 유형과 상관없이, 본원에 기재된 키트는 또한, 환자에게의 조성물의 투여에 일조하는 장비를 포함할 수 있다. 이러한 장비는 흡입기, 비강내 분무 장치, 주사기, 파이펫, 포셉, 측정 스푼, 점안기 또는 유사한 의료적으로 승인된 전달 비히클일 수 있다.
본원에 기재된 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단, 예를 들어 종양 성장의 저해에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 이러한 제조 물품은 용기, 및 상기 용기 상의 또는 용기와 연관된 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이얼, 주사기, iv. 용액 백 등을 포함한다. 상기 용기는 여러 가지 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 상기 용기(들)는 조성물을 담으며, 이러한 조성물은 그 자체로 또는 장애를 치료하며, 예방하며 및/또는 진단하는 데 효과적인 또 다른 조성물과 조합되어 있고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 피하(hypodermic) 주사 바늘에 의해 관통 가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이얼일 수 있음).
본원에 기재된 이러한 실시형태에서 제조 물품은 조성물이 특정 질환을 치료하는 데 사용될 수 있음을 가리키는 표지 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제조 물품은 정균적 주사용 멸균수(BWFI), 포스페이트-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로-허용 가능한 완충제를 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제조 물품은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적이며 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
폴리펩타이드 및 핵산 서열
본 발명에 유용한 유전자, 예를 들어 CHK1에 대한 유전자의 폴리펩타이드 및 핵산 서열이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 유용한 폴리펩타이드 및 핵산 서열은 데이터베이스 기탁 번호에 의해 본원에 기재되거나 본원에서 지칭되는 서열과 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일하다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 유용한 폴리펩타이드 및 핵산 서열은 데이터베이스 기탁 번호에 의해 본원에 기재되거나 본원에서 지칭되는 임의의 선택적으로 스플라이싱된 유사체 서열과 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일하다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 유용한 폴리펩타이드 및 핵산 서열은 데이터베이스 기탁 번호에 의해 본원에 기재되거나 본원에서 지칭되는 서열과 100% 동일하다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 용어 "퍼센트 동일성"은, 하기 기재된 서열 비교 알고리즘(예를 들어 BLASTP 및 BLASTN 또는 당업자에게 이용 가능한 다른 알고리즘) 중 하나를 사용하거나 시각적 조사에 의해 측정된 바와 같이 최대 대응으로 비교되고 정렬될 때, 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기를 명시된 퍼센트로 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 적용에 따라, 퍼센트 "동일성"은 비교되는 서열 영역에 걸쳐, 예를 들어 기능적 도메인에 걸쳐 존재할 수 있거나, 대안적으로 비교되는 2개 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재할 수 있다. 서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 참조 서열로서 작용하고, 이러한 참조 서열에 대해 시험 서열이 비교된다. 서열 비교 알고리즘을 사용할 때, 시험 및 참조 서열은 컴퓨터 내로 입력되고, 하위서열 좌표(coordinate)가 지정되며, 필요하다면 서열 알고리즘 프로그램 매개변수가 지정된다. 그 후에, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수를 기초로, 참조 서열에 비해 시험 서열(들)에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들어 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 국부 상동성 알고리즘(local homology algorithm)에 의해, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 방법 탐색에 의해, 이들 알고리즘(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.에서 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA)의 컴퓨터화된 실행에 의해, 또는 시각적 조사(일반적으로 하기 Ausubel 등)에 의해 수행될 수 있다. 퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 일례는 BLAST 알고리즘으로서, 이는 문헌[Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생물기술 정보 센터 (www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 입수 가능하다.
실시예
하기는 본 발명을 수행하기 위한 구체적인 실시형태의 실시예이다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 목적으로만 제공되고, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니다. 사용되는 숫자(예를 들어 양, 온도 등)에 관하여 정확도를 보장하기 위해 노력을 기울였으나, 어느 정도의 실험적 오차 및 편차는 당연하게도 허용되어야 한다.
본 발명의 실시는 다르게 지시되지 않는 한, 당업계 내의 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약물학의 종래의 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에서 완전히 설명되어 있다. 예를 들어 문헌[T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)]를 참조한다.
스크리닝 방법
간단히 말해서, 세포주를 액체 질소에서 보존시켰으며, 해동시키고, 완전 혈청을 함유하는 성장 배지 내에서 증식시켰다. 세포가 예상된 배가 시간(doubling time)에 도달함에 따라, 스크리닝 검정법을 시작하였다. 세포를 성장 배지에 접종하고, 원심분리를 통해 평형화시켰다. 세포 배양물을 인큐베이터에 넣고, 그 후에 처리를 수행하였다. 검정법 플레이트를 수합하고, ATP 수준을 측정하였다. 검정법 플레이트를 동시적인 및 순차적인 투약 스케쥴에서 칠십이(72) 또는 구십육(96)시간 동안 조합과 함께 인큐베이션하였다.
대조군으로서, SRA737("Sierra 화합물 1" 또는 "ProNAi 화합물 1")을 동일한 암주(cancer line)에 대한 이의 단일 작용제 활성을 정량화하기 위해 단독으로 시험하고, 그 후에 PARP 저해제와의 조합에서 다시 시험하여 2개의 시너지 활성을 비교하였다. 이들의 각각의 활성의 클러스터 분석은 표적 또는 작용 방식 분석과 상관관계가 있었다. 이러한 분석은 세포주 패널에 걸쳐 활성의 증강된 SRA737 활성의 관찰된 패턴을 초래하는 유용한 방법인 것으로 입증되었다.
검정법은, 수많은 방식으로, 예를 들어 ATP 생성 또는 MTT 검정법에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 세포 성장의 저해를 기초로 한 비교 점수(comparative score)를 결정한다.
약효 시프팅(potency shifting)을 이소볼로그램(isobologram)을 사용하여 평가하였으며, 이는 요망되는 효과 수준을 달성하기 위해 조합에서 얼마나 더 적은 약물이 필요한지를, 해당 효과에 도달하는 데 필요한 단일 작용제 용량과 비교하여 실증한다. 지시된 저해 수준을 교차하는(crossing) 데 상응하는 농도의 로커스(locus)를 식별함으로써 이소볼로그램을 도시하였다. 이는, 다른 단일 작용제의 농도에 걸쳐 용량 매트릭스에서 각각의 단일 작용제 농도에 대한 교차점을 확인함으로써 수행된다. 실제로, 각각의 수직 농도 CY 는 고정되어 있는 한편, 양분 알고리즘(bisection algorithm)을 사용하여, 반응 표면에서 선택된 효과 수준을 제공하는 z ( CX , CY ) 해당 수직 용량과의 조합에서의 수평 농도 Cx 를 식별한다. 그 후에, 이들 농도를 선형 보간법(linear interpolation)에 의해 연결하여, 이소볼로그램 디스플레이를 발생시킨다. 시너지 상호작용에 대해, 이소볼로그램 컨투어(isobologram contour)는 첨가성 역치(additivity threshold)보다 낮으며, 기원(origin)에 접근하고, 길항 상호작용은 상기 첨가성 역치보다 높이 존재할 것이다. 오차 막대는 이소볼로그램을 발생시키는 데 사용된 개별적인 데이터점(data point)으로 인한 불확실성을 나타낸다. 각각의 교차점에 대한 불확실성은 농도를 확인하기 위해 양분(bisection)을 사용하여 반응 오차로부터 추정되며, 여기서, z-oz ( CX , CY ) 및 z+σζ(Cx,Cy)는 교차/절단이며, σζ는 효과 규모 상에서 잔차(residual error)의 표준 편차이다.
이들 검정법을 사용하여, 열다섯(15)개의 인간 암세포주 패널에서 수행된 시너지에 대한 SRA737과 증강제의 조합을 평가하였다. 스크린의 목적은 종양 세포의 선택적인 시너지 사멸화를 실증하는 강력한 조합을 식별하는 것이었다. SRA737을 PARP 저해제 화합물과 조합하고, 방광, 결장직장, 폐, 난소, 췌장 및 두경부 암 세포주를 포함한 세포주 패널에 걸쳐 시험하였다. SRA737과의 조합에 포함시키기 위해 선택된 증강제 화합물은 종양학 치료제(oncology therapeutics) 중에서 광범위하게 선택되었다. 스크린은 또한, 화합물에 대한 투약 스케쥴의 효과에 대한 정보를 준다. 동시적인 투약, 뿐만 아니라 순차적인 투약을 세포주 패널에 걸쳐 각각의 조합에 대해 수행하였다. 스크린은 마흔여덟(48)개의 독특한 조합으로 생성된 ATPlite™ 종점을 사용하였다.
채점
항종양/항암 검정법 스크린의 결과를 분석하였으며, 상이한 조합을 비교하고 단일 작용제 활성을 능가하는 각각의 조합의 능력을 평가하기 위해 점수를 개발하였다.
세포 성장의 측정으로서 성장 저해(GI). GI 퍼센트를 하기 시험 및 방정식을 적용함으로써 계산한다:
이라면 :
이라면 :
여기서, T는 72 또는 96시간째에 시험 물품에 대한 신호 측정이며, V는 비처리/비히클-치료된 대조군 측정이고, Vo는 0시간째에 비처리/비히클 대조군 측정(구어체로 T0 플레이트로도 지칭됨)이다. 이러한 식은 미국 국립 암 연구소의 NCI-60 고 처리량 스크린에 사용된 성장 저해 계산으로부터 유래된다.
또한, 저해는 세포 생존력의 측정이다. 0%의 저해 수준은 암세포 성장이 저해되지 않음을 나타내고, 100%는 치료 동안 세포 수의 배가가 없음을 나타낸다. 저해 퍼센트를 하기와 같이 계산하며:
I=1-T/U
여기서, T는 치료군이고, U는 비치료군이다.
시너지 점수
스칼라(scalar) 시너지 점수를 고안하여, 조합에 대한 시너지 상호작용을 정량화하였다. 시너지 점수를 하기로서 계산한다:
로에베 부피 점수
로에베 부피 점수를 계산하여, 단일 작용제에 의해 관찰된 첨가성을 초과하는 조합 활성의 규모(magnitude)를 정량화한다. 첨가성을 계산하며:
(X/X i ) + (Y/Y i ) = 1을 충족시키는 I Loewe
여기서, XI 및 YI는 관찰된 조합 효과 I에 대한 단일 작용제 유효 농도이다.
단일 작용제 평가
액체 질소에 보관한 세포주를 해동시키고, 완전 혈청을 함유하는 성장 배지에서 증식시켰다. 일단 세포가 예상된 배가 시간에 도달하면, 스크리닝을 시작하였다. 세포를, 블랙 384-웰 조직 배양 처리 플레이트에서 성장 배지에, 본 명세서에 포함되고 그 일부인 부록 1에 열거된 바와 같은 세포 밀도로 접종하였다. 세포를 검정법 플레이트에서 원심분리를 통해 평형화시키고, 처리 전에 인큐베이터(투약 모듈이 부착되어 있음)에 37℃에서 24시간 동안 넣어 두었다. 처리 시, 검정법 플레이트 세트(처리를 받지 않음)를 수합하고, ATP 모니터링 발광 검출 검정법(ATPLite™ 사로부터 상업적으로 입수 가능함 Perkin Elmer)을 사용한 ATP 대사의 검출에 의해 ATP 수준을 측정하였다. 이들 T제로(T0) 플레이트를 Envision 플레이트 판독기 상에서 초-감광(ultra-sensitive) 발광을 사용하여 판독하였다. 검정법 플레이트를 화합물과 함께 72 동안 인큐베이션하고, 그 후에 ATPLite™를 사용하여 분석하였다.
Chalice 분석기는 단일 작용제 용량 반응 곡선을 시각화하는 2가지 방식을 허용한다. 분석기에서 로지스틱 곡선 적합 모델링(Logistics Curve fit modeling)은 데이터점의 S자형 모델링을 사용한다. 대부분의 맥락에서, 로지스틱 곡선 적합은 용량 반응 곡선을 정확하게 모델링할 것이다. 실시예에 함유된 SRA737의 단일 작용제 및 조합 활성에 대한 모든 후속적인 분석은 선형 보간법 곡선 적합(Linear Interpolation Curve fit)을 사용한다.
조합 평가
PARP 저해제와의 조합에서 SRA737과 함께 Chk1의 저해에 대한 고 처리량 스크린을 수행하였다. SRA737은 본원에 사용된 바와 같이 용어 "Sierra 화합물 1" 및 "ProNAi 화합물 1"과 상호교환적이다. PARP 저해제는 본원에서 "파트너 화합물" 및/또는 "증강제"로서 지칭된다.
이러한 조합 스크린을, SRA737 및 파트너 화합물에 대한 공동-치료 투약 스케쥴을 사용하여 수행하였다(도 1). 피증강제(enhancee)(SRA737)와 증강제(파트너 화합물) 둘 모두를 0시간(0h)째에 첨가하였다. 세포를 SRA737 및 증강제에 전체 72시간 처리 시간 동안 노출시켰다. 모든 데이터점을 자동화된 과정을 통해 수합하고, 품질 관리를 받게 하고, 전매 특허 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 검정법 플레이트는, 이들 플레이트가 하기 품질 관리 표준을 통과한다면 허용되었다: 상대적 원(raw) 값은 전체 실험 과정을 통틀어서 일관되었으며, Z-인자 점수는 0.6 초과이었고, 비처리/비히클 대조군은 플레이트 상에서 일관되게 거동하였다.
성장 저해(GI)를 세포 성장의 측정으로서 이용하였다. GI 퍼센트를 하기 시험 및 방정식을 적용함으로써 계산한다:
이라면 :
이라면 :
여기서, T는 72 또는 96시간째에 시험 물품에 대한 신호 측정이며, V는 치료받지 않은/비히클-치료된 대조군 측정이고, Vo는 0시간째에 치료받지 않은/비히클 대조군 측정(구어체로 T0 플레이트로도 지칭됨)이다. 이러한 식은 미국 국립 암 연구소의 NCI-60 고 처리량 스크린에 사용된 성장 저해 계산으로부터 유래된다.
0%의 GI 판독은 성장 저해가 없음을 나타내고, 72 또는 96시간째 T 판독이 각각의 기간에서의 V 판독과 비교할 만한 상황에서 발생할 것이다. GI 100%는 완전한 성장 저해(세포정지)를 나타내고, 이러한 경우 72 또는 96시간째 화합물로 처리된 세포는 T0 대조군 세포와 동일한 종점 판독을 가질 것이다. 200%의 GI는 배양 웰 내의 모든 세포의 완전 사멸(세포독성)을 나타내고, 이러한 경우 72 또는 96시간째의 T 판독은 T0 대조군(0 부근 또는 그 지점에서의 값)보다 낮을 것이다. 이들 GI 계산을 조합 스크린에 대한 모든 단일 작용제 및 조합 데이터 분석에 사용하였다.
세포 생존력의 측정으로서 저해: 0%의 저해 수준은 처리에 의한 세포 성장의 저해가 없음을 나타낸다. 100%의 저해는 치료 창(treatment window) 동안 세포 수의 배가가 없음을 나타낸다. 세포정지성 치료와 세포독성 치료 둘 모두는 100%의 저해 퍼센트를 산출할 수 있다. 저해 퍼센트를 하기와 같이 계산하며: I=1-T/U, 여기서, T는 치료이고, U는 비치료이다.
시너지 점수 분석
로에베 첨가성(Loewe additivity)을 초과하는 조합 효과를 측정하기 위해, 스칼라 측정을 사용하여, 시너지 점수로 지칭되는 시너지 상호작용의 강도를 특징화하였다. 시너지 점수를 하기로서 계산한다:
매트릭스에서 각각의 구성성분 작용제 및 조합점에 대한 분할 저해를 모든 비히클-처리 대조군 웰의 중앙값에 비해 계산한다. 시너지 점수 방정식은, 첨가성에 대한 로에베 모델을 사용하여 구성성분 작용제의 활성으로부터 수치적으로 유래된 모델 표면을 초과하는 매트릭스에서 각각의 점에서의 실험적으로-관찰된 활성 부피를 통합한다. 시너지 점수 방정식(상기)에서 부가적인 용어를 사용하여, 개별적인 작용제에 대해 사용된 다양한 희석 인자에 대해 정규화하고, 전체 실험에 걸쳐 시너지 점수의 비교를 허용한다. 양성 저해 게이팅 또는 Idata 멀티플라이어(multiplier)의 포함은 제로 효과 수준 근처에서 노이즈를 제거하고, 및 높은 활성 수준에서 발생하는 시너지 상호작용에 대한 결과를 편향시킨다(bias). 더 높은 최대 성장 저해(GI) 효과를 갖는 조합, 또는 낮은 농도에서 시너지인 조합은 더 높은 시너지 점수를 가질 것이다. 통계적으로 기준선 자가-교차 값을 대신하는 시너지 점수를 갖는 조합은 시너지인 것으로 여겨질 수 있다. GI 효과의 규모는, 검사된 각각의 세포주에 대해 달라지는 세포의 성장률과 연관이 있을 수 있다.
약효 시프팅을 이소볼로그램을 사용하여 평가하였으며, 이는 요망되는 효과 수준을 달성하기 위해 조합에서 얼마나 더 적은 약물이 필요한지를, 해당 효과에 도달하는 데 필요한 단일 작용제 용량과 비교하여 실증한다. 지시된 저해 수준을 교차하는 데 상응하는 농도의 로커스를 식별함으로써 이소볼로그램을 도시하였다. 이는, 다른 단일 작용제의 농도에 걸쳐 용량 매트릭스에서 각각의 단일 작용제 농도에 대한 교차점을 확인함으로써 수행된다. 실제로, 각각의 수직 농도 CY는 고정되어 있는 한편, 양분 알고리즘을 사용하여, 반응 표면에서 선택된 효과 수준을 제공하는 Z ( CX , CY ) 해당 수직 용량과의 조합에서의 수평 농도 Cx를 식별한다. 그 후에, 이들 농도를 선형 보간법에 의해 연결하여, 이소볼로그램 디스플레이를 발생시킨다. 시너지 상호작용에 대해, 이소볼로그램 컨투어는 첨가성 역치보다 낮으며, 기원에 접근하고, 길항 상호작용은 상기 첨가성 역치보다 높이 존재할 것이다. 오차 막대는 이소볼로그램을 발생시키는 데 사용된 개별적인 데이터점으로 인한 불확실성을 나타낸다. 각각의 교차점에 대한 불확실성은 농도를 확인하기 위해 양분을 사용하여 반응 오차로부터 추정되며, 여기서, z - σζ(Cx,C y ) 및 z+σζ(Cx,C y )는 교차/절단이며, σζ는 효과 규모 상에서 잔차의 표준 편차이다.
로에베 부피 점수 분석
로에베 부피 점수를 사용하여, 로에베 첨가성 모델을 초과하는 조합 상호작용의 전반적인 규모를 평가한다. 로에베 부피는 특히, 표현형 활성(양성 로에베 부피) 대 시너지 길항작용(음성 로에베 부피)에서 시너지 증가를 구별할 때 유용하다. 길항작용이 관찰될 때, 현재의 데이터세트에서와 같이, 로에베 부피를 평가하여, 길항작용과 특정 약물 표적-활성 또는 세포 유전형 사이에 임의의 상관관계가 있는지 검사한다. 이러한 모델은 첨가성을 비-시너지 조합 상호작용으로서 정의하며, 여기서, 조합 용량 매트릭스 표면은 그 자체와 교차된 약물로부터 구별 불가능하다.
첨가성에 대한 계산은: (X/X i ) + (Y/Y i ) = 1을 충족시키는 I Loewe이며, 여기서, Xi 및 Yi는 관찰된 조합 효과 I에 대한 단일 작용제 유효 농도이다. 예를 들어, 50% 저해가 1 μM의 약물 A 또는 1 μM의 약물 B에 의해 별도로 달성되면, 0.5 μM의 A와 0.5 μM의 B의 조합 역시 50%만큼 저해해야 한다.
로에베 첨가성을 초과하여 관찰된 활성은 시너지 상호작용을 식별한다. 본 분석에 대해, 경험적으로 유래된 조합 매트릭스를, 실험적으로 수합된 단일 작용제 용량 반응 곡선으로부터 구축된 이들의 각각의 로에베 첨가성 모델과 비교하였다. 용량 반응 매트릭스에 걸쳐 이러한 초과의 첨가성의 요약은 로에베 부피로서 지칭된다. 양성 로에베 부피는 시너지를 제안하는 한편, 음성 로에베 부피는 길항작용을 제안한다(도 2). 상기 언급된 바와 같이, 시너지 점수는 양으로 게이팅된 값이고, 잠재적인 길항작용을 판단(gauge)하는 데 사용될 수 없다.
실시예 1: 단일 작용제 평가
유방, 난소, 전립선 육종 및 두경부암 세포를 포함하는 10개의 암세포주 각각에서 SRA737 및 4개의 PARP 저해제의 단일 작용제 활성을 평가하였다(도 3 내지 9). 검사한 10개의 암세포주는 A673, B-474, CAL-27, DU-145, MDA-MB-231, OVCAR-3, OVCAR-5, PC-3, HT-29 및 SK-BR-3이었다. 상기 세포주를 72시간 치료 스케쥴로 스크리닝하였다. 세포 생존력을 ATP 모니터링 발광 검출 검정법(ATPLite™)을 사용하여 ATP 대사의 검출에 의해 측정하였다. GI50, IC50, 관찰된 최대 반응(최대 반응)을 계산하였다(도 5).
단일 작용제로서 SRA737은 10개 암세포주 중 8개에서 활성을 실증하였다. SRA737은 2개의 가장 반응성인 세포주에서 중간 정도로 세포독성이고, 나머지 6개 세포주에서는 세포정지성이었다. OVCAR-5 및 SK-BR-3 세포는 SRA737에 대해 가장 높은 민감성을 실증하였다. HT-29, DU145, A673 및 OVCAR-3 세포는 중간의 민감성을 실증한 반면, PC-3, MDA-MB-231, BT-474 및 CAL-27 세포는 SRA737에 대해 최소의 민감성을 실증하였다(도 6). 이러한 확인은 세포주 CAL-27, HT-29 및 OVCAR-3에 대한 선행 연구와 일관되었다(도 7).
시험된 4개의 PARP 저해제, BMN 673(탈라조파립), 니라파립, 올라파립 및 루카파립 또한, 시험된 암세포주 대부분에서 활성을 실증하였다. 특히, 세포주 A673 및 SK-BR-3은 PARP 저해에 대해 일관되게 민감하였다(도 8 및 9).
실시예 2: 조합 평가
세포주를 72시간 처리 시간 동안 공동-처리와 함께 종점으로서 ATPlite™를 사용하여 10x10 조합 매트릭스를 사용하여 스크리닝하였다. 시너지 점수 및 로에베 부피를 상기 기재된 바와 같이 계산하였다(도 10 내지 23).
SRA737은 PARP 저해제와 시너지 상호작용을 나타내었다. 가장 강한 시너지 및 가장 큰 폭의 활성은 10개 세포주 중에서 8개에서 BMN 673(탈라조파립)을 이용하여 관찰되었으며, 이러한 세포주는 단일 작용제 PARP 저해에 둔감한 세포주를 포함하였다(도 10 내지 13). 더 낮은 시너지 점수가 BMN 763에 비해 더 낮긴 하였지만, 시너지는 니라파립, 올라파립 및 루카파립과의 조합에서도 관찰되었다. CAL-27 및 OVCAR-3 세포주에서 올라파립과의 시너지 상호작용 결과는 선행 연구와 일관되었다(도 23).
실시예 3: Chk1 저해제의 조합 평가
구조적으로 구별되는 Chk1 저해제와 PARP 저해제의 시너지 활성을, 상기 기재된 바와 같은 10개의 암세포주(A673, B-474, CAL-27, DU-145, MDA-MB-231, OVCAR-3, OVCAR-5, PC-3 및 SK-BR-3)에서 개별적인 Chk1 저해제의 단일 작용제 활성을 평가하고, 뒤이어 각각의 Chk1 저해제와 4개의 PARP 저해제: BMN 673(탈라조파립), 니라파립, 올라파립 및 루카파립 각각의 조합 활성을 평가함으로써 확인한다. 시너지 점수 분석 및 로에베 부피 점수 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행한다. 구조적으로 구별되는 Chk1 저해제는 SRA737, 프렉사세리팁(LY2606368), PF-477736, AZD7762, 라부세르팁(LY2603618), MK-8776(SCH 900776), CHIR-124, SAR-020106 또는 CCT245737을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 4: 인간에서 종양 성장을 치료하는 조합 방법
종양을 갖는 인간 대상체를 Chk1 저해제와 PARP 저해제의 조합으로 치료하여, 종양 성장의 감소를 초래한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 선택하거나 식별한다. 대상체의 식별은 임상 설정에서 발생할 수 있다. 대상체는 암으로 인한 종양을 가지며, 예를 들어 대상체는 방광암, 유방암, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 백혈병, 폐암, 림프종, 중피종, 흑색종, 골수종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신세포암, 소세포폐암, 또는 두경부의 편평세포암종을 가진다.
0시간째에, Chk1 저해제 및 PARP 저해제 각각의 적합한 제1 투약을 대상체에게 별도로 또는 조합하여 투여한다. PARP 저해제는 예를 들어 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 니라파립, 이니파립, 탈라조파립, 벨리파립, 플루조파립, BGB-290, CEP-9722, BSI-201, EZ449, PF-01367338, AZD2281, INO-1001, MK-4827, SC10914 또는 3-아미노벤즈아민이다. Chk1 저해제는 예를 들어 SRA737, 프렉사세리팁(LY2606368), PF-477736, AZD7762, 라부세르팁(LY2603618), MK-8776(SCH 900776), CHIR-124, SAR-020106 또는 CCT245737이다. Chk1 저해제 및 PARP 저해제를 본원에 기재된 바와 같이 제제화한다.
제1 투약 후 소정의 기간 후, 대상체의 질환을 예를 들어 종양 성장을 측정함으로써 평가한다. 이러한 측정은 세포에서 마커 유전자의 발현, 세포에서 Chk1 활성의 저해, 및 세포에서 PARP 활성의 저해의 측정에 의해 동반될 수 있다. 다른 관련 임상적 종점을 또한, 본원에 기재된 바와 같이 측정한다.
투약의 횟수 및 강도를 대상체의 필요성에 따라 조정한다.
치료 후, 대상체의 종양 성장률은 치료 전의 기존의 비율에 비해, 또는 유사하게 고통받지만 비치료 대상체에서 측정된 비율에 비해 저하된다.
본 발명이 특히 바람직한 실시형태 및 다양한 대안적인 실시형태를 참조로 제시되고 기재되긴 하였지만, 형태 및 상세한 사항에서의 다양한 변화가 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 그 안에서 이루어질 수 있다는 것이 관련 분야의 당업자에 의해 이해된다.
본 명세서 내에서 인용된 모든 참조문헌, 등록 특허 및 특허 출원은 이들 전체가 모든 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
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Claims (69)

  1. 종양 성장을 저해하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 제1 유효량의 SRA737을 포함하고,
    상기 조성물은 제2 유효량의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제와 조합되어 대상체에게 투여되고,
    상기 대상체가 PARP 저해제(PARPi) 요법에 내성인 암을 갖고, 및
    상기 PARPi는 탈라조파립(talazoparib), 니라파립(niraparib) 및 루카파립(rucaparib)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SRA737 및 상기 PARP 저해제(PARPi)가 별도로 투여되는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 SRA737이 상기 PARPi의 투여 후 적어도 이십사(24)시간째에 투여되는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 SRA737 및 상기 PARPi가 투여되고; 후속적으로 상기 SRA737과 상기 PARPi 둘 모두가 적어도 이십사(24)시간 동안 간헐적으로 투여되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 SRA737 및 상기 PARPi가 중첩되지 않는 격일 스케쥴로 투여되는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 SRA737 및 상기 PARPi가 중첩되지 않는 3일마다 교대 스케쥴로 투여되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 SRA737 및 상기 PARPi가 중첩되지 않는 7일마다 교대 스케쥴로 투여되는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 PARPi가 니라파립인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 PARPi가 루카파립인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 PARPi가 탈라조파립인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 골수종, 비소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 육종, 소세포폐암, 신경아세포종, 두경부암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), HRR-능숙(proficient) mCRPC 및 고등급 장액성 난소암(HGSOC)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 화학치료 요법에 내성인 암을 갖는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 대상체가 백금 요법에 내성인 암을 갖는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 DNA 손상 반응(DDR)에 관여하는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 가진 암을 갖는, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 BRIP1, HDAC2, ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, POLD1, POLE, PMS2, POLE, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RPA1, SETD2 SMARCA4, TP53BP1, XRCC2, XRCC3, KMT2D 및 ARID1A로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 가진 암을 갖는, 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 REV7, SCHLFN-11 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 가진 암을 갖는, 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 갖지 않는 암을 갖는, 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 상동성 재조합 경로에서 능숙한 암을 갖는, 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 BRCA, 다른 상동성 재조합 유전자 또는 이들의 조합에서 돌연변이 또는 변경된 발현을 가진 암을 갖는, 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 BRCA1 또는 BRCA2에 복귀 돌연변이를 가진 암을 갖는, 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 상동성 재조합 경로에 결핍(deficiency)을 가진 암을 갖는, 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 투여 경로가 정맥내, 피하, 피부, 경구, 근육내 및 복강내로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 제1 유효량이 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg이고, 상기 제2 유효량이 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg인, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 제1 유효량이 0.1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg이고, 상기 제2 유효량이 0.1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg인, 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 제1 유효량이 10 mg 내지 1000 mg인, 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 종양 성장을 상기 대상체에서 감소시키는, 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 종양 성장을 투여 후 적어도 1%만큼 감소시키는, 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 투여 후 측정된 바와 같이 원래 종양 부피의 5% 이하의 종양 성장을 초래하는, 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  31. 종양 성장을 저해하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 SRA737 및 PARP 저해제(PARPi)를 포함하는 조합을 포함하고,
    상기 PARPi는 탈라조파립(talazoparib), 니라파립(niraparib) 및 루카파립(rucaparib)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  33. SRA737을 포함하는 약제학적 조성물 및 PARP 저해제(PARPi)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고,
    상기 PARPi는 탈라조파립(talazoparib), 니라파립(niraparib) 및 루카파립(rucaparib)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 종양 성장 저해용 키트.
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