JP2020516264A - Hbvワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
免疫原発現カセットを含み、発現カセットによってコードされるタンパク質の発現が、プロモーターによって駆動されるよう配置されており、免疫原発現カセットが、
a)HBVコア;
b)改変が実質的にポリメラーゼ機能を除去する野生型HBVポリメラーゼに対する変異である、改変HBVポリメラーゼ(Pmut);
c)HBV表面抗原(HbsAg);および
d)少なくともHBV表面抗原(HbsAg)をHBVコアおよび改変HBVポリメラーゼ(Pmut)と分離したタンパク質として発現させるよう配置された遺伝子間配列
をコードし、遺伝子間配列が、HBVコアおよび改変HBVポリメラーゼ(Pmut)をコードする配列の下流(3’)にあり、かつHBV表面抗原(HbsAg)をコードする配列の上流(5’)にある、ウイルスベクター
を含む、多HBV免疫原ウイルスベクターワクチンが提供される。
当業者には、切断ドメインがいかなる場合にも切断を引き起こすというわけではない、例えば、F2Aに基づくリボソームスキッピング事象が発現のごく一部で起こるため、別の状況では切断によって分離されるHBVタンパク質/抗原すべてが融合したタンパク質がごく一部生成する場合があることが認識されよう。したがって、一実施形態では、免疫原発現カセットは、少なくともHBVコアと改変HBVポリメラーゼ(Pmut)とHBV表面抗原とを含む、融合タンパク質をさらにコードし得る。
SIi−HBV−CPmutS;
SIi−HBV−SCPmut;
HBV−CPmutS
SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh);
SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh);
SIi−HBV−PreS−Pmut−C;
MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh);または
MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh)
のうちのいずれか1つをコードする核酸配列を含み得る。
ウイルスベクターはウイルスを含み得る。本発明の免疫原発現カセット配列は、優れた免疫応答を誘発することがわかっている任意の適切なウイルスベクターにクローニングされ得る。適切なウイルスベクターについては、これまでにDicksら(Vaccine.2015 Feb 25;33(9):1121−8.doi:10.1016/j.vaccine.2015.01.042.Epub 2015 Jan 25)、Antrobusら(Mol Ther.2014 Mar;22(3):668−74.doi:10.1038/mt.2013.284.Epub 2013 Dec 30.)およびWarimweら(Virol J.2013 Dec 5;10:349.doi:10.1186/1743−422X−10−349)に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
SIi−HBV−CPmutS;
SIi−HBV−SCPmut;
SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh);
SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh);
MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh);または
MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh)
のうちのいずれか1つをコードする。
一実施形態では、プロモーターは免疫原発現カセット内にコードされている、例えば、プロモーターは免疫原発現カセットの5’末端に、またはそれに隣接してコードされ得る。あるいは、プロモーターは、免疫原発現カセットの外側にあるウイルスベクター核酸の一部としてコードされ得る。例えば、プロモーターは免疫原発現カセットの上流(5’)にコードされ得る。
一実施形態では、免疫原発現カセットは第二のプロモーターをコードする。第一のプロモーター/主要なプロモーターに加えて第二のプロモーターが提供される一実施形態では、第二のプロモーターは、免疫原発現カセットによって/免疫原発現カセット内にコードされ得る。第二のプロモーターは、第一のプロモーター/主要なプロモーターの3’にコードされ得る。第二のプロモーターは、発現させる第一のタンパク質/抗原の3’、例えば、HBVコアとHBV改変ポリメラーゼの下流かつHBV表面抗原の上流にコードされ得る。第二のプロモーターは少なくともHBV表面抗原の発現を促進し得る。
一実施形態では、免疫原発現カセットは切断ドメインをコードする。一実施形態では、切断ドメインは、例えばタンパク質分解切断酵素による翻訳タンパク質の切断を可能にする翻訳後タンパク質分解切断ドメインである。切断酵素は宿主によって提供されるものであり得、例えば、宿主はワクチン接種したヒトなどである。別の実施形態では、切断酵素は免疫原発現カセットまたはウイルスベクター内にコードされるものであり得る。一実施形態では、切断ドメインは、非HBV配列、例えば哺乳動物配列を含む。一実施形態では、切断ドメインはヒト由来配列を含む。
一実施形態では、免疫原発現カセットは配列内リボソーム進入部位(IRES)をコードする。当業者には、IRESが、キャップに依存しない翻訳開始を可能にし、メッセンジャーRNAの中央部分で翻訳を開始させることが可能なRNA構造体であることが認識されよう。
一実施形態では、免疫原発現カセットはmRNAスプライシングシグナルをコードする。当業者であれば、この用途に適し、よく用いられるスプライシングシグナルに精通しているであろう。使用し得るこのようなmRNAスプライシングシグナルの例の1つに、発現ベクターpCI−neo Mammalian Expression Vector(Promega社)のヒトβグロビン遺伝子の第一イントロン由来の5’ドナー部位と、免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分岐および3’アクセプター部位とからなる、キメライントロンがある。
HBV PreCは、完全長野生型HBV PreC配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。HBV PreCバリアントは、短縮HBV PreC配列を含むか、これよりなるものであり得る。
HBVコアは、完全長野生型HBVコア配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。HBVコアバリアントは、短縮HBVコア配列を含むか、これよりなるものであり得る。HBVコアはHBVプレ−コアを含まないものであり得る。
HBV e抗原(HBeAg)は、完全長野生型HBV e抗原配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。HBV e抗原バリアントは、短縮HBV e抗原配列を含むか、これよりなるものであり得る。
改変HBVポリメラーゼ(Pmut)は、短縮HBVポリメラーゼを含むか、これよりなるものであり得る。特に、実質的にポリメラーゼ機能を除去する野生型HBVポリメラーゼに対する変異は、短縮HBVポリメラーゼをコードする配列を含み得る。上記のものに代えてまたは加えて、変異は、HBVポリメラーゼ配列によってコードされる1つまたは複数の点変異を含む。改変は、コードされるHBVポリメラーゼ配列の1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失または付加を含み得る。一実施形態では、改変HBVポリメラーゼ(Pmut)は短縮型のHBVポリメラーゼではない(すなわち、野生型HBVポリメラーゼに対して完全長である)。
当業者には、PreS1およびPreS2が大型(L型)のHBV表面タンパク質(例えば、L型=PreS1+PreS2+S)の構成要素であることが理解されよう。中型(M型)のHBV表面タンパク質はPreS2+Sを有する。このような配列を同時に有することは、T細胞エピトープが上記の順番で含まれていることを意味する。
HBV PreS1は、完全長野生型HBV PreS1配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。HBV PreS1は、配列番号52の配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。配列番号52のバリアントは、配列番号52と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%または99.5%の同一性を有する配列を含み得る。配列番号52のバリアントは、配列番号52の免疫原性を実質的に保持し得る。配列番号52のバリアントは、配列番号52の三次構造を実質的に保持し得る。
一実施形態では、免疫原発現カセットは短縮型のHBV PreS1をコードする。短縮はC末端短縮を含み得る。一実施形態では、短縮HBV PreS1は、本明細書に記載されるCΔPreS1(配列番号21)を含む。一実施形態では、本明細書に記載されるCΔPreS1などの短縮PreS1は、HBV表面抗原との融合タンパク質(S/HbsAg)として発現するよう配置されている。短縮PreS1と表面抗原(S/HbsAg)との間に本明細書に記載されるリンカーなどのリンカー配列を加え得る。例えば、CΔPreS1+リンカー+S(本明細書にS(sh)として記載される)。S(sh)をコードするヌクレオチド配列は、配列番号61を含むか、これよりなるものであり得る。
一実施形態では、短縮PreS1は、本明細書に記載されるNΔPreS1を含む。NΔPreS1とPreS2の融合体は、配列番号15/38またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。配列番号15/38のバリアントは、配列番号15/38と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%または99.5%の同一性を有する配列を含み得る。配列番号15/38のバリアントは、配列番号15/38の免疫原性を実質的に保持し得る。
HBV PreS2は、完全長野生型HBV PreS2配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものであり得る。HBV PreS2バリアントは、短縮HBV PreS2配列を含むか、これよりなるものであり得る。
免疫原発現カセットはペプチドアジュバントをさらにコードし得る。ペプチドアジュバントはTPA(組織プラスミノーゲン活性化因子)を含み得る。一実施形態では、ペプチドアジュバントは、ヒトもしくは非ヒトインバリアント鎖(Ii)またはそのフラグメントを含み得る。ヒトCD74分子の長いアイソフォーム(アイソフォーム(b))のフラグメントもインバリアント鎖として知られている(Nucleic Acids Res.1985 December 20;13(24):8827−8841)。インバリアント鎖(li)の少なくとも膜貫通ドメインを含むN末端フラグメントは、目的とする抗原との融合タンパク質として発現すると、驚くほど効果的なアジュバント機能を発揮することが知られている。膜貫通ドメインと細胞質ドメインとを含み、好ましくはタンパク質の長いアイソフォームのN末端の16個のアミノ酸を含むフラグメントが特に効果的である。
HBVはHBV遺伝子型Cであり得る。別の実施形態では、HBVは、10種類の遺伝子型(A〜J)のうちのいずれか1つのものであり得る。コードされるHBVタンパク質/抗原がいずれも1つの遺伝子型、例えばHBV遺伝子型Cに由来するものであり得る。
一実施形態では、融合タンパク質内にもたらされるタンパク質/抗原配列のうち1つもしくは複数のものまたは全部の間にリンカー残基がコードされ(例えば、タンパク質内の配列の間に接合部がもたらされ)得る。ペプチドアジュバントを含む一実施形態では、ペプチドアジュバントと下流にコードされるタンパク質/抗原との間にリンカーがコードされ得る。一実施形態では、HBVコアと改変HBVポリメラーゼの配列の間にリンカーがコードされる。
免疫原発現カセットがMVAベクターに使用するためのものである一実施形態では、免疫原発現カセットは、相同組換えによるMVA F11遺伝子座内への挿入を可能にするため、F11左隣接配列および右隣接配列をさらに含み得る。
本発明によるプライムワクチン接種と、
本発明によるブーストワクチン接種と
を含む、プライムブーストワクチン接種キットが提供される。
1447の遺伝子型C配列から得たHBV遺伝子型Cコンセンサス配列(3215塩基対)を配列番号1として記載する。KP017269.1HBV単離株JP−02の配列を配列番号2として記載する。
1.SIi−HBV−CPmutS
1.1.SIi−HBV−CPmutS:免疫原の配置を図10Aに示す
1.2.SIi−HBV−CPmutS:アミノ酸配列(配列番号3)
1.3.1.ポリペプチドの最初のアミノ酸=M
1.3.2.サメインバリアント鎖(SIi)=SLLWGGVTVLAAMLIAGQVASVVFLV(配列番号4)
1.3.4.1.PreC=
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
1.3.4.2.コア=MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
1.3.8.1.PreS1=
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQA(配列番号52)
1.3.8.2.PreS2=
MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号53)
1.3.8.3.表面(S)=
MENTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI(配列番号10)
SIi−HBV−CPmutSヌクレオチド配列を配列番号46として記載する。
2.1.SIi−HBV−SCPmut:免疫原の配置を図10Bに示す
2.2.SIi_HBV−SCPmut:アミノ酸配列(配列番号11)
2.3.1.ポリペプチドの最初のアミノ酸=M
2.3.2.サメインバリアント鎖(SIi)=SLLWGGVTVLAAMLIAGQVASVVFLV(配列番号4)
2.3.4.1.PreS1=
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQA(配列番号52)
2.3.4.2.PreS2=
MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号53)
2.3.4.3.表面(S)=
MENTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI(配列番号10)
2.3.6.1.プレコア=
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
2.3.6.2.コア=MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
3.1.HBV−CPmutS:免疫原の配置を図10Cに示す
3.2.HBV−CPmutS:アミノ酸配列(配列番号12)
3.3.1.C=
3.3.1.1.プレコア=
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
3.3.1.2.コア=MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
3.3.5.1.PreS1=
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQA(配列番号52)
3.3.5.2.PreS2=
MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号53)
3.3.5.3.表面(S)
MENTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI(配列番号10)
4.1.SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh):免疫原の配置を図10Dに示す
4.2.SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh):アミノ酸配列(配列番号13)
4.3.1.ポリペプチドの最初のアミノ酸=M
4.3.2.サメインバリアント鎖(SIi)=SLLWGGVTVLAAMLIAGQVASVVFLV(配列番号4)
4.3.4.1.プレコア=
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
4.3.4.2.コア=MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
NSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号15)
4.3.11.1.CΔPreS1=MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVG(配列番号21)
MENTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI(配列番号18)
SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh)ヌクレオチド配列を配列番号48として記載する。
5.1.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh):免疫原の配置を図10Eに示す
5.2.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh):アミノ酸配列(配列番号23)
5.3.1.1.ポリペプチドの最初のアミノ酸=M
5.3.1.2.サメインバリアント鎖(SIi)=SLLWGGVTVLAAMLIAGQVASVVFLV(配列番号4)
5.3.1.4.NΔPreS1およびPreS2=NSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号15)
5.3.1.8.1.プレコア
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
5.3.1.8.2.コア=
MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
5.3.1.9.S(sh)
5.3.1.9.1.CΔPreS1=
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVG
MENTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI(配列番号18)
5.4.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh)のヌクレオチド配列を配列番号24として記載する。
5.5.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh)のヌクレオチド配列に関する説明:
5.5.1.F11−L−隣接=塩基1〜1097(配列番号35)
5.5.2.SIi−HBV−PreS−Pmut−C=塩基1098〜4838(配列番号37)
5.5.3.転写ターミネーター配列=塩基4839〜4845
TTTTTGT
5.5.4.mH5プロモーター=塩基4846〜4942(配列番号28)
5.5.5.S(sh)=塩基4943〜5824(配列番号38)
5.5.6.F11−R−隣接=塩基5825〜7143(配列番号36)
6.1.SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh):免疫原の配置を図10Fに示す
6.2.SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh):アミノ酸配列(配列番号25)
6.3.1.ポリペプチドの最初のアミノ酸=M
6.3.2.サメインバリアント鎖(SIi)=SLLWGGVTVLAAMLIAGQVASVVFLV(配列番号4)
6.3.4.1.プレコア
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
6.3.4.2.コア=MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
NSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号15)
6.3.12.1.CΔPreS1=MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVG(配列番号21)
MENTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI(配列番号18)
SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh)ヌクレオチド配列を配列番号49として記載する。
7.1.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh):免疫原の配置を図10Gに示す
7.2.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh):アミノ酸配列(配列番号26)
7.3.1.1.ポリペプチドの最初のアミノ酸=M
7.3.1.2.サメインバリアント鎖(SIi)=SLLWGGVTVLAAMLIAGQVASVVFLV(配列番号4)
7.3.1.4.NΔPreS1およびPreS2=NSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN(配列番号15)
7.3.1.8.1.プレコア=
MQLFHLCLIISCSCPTVQASKLCLGWLWG(配列番号16)
7.3.1.8.2.コア=
MDIDPYKEFGASVELLSFLPSDFFPSIRDLLDTASALYREALESPEHCSPHHTALRQAILCWGELMNLATWVGSNLEDPASRELVVSYVNVNMGLKIRQLLWFHISCLTFGRETVLEYLVSFGVWIRTPPAYRPPNAPILSTLPETTVVRRRGRSPRRRTPSPRRRRSQSPRRRRSQSRESQC(配列番号6)
7.3.1.10.1.CΔPreS1=
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVG(配列番号21)
7.4.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh)のヌクレオチド配列を配列番号27として記載する。
7.5.MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh)のヌクレオチド配列に関する説明:
7.5.1.F11−L−隣接=塩基1〜1097(配列番号35)
7.5.2.SIi−HBV−PreS−Pmut−C=塩基1098〜4838(配列番号37)
7.5.3.転写ターミネーター配列=塩基4839〜4845
TTTTTGT
7.5.4.mH5プロモーター=塩基4846〜4942(配列番号28)
7.5.5.TPA=塩基4943〜5038(配列番号29)
7.5.6.S(sh)=塩基5039〜5920(配列番号38)
7.5.7.F11−R−隣接=塩基5921〜7239(配列番号36)
gtaatctattcgatataccgttgctaacagtatactggcccaataactgtggatggaaaatctataataatacattaatatcatccgatggtgctagggttatttggatggatgcgtataaattttcttgcggtttatctttacaagactattgttatcattggggtagcaaaccagagagccgaccattcgatttaataaaaaaatcagatgctaaacgcaattctaaatcgttggtcaaagaatctatggcatccttgaaatccttgtacgaggcattcgagacacaatcaggagcgttagaagttttaatgagtccatgtaggatgttttcgttttctagaatagaagacatgttcttaactagtgtcattaatagagtatccgagaatactggaatggggatgtattatcctaccaacgatataccttctctatttatcgaatcatctatctgtctagattatattatagtaaataatcaggaatccaacaaatatcgtatcaaatctgttctcgatatcatttcttcaaaacaataccctgcaggacgtcccaactacgttaaaaatggtacaaaaggaaagttatatatcgcgttgtgtaaagttaccgtacctactaacgaccatattccagtagtttatcacgatgatgacaatactaccacctttattacagtattgacgtccgtcgatattgaaactgctatcagagcaggatattcgatagtcgaattaggggctttacaatgggataataatattccagaacttaaaaacggtttactggatagtatcaagatgatttatgacttgaacgcagttacaacaaataatttattggaacagctcatagaaaatattaactttaacaactctagtataatttcgttgttttatacatttgccattagttattgccgagcattcatttactcaattatggaaaccatagatccggtgtatatatctcagttcagttataaagaattatacgttagtagctcttataaagatattaatgaatccatgagtcagatggtaaaattataaaaagtgaaaaacaatattatttttatcgttggttgttacactATGTCACTTCTTTGGGGCGGAGTTACAGTTCTTGCTGCTATGCTTATTGCTGGACAAGTTGCTTCTGTTGTGTTTCTTGTTTCTAAATCTGGACCTCCTTCTGGAAAATCTAATTCTAACAATCCTGATTGGGATTTCAATCCTAACAAAGATCATTGGCCTGAAGCTAATCAAGTTGGAGCTGGTGCTTTTGGACCTGGTTTTACACCTCCTCATGGTGGATTGCTTGGATGGTCACCTCAAGCTCAGGGAATTCTTACAACAGTTCCAGCTGCTCCTCCTCCTGCTTCTACAAATAGACAATCTGGTAGACAACCTACACCTATTTCTCCACCTCTTAGAGATTCTCATCCTCAAGCTATGCAATGGAATTCTACTACATTTCATCAAGCTTTGCTTGATCCTAGAGTTAGAGGACTTTATTTTCCTGCTGGTGGAAGTTCTTCTGGAACAGTTAATCCTGTTCCTACAACAGCTTCTCCAATTTCTTCTATATTTTCTAGAACAGGCGATCCTGCTCCTAATGGATCAAAATCTGGATCAAAAATGCCTCTGTCTTATCAACACTTTAGAAAATTGCTGCTTCTTGATGATGAAGCTGGACCTCTTGAAGAAGAATTGCCTAGACTTGCTGATGAAGGACTTAATAGAAGAGTTGCTGAAGATCTTAATCTGGGAAATCTTAATGTTTCTATTCCTTGGACACACAAAGTTGGAAATTTCACAGGACTTGCATCTTCTACAGTGCCTGTTTTTAATCCTGAATGGCAAACACCTTCTTTTCCACATATTCATCTGCAAGAGGATATCATCAATAGATGTCAACAATATGTTGGACCACTGACAGTTAATGAGAAGAGAAGGCTTAAACTTATTATGCCTGCTAGATTCTATCCTAATCTTACAAAGTATTTGCCTCTGGATAAGGGAATCAAACCTTATTATCCTGAACATGCTGTGAATCACTACTTTAAAACAAGACATTATCTGCATACACTGTGGAAAGCTGGTATTCTTTACAAAAGAGAAACAACAAGATCTGCTTCATTTTGTGGATCTCCATATTCTTGGGAACAAGAACTTCAACATGGTAGACTTGTTTTTCAAACATCTACAAGACATGGGGATGAATCATTTTGTTCTCAAAGTTCTGGAATTCTTTCTAGATCTCCTGTTGGACCTTGTGTTAGATCTCAACTTAAACAATCTAGACTTGGACTTCAACCTCAACAAGGATCTCTTGCTAGAGGAAAAAGTGGAAGATCTGGATCTATTAGAGCTAGAGTTCATCCTACAACTAGAAGATCTTTTGGAGTTGAACCTTCTGGATCTGGACATATTGATAATTCTGCCTCTTCTACATCTTCTTGTCTGCATCAATCTGCTGTTAGAAAGACAGCTTATTCTCATTTGTCTACTTCTAAGAGACAATCATCTTCTGGACATGCTGTTGAACTTCATAATATTCCTCCAAGTAGTGCTAGAAGTCAATCTGAAGGACCAATATTTTCAGCTTGGTGGCTTCAATTCAGAAATTCTAAACCTGCTTCTGATTATGCTCTGACACATATAGTTAATTTGCTTGAAGATTGGGGACCTGCTACAGAACATGGCGAACACAATATTAGAATACCTAGAACTCCTGCTAGAGTTACAGGCGGAGTCTTTTTGGTTGATAAGAATCCTCATAATACCACAGAATCAAGACTTGTTGTTGATTTTTCACAGTTTTCTAGAGGATCTACACATGTTTCTTGGCCTAAATTTGCTGTTCCAAATCTTCAATCTCTTACAAATTTGCTTTCATCTAATCTTTCTTGGCTGTCTCTTGATGTTTCTGCTGCCTTTTATCATATTCCTCTTCATCCTGCTGCAATGCCTCATTTGCTTGTTGGATCATCTGGACTTCCAAGATATGTTGCTAGACTTAGCTCTACATCTAGAAATATCAATTATCAGCATGGAACAATGCAGGATCTTCACGATTCTTGTAGTAGGAATCTGTATGTTTCTTTGCTTCTGCTGTATAAGACATTTGGAAGAAAACTTCATCTGTATTCTCACCCTATTATTCTGGGTTTTAGAAAGATTCCTATGGGAGTTGGACTTTCTCCTTTTTTGCTTGCTCAATTCACATCTGCTATTTGTTCTGTTGTTAGAAGGGCTTTTCCTCATTGTCTTGCATTTTCTTATATGGATGATGTTGTTCTTGGAGCTAAATCTGTTCAACATCTTGAAAGTCTGTTTACCTCTATTACTAATTTTCTGCTTTCTCTGGGAATTCATCTGAATCCAAACAAAACAAAGAGATGGGGATATTCTCTTAATTTCATGGGATATGTTATTGGATCTTGGGGAACACTTCCTCAAGAACATATCGTTTTGAAAATCAAGCAATGTTTCAGAAAACTGCCTGTGAATAGACCTATTGATTGGAAAGTTTGTCAAAGAATTGTGGGACTTCTTGGATTTGCTGCTCCTTTTACACAATGTGGATATCCTGCTCTTATGCCACTTTATGCTTGTATTCAATCTAAACAGGCTTTTACATTTTCTCCAACATACAAAGCTTTTCTGTGTAAACAGTATCTGAATCTTTATCCTGTGGCTAGACAAAGATCTGGTCTTTGTCAAGTTTTTGCTGATGCTACACCAACAGGATGGGGACTTGCTATTGGACATAGAGCTATGAGAGGAACATTTGTTGCTCCATTGCCTATTCATACAGCTGAATTGCTTGCTGCTTGTTTTGCTAGATCTAGAAGCGGAGCAAAACTTATTGGTACAGATAATAGTGTTGTCCTGAGTAGAAAGTACACATCTTTTCCATGGTTGTTGGGATGTGCTGCTAATTGGATTCTTAGAGGAACTTCTTTTGTTTATGTTCCTTCTGCTCTTAATCCTGCAGCTGATCCATCTGCTGGTAGATTGGGACTGTATAGACCACTTCTTCATTTGCCTTTTAGACCAACAACTGGAAGAACATCTCTTTATGCTGTTTCTCCTTCTGTTCCATCTCATTTGCCTGATAGAGTTCATTTTGCTTCTCCACTTCATGTTGCTTGGAGGCCACCATCTAAATCTCCAGGTTCTGGACCACCTATGCAACTTTTTCATTTGTGTTTGATCATTAGCTGTTCTTGTCCTACAGTTCAAGCTTCTAAACTTTGTCTTGGATGGCTTTGGGGAATGGATATTGATCCATACAAAGAATTTGGAGCTAGTGTTGAATTGCTGTCATTTCTTCCATCTGATTTTTTCCCTTCTATTCGTGATCTTCTTGATACAGCATCTGCTCTGTATAGAGAAGCTCTTGAATCTCCTGAACACTGTTCTCCACATCATACAGCACTTAGACAAGCTATTCTTTGTTGGGGAGAACTTATGAATCTTGCTACATGGGTTGGATCTAATTTGGAAGATCCAGCTTCTAGAGAATTGGTGGTTTCTTATGTTAATGTGAATATGGGACTGAAAATTAGACAACTGCTTTGGTTTCATATCTCTTGTCTTACATTTGGTAGAGAAACAGTTTTGGAATATTTGGTTTCTTTTGGCGTTTGGATTAGAACACCTCCAGCTTATAGACCTCCTAATGCTCCTATTTTGTCTACACTTCCTGAAACAACAGTCGTTAGAAGAAGAGGAAGATCTCCAAGAAGAAGAACACCAAGTCCTAGAAGAAGAAGATCTCAATCACCAAGAAGAAGAAGAAGTCAATCTAGAGAATCTCAATGTTGATTTTTGTTCGACATTAAAAATTGAAAATAAATACAAAGGTTCTTGAGGGTTGTGTTAAATTGAAAGCGAGAAATAATCATAAATATGATTCAGGTGACGGATCCATGGATGCTATGAAGCGAGGACTTTGTTGTGTTTTGCTTCTTTGTGGTGCTGTGTTTGTTTCTCCATCTCAAGAAATTCATGCCAGATTCAGAAGAATGGGAGGCTGGTCATCTAAACCTAGACAAGGCATGGGAACAAATCTTTCTGTTCCTAATCCTTTGGGATTCTTTCCTGATCA
TCAATTGGATCCAGCATTTGGAGCAAATAGTAACAATCCAGATTGGGACTTTAACCCAAACAAAGATCATTGGCCAGAAGCTAATCAAGTTGGAGCATCTAAAGGTGGAAAAAGTGGAATGGAAAACACTACATCTGGATTTCTTGGACCTTTGCTTGTTCTTCAAGCTGGATTTTTCCTGTTGACAAGAATACTTACAATTCCTCAATCACTGGATTCTTGGTGGACAAGTCTTAATTTTCTTGGAGGTGCTCCTACATGTCCTGGACAAAATTCTCAATCTCCAACTTCTAATCATTCTCCTACATCTTGTCCTCCAATTTGTCCTGGATATAGATGGATGTGTCTTAGAAGATTCATTATCTTTCTTTTCATACTGCTGCTGTGTCTGATTTTCCTTCTTGTTTTGTTGGATTATCAGGGAATGCTTCCTGTTTGTCCTTTGCTTCCTGGAACTTCTACAACAAGTACAGGACCTTGTAAAACATGTACAATTCCAGCACAGGGAACATCTATGTTTCCAAGTTGTTGTTGTACAAAACCTTCTGATGGAAATTGCACATGTATTCCTATTCCAAGTTCTTGGGCATTTGCTAGATTTCTTTGGGAATGGGCTTCTGTTAGATTCAGTTGGTTGTCTCTTTTGGTTCCATTTGTTCAGTGGTTTGTTGGATTGTCTCCTACAGTTTGGCTTTCTGTTATTTGGATGATGTGGTATTGGGGACCTTCTCTTTACAATATTTTGAGTCCTTTTCTCCCTTTGCTGCCAATTTTCTTTTGTCTTTGGGTTTACATTTGAttaaccgagtttctgcattattgtaattcgtatgctggcaccatcaaagaatcacttctaaaagatatcaatatcacacatacaaatattactaccctattgaatgagacagccaaggttatcaagttagtaaaatctctggtagataaagaagatactgatattgtgaataatttcattaccaaagaaattaaaaacagagacaaaatagttaatagtttgtctctatcaaacctggactttcgtttgtaaattggggctTtttgtacaataaatgggtgttgccaatgattcatcccctgaatatcaatggatgtctccccatagattatcagatactgttatattaggagactgtttgtattttaacaatataatgtcccaattagatttacaccaaaattgggctccatcagttagattgttaaattattttaagaattttaataaggaaacactactaaagatagaagagaatgattacattaattcatcctttttccaacaaaaggataaacgattttatcctataaacgacgatttttatcacatatctacaggaggatatggtatagtctttaagatagataactatgtagtaaaatttgtattcgaggccacaaaattatatagtcccatggaaactacggcggagttcacagtacccaaatttctatacaacaatctaaagggagatgaaaaaaaattaatcgtgtgtgcgtgggccatgggattaaactataaattaacatttttacatactctgtataaacgtgttcttcatatgttgctattattgatacaaactatggatggtcaggaactatcattgagatattcttctaaagtttttttaaaggcgtttaacgagagaaaggacagtatcaaattcgtgaaattactatcccacttttatccggcagttattaacagtaatattaatgttataaactattttaaccgcatgtttcactttttcgaacatgaaaagagaactaactacgaatacgaaagaggaaatattataatttttcccctagcactgtattcggcagataaagtagataccgagctagctatcaaattaggatttaaatctttggtacaatacataaagtttatctttttacagatggctctgttatacattaaaatttacgaactaccatgctgcgacaactttttacacgcagatcttaaacccgataatatcttactttttgattccaatgaaccaataataattcatctaaaggataaaaagtttgtttttaatgaacgtattaaatcggcattaaacgactttgacttttcccaag
8.1 低GC含有型MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh)のヌクレオチド配列に関する説明:
8.1.1 F11−L−隣接=塩基1〜1097(配列番号35)
8.1.2 SIi−HBV−PreS−Pmut−C=塩基1098〜4838(配列番号59)
8.1.3 転写ターミネーター配列=塩基4839〜4845
TTTTTGT
8.1.4 mH5プロモーター=塩基4846〜4942(配列番号28)
8.1.5 TPA=塩基4943〜5038(配列番号60)
8.1.6 S(sh)=塩基5039〜5920(配列番号61)
8.1.7 F11−R−隣接=塩基5921〜7239(配列番号36)
ChAdOx1配列の5’から免疫原カセットまでを配列番号39として記載する。ChAdOx1配列の3’から免疫原カセットまでを配列番号40として記載する。
ChAdOx2配列の5’から免疫原カセットまでを配列番号41として記載する。ChAdOx2配列の3’から免疫原カセットまでを配列番号42として記載する。
MVA配列の5’から免疫原カセットまでを配列番号44として記載する。MVA配列の3’から免疫原カセットまでを配列番号45として記載する。
MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQA
MQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPN
Claims (45)
- 多HBV免疫原ウイルスベクターワクチンであって、
免疫原発現カセットを含み、前記発現カセットによってコードされるタンパク質の発現が、プロモーターによって駆動されるよう配置されており、前記免疫原発現カセットが、
a)HBVコアと、
b)改変が実質的にポリメラーゼ機能を除去する野生型HBVポリメラーゼに対する変異である、改変HBVポリメラーゼ(Pmut)と、
c)HBV表面抗原(HbsAg)と、
d)少なくとも前記HBV表面抗原(HbsAg)を前記HBVコアおよび前記改変HBVポリメラーゼ(Pmut)と分離したタンパク質として発現させるよう配置された遺伝子間配列とをコードし、前記遺伝子間配列が、前記HBVコアおよび前記改変HBVポリメラーゼ(Pmut)をコードする配列の下流(3’)にあり、かつ前記HBV表面抗原(HbsAg)をコードする配列の上流(5’)にある、ウイルスベクター
を含む、多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。 - 前記遺伝子間配列が、切断ドメイン、IRES(配列内リボソーム進入部位)、スプライシングシグナルまたは第二のプロモーターを含む、請求項1に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記遺伝子間配列が切断ドメインを含み、
任意選択で、前記切断ドメインがリボソームスキッピング切断ドメインを含み、
さらに任意選択で、前記切断ドメインが、フューリン2A(F2A)ペプチド配列またはその機能的バリアントを含むか、これよりなるものである、
請求項1に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。 - 前記遺伝子間配列が、少なくとも前記表面抗原(HbsAg)の発現を促進する第二のプロモーターを含む、請求項1に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットがHBVプレ−コア(PreC)をさらにコードする、請求項1〜4のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットが、HBV PreS1および/またはその短縮型をさらにコードする、請求項1〜5のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットがHBV PreS2をさらにコードする、請求項1〜6のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットが、HBVプレ−コア(PreC)およびHBV PreS1ならびに短縮型のPreS1をコードする、請求項1〜7のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットがHBV e抗原を発現することが可能である、請求項1〜8のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記HBVコアおよび前記改変ポリメラーゼ(Pmut)が、融合タンパク質として発現するよう配置されている、請求項1〜9のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記HBVプレ−コア、前記HBVコアおよび前記改変ポリメラーゼ(Pmut)が、融合タンパク質として発現するよう配置されている、請求項5〜10に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットがHBV Xタンパク質をコードしない、請求項1〜11のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットが、
配列番号46(SIi−HBV−CPmutS)もしくはそのバリアント、
配列番号47(SIi−HBV−SCPmut)もしくはそのバリアント、
配列番号48(SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh))もしくはそのバリアント、
配列番号49(SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh))もしくはそのバリアント、
配列番号24(MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh))もしくはそのバリアントあるいは
配列番号27もしくは配列番号58(MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh))またはそのバリアント
の配列を含む核酸を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。 - 前記ウイルスベクターが、
配列番号3(SIi−HBV−CPmutS)またはそのバリアント、
配列番号11(SIi−HBV−SCPmut)またはそのバリアント、
配列番号13(SIi−HBV−CPmutPreS−S(sh))またはそのバリアント、
配列番号25(SIi−HBV−CPmutPreS−TPA−S(sh))またはそのバリアント、
配列番号23(MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−S(sh))またはそのバリアント、
配列番号26(MVA−SIi−HBV−PreS−Pmut−C−TPA−S(sh))またはそのバリアント
のアミノ酸配列をコードする、請求項1〜13のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。 - 前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクターまたは改変ワクシニア・アンカラ(MVA)ベクターを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記ウイルスベクターがE群サルアデノウイルスベクターを含み得る、請求項1〜15のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記プロモーターが前記免疫原発現カセット内にコードされている、例えば、前記プロモーターが、前記免疫原発現カセットの5’末端に、またはそれに隣接してコードされ得る、あるいは
前記プロモーターが、前記免疫原発現カセットの外側にあるウイルスベクター核酸の一部としてコードされ得る、
請求項1〜16のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。 - 前記プロモーターが、前記免疫原発現カセットの全コードタンパク質の発現を促進する、請求項1〜17のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットが第二のプロモーターを含み、前記プロモーターが、少なくとも前記HBVコアおよび前記改変ポリメラーゼ(Pmut)の発現を促進し、前記第二のプロモーターによって別個に促進されるよう配置された前記HBV表面抗原(HbsAg)の発現は促進しないよう配置された、主要なプロモーターである、請求項1〜17のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記プロモーターが、CMVプロモーターまたはポックスウイルスプロモーターを含む、請求項1〜19のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記HBVコアが、完全長野生型HBVコア配列を含むか、これよりなるものである、請求項1〜20のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記改変HBVポリメラーゼ(Pmut)が短縮型のHBVポリメラーゼではない(すなわち、野生型HBVポリメラーゼに対して完全長である)、請求項1〜21のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記改変HBVポリメラーゼ(Pmut)が、配列番号8の配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものである、請求項1〜22のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記HbsAgが、完全長野生型HbsAg配列またはそのバリアントを含むか、これよりなるものである、請求項1〜23のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットが短縮型のHBV PreS1をコードし、前記短縮PreS1が前記HBV表面抗原との融合タンパク質(S/HbsAg)として発現するよう配置されている、請求項1〜24のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記短縮PreS1と前記表面抗原(S/HbsAg)の間に加えられたリンカー配列をさらに含む、請求項25に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 融合した表面抗原を有する前記短縮PreS1が、前記遺伝子間配列の下流(3’)にコードされている、請求項25または26に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記発現カセットが、NΔPreS1とPreS2の融合配列をコードし、請求項1〜27のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- コードされる前記NΔPreS1とPreS2の融合配列が、前記遺伝子間配列の上流(5’)にコードされている、請求項28に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- コードされる前記NΔPreS1とPreS2の融合配列が、前記改変ポリメラーゼ(Pmut)とさらに融合している、請求項29に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記PreS2と前記改変ポリメラーゼ(Pmut)の間にリンカー配列が加わった、請求項30に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記免疫原発現カセットがペプチドアジュバントをさらにコードする、請求項1〜31のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 前記ペプチドアジュバントが、TPA(組織プラスミノーゲン活性化因子)、ヒトインバリアント鎖(Ii)もしくは非ヒトインバリアント鎖(Ii)またはそのフラグメントを含む、請求項32に記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- 融合タンパク質内にもたらされるタンパク質/抗原配列のうち1つもしくは複数のものまたは全部の間にリンカー残基がコードされている、請求項1〜33のいずれかに記載の多HBV免疫原ウイルスベクターワクチン。
- HBV免疫原発現カセットを含むか、これよりなる核酸であって、
前記免疫原発現カセットが、
a)HBVコアと、
b)改変が実質的にポリメラーゼ機能を除去する野生型HBVポリメラーゼに対する変異である、改変HBVポリメラーゼ(Pmut)と、
c)HBV表面抗原(HbsAg)と、
d)少なくとも前記HBV表面抗原(HbsAg)を前記HBVコアおよび前記改変HBVポリメラーゼ(Pmut)と分離したタンパク質として発現させるよう配置された遺伝子間配列と
をコードし、
前記遺伝子間配列が、前記HBVコアおよび前記改変HBVポリメラーゼ(Pmut)をコードする配列の下流(3’)にあり、かつ前記HBV表面抗原(HbsAg)をコードする配列の上流(5’)にある、
核酸。 - 前記免疫原発現カセットがプロモーターをさらにコードする、請求項35に記載の核酸。
- 前記免疫原発現カセットが、分離しているか、非ウイルスベクター内に提供されるものである、請求項35または36に記載の核酸。
- 請求項1〜34のいずれかに記載のウイルスベクターまたは請求項35〜37のいずれかに記載の核酸を含み、任意選択で、薬学的に許容される組成物である、組成物。
- 別の治療有効成分もしくは予防有効成分および/またはアジュバントをさらに含む、請求項38のいずれかに記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、かつ/またはワクチン組成物である、請求項38または39に記載の組成物。
- 対象のHBV感染の予防または治療に使用するものであり、任意選択で、前記使用がワクチンとしての使用である、請求項38〜40のいずれかに記載の組成物、請求項1〜34のいずれかに記載のウイルスベクターまたは請求項35〜37のいずれかに記載の核酸。
- 請求項38〜40のいずれかに記載の組成物、請求項1〜34のいずれかに記載のウイルスベクターまたは請求項35〜37のいずれかに記載の核酸の対象への投与を含む、HBV感染の治療方法または予防方法。
- 請求項42に記載の方法の請求項41に記載の使用のための組成物であって、前記使用または前記投与が、別の治療有効成分または予防有効成分の使用または投与と組み合わさったものである、組成物。
- 請求項38〜40のいずれかに記載の組成物、請求項1〜34のいずれかに記載のウイルスベクターまたは請求項35〜37のいずれかに記載の核酸を含む、プライムワクチン接種と、
請求項38〜40のいずれかに記載の組成物、請求項1〜34のいずれかに記載のウイルスベクターまたは請求項35〜37のいずれかに記載の核酸を含む、ブーストワクチン接種と
を含む、プライムブーストワクチン接種キット。 - 前記プライムワクチン接種と前記ブーストワクチン接種が異なるウイルスベクターを含む、請求項44に記載のプライムおよびブーストワクチン接種キット。
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