JP2020515372A - ３次元ロボットバイオプリンタ - Google Patents

Abstract

被検者の身体内で生物学的組織を製造するための３次元プリンタとして手術ロボットを用いる低侵襲システム。術前計画を用いて、ロボットの運動およびロボットによるバイオインク押出しの双方を指示および制御する。ロボットの運動は、インク押出しと協調して、所望の厚みおよび寸法を有する層を形成し、異なるタイプのインクの使用は、複合要素が載置されることを可能にする。そのようなシステムは、通常、ピストン駆動カニューレの形態の、小径バイオインク吐出機構を有し、限られた空間で関節等の領域へのアクセスを可能にする。ロボット制御は、角運動が、被検者への挿入点における枢動点の周りで行われるようにプログラムされる。バイオインクは、１つのカニューレからの連続分注を可能にするように、カニューレ内の所定の層に格納することができる。

Description

本発明は、特に低侵襲ロボット手術システムを用いてインビボで行われる、バイオプリンティングの分野に関する。

３次元バイオプリンティングを用いた組織工学は、有望な研究分野であり、臓器の不足と、移植の需要との間のギャップの架け橋となることが期待される。３次元バイオプリンティングは、組織、または潜在的には臓器さえもが人工的に作成され、その後に被検者に移植され、患者の治療待機時間を劇的に低減することを可能にする。更に、組織は少量の被検者の組織（自己組織）から人工的に作成することができるので、この可能性の使用により、移植片の拒絶および抗拒絶剤の必要性を回避することができる。

インビトロでの臓器の３次元プリンティングの報告は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ， ２０１０ Ｊｕｌ；５（４）：３３５−４１． ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１５４８−０１０−０４７６−ｘ． Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｍａｙ１５において公開されたＲｅｎｇｉｅｒＦ．他による「３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｄａｔａ： ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」と題する論文に見ることができる。

Ｂｏｌａｎｄ他に対する「Ｉｎｋ−Ｊｅｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｏｆ Ｖｉａｂｌｅ Ｃｅｌｌｓ」についての米国特許第７，０５１，６５４号は、人間に近い環境において「細胞を含む細胞組成を基板上にインクジェットをプリントすること」によって「生細胞のアレイを形成する方法」について記載しており、「前記細胞の少なくとも約２５％は、２４時間のインキュベーション後に前記基板上で生存したままである」。しかしながら、この従来技術は、基板上への生細胞のバイオプリンティングのみを記載しており、被検者の身体内へ直接プリントすることについては記載していない。

Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｐａｒｔ Ａ， Ｖｏｌｕｍｅ １８， Ｎｕｍｂｅｒｓ １１ ａｎｄ １２， ２０１２において公開されたＸｉａｏｆｅｎｇ Ｃｕｉ他による「Ｄｉｒｅｃｔ Ｈｕｍａｎ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｒｅｐａｉｒ Ｕｓｉｎｇ Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｂｉｏｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」と題する論文は、「この３Ｄサーマルインクジェットベースのバイオプリンティング／光重合方法は、軟骨成長のために十分な機械的安定性を有する材料を、コンピュータ制御により層ごとに構築する第１の例を提供する」と述べている。この参考文献は、各プリントヘッドにおいて５０個のノズルを用いて、変更されたＨＰ Ｄｅｓｋｊｅｔ ５００プリンタによりバイオペーパ上にインビトロでプリントを行い、次に、プリントの２４時間後に細胞の生存をチェックすることについて記載している。

生細胞を設計する方法に加えて、自己組織および非自己組織ならびに臓器をインビトロで人工的に作成し、その後、これらを被検者の身体内に移植するための方法およびシステムが記載されている。しかしながら、そのような方法は、プリントされた組織の最終寸法と同程度（ｓａｍｅ ｏｒｄｅｒ）の開口を必要とし、それによって、周囲の健常な組織に対する外傷を大幅に増大させる。

例えば、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｕｎｇｋｙｕｎｋｗａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｓｕｗｏｎ， Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａによって公開されたＮｈａｙｏｕｎｇ Ｈｏｎｇ他による「３Ｄ ｂｉｏｐｒｉｎｔｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」と題する論文は、「骨形成用培地において１週間培養され、免疫不全のマウスの皮下に移植された」骨組織構造について記載している。更に、この論文は、「より大きくかつより多様な組織または臓器に編成されることになるプリント組織の細胞生存および血管新生等の、解決されるべきいくつかの問題が依然として存在する．．．組織の血管新生は、ヒューマンスケール組織を製造するための大きな制限要因であり、これにより、インビボプリンティングは、臨床的関連を有する栄養素拡散が可能な小さなサイズ（約数ｍｍ）に制限される」と述べている。この論文は更に、「生体材料における生体細胞の封入の重大な不利点のうちの１つは、細胞−生体材料の懸濁液が、材料容器内にかなりの期間にわたって格納される必要があり、これにより細胞生存性が損なわれ、生物活性が制限されることである。このため、細胞−生体材料の懸濁液を装填および吐出する、より自動化された方式が必要とされている．．．」と述べている。

そのような血管新生の問題を回避する軟骨修復のために概して開発された、被検者の身体内に直接バイオプリントするための現在利用可能な方法およびシステムは、大きなサイズの要素を有するプリントヘッドを必要とし、プリントヘッドと同程度の切開部を必要とする。いくつかの従来技術のシステムは、内視鏡カメラ等の、侵襲的に挿入されるセンシングデバイスも必要とする。「３Ｄ（ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ） ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ−ｂａｓｅｄ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｒｅｐａｉｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ」についての中国特許出願第１０４６８８３８８Ａ号は、図１および図２において、ノズルレバーから実際に突き出し、デバイスの挿入可能部分のサイズを更に増大させるターボチャージャ２２に加えて、共にノズルレバーの直径を増大させる、ノズルレバー２上に配置された３Ｄスキャナ５およびカメラ６を示す。このシステムの更なる不利点は、ノズルレバーが、完全に解剖学的膝窩内に配設された、径方向の機械的回転機構４によって回転されることである。これは、被検者の組織に対する外傷を大幅に増大させ、ノズルによってプリントすることができるボリュームを低減させ、場合によっては、所望のボリュームに達するために複数の挿入を必要とすると思われる。

中国特許出願第２０４０９２２７１号は、被検者内でのバイオプリンティングのためのパイプを開示している。この参考文献は、図２において、プリントパイプ２０と、検出パイプ３０と、照明デバイス４０とを備える第１のパイプ本体１０を示し、これらは全て第１のパイプ本体１０の直径を増大させる。この参考文献の図１は、パイプの遠位端においてサイズを増大させる、この遠位端における画像データ出力ポート３０２を示す。デバイスは、デバイスを身体内に適切に位置決めするためのガイドワイヤを更に必要とする。デバイスは可撓性パイプであるため、パイプの移動は複雑であり、リアルタイム位置解析のための撮像要素を必要とする。そのような複雑な動きも、組織に対する外傷を増大させる場合がある。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１７ Ｍａｙ１７において公開されたＤｉ Ｂｅｌｌａ Ｃ．他による「Ｉｎ ｓｉｔｕ ｈａｎｄｈｅｌｄ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｂｉｏｐｒｉｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」と題する論文において、「単一セッションの手術において、軟骨の欠損内に直接インビボで、生体スカフォールドおよび培養細胞の同時の同軸押出しを可能にするハンドヘルド３Ｄプリンティングデバイス（ｂｉｏｐｅｎ）」が記載されている。しかしながら、ｂｉｏｐｅｎはハンドヘルドであり、その位置決めの精度は、外科医の器用さに依存する。この不利点は、３次元生物体を構築するのに必要とされる軌道が複雑である場合に、特に顕著となる。更に、手順中のｂｉｏｐｅｎの軌道は、外科医の裁量に依拠し、外科医は、非効率的な経路、または不良な結果となる経路を選ぶ場合がある。

最新のｂｉｏｐｅｎの別の最重要な不利点は、そのようなデバイスが、多くの場合、被検者における大きな開口を必要とし、更には例えば膝関節の切開を必要とするほど大きくなることである。これは、２つ以上のタイプの組織がプリントされる場合、ｂｉｏｐｅｎが異なるバイオインクタイプをホストする少なくとも２つのカートリッジ、チャンバまたは区画を必要とし、これらのカートリッジがｂｉｏｐｅｎの挿入可能な部分内に配置されるとき、これによりデバイスの直径が増大することに起因する。例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．８ ｏｎ Ｍａｒｃｈ ２２， ２０１６において公開されたＣａｔｈａｌ Ｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ他による「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｐｅｎ： ａ ｈａｎｄｈｅｌｄ ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｔ ａ ｃｈｏｎｄｒａｌ ｗｏｕｎｄ ｓｉｔｅ」と題する論文は、「ｂｉｏｐｅｎは、２つのインクチャンバ（「左」および「右」をラベル付けされる）を収容する３Ｄプリントされた筐体、３Ｄプリントされた（チタン）押出機ノズルおよびＵＶ光源から構成される。ユーザ（すなわち、外科医）は、空気圧押出しシステムにより個々に各インクチャンバを通じて押出しを制御することができる。フットペダルを用いて、外科医は、「左」もしくは「右」のチャンバまたは双方のチャンバから同時に押し出すことができる」と述べている。この参考文献において、ｂｉｏｐｅｎの位置決めが外科医の器用さに依拠するのみでなく、押出しも手動で制御され、このため、外科医の柄の器用さに依拠し得る。更に、例えば軟骨構造の場合におけるように、異なる組織が異なる層にプリントされるとき、ハンドヘルドデバイスは、手動で施される層の精度の欠如に起因して、必要とされる薄い層の積層を提供することができない。

したがって、従来技術に示されるシステムおよびデバイスの不利点のうちの少なくともいくつかを克服する、小径の挿入可能なデバイスを用いて低侵襲手術を正確に行うことが可能なシステムおよび方法が必要とされている。

本節および明細書の他の節において述べられる公開文献の各々の開示は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本願発明の一実施例は、例えば、３次元ロボットバイオプリンタに関する。

本開示は、例えば軟骨修復のために、被検者の身体内においてインビボで生物学的組織を製造するための３次元プリンタとして手術ロボットを用いる新規の低侵襲システムおよび方法について記載する。これらのシステムは、手術中のロボットの運動およびインク押出しの双方を正確に指示および制御するための包括的な術前計画を使用する。２つのロボット機能は、互いに協調して行われる。そのようなシステムは、通常、カニューレの形態をとる小径バイオインク吐出機構を有し、ロボット制御は、組織に対する外傷を最小限にし、プリント可能なボリュームを増大させるために、このカニューレに適用される角運動が、被検者への挿入点における回転点の周りで行われるようにプログラムされ、これにより更なる切開部の必要性が低減される。

バイオインク吐出機構は、通常、被検者を穿刺するように構成されたカニューレと、１つまたは複数のバイオインクを所定の量でホストするように適合されたバイオインクストレージボリュームと、１つまたは複数のバイオインクを遠位方向に移動させるように構成された、ロボット制御されたピストン等のバイオインク押出し機構と、被検者内にバイオインクを吐出して、生体材料の少なくとも１つの層を形成するように適合された、カニューレの遠位端のノズルとを備える。身体外のインキュベータにおいて組織を培養するのと対照的に、身体内にプリント組織を製造することにより、プリント組織細胞を培養するための最良の環境および最良のインキュベータがもたらされる。

デバイスの挿入可能な部分のサイズを増大させる、複数のバイオインクチャンバを必要とするいくつかの従来技術のシステムと異なり、ここに開示されるシステムは、任意選択で、押出し前に１つまたは複数のタイプのバイオインクを収容するための単一の小径のボリュームのみを有することができる。そのようなボリュームは、例えば針またはカテーテルとすることができるカニューレ内の円筒形ボリュームとすることができる。単一の小径のボリュームは、連続押出しのためにストレージボリュームの長さに沿って複数の層に配置された２つ以上の異なるバイオインクタイプをホストすることが可能であり得るため、デバイスの挿入可能な部分の直径は、十分な量および幅のインク押出しを提供するのに適切な大きさであるべきノズルのサイズによってのみ制限され得る。代替的に、カラープリンタヘッドにおいて用いられるいくつかの配置構成と同様に、各々が異なるセルタイプを有するいくつかの供給管を単一のプリントヘッドに接続してもよい。

更に、デバイスの位置決めおよびバイオインク押出しが共に手動で制御されるいくつかの従来技術のシステムと異なり、ここに開示されるシステムでは、好都合にはこれらの双方をロボット制御することができ、精度が増大する。３次元組織要素の所定の（ｉ）形状と、（ｉｉ）組成と、（ｉｉｉ）位置と、（ｉｖ）サイズのうちの少なくとも１つを含む手術計画を術前に決定することができる。術前計画は包括的であるため、いずれのバイオインクがいずれの順序および量で必要とされるかが事前にわかる。したがって、手術計画に従って、有利にはゲル形態で提供される異なる複数の生体材料を、カニューレのストレージボリューム内の事前に計算された層に、正しい順序および量で術前に準備することができ、これにより、単一の押出しデバイスボリュームのみが必要とされ、これにより挿入されるデバイスの直径が減少する。この手法は、ターゲット３Ｄプリンティングエリアを取り囲む健常な組織に対する外傷を大幅に低減させる。

手術計画はコントローラに入力することができ、コントローラは、必要とされる３Ｄプリント可能ボリュームを解析し、手順中のバイオインク吐出機構の対応する必要とされる運動を複数の自由度で決定する。ロボットの運動は、バイオインク吐出機構のカニューレが所定の軌道を辿るようにコントローラによって指示されるべきである。また、コントローラは、手術計画の解析を用いて、ノズルからの吐出に必要とされるインクのタイプ、ならびにこれらのバイオインクの吐出の順序、量および速度を決定することができる。

手術部位においてバイオ押出し機構の位置および向きを操作し、術前手術計画に従ってバイオインクの吐出を協調的に制御して３次元組織要素を形成するように手術ロボットに指示することに加えて、コントローラは、術前手術計画に従って、手順の前に１つまたは複数のバイオインクでカニューレを充填するための要件を提供するように更に構成することができる。要件は、必要とされるバイオインクの量およびタイプと、単一の円筒形ボリュームのみが提供される場合、円筒形ボリュームインク送達システムにおける必要とされるバイオインク層の順序およびボリュームとを含むべきである。コントローラは、コンピュータまたはマイクロプロセッサ等のハードウェア構成要素によって命令および処理ステップを実行する。コントローラは、情報を記憶するためのメモリ構成要素を更に含むことができる。

いくつかの従来技術のシステムは、外科医がプリンティング手順の位置および進行を見ることを可能にするために、侵襲的に挿入された撮像デバイスを必要とし、これにより、デバイスの挿入可能な部分の直径に不利に寄与する。そのようなシステムと対照的に、術中３Ｄ製造中に、ロボットの座標系およびバイオインクがその中にプリントされている被検者の領域の座標系に対し、術前計画の空間座標をマッチングするために、レジストレーションプロセスを用いることができる。これにより、バイオインク吐出機構自体における、被検者に挿入されるように構成された内視鏡カメラまたは任意の他の撮像デバイスが不要になる。レジストレーションプロセスは、術中画像に対し術前画像をマッチングすることによって行われてもよく、または代替的に、ナビゲーション追跡システムを用いて基準特徴およびロボットのリアルタイム追跡を行うことによって行われてもよい。そのようなレジストレーション手順の使用によって、ロボットバイオプリンティングシステムは、いかなる撮像要素、センシング要素、または照明要素も必要とすることなく動作することができる。それによって、デバイスの挿入可能な部分の直径は、カニューレが、単に、バイオインクのストレージがカニューレの近位に位置決めされたフローカニューレであろうと、またはバイオインクストレージボリュームも含む複合カニューレであろうと、バイオインクの適切なフローを提供するのに必要なカニューレ直径およびノズル開口サイズに制限することができる。

ここに開示されるシステムの更なる特徴は、マルチアングルの自由度でのノズルの運動が、有利には、被検者へのデバイスの挿入点に位置する単一の枢動点または支点の周りで行われ得るというものである。支点および枢動点という用語は、本開示全体にわたって等価に用いることができる。この挿入点の周りの任意の関連する角度位置決めに加えて、カニューレは、この挿入点を通じて長手方向に移動させることもできる。これにより、被検者の組織に対する外傷を低減しながら、プリント可能なボリュームが増大する。バイオインク吐出機構は複数のバイオインクタイプを含むことができるため、マルチＤＯＦバイオインク吐出機構は、同じ水平面における複数の材料、および／または異なる水平面における異なる材料を押し出すことができる。例えば、周囲の線維輪および中心の髄核からなる椎間板のプリントは、２つの異なる材料が正しい場所に堆積され、椎間板の輪および核を生成するように、ノズルを装備したロボット位置に従ってプリントされるバイオインクのタイプを交互にすることによって可能になり得る。

上記で説明したシステムおよび方法において、３次元バイオプリンティングという用語は、インビボ要素を生成することになる層を載置するためのプロセスを説明するために用いられてきた。このプロセスは、ヘッドにおけるバイオインクの加熱、または高強度の音場の印加を行い、そのいずれも微小な気泡を生成し、相当するバイオインク量を強制的に出すことによってバイオインクの小滴が吐出される、真のインクジェット型の機構と、バイオインク滴を微小なノズルから強制的に出す、ピストンを有するかまたは空気圧が印加されるシリンジを利用した、押出しタイプのプリントヘッドとの双方を含む、複数の異なる形態をとることができる。他のタイプのマイクロプリントも利用可能である。本開示全体を通じて、特許請求されるように、３次元プリンティング、インクジェットプリンティング、インクジェット押出しまたは吐出、および類似の用語は、用いられる３次元プリントヘッドの特定のタイプと無関係に、連続した層を載置することによる要素の３次元生成の任意のそのような方法を含むことが意図されることを理解されたい。

このため、本開示に記載されるデバイスの例示的な実装形態によれば、少なくとも３次元術前画像セットに基づく術前手術計画に従って、被検者内に３次元組織要素を形成するためのシステムであって、
（ｉ）カニューレの横寸法と同程度の横寸法を有する面開口を通じて被検者に挿入するように構成されるカニューレであって、カニューレは、手術ロボットに取り付けられるように構成され、その遠位端において、１つまたは複数のバイオインクを吐出して被検者内に生体材料の少なくとも１つの層を形成するように適合されたノズルを備える、カニューレと、
（ｉｉ）カニューレから遠位方向に１つまたは複数のバイオインクを吐出するように構成された少なくとも１つのバイオインク押出し機構と、
（ｉｉｉ）コントローラと、
を備え、コントローラは、
（ｉ）術前手術計画に従って、被検者内でカニューレの長手方向の位置および向きを調整するように手術ロボットに指示し、
（ｉｉ）被検者内でのカニューレの長手方向の位置および向きに従ってバイオインクが吐出されるように押出し機構を制御する、
ように適合され、
システムは、被検者内で、カニューレの横寸法よりも大きい寸法を有する３次元組織要素の形成を可能にし、
手術ロボットは、カニューレの向きのための枢動点として面開口を用いて、被検者内でのカニューレの向きの調整を行うように構成される、システムが提供される。

そのようなシステムにおいて、コントローラは、３次元術前画像セットに対する手術ロボットの座標系のレジストレーションを得るように更に適合することができる。これらのシステムのうちのいずれの場合にも、術前手術計画は、少なくとも、３次元組織要素の（ｉ）幾何学的形態と、（ｉｉ）組成と、（ｉｉｉ）位置と、（ｉｖ）寸法とを含むことができる。

そのようなシステムの更なる実装形態によれば、術前手術計画は、少なくとも部分的に、（ｉ）３次元術前画像セットの画像処理と、（ｉｉ）外科医からの入力と、のうちの少なくとも１つを用いてコントローラによって決定することができる。そのようなシステムにおいて、術前手術計画の決定は、医用データベースからのデータの解析を更に利用することができる。

更に他の実装形態は、１つまたは複数のバイオインクが、（ｉ）カニューレ内、または（ｉｉ）カニューレに流体接続された１つまたは複数のバイオインクストレージボリューム内、のいずれかに収容される、上記で説明したシステムを含むことができる。そのようなシステムのオプション（ｉ）によれば、カニューレは、カニューレの長さに沿って配列された層内に少なくとも２つのバイオインクを収容するように構成することができ、層は、所定の量、組成および順序を有する。その場合、層の所定の量、組成および順序は、術前手術計画に従ってコントローラによって決定することができる。

そのようなシステムのまた更なる実装形態によれば、３次元組織要素の全体は、カニューレを被検者から取り除くことを必要とすることなく形成することができる。そのような３次元組織要素は、（ａ）第１の深さにおけるカニューレの向きの調整を、カニューレの長手方向の漸進的移動と併せて行い、生体材料の第１の層を形成することと、（ｂ）その後、カニューレを被検者内の第２の深さまで移動させ、第２の深さにおけるカニューレの向きの調整を、カニューレの長手方向の漸進的移動と併せて行い、生体材料の第２の層を形成し、３次元組織要素が形成されるまで（ｂ）を繰り返すことと、によって形成することができる。

上記で説明したシステムのうちの任意のものにおいて、面開口は、被検者の膝関節へのアクセスを提供するために利用することができる。更に、バイオインク押出し機構は、ピストン、外部加圧デバイス、ガス圧デバイス、またはバイオインクジェットプリントヘッドのうちのいずれかとすることができる。更に、カニューレの直径は、３ｍｍ未満、または更には３ｍｍ未満とすることができる。

上記で説明したシステムのまた更なる実装形態によれば、生体材料の層のうちの少なくとも１つは、軟骨、骨培養基、筋肉、血管または靭帯材料を含むことができる。
そのようなシステムのまた他の実装形態は、手術ロボットに関連付けられた少なくとも１つの３次元追跡ターゲットを更に含むことができ、コントローラは、少なくとも１つの３次元追跡ターゲットを用いて、３次元術前画像セットに対する手術ロボットの座標系のレジストレーションを行うように適合される。そのような場合、システムは、被検者の少なくとも１つの解剖学的要素上に配設された基準マーカ、または透視下で撮像された解剖学的要素を更に含むべきであり、コントローラは、少なくとも１つの３次元追跡ターゲットを用いて、基準マーカまたは透視下で撮像された解剖学的要素に対する手術ロボットの座標系のレジストレーションを行うように更に適合される。そのような場合、コントローラは、解剖学的基準マーカまたは透視下で撮像された解剖学的要素のいずれかに関係する手術ロボットの座標系を含む疑似３次元画像を作成し、疑似３次元画像の選択されたウィンドウを、３次元術前画像セットの同様に選ばれたウィンドウと相関付け、手術ロボットの位置が、術前手術計画とレジストレーションされ得るようにするように更に適合することができる。

上記で説明したシステムのうちの任意のものは、カニューレのノズルを所望の方向にステアリングするためのステアリング機構を更に備えることができる。更に、カニューレは、少なくとも１つの制御されたリンクまたはジョイントを含み、ノズルのアクセス可能性を増大させるようにすることができる。

本開示の更なる実装形態によれば、手術ロボットのための手術計画を決定する方法が更に提供される。
手術ロボットのための手術計画を決定する方法であって、手術ロボットは、手術ロボットによって面開口を通じて被検者に挿入されるカニューレを利用し、カニューレは、その遠位端において、１つまたは複数のバイオインクを吐出して被検者内に生体材料の少なくとも１つの層を形成するように適合された少なくとも１つのノズルを備え、この方法は、
（ｉ）被検者の３次元術前画像セットを得るステップと、
（ｉｉ）少なくとも３次元術前画像セットに基づいて、少なくとも、手術ロボットによって形成される３次元組織要素の（ａ）形状と、（ｂ）組成と、（ｃ）位置と、（ｄ）寸法とを含む術前手術計画を決定するステップと、
（ｉｉｉ）術前手術計画に従って少なくとも１つのノズルのための計画軌道を計算するステップと、
（ｉｖ）術前手術計画に従って被検者内に生体材料の少なくとも１つの層を形成するために、少なくとも１つのノズルが計画軌道をトラバースするときの、１つまたは複数のバイオインクの吐出計画を生成するステップと、
（ｖ）手術ロボットを操作し、１つまたは複数のバイオインクの吐出を制御するように適合されたコントローラに、計画軌道を入力するステップであって、ノズルが吐出計画と協調して計画軌道をトラバースすることができるようにし、手術ロボットによって３次元組織要素が被検者内に自律的に形成されることを可能にするステップと、
を含む、方法。

そのような方法は、計画軌道に従って手術ロボットの計画された運動を決定するステップを更に含むことができる。更に、手術ロボットのこの計画された運動は、ノズルが軌道をトラバースするために必要なカニューレの任意の角運動が、被検者の面開口を枢動点として用いて行われるようになっていることができる。

更に、上述した方法のうちの任意のものにおいて、１つまたは複数のバイオインクの粘性は、少なくとも２つのバイオインクが、少なくとも２つのバイオインクを混合することなく、カニューレ内の長手方向に配置された層内に配設され得るようになっていることができる。

上記で説明した方法の更なる実装形態によれば、術前手術計画を決定するステップは、複数の被験者の３次元画像セットを含む医用データベースにアクセスするステップを含むことができる。そのような場合、術前手術計画を決定するステップは、医用データベースからのデータを解析して、良好な結果の最も高い統計的尤度を有する手術計画を決定することによって行うことができる。更に、これらの方法のうちの任意のものにおいて、計画軌道および吐出計画のうちの少なくとも１つは、人工知能を用いて計算することができる。

更に、計画軌道は、（ａ）カニューレによって損傷を受ける可能性が高い禁止領域の回避、（ｂ）３次元組織要素を形成するための最も短い軌道、および（ｃ）被検者の健常な組織に対し引き起こす外傷が最小となる軌道、のうちの少なくとも１つを考慮に入れることによって計算することができる。

本開示のまた他の態様によれば、被検者内に３次元組織要素を形成するように手術ロボットシステムを構成する方法であって、手術ロボットシステムは、面開口を通じて挿入されるカニューレを利用し、カニューレは、ノズルを通じて被検者内に少なくとも２つのバイオインクを吐出するように構成され、この方法は、
（ｉ）被検者の３次元術前画像セットを得るステップと、
（ｉｉ）３次元術前画像セットから、少なくとも、３次元組織要素の（ａ）形状と、（ｂ）組成と、（ｃ）位置と、（ｄ）寸法とを含む手術計画を決定するステップと、
（ｉｉｉ）手術計画に従ってノズルのための計画軌道を決定するステップと、
（ｉｖ）手術計画に従って、ノズルが計画軌道をトラバースするときの、少なくとも２つのバイオインクの吐出計画を提供するステップと、
を含み、
少なくとも２つのバイオインクは、吐出前に層状にされ、各バイオインク層の量、位置および組成は、計画軌道および吐出計画に従って選択され、３次元組織要素が手術ロボットによって自律的に形成され得るようにする、方法が更に提供される。

そのような方法において、少なくとも２つのバイオインクの層は、カニューレの長さに沿って長手方向に収容することができ、これらの層は、所定の量、組成および順序を有することができる。代替的に、そのような方法において、少なくとも２つのバイオインクの層は、カニューレに流体接続されたストレージボリューム内に長手方向に収容することができる。また、後者の場合、層は、ストレージボリュームの長さに沿って長手方向に配列され、所定の量、組成および順序を有することができる。

最後に、被検者における３次元組織要素の生成のための手動指示手順を行う方法であって、
（ｉ）カニューレを設けるステップであって、カニューレは、その遠位端において、１つまたは複数のバイオインクを吐出して被検者内に生体材料の少なくとも１つの層を形成するように適合された少なくとも１つのノズルを備える、ステップと、
（ｉｉ）面開口を通じて被検者内にカニューレを挿入するステップと、
（ｉｉｉ）ノズルが、被検者内で生体材料の少なくとも１つの層を生成するのに適切な軌道を辿るようにカニューレを操作し、ノズルの運動と協調して１つまたは複数のバイオインクを吐出するステップと、
を含み、
操作するステップは、少なくとも、ノズルが生体材料の少なくとも１つの層を生成するのに適切な軌道を辿っていることを検証するために、外部に配設された撮像システムを用いて行われる、方法が更に提供される。

本発明は、図面と併せて、以下の詳細な説明からより完全に理解および認識される。

被検者内の３次元バイオプリンティングのための例示的な概略的ロボット手術システムを示す。 図２Ａは、図１の手術システムの例示的な代替的バイオインク吐出機構を示す。図２Ｂは、図１の手術システムの例示的な代替的バイオインク吐出機構を示す。 図３Ａは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて横方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。図３Ｂは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて横方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。図３Ｃは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて横方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。図３Ｄは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて横方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。 図４Ａは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて垂直方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。図４Ｂは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて垂直方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。図４Ｃは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて垂直方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。図４Ｄは、バイオインクの層を形成するように、被検者の挿入点を支点として用いて垂直方向に挿入された、図１によるロボット制御されたカニューレの例示的な運動パターンを示す概略図である。 被検者の膝内に３次元軟骨要素を形成するために用いられている、ここに開示されるロボット手術システムの例示的な用途を示す。 図６Ａは、ここに開示されるロボット手術システムの例示的なコントローラ構成、およびそこからの入力および出力の概観を概略的に示し、単純な構成を示す。図６Ｂは、ここに開示されるロボット手術システムの例示的なコントローラ構成、およびそこからの入力および出力の概観を概略的に示し、より複雑な構成を示す。 コントローラを用いてロボット３Ｄバイオプリンティング手順を計画する例示的な方法を示す。 コントローラを用いてロボット３Ｄバイオプリンティング手順を実行する例示的な方法を示す。

最初に、被検者内のロボット３Ｄバイオプリンティングのための例示的な概略的手術システムを示す図１を参照する。システムは、３Ｄインビボバイオプリンティングのために構成された手術ロボット１と、手術ロボットの姿勢を方向付けること、およびまた、例えば被検者内の３次元組織要素１０を形成するために、ロボットの姿勢に従ってバイオインクの吐出を制御することの双方を行うように構成されたコントローラ２１とを備える。ロボットシステムは、術前手術計画に従って自律的に動作することができる。手術ロボットは基部２０に取り付けられ、そのエンドエフェクタにおいて、ロボット制御されたバイオインク吐出のためのアセンブリを把持するように適合される。

バイオインク吐出アセンブリは、被検者への低侵襲挿入のために適合された小径カニューレ１２を備える。図１において、カニューレは、被検者の皮膚２２における切開部１１を通じて挿入されて示される。カニューレには、カニューレを通して、カニューレの遠位端におけるノズル２から外に、被検者の組織内へバイオインクの１つまたは複数の層を吐出するためのピストン１５を装備することができる。カニューレのノズル２は、単にカニューレの遠位端における開口として示されているが、他の実装形態によれば、カニューレのノズル２はヒンジ連結されたノズルの形態で提供されてもよく、ヒンジ連結されたノズルは、或る範囲の角度にわたって方向付けされ、カニューレを動かす必要なく、複数の方向におけるインク吐出をもたらすことができる。図１に示される実装形態ではピストン吐出が示されているが、カニューレの外部に配置された加圧デバイス、ガス圧を発散するデバイス、可撓性壁のバイオインクストレージボリュームの機械的搾り出し、熱または音響駆動式インクジェットヘッド、または正確で制御された方式で必要なバイオインク量を押し出すことが可能な任意の他の機構等の、代替的なロボット制御バイオインク吐出機構が利用されてもよいことを理解されたい。

図１において、バイオインクを患者の組織内に吐出するための微細針セクションと、組織内に注入されるバイオインクを保持するためのより大きな直径のバレルとを有するカニューレが示される。しかしながら、バイオインク注射器シリンダが、その全体が患者の組織内に挿入され得るのに十分狭い、代替的実装形態が用いられてもよい。バイオインク押出し機構は、カニューレの遠位端におけるノズルに向かって１つまたは複数のバイオインクを遠位方向に動かすように構成される。これは、生体材料の１つまたは複数の層を形成するようにバイオインクの吐出を制御するように適合される。押出し機構は、術前手術計画および結果として生じるノズルの運動に従って、押出しの流量および／または量を正確に計量および方向付けすることができるようにロボット制御されるべきである。以下で図２Ｂに示されるように、各々が異なるバイオインク成分を含有する別個のバイオインクチャンバを有する代替的なカニューレ実装形態は、異なるタイプのバイオインクを別個に押し出すことができるように２つ以上のバイオインク押出し機構を必要とする場合がある。カニューレは、殺菌を容易にするために手術ロボットから取り外し可能であってもよく、または使い捨てであってもよい。

ロボットは、好ましくは少なくとも５自由度を有し、それによって、カニューレの軸を空間内に位置決めすることができ、これを長手方向に沿って動かすこともできる。通常、より単純なロボットプログラミングルーチンを用いて、６以上の自由度でタスクを行うことができ、ロボットの作業ボリュームは、必要とされる治療部位をカバーすることができなくてはならない。５未満の自由度を有するロボットが用いられてもよいが、この場合、挿入点を空間内で固定された状態に維持する追加の機構の使用も必要となる。図１の例示的なシステムに示される手術ロボットは、３つのロータリジョイント１６を有する、カニューレ１２を操作するためのロボットアームを有する。

いずれのロボット構成が用いられるにしても、そのロボット構成は、カニューレの角運動が、挿入点１１が支点または枢動点として維持された状態で行われ得るように、エンドエフェクタに十分な運動柔軟性を提供するべきである。挿入穿刺における枢動点の周りのカニューレの運動は、挿入点１１における初期開口がカニューレの直径により指定されるよりも大きくなることを必要とすることもなく、挿入点１１においてストレスを加えることも、更には外傷を生じることもなく、手順中に大きさが増大することもなく、ロボットが被検者２２の皮膚表面に対し、任意の所望の角度にカニューレを向けることを可能にするという利点を有する。そのような配置構成は、単一の低侵襲切開部を通じてカニューレによって最大限の３次元プリンティングボリュームがカバーされることを可能にする。

このため、手術ロボットは、明確にアクセス可能な組織ロケーションのみでなく、更には本来の組織における隙間の中または突出部の下に生体材料を堆積させるように操作され得る。手術ロボットは、プリント可能なボリュームの所望の場所に割り込む組織を伸延するための展開可能な伸延デバイスを更に含むことができ、そのような伸延デバイスは、挿入中のようにデバイスが展開されていないとき十分小さいため、カニューレの直径を大幅に増大させることはない。代替として、従来の伸延デバイスは、バイオプリンティングカニューレが挿入されたのと異なる場所における追加の低侵襲切開部を通じて、バイオプリンティングが行われている領域内に挿入される場合がある。この配置構成は、逼迫した整形外科的状況において特に有用であり得、バイオプリンティングが行われているのと同じ切開部を通じて骨構造を伸延することを試みるよりも高い柔軟性をもたらすことができる。身体内で更なる操縦性およびアクセスを提供するために、カニューレまたはカニューレのノズルには、カニューレのノズルの周囲の位置に接続された、張力をかけられたワイヤアクチュエータ等のステアリングデバイスを装備することができ、それによって、身体内のアクセスが困難な場所に到達するためにプリントヘッドをステアリングすることができる。ステアリングデバイスは、ロボット制御することもでき、手術計画に従って挿入が行われる。代替的にまたは更に、ステアリングデバイスは、カニューレの軸に対し、プリンティングノズルが向けられた方向を変更するために用いられてもよく、それによって、プリンティングが行われている領域にわたって、より大きな柔軟性を得ることができる。更に、リンクおよびジョイントをカニューレに組み込み、カニューレが複雑な通路またはアクセス経路を進むことを可能にすることができる。ロボットは、膝関節の内視鏡手術において通例行われるように、まず、例えば、組織および骨を抽出することによって、プリンティングのための領域を準備するようにプログラムすることもできる。

手術ロボットは、ここではシリアル形式で示されているが、パラレルまたはハイブリッドであってもよい。手術ロボットは、床、天井、ベッドに位置してもよく、または３Ｄバイオプリンティングがそこでもしくはその近くで行われている解剖学的特徴に取り付けられてもよい。手術ロボットは、当該技術分野において公知のアクチュエータ、追加のアーム、ヒンジおよびジョイントを更に備えてもよい。

いくつかの従来技術のシステムは、外科医がプリンティング手順の位置および進行を見ることを可能にするために、侵襲的に挿入された撮像デバイスを必要とし、これにより、デバイスの挿入可能な部分の直径に不利に寄与する。そのようなシステムと対照的に、ロボットの座標系、および術中３Ｄ製造中にバイオインクがプリントされている被検者の領域の座標系に対し、術前計画の空間座標をマッチングするために、レジストレーションプロセスを用いることができる。これにより、バイオインク吐出機構自体における、被検者に挿入されるように構成された内視鏡カメラまたは任意の他の撮像デバイスが不要になる。レジストレーションプロセスは、術中画像に対し術前画像をマッチングすることによって行われてもよく、または代替的に、ナビゲーション追跡システムを用いて基準特徴およびロボットのリアルタイム追跡を行うことによって行われてもよい。そのようなレジストレーション手順の使用によって、ロボットバイオプリンティングシステムは、いかなる撮像要素、センシング要素、または照明要素も必要とすることなく動作することができる。それによって、デバイスの挿入可能な部分の直径は、カニューレが、単に、バイオインクのストレージがカニューレの近位に位置決めされたフローカニューレであろうと、またはバイオインクストレージボリュームも含む複合カニューレであろうと、バイオインクの適切なフローを提供するのに必要なカニューレ直径およびノズル開口サイズに制限することができる。しかしながら、Ｘ線、ＣＴまたは超音波等の、被検者の外部で行われるリアルタイム撮像を用いて、いかなる追加の侵襲的撮像要素も被検者に挿入する必要なく、リアルタイムで、ロボットプローブの位置を検証し、または更にはロボットプローブを誘導することができることが理解される。この後者の用途、すなわち、Ｃアーム蛍光透視システム等のリアルタイム撮像デバイスまたは代替的な撮像方法の提供により、より高い精度のハンドヘルドバイオプリンティングの実行を達成することが可能になる。本明細書において既に上述したように、そのような撮像デバイスの使用により、内視鏡カメラ等の撮像デバイスが被検者の身体内に挿入され、それによりカニューレのサイズを増大させることを必要とすることなく、プリンティングの位置および進行に関するリアルタイム情報が提供される。撮像デバイスは、３次元バイオプリンティングされる要素が形成されている領域を撮像するように位置決めされ得、好ましくは、複数の選択可能な角度からプリンティングの進行を撮像することができるようなアライナボールであるべきである。

上述したように、本システムは、ロボットの座標系、およびバイオインクがプリントされている被検者の領域の座標系に対し、術前計画の空間座標をマッチングするために、レジストレーションプロセスを用いる。これを行う１つの方法は、術前３次元画像を、プリントされている領域の術中蛍光透視画像とマッチングすることによるものである。これは、有利には、撮像領域の解剖学的特徴を、双方の画像セットに示されるロボット位置の指標と、このためその座標とマッチングすることによって行うことができる。ロボット位置は、代替的に、患者の解剖学的構造上に装着された追跡要素等の、ロボットおよび基準特徴のリアルタイム追跡を行うナビゲーション追跡システムの使用によって、バイオプリンティングされている領域に関連付けられてもよい。これらの基準特徴は、術前３次元画像にも存在するべきである。図１に示す例示的なシステムでは、手術が行われている領域の上に装着された追跡カメラ１９と、被検者の解剖学的特徴上、およびロボット、またはカニューレ等のバイオインク射出機構の空間的に定義された構成要素上に装着された基準マーカ１８とによって示されるように、そのような追跡システムが利用されている。被検者およびロボットにおいてそのような基準マーカを用いることにより、ロボット位置と被検者の位置との間の固定した関係を与えることが不要になる。

ここで、図１の手術システムの例示的な代替的バイオインク吐出機構を示す図２Ａおよび図２Ｂを参照する。図２Ａは、被検者に貫入するように構成された、円筒形状のカニューレ１２と、ロボット制御されたピストン１５とを有する例示的なバイオインク吐出機構を示す。カニューレは、その最も単純な形態において、プリントされることになる単一のバイオインクを含む場合があるが、図２Ａのカニューレは、異なる組成を有する３つのバイオインク、すなわち、バイオインク２５Ａ、バイオインク２５Ｂおよびバイオインク２５Ｃの交互の層をホストした状態で示されている。しかし、単一のタイプのバイオインク、または任意の他の数のバイオインクを、手術計画に従った量および組み合わせで層状にすることができることを理解されたい。バイオインク層は、手術計画に従った所定の量、組成および順序でカニューレ内に縦方向に（すなわち、カニューレの長さに沿って）積層させることができる。必要とされるバイオインク層は、有利には、コントローラを用いて、手術計画、計画された運動プロファイルおよび軌道、ならびに運動計画および軌道により調整された吐出計画から推定することによって決定することができる。吐出計画は、例えば、カニューレを通るピストンの縦方向の移動速度を定義することができる。この層状配置構成は、バイオインクの層が、手順中にピストン１５によってノズル２から連続的に押し出されることを可能にする。この実装形態が有効となるには、バイオインクは、好ましくは、ペーストまたはゲル形態等、カニューレ内で大幅に混ざらないような粘性を有するべきである。ロボットシステムは、コントローラによって決定された要件に従って、必要とされるバイオインク層でカニューレを術前に充填するロボットローディングドック（図示せず）を更に含み、バイオインク層の量、順序および組成の高レベルの精度を与え、ロボットシステムの自律性に寄与することができる。代替的に、カニューレ内の層は、手動で準備されてもよい。

ここで、図１の手術システムの例示的な代替的バイオインク吐出機構を示す図２Ｂが参照される。この実装形態において、異なるバイオインクタイプ２５Ａおよび２５Ｂのためにカニューレ１２内で別個のチャネルが提供され、チャネルは小径であり、所望の小径カニューレを維持するために互いに密接している。カニューレは遠位端において先細になり、ここにバイオインクのインビボ押出しのための単一のノズル２が配置される。この図において、２つのチャネルが示されているが、任意の数のチャネルを用いることができることを理解されたい。２つの別個のロボット制御されたピストン１５Ａおよび１５Ｂが提供され、それによって、異なるバイオインクタイプ２５Ａおよび２５Ｂを別個に押し出すことができる。

代替的な実装形態では、単数または複数のバイオインクは、部分的にまたは完全にカニューレの外側でホストすることができ、任意の形状のボリュームに収容することができるが、バイオインクのフローを、カニューレを通して遠位方向に提供するために、カニューレの内側ボリュームに流体接続されるべきである。カニューレは、バイオインクの重合のために、小型ＵＶライトを更に備えることができるが、これはロボットの挿入可能な部分の直径を大幅に増大させるものではない。本開示全体にわたって用いられる「カニューレ」という用語は、針、カテーテル、または任意の他の挿入可能な手術用器具とすることができることを理解されたい。

ここで、バイオインクの層を形成するように被検者の挿入点１１を支点として用いた、図１による遠位端にノズル２を有するロボット制御されたカニューレ１２の例示的な運動パターンを示す概略図である図３Ａ〜図３Ｄが参照される。図３Ａ〜図３Ｄは、図４においてより詳細に示されるように、３次元軟骨要素を射出する目的で、カニューレ１２が被検者の膝内等、被検者内に横方向に挿入される例示的な実装形態を示す。図３Ａにおいて、カニューレ１２は、コントローラまたは外科医によって決定された手術計画および／または計画軌道によって指定された被検者２２の皮膚における切開部１１を通じて所望の深さまで被検者内に低侵襲で挿入される。ここに開示されるシステムのこの最適な実装形態において、挿入開口切開部１１は、カニューレ１２自体のサイズによってのみ制限されることに留意することができる。

ここで、図３Ｂが参照される。図３Ｂでは、バイオインクがノズル２から押し出され、被検者内にインビボでバイオインクの第１の層３０を形成するときに、カニューレ１２の角度が手術ロボットによってロボット調整される。上述したように、手術ロボットによって提供される複数の自由度により、挿入点が支点として維持されることが可能になる。この図において、開口にストレスをかけることも、開口を破傷させることも拡張することもなく、単一の挿入点１１の周りでカニューレ１２が操作される方法を見ることができる。カニューレの線形運動を、その角運動と協調させるようにロボットをプログラムすることによって、直線状の層、または実際に任意の他の線形状をプリントすることが可能である。

ここで、図３Ｃが参照される。図３Ｃでは、カニューレ１２は、第１の層３０に隣接した、バイオインクの第２の層３１が形成される位置まで長手方向に引き込まれて示されている。カニューレ１２の角度は、バイオインクが制御可能に吐出されている間に、新たな長手方向の位置においてロボット掃引され、これによりバイオインクの第２の層３１が形成される。図において、第１の層３０と第２の層３１との間に間隙が存在しているが、各バイオインク層は、概ね、前の層と接触して形成され、それによって平坦な組織要素が形成され得る（１０）ことを理解されたい。プロセスは、手術計画および／または計画軌道に従ってこの第１の横方向の層が完成するまで、カニューレ１２を更に引き込み、更なる層を形成しながら繰り返される。

真の３次元プリンティング要素を構築するために、ここで、第１の組織層の上に更なるバイオ層をプリントすることが必要である。ここで、図３Ｄが参照される。図３Ｄでは、次の横レベル内で新たな層３２を形成することができるように、次の横レベルのプリントに進むようにカニューレ１２が調整される方法が示されている。次に、図３Ｂおよび図３Ｃに示すプロセスが、新たな横レベルにおいて繰り返される。単一の層内であっても、異なるタイプのセルが用いられ得る。全ての必要な横レベルがカニューレによってアクセスされ、必要な層が各横レベルにおいて形成された後、３次元組織要素は完成し、カニューレを被検者から完全に引き込むことができる。

図３Ａ〜図３Ｄは、プリントされている層に概ね平行な運動を行うカニューレを用いた層の形成を示す。この構成は、上部空間が限られた場所で層を生成するのに有用である。しかしながら、解剖学的幾何学形状が許す場合、カニューレがプリントされている層と概ね直交しながら運動を実行している間に、層をプリントすることも可能であり、概してより単純である。

ここで、バイオインクの層を形成するように、被検者の皮膚２２における挿入点１１を支点として用いた、図１による垂直方向に挿入されたロボット制御されたカニューレ１２の例示的な運動パターンを示す概略図である図４Ａ〜図４Ｄが参照される。

まず、図４Ａが参照される。図４Ａは、被検者の皮膚２２における低侵襲切開部１１を通してターゲット３Ｄプリンティングエリア（図示せず）に向けて概ね垂直方向に挿入されたカニューレ１２を示す。組織の層を手術ロボットによって形成することができる潜在的ボリュームである作業空間４０が円錐形状になるように示されている。これは、単一の支点から結果として得られる可能な最大作業空間ボリュームである。図３Ａ〜図３Ｄの実装形態におけるように、挿入開口１１は、カニューレ１２自体のサイズによってのみ制限されるべきである。

ここで、図４Ｂが参照される。図４Ｂは、通常最も深い層である、被検者内のバイオインクの第１の横方向の層４１を形成するように、バイオインクがノズル２から吐出されている間、支点としての切開部１１の周りに向けられたカニューレ１２を示す。この図における層４１は円形であるように示されているが、手術計画および／または計画軌道に従う任意の形状とすることができる。上述したように、手術ロボット（図１に示す）の複数の自由度により、挿入点１１が支点として維持されることが可能になる。この図において、開口１１にストレスをかけることも、開口１１を破傷させることも拡張することもなく、単一の挿入点１１の周りでカニューレ１２が操作される方法を見ることができる。

ここで、図４Ｃが参照される。図４Ｃは、バイオインクの第２の層４２が形成されるための準備をするために、ロボット作動アームの使用によって、切開部１１を通して所定の量だけ長手方向にロボットにより引き込まれたカニューレ１２を示す。カニューレ１２の角度は、バイオインクがノズル２から制御可能に吐出されている間に新たな長手方向の位置においてロボット調整され、これによりバイオインクの第２の層４２が形成される。図には第１の層４１と第２の層４２との間に間隙が示されているが、各バイオインク層は、通常、前の層と接触して形成され、それによって３次元組織要素１０を形成することができることを理解されたい。プロセスは、手術計画および／または計画軌道に従って最も上位の層が完成するまで、カニューレ１２を漸進的に更に引き込み、更なる層を形成しながら繰り返される。

ここで、完全に形成された３次元組織要素１０を示す図４Ｄが参照される。３Ｄプリンティングプロセスは完了しているため、カニューレ１２は、切開部１１のサイズを増大させないようにして皮膚表面２２における切開部１１を通して被検者から完全に引き込まれている。

図３Ａ〜図３Ｄおよび図４Ａ〜図４Ｄに示す技法は外傷を最小限にするので、いくつかの場合、手順をいくつかの段階で実行し、前の層が癒合した後、後続の層を構築し、それによって、プリントされるボリュームの構造的剛性を高めることが有利であり得る。

ここで図５を参照する。図５は、被検者の膝内にその場で３次元軟骨要素を形成し、通常、関節内の残りの軟骨を補強および拡張するために用いられている、ここに開示されるロボット手術システムの例示的な用途を示す。この用途は、本システムの利点を特に示す。なぜなら、利用可能な空間が限られていることにより、事前形成された軟骨要素を膝関節に挿入することが非常に困難になり、これが受け入れられる尤度が、関節内にその場で堆積される要素よりも低くなるためである。膝軟骨の製造は、１ｍｍほどの小ささにすることができる横方向の低侵襲切開部１１を通じて行われる。この用途に利用可能な空間が非常に限られていることに起因して、カニューレ１２は、適用される領域にバイオインクを吐出するために微細針を用い、バイオインクまたはインクは、吐出のために、針カニューレの近位の注射器状のシリンダに格納される。針カニューレ１２は、膝蓋骨５０の下、内側半月板５１の上、および前十字靭帯５４の表面を、膝の関節軟骨５３内（適用点は内側顆の下に隠れている）まで通って示されている。膝の関節軟骨５３内で、バイオインクは、３次元軟骨要素を形成するように、カニューレのノズル（図１に示す）から吐出される。大腿骨５５および脛骨５２も示される。カニューレ１２の操作は、コントローラによって提供される命令に従って手術ロボット１によって制御される。ロボットジョイントの協調された運動により、手順全体にわたって挿入点１１が運動の支点として維持されることが可能になる。利用可能な空間が狭いことに起因して、この手順は、外部伸延デバイスの適用を必要とする場合がある。

ここで、図６Ａおよび図６Ｂを参照する。図６Ａおよび図６Ｂは、ここに開示されるロボット手術システムのコントローラ２１によって実行されるプロセスのための例示的な構成、およびそこへの入力およびそこからの出力の概観を示す。図６Ａは、コントローラ２１の単純な構成を示す。この構成において、入力は、入力６１における計画されたカニューレノズル軌道、および入力６２におけるその軌道に関連付けられた吐出ルーチンとすることができる。この入力情報は、術前画像から診断された被検者の必要性に基づいて外科医によって決定することができる。外科医は、自身の経験、および術前画像の分析に基づいて、所望のバイオプリントされる要素または臓器の形状、サイズ、組成および位置を計画することができる。この第１の構成において、コントローラ２１からの出力は、外科医の計画軌道を実行するためのロボットシステムに対する命令セット６５、および外科医の計画したプリントされた要素を生成するためにカニューレノズルのロボット軌道と協調してバイオインク吐出６６の計画を実行するための、バイオインクロボット吐出機構に対する関連命令セット６６とすることができる。

図６Ｂは、コントローラ２１のための第２のより高レベルの構成を示す。この構成において、入力は、プリントされる３次元組織要素の所定の形状、組成、位置およびサイズを定義する手術計画６３とすることができる。代替的に、処置される領域の術前画像を、コントローラに直接入力する（６４）ことができる。コントローラは、受容可能なまたは最適な手術計画を決定するために術前画像の解析を行うように構成され、これは医用データベースにアクセスすること（６０）、およびそこから情報を抽出することを含む、人工知能の使用を含むことができる。そのような解析は、中でも、組織損傷の程度を決定するための術前画像の解析、被検者の既往歴に基づいた診断、この領域に対し実行された３Ｄバイオプリンティング手順を含んだ類似の事例のデータベースからの知識、およびその結果、ならびに任意の他の臨床的に関連した要素を含むことができる。例えば、カニューレによって損傷され得る禁止領域を回避する必要性、ターゲット部位における組織のタイプまたは密度、ターゲット部位における解剖学的特徴の形状、制約となる解剖学的境界に起因した３次元組織要素のサイズ制限、および被検者の組織に対する外傷を低減するように意図された位置またはサイズ制限等の多くの他の要素に基づいて、コントローラによって手術計画を選択することができる。

手術計画の決定のための術前画像の入力６４および解析に加えて、コントローラは、画像レジストレーションの目的で被検者のそのような術前画像を用いることができる。そのような画像は、コントローラが被検者に対する、およびまた術前画像から得られた手術計画に対する手術ロボットの術中の場所を特定し、それに従って、手術ロボットを適切な姿勢に方向付けることを可能にするために、基準マーカからコントローラに入力された（６７）データ、または透視下で撮像された解剖学的要素等の術中に得られたデータとのレジストレーションを行うことができる。

システム実装形態の更なる提案される態様によれば、コントローラは、関心領域の被検者の術前３Ｄ画像６４を、データベース６０から得られた、被検者の既往歴と類似した既往歴を有する健常な人物から予期される画像と比較するように構成され得る。それによって、コントローラは、被検者の関心領域を、健常な人物の特性に戻すために、移植される必要がある組織のボリュームの最適な形状、サイズおよび／または位置を決定することができる。健常な人物の上述した画像における等価なボリュームに対し有限要素またはボクセル解析を行うことができ、このボリュームのグレースケールユニットのレベルを、各場所において正しい密度を与える対応するバイオインク材料に変換して、手術計画の一部となるバイオインクマップを作成することができる。代替的にまたは更に、手術計画のための組織の形状、ボリュームまたは位置を、類似した診断または損傷、例えば軟骨損傷を有する患者の解析から決定することができ、次に、良好な結果の最も高い統計的尤度に基づいて計画を計算することができる。いずれの手段によっても、手術計画が決定され、術前計画から生成されるパラメータを、手術中のロボットの位置決め、およびバイオインクの協調した吐出のためにコントローラに記憶することができる。

図６Ｂに示すコントローラ２１からの出力は、計画軌道６８および吐出計画６９であり、これらは、手術計画の処理の後に実行される。計画軌道は、最も効率的なまたは最適な軌道であるべきであり、（ｉ）カニューレによって損傷を受ける可能性が高い禁止領域の回避、（ｉｉ）３次元組織要素を形成するための最も短い軌道、および（ｉｉｉ）被検者の健常な組織に対し引き起こす外傷が最小となる軌道、のうちの少なくとも１つを考慮に入れることによって計算することができる。バイオインク吐出計画は、ピストン運動等のバイオインク押出し機構の速度、バイオインクの吐出のための経過時間、および／または押し出されるバイオインクの計量された量を含むことができる。計画流量および計画軌道は、それらが併せて、手術ロボットが手術計画を自律的に遂行することを可能にするように動作することができるように決定されるべきである。また、コントローラは、計画軌道および吐出計画を用いて、手術計画に従ってカニューレを術前に準備するために必要なバイオインクの層の所定の量、組成および順序を決定することができる。コントローラは、或る範囲の可能なバイオインクの中から、手順のために最適な特定のタイプのバイオインクを選択することができる。更に、外科医がそれ以外の決定を行う場合、外科医はシステムの選択を上書きすることができ、最適な出力の再計算のために、代替的なバイオインクを手術計画内に代入することができる。

ここで、図７が参照される。図７は、コントローラ２１を用いたロボット３次元バイオプリンティング手順を計画する１つの例示的な方法を示すフローチャートである。ステップ７０において、例えばＭＲＩ、ＣＴまたは超音波画像から導出される、被検者の３次元画像セットが取得され、画像セットは、３Ｄバイオプリンティング手順のための手術ロボットのレジストレーションにおいて用いるために記憶される。ステップ７１において、術前３次元画像セットを用いて、被検者内で形成される３次元組織要素の形状、組成、位置および寸法を含む手術計画が決定される。次に、コントローラは、手術計画を、プリントされる層のタイプ、形状およびサイズ、被検者の解剖学的構造に対する３次元オブジェクトの正しい位置、および形状内の場所ごとの正しいバイオインク構成要素を含む、動作特性のセットに変換する。１つの非限定的な例として、ユーザは、異なるタイプのバイオインクを表すドットを仮想術前画像上に電子的に位置決めおよび挿入し、所望の３次元形状を作成することができる。

ステップ７２において、手術計画は、通常、ＣＡＤベースのソフトウェアを用いて処理され、コントローラによって読み出すことができる手術計画を表すファイルが生成される。

ステップ７３において、コントローラを用いてファイルが処理され、（ａ）手術ロボットのノズルのための計画軌道と、（ｂ）１つまたは複数のバイオインクの吐出計画と、が決定され、計画軌道および吐出計画は、手順中に手術ロボットおよび吐出機構を方向付けるために記憶される。計画軌道および吐出計画は、所望の軌道を達成するために、複数の自由度での必要とされるロボットプリンタ運動、ならびにこの運動中のバイオインク吐出の必要とされる場所およびタイプを含む手術計画と共に検討することができる。このため、手術ロボットのロボットアームが計画軌道の遵守および枢動点の維持の双方を可能にするためにどの運動が必要とされるかを、高いレベルの精度で決定することができる。同様に、手順全体を通じて必要とされる、厳密な必要とされるピストン速度等の押出し機構の運動または作動も決定することができる。

計画軌道および吐出計画は、本明細書において図６Ｂに従って上記で説明したように決定することができる。バイオインクをホストするための単一の円筒形ボリュームを有する小径カニューレを有する手術システムを用いて行われる方法を例として用いると、ステップ７４において、決定された計画軌道および吐出計画に従って、バイオインクの長手方向に積層された各層に必要な量、位置および組成が決定される。本開示の代替的な方法において、バイオインクの１つのみのタイプまたは組成が必要とされる場合、またはカニューレが、異なるバイオインクタイプをホストするように適合された別個のチャンバに分割される場合、別個のチャンバが独立して作動され、このステップ７４は必要でない場合がある。

ここで図８が参照される。図８は、術中に取得された画像と術前計画とのレジストレーション、およびロボットの座標系と術前画像の座標系とのレジストレーションも行うために、コントローラ２１を用いて生成されたロボット３次元バイオプリンティング手順を実行する実際のステップを説明する例示的な方法を示す。図８に示すステップは包括的な手順を含むが、ステップの全てが必ずしもコントローラによって生成される必要はなく、いくつかは、外部で決定されたステップまたは外科医の介入により実行または入力されてもよいことを理解されたい。

ステップ８０において、手術ロボットの座標系は、術前３Ｄ画像セットを用いて手術計画に対しレジストレーションされる。ステップ８１において、挿入点は被検者上に配置され、挿入点は計画軌道から導出され、手術ロボットは、侵入のための適切な姿勢に方向付けられる。ステップ８２において、被検者において低侵襲外科的切開が行われ、手術ロボットは、手術計画によって決定されるように、所定の角度で被検者の挿入点において小径カニューレを挿入するように方向付けられる。プリントヘッドはそのサイズを増大させる撮像要素を含まないため、手順は、例えば１ｍｍの小開口を通じて低侵襲に行うことができる。これにより、周囲の組織に対する外傷が大幅に低減し、被検者の回復時間が減少する。

ステップ８３において、カニューレが計画軌道に従って必要な侵入深さに達すると、バイオインクの第１の層が、手術ロボットによって制御されるように、カニューレの運動と協調して押出し機構によって制御可能に吐出される。図３Ａ〜図３Ｄおよび図４Ａ〜図４Ｄにおいて上記で示したように、被検者の挿入点は、このプロセス全体を通じて枢動点として維持されるべきである。バイオインクの第１の層は、計画軌道および吐出計画に従って手術ロボットを方向付けることによって、正しい形状、組成、被検者に対する位置、および寸法で吐出される。

バイオインクの層が形成された後、ステップ８５において、必要とされる３次元組織要素が完全に生成されたか否かが判断される。生成されていない場合、システムは、ステップ８５において、カニューレが所定の増分量だけ長手方向に引き込まれ、カニューレの角度が、バイオインクの第２の層を形成するように、計画軌道に従って調整されることを命令する。ステップ８５は、図３Ａ〜図３Ｄに説明される横方向の手順について説明される。図４Ａ〜図４Ｄの手順の実行のために必要な運動は、それに応じて修正されるべきである。ステップ８６において、次に、システムは再び、必要とされる３次元組織要素が完全に生成されたか否かをチェックする。生成されていない場合、システムは、ステップ８５が繰り返されることを命令する。３次元組織要素が完成すると、手順はステップ８６におけるように完了することができ、カニューレは被検者から完全に引き込まれる。必要な３次元オブジェクトのサイズおよび形状要件を達成するために追加の切開部が必要とされる場合、同じ手順中、または後の日付の別の手順中に、ステップ８１〜８７を繰り返すことができる。

図８の方法は、通常、コントローラおよび手術ロボットによって自律的に実行されるが、コントローラは、外科医が手順を中断するか、所定の手術計画を上書きすることを望む場合等、任意選択のユーザ入力を受信してもよい。施術者は、所望の場合、この運動中に、計画されたロボットプリンタ運動、またはバイオインク吐出の場所およびタイプを変更してもよい。例えば、計画軌道は、効率性アルゴリズムに基づくことができ、単一の手術のための軌道とすることができるが、外科医は、手術計画を２つの手順に分割することを決定し、前の層が癒合した後に後続の層を構築し、これによりプリントされるボリュームの構造的剛性を高めることができる。

結論として、ここに開示されるシステムおよび方法は、高い精度、少ない外傷、小さい切開部サイズ、放射への最小限の暴露、およびより大掛かりな手術による要素の挿入が続く、インビトロのバイオ要素プリンティング手順で遭遇し得るよりも少ない感染の機会をもたらす。

本発明が、本明細書において上記で特に示され、説明されたものに限定されないことが当業者によって理解される。むしろ、本発明の範囲は、上記の説明を読んだ当業者が想到するであろう、従来技術にはない、本明細書において上記で説明した様々な特徴の組み合わせおよび部分的組み合わせの双方、ならびにそれに対する変形および変更を含む。

Claims (34)

1. 少なくとも３次元術前画像セットに基づく術前手術計画に従って、被検者内に３次元組織要素(tissue element)を形成するためのシステムであって、
   カニューレ(cannula)の横寸法と同程度の横寸法を有する面開口を通じて前記被検者に挿入するように構成されるカニューレであって、手術ロボットに取り付けられるように構成され、その遠位端において、１つまたは複数のバイオインク(bio-ink)を吐出(eject)して前記被検者内に生体材料(biomaterial)の少なくとも１つの層を形成するように適合されたノズルを備える、カニューレと、
   前記カニューレから遠位方向に前記１つまたは複数のバイオインクを吐出するように構成された少なくとも１つのバイオインク押出し機構(extruding mechanism)と、
   コントローラと
   を備え、前記コントローラは、
   （ｉ）前記術前手術計画に従って、前記被検者内で前記カニューレの長手方向の位置および向きを調整するように前記手術ロボットに指示し、
   （ｉｉ）前記被検者内での前記カニューレの前記長手方向の位置および前記向きに従って前記バイオインクが吐出されるように前記押出し機構を制御する、
   ように適合され、
   前記システムは、前記被検者内で、前記カニューレの前記横寸法よりも大きい寸法を有する３次元組織要素の形成を可能にし、
   前記手術ロボットは、前記カニューレの前記向きのための枢動点(pivot point)として前記面開口を用いて、前記被検者内での前記カニューレの前記向きの前記調整を行うように構成される、システム。
2. 前記コントローラは、前記３次元術前画像セットに対する前記手術ロボットの座標系のレジストレーションを得るように更に適合される、請求項１に記載のシステム。
3. 前記術前手術計画は、少なくとも、前記３次元組織要素の（ｉ）幾何学的形態と、（ｉｉ）組成と、（ｉｉｉ）位置と、（ｉｖ）寸法とを含む、請求項１または２に記載のシステム。
4. 前記術前手術計画は、少なくとも部分的に、（ｉ）前記３次元術前画像セットの画像処理と、（ｉｉ）外科医からの入力と、のうちの少なくとも１つを用いて前記コントローラによって決定される、請求項１から３のいずれかに記載のシステム。
5. 前記術前手術計画の前記決定は、医用データベースからのデータの解析を更に利用する、請求項４に記載のシステム。
6. 前記１つまたは複数のバイオインクは、（ｉ）前記カニューレ内、または（ｉｉ）前記カニューレに流体接続された１つまたは複数のバイオインクストレージボリューム(volume)内、のいずれかに収容される、請求項１から５のいずれかに記載のシステム。
7. 前記カニューレは、前記カニューレの長さに沿って配列された層内に少なくとも２つのバイオインクを収容するように構成され、前記層は、所定の量、組成および順序を有する、請求項６のオプション（ｉ）に記載のシステム。
8. 前記層の前記所定の量、組成および順序は、前記術前手術計画に従って前記コントローラによって決定される、請求項７に記載のシステム。
9. 前記３次元組織要素の全体は、前記カニューレを前記被検者から取り除くことを必要とすることなく形成される、請求項１から８のいずれかに記載のシステム。
10. 前記３次元組織要素は、（ａ）第１の深さにおける前記カニューレの前記向きの調整を、前記カニューレの長手方向の漸進的(incremental)移動と併せて行い、生体材料の第１の層を形成することと、（ｂ）その後、前記カニューレを前記被検者内の第２の深さまで移動させ、前記第２の深さにおける前記カニューレの前記向きの調整を、前記カニューレの長手方向の漸進的移動と併せて行い、生体材料の第２の層を形成し、前記３次元組織要素が形成されるまで（ｂ）を繰り返すことと、によって形成される、請求項１から９のいずれかに記載のシステム。
11. 前記面開口は、前記被検者の膝関節へのアクセスを提供するために利用することができる、請求項１から１０のいずれかに記載のシステム。
12. 前記バイオインク押出し機構は、ピストン、外部加圧デバイス、ガス圧デバイス、またはバイオインクジェットプリントヘッドのうちのいずれかである、請求項１から１１のいずれかに記載のシステム。
13. 前記カニューレの直径は１ｍｍ未満である、請求項１から１２のいずれかに記載のシステム。
14. 前記カニューレの直径は３ｍｍ未満である、請求項１から１３のいずれかに記載のシステム。
15. 前記生体材料の層のうちの少なくとも１つは、軟骨(cartilage)、骨培養基(bone medium)、筋肉、血管または靭帯(ligament)材料を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の手術システム。
16. 前記システムは、前記手術ロボットに関連付けられた少なくとも１つの３次元追跡ターゲットを更に含み、前記コントローラは、前記少なくとも１つの３次元追跡ターゲットを用いて、前記３次元術前画像セットに対する前記手術ロボットの座標系のレジストレーションを行うように適合される、請求項１から１５のいずれかに記載のシステム。
17. 前記システムは、前記被検者の少なくとも１つの解剖学的要素上に配設された基準マーカ、または透視下で撮像された解剖学的要素を更に含み、前記コントローラは、前記少なくとも１つの３次元追跡ターゲットを用いて、前記基準マーカまたは前記透視下で撮像された解剖学的要素に対する前記手術ロボットの前記座標系のレジストレーションを行うように更に適合される、請求項１６に記載の手術システム。
18. 前記コントローラは、前記解剖学的基準マーカまたは前記透視下で撮像された解剖学的要素のいずれかに関係する前記手術ロボットの座標系を含む疑似３次元画像を作成し、前記疑似３次元画像の選択されたウィンドウを、前記３次元術前画像セットの同様に選ばれたウィンドウと相関付け、前記手術ロボットの前記位置が、前記術前手術計画とレジストレーションされ得るようにするように更に適合される、請求項１７に記載のシステム。
19. 前記カニューレの前記ノズルを所望の方向にステアリングするためのステアリング機構を更に備える、請求項１から１８のいずれかに記載のシステム。
20. 前記カニューレは、少なくとも１つの制御されたリンクまたはジョイントを含み、前記ノズルのアクセス可能性を増大させるようにする、請求項１から１９のいずれかに記載のシステム。
21. 手術ロボットのための手術計画を決定する方法であって、前記手術ロボットは、前記手術ロボットによって面開口を通じて前記被検者に挿入されるカニューレを利用し、前記カニューレは、その遠位端において、１つまたは複数のバイオインクを吐出して前記被検者内に生体材料の少なくとも１つの層を形成するように適合された少なくとも１つのノズルを備える方法において、
    前記被検者の３次元術前画像セットを得るステップと、
    少なくとも前記３次元術前画像セットに基づいて、少なくとも、前記手術ロボットによって形成される３次元組織要素の（ｉ）形状と、（ｉｉ）組成と、（ｉｉｉ）位置と、（ｉｖ）寸法とを含む術前手術計画を決定するステップと、
    前記術前手術計画に従って前記少なくとも１つのノズルのための計画軌道を計算するステップと、
    前記術前手術計画に従って前記被検者内に前記生体材料の少なくとも１つの層を形成するために、前記少なくとも１つのノズルが前記計画軌道をトラバースするときの、前記１つまたは複数のバイオインクの吐出計画を生成するステップと、
    前記手術ロボットを操作し、前記１つまたは複数のバイオインクの吐出を制御するように適合されたコントローラに、前記計画軌道を入力するステップであって、前記ノズルが前記吐出計画と協調して前記計画軌道をトラバースすることができるようにし、前記手術ロボットによって前記３次元組織要素が前記被検者内に自律的に形成されることを可能にする、ステップと、
    を含む、方法。
22. 前記計画軌道に従って前記手術ロボットの計画された運動を決定するステップを更に含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記手術ロボットの前記計画された運動は、前記ノズルが前記軌道をトラバースするために必要な前記カニューレの任意の角運動が、前記被検者の面開口を枢動点として用いて行われるようになっている、請求項２２に記載の方法。
24. 前記１つまたは複数のバイオインクの粘性は、前記少なくとも２つのバイオインクが、前記少なくとも２つのバイオインクを混合することなく、前記カニューレ内の長手方向に配置された層内に配設され得るようになっている、請求項２１から２３のいずれかに記載の方法。
25. 前記術前手術計画を決定するステップは、複数の被験者の３次元画像セットを含む医用データベースにアクセスするステップを含む、請求項２１から２４のいずれかに記載の方法。
26. 前記術前手術計画を決定するステップは、前記医用データベースからのデータを解析して、良好な結果の最も高い統計的尤度を有する手術計画を決定することによって行われる、請求項２５に記載の方法。
27. 前記計画軌道および前記吐出計画のうちの少なくとも１つは、人工知能を用いて計算される、請求項２１から２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記計画軌道は、（ｉ）前記カニューレによって損傷を受ける可能性が高い禁止領域(forbidden regions)の回避、（ｉｉ）前記３次元組織要素を形成するための最も短い軌道、および（ｉｉｉ）前記被検者の健常な組織に対し引き起こす外傷が最小となる軌道、のうちの少なくとも１つを考慮に入れることによって計算される、請求項２１から２７のいずれかに記載の方法。
29. 被検者内に３次元組織要素を形成するように手術ロボットシステムを構成する方法であって、前記手術ロボットシステムは、面開口を通じて挿入されるカニューレを利用し、前記カニューレは、ノズルを通じて前記被検者内に少なくとも２つのバイオインクを吐出するように構成される方法において、
    前記被検者の３次元術前画像セットを得るステップと、
    前記３次元術前画像セットから、少なくとも、前記３次元組織要素の（ｉ）形状と、（ｉｉ）組成と、（ｉｉｉ）位置と、（ｉｖ）寸法とを含む手術計画を決定するステップと、
    前記手術計画に従って前記ノズルのための計画軌道を決定するステップと、
    前記手術計画に従って、前記ノズルが前記計画軌道をトラバースするときの、前記少なくとも２つのバイオインクの吐出計画を提供するステップと、
    を含み、
    前記少なくとも２つのバイオインクは、吐出前に層状にされ、各バイオインク層の量、位置および組成は、前記計画軌道および前記吐出計画に従って選択され、前記３次元組織要素が前記手術ロボットによって自律的に形成され得るようにする、方法。
30. 前記少なくとも２つのバイオインクの前記層は、前記カニューレの長さに沿って長手方向に収容される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記層は、所定の量、組成および順序を有する、請求項３０に記載の方法。
32. 前記少なくとも２つのバイオインクの前記層は、前記カニューレに流体接続されたストレージボリューム(storage volume)内に長手方向に収容される、請求項２９に記載の方法。
33. 前記層は、前記ストレージボリュームの長さに沿って長手方向に配列され、所定の量、組成および順序を有する、請求項３２に記載の方法。
34. 被検者における３次元組織要素の生成のための手動指示手順を行う方法であって、
    カニューレを設けるステップであって、前記カニューレは、その遠位端において、１つまたは複数のバイオインクを吐出して前記被検者内に生体材料の少なくとも１つの層を形成するように適合された少なくとも１つのノズルを備える、ステップと、
    面開口を通じて前記被検者内に前記カニューレを挿入するステップと、
    前記ノズルが、前記被検者内で前記生体材料の少なくとも１つの層を生成するのに適切な軌道を辿るように前記カニューレを操作し、前記ノズルの運動と協調して前記１つまたは複数のバイオインクを吐出するステップと、
    を含み、
    前記操作するステップは、少なくとも、前記ノズルが前記生体材料の少なくとも１つの層を生成するのに適切な前記軌道を辿っていることを検証するために、外部に配設された撮像システムを用いて行われる、方法。

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