CN110769771A - 三维机器人生物打印机 - Google Patents

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Abstract

一种将外科手术机器人用作三维打印机以用于在受试者体内制造生物组织的微创系统。术前计划被用于指令并且控制机器人的运动以及机器人生物墨水挤出两者。机器人运动与墨水挤出相协调以形成具有期望的厚度和尺寸的层，并且不同类型的墨水的使用使得复合元件能够被铺设。此类系统具有小直径生物墨水喷射机制，通常以活塞驱动插管的形式，使得能够到达具有有限空间的区域(诸如关节)。机器人控制被编程以使得围绕在进入受试者的插入点处的枢转点进行角运动。可在插管中以预先确定的层存储生物墨水以使得能够从一个插管进行顺序分配。

Description

三维机器人生物打印机
技术领域
本发明涉及生物打印领域，尤其涉及使用微创机器人外科手术(surgical)系统在体内执行的生物打印。
背景技术
使用三维生物打印的组织工程一直是一个前景光明的研究领域，为弥合器官短缺与移植需求之间的鸿沟提供了希望。三维生物打印允许组织或潜在的甚至器官被工程改造(engineer)并且随后被植入至受试者体内，从而大大地减少了患者等待治疗的时间。此外，由于可以从少量受试者组织(自体组织)中工程改造组织，故这种可能性的使用可避免对植入物的排斥以及对于抗排斥药物的需要。
可以在Rengier F等人的题为“3D printing based on imaging data:review ofmedical applications(基于成像数据的3D打印：医学应用的综述)”的文章中找到对于器官的三维打印的综述，该文章发表在International Journal of Computer AssistedRadiology Surgery(《国际计算机辅助放射外科杂志》)，2010年7月；5(4):335-41.doi:10.1007/s11548-010-0476-x.电子公布2010年5月15日。
Boland等人的“Ink-Jet Printing of Viable Cells(活细胞的喷墨打印)”美国专利7,051,654描述了“用于通过将包含细胞的细胞组合物喷墨打印到基质上(其中至少约25％的所述细胞在培养24个小时之后仍在所述基质上保持存活)在类人环境中形成活细胞阵列的方法”。然而，该现有技术仅描述了将活细胞生物打印至基质上，而并没有描述直接打印至受试者的体内。
Xiaofeng Cui等人的题为“Direct Human Cartilage Repair Using Three-Dimensional Bioprinting Technology(使用三维生物打印技术进行直接人类软骨修复)”的文章中陈述道“这种基于3D热喷墨的生物打印/光聚合的方法提供了具有足够的机械稳定性的计算机控制的逐层构造的材料的第一示例以用于软骨开发”，该文章发表在TissueEngineering(《组织工程》)：A部分，第18卷，编号11以及12，2012年。该引用描述了利用经修改的HP Deskjet 500打印机使用每一个打印头中的50个喷嘴在体外打印至生物纸上，并且随后在打印之后的24小时检查细胞活力。
除了工程改造活细胞的方法之外，也描述了用于在体外工程改造自体或者非自体组织以及器官并且随后将它们植入至受试者的体内的方法以及系统。然而，此类方法需要具有与打印的组织的最终尺寸相同的尺寸量级(order)的开口，大大地增加了对于周围健康组织的创伤。
例如，Nhayoung Hong等人的由韩国水原市成均馆大学生物技术与生物工程学院生物机电工程系发表的题为“3D bioprinting and its in vivo applications(3D生物打印及其在体内的应用)”的文章描述了一种骨组织构造，该骨组织构造“在成骨培养基(medium)中培养一周，并且然后被皮下植入到具有免疫缺陷的小鼠体内”。此外，该文章陈述道“仍有一些问题尚待解决，诸如细胞活力以及要被组成为更大并且更加多功能的组织或器官的打印组织的血管化……组织的血管化是制造人类级的组织的主要限制因素，因此，体内打印被限制为具有临床相关性的能够进行营养扩散的小尺寸(～几毫米)”。该文章进一步陈述道“将活细胞包裹在生物材料中的重要缺点之一是细胞-生物材料悬浮液需要在材料储存器中保存相当长的一段时间；这损害了细胞活力并且限制了它们的生物活性。因此，需要一种装载以及喷射细胞-生物材料悬浮液的更加自动的方式……”
当前可用的用于直接生物打印至受试者体内的方法以及系统(通常开发用于软骨修复，这避免了此类血管化问题)需要具有大尺寸的元件的打印头，并且需要具有与该打印头相同尺寸量级的切口。一些现有技术系统也需要侵入式插入感测设备，诸如内窥镜相机。题为“3D(three-dimensional)printing technique-based cartilage repair systemand method(基于3D(三维)打印技术的软骨修复系统和方法)”的中国专利申请CN104688388在图1以及图2、图3D中示出了除了实际上从喷嘴杆伸出并且进一步增加了设备的可插入部分的大小的涡轮增压器22之外的定位于喷嘴杆2上的扫描器5以及相机6，扫描器5和相机6两者均增加了喷嘴杆的直径。该系统的进一步缺点在于通过完全设置在解剖膝关节腔内的机械径向旋转机制4来旋转喷嘴杆。这将看起来会实质性地增加对于受试者组织的创伤，并且减小喷嘴能够打印的体积，可能需要多次插入才能达到期望的体积。
中国专利申请CN 204092271公开了用于在受试者体内生物打印的管。该引用示出，在图2中，第一管体10包括打印管20、检测管30以及照明管40，上述所有均增加了第一管体10的直径。该引用的图1示出了在该管的远侧端处的图像数据输出端口302，其增加了该远侧端处的大小。该设备进一步需要导线，以用于将该设备恰当地定位在体内。由于该设备是柔性管，因此管的移动是复杂的并且需要成像元件以用于实时的位置分析。此类复杂的移动也可增加对于组织的创伤。
在Di Bella C等人的题为“In situ handheld three-dimensional bioprintingfor cartilage regeneration(软骨再生的原位手持三维生物打印)”的文章中，描述了一种“手持3D打印设备(生物笔)，该设备允许在体内在单次外科手术中将生物支架以及培养细胞直接同时共轴的挤出至软骨缺损中”，该文章2017年5月17日发表在Journal ofTissue Engineering for Regenerative Medicine(《再生医学组织工程杂志》)。然而，该生物笔是手持的，使得其定位的精度取决于外科医生的灵巧度。该缺点在构建三维生物对象所需的轨迹是复杂的情况下尤为明显。此外，如果在手术进程(procedure)期间生物笔的轨迹取决于外科医生的自行决定，则该外科医生可能会选择低效路径或导致较差结果的路径。
大多数现代生物笔的另一最主要的缺点是此类设备通常很大以至于需要受试者体内的很大的开口，甚至需要例如打开膝关节。这是由于以下事实：如果要打印不止一种类型的组织，则生物笔需要承载(host)不同的生物墨水类型的至少两个墨盒、腔室或舱，并且当这些墨盒被定位于该生物笔的可插入部分内时，这增加了该设备的直径。例如，Cathal DO’Connell等人的在2016年3月22日发表在Journal Biofabrication(《生物制造杂志》)第8卷上的题为“Development of the Biopen:a handheld device for surgical printingof adipose stem cells at a chondral wound site(生物笔的开发：用于在软骨伤口部位处手术打印脂肪干细胞的手持设备)”的文章陈述道“生物笔是由容纳两个墨水腔室(被标记为“左”以及“右”)的3D打印底盘、3D打印(钛)挤出器喷嘴以及UV源组成的。用户(即，外科医生)可以经由气动挤出系统单独地控制通过每一个墨水腔室的挤出。外科医生可以使用脚踏板从“左”或“右”腔室挤出或从两个腔室同时挤出。”在该引用中，不仅生物笔的定位取决于外科医生的灵巧度，并且挤出是手动控制的，并且由此可能取决于外科医生的椎弓根(pedicular)灵巧度。此外，当诸如在例如软骨结构中的情况下将不同的组织打印在不同的层中时，由于手动涂覆层的准确性的缺乏，手持设备不能提供所需的薄层堆叠。
因此，存在对能够利用小直径的可插入设备精确地执行微创外科手术的系统和方法的需要，该系统和方法克服现有技术中所示出的系统和设备的缺点中的至少一些缺点。
在本部分以及本说明书的其他部分中提到的出版物中的每一个的公开均通过引用各自以其整体并入本文。
发明内容
本公开描述了使用外科手术机器人作为三维打印机以用于在受试者的身体内体内地制造生物组织(例如，用于软骨修复)的新的微创系统以及方法。这些系统利用综合的术前计划以准确地指令并且控制机器人在外科手术进程期间的运动以及墨水挤出两者。两个机器人功能是彼此协同地执行的。此类系统具有通常以插管形式的小直径生物墨水喷射机制，并且机器人控制被编程以使得施加至该插管的角运动围绕在进入受试者的插入点处的旋转点进行，以便使对组织的创伤最小化并且增加可打印的体积，由此减少对于额外切口的需要。
生物墨水喷射机制通常包括：插管，该插管被配置成用于穿刺受试者；生物墨水存储体积，该生物墨水存储体积被适配以用于以预先确定的量承载一种或多种生物墨水；生物墨水挤出机制，诸如机器人控制的活塞，其被配置成用于使一种或多种生物墨水向远侧(distally)移动；以及在插管的远侧端处的喷嘴，该喷嘴被适配以用于在受试者体内喷射生物墨水以形成至少一层生物材料。与在体外的恒温箱中培育组织相反，在体内制造打印的组织提供了用于培育打印的组织细胞的最佳环境以及最佳恒温箱。
与一些需要多个生物墨水腔室(其增加了设备的可插入部分的大小)的现有技术系统不同，本公开的系统可以可选地具有仅单个小直径体积以用于在挤出之前容纳一种或多种类型的生物墨水。此类体积可以是插管内的圆柱形体积，该插管可以是例如针或导管。由于单个小直径体积可能够承载不止一种不同的生物墨水类型，该不止一种不同的生物墨水类型沿着存储体积的长度以层布置以用于顺序地挤出，因此设备的可插入部分的直径可仅由喷嘴的大小限制，喷嘴的大小应当足够大以提供足够的量以及宽度的墨水挤出。替代地，若干供应管可被连接至单个打印头，每一个供应管具有不同的细胞类型，这与在彩色打印头中使用的一些布置相似。
此外，与其中设备的定位以及生物墨水挤出两者是手动控制的一些现有技术系统不同，在当前描述的系统中，这两者可以是便利地机器人控制的，由此增加精度。可以术前地确定外科手术计划，该外科手术计划包括三维组织元件的预先确定的(i)形状、(ii)成分、(iii)位置以及(iv)大小中的至少一个。因为术前计划是综合的，所以事先就知道将需要哪些生物墨水以及所需要的生物墨水的顺序和量。因此，可以在术前根据外科手术计划在插管的存储体积中以预先计算的层、以正确的顺序以及量准备以凝胶形式有利地提供的不同的生物材料，因此仅需要单个挤出设备体积并且因此减少了插入的设备的直径。该方式大大地减少了对于目标3D打印区域周围的健康组织的创伤。
外科手术计划可被输入至控制器，该控制器分析所需要的3D可打印体积，并且确定生物墨水喷射机制在手术进程期间在多个自由度上的对应的所需要的运动。机器人的运动应当由控制器指令，使得生物墨水喷射机制的插管跟随预先确定的轨迹。控制器也可使用对外科手术计划的分析以确定从喷嘴喷射所需要的墨水的类型以及这些生物墨水的喷射的顺序、量以及速率。
除了指令外科手术机器人操纵在外科手术部位处的生物挤出机制的位置以及取向，并且根据术前外科手术计划协调地控制生物墨水的喷射以形成三维组织元件之外，控制器可进一步被配置成用于根据术前外科手术计划提供用于在手术进程之前使用一种或多种生物墨水填充插管的要求。要求应当包括所需要的生物墨水的量以及类型，并且如果仅提供了单个圆柱形体积，则该要求还应包括在该圆柱形体积墨水递送系统中的所要求的生物墨水层的顺序以及体积。控制器通过诸如计算机或微处理器之类的硬件组件的方式执行指令以及处理步骤。控制器可进一步包括用于存储信息的存储器组件。
因为一些现有技术系统需要侵入式插入的成像设备以便于使得外科医生能够看见打印手术进程的位置以及进展，因此对设备的可插入部分的直径作出不利贡献。与此类系统相反，配准过程可被用于将术前计划的空间坐标与机器人的坐标系以及在术中3D制造期间生物墨水被打印到的受试者区域的坐标系相匹配。这消除了对内窥镜相机或生物墨水喷射机制本身上的任何其他成像设备的需要，该生物墨水喷射机制被配置成用于被插入至受试者体内。可通过将术前图像与术中图像相匹配来执行配准过程，或替代地通过使用导航跟踪系统以执行对基准特征以及机器人的实时跟踪来执行配准过程。通过对此类配准手术进程的使用，机器人生物打印系统可以在不需要任何成像、感测或照明元件的情况下操作，使得可将设备的可插入部分的直径限制至所要求的用于提供足够的生物墨水流的插管直径以及喷嘴开口大小，而无关乎插管是否仅仅是具有被定位于插管的近侧的生物墨水的存储的流动插管，或是还包含生物墨水存储体积的复合插管。
当前公开的系统的进一步特征是喷嘴以多角度的自由度的运动可以有利地围绕位于进入受试者体内的设备的插入点处的单个枢转点或支点执行。在本公开全文中可等效地使用术语“支点”以及“枢转点”。除了围绕该插入点的任何相关的角定位以外，插管还可通过该插入点纵向地移动。这增加了可打印体积，同时减少了对受试者组织的创伤。由于生物墨水喷射机制可包含多个生物墨水类型，因此多DOF生物墨水喷射机制可在相同的水平平面上挤出多种材料和/或在不同的水平平面上挤出不同的材料。例如，椎间盘(包括圆周处的纤维环以及中心处的髓核)的打印可通过以下操作而成为可能：根据配备喷嘴的机器人的位置交替打印的生物墨水的类型使得在正确的位置处沉积两种不同的材料，从而生成椎间盘的环带以及核。
在上文描述的系统以及方法中，术语“三维生物打印”被用于描述用于铺设(laydown)将生成体内元件的层的过程。这个过程可采取多种不同的形式，包括以下两者：真正的喷墨类型的机制，其中通过加热在头部处的生物墨水或通过高强度声场的应用(这两者中的任一者会生成微小气泡，从而迫使等效体积的生物墨水退出)来喷射小滴的生物墨水；以及挤出类型的打印头，该挤出类型的打印头利用具有活塞的注射器或者施加的气压，其迫使生物墨滴从微小喷嘴中挤出。其他类型的微型打印也是可用的。要理解的是，在本公开全文中并且如权利要求所述的，术语“三维打印”、“喷墨打印”、“喷墨挤出”或“喷射”以及相似的术语旨在包括通过铺设连续的层以进行元件的三维生成的任何此类方法，而无关乎所使用的三维打印头的特定类型。因此，根据本公开中描述的设备的示例性实现，提供了用于根据基于至少三维术前图像组的术前外科手术计划在受试者体内形成三维组织元件的系统，该系统包括：
(i)插管，该插管被配置成用于通过具有与插管的横向尺寸相同量级的横向(lateral)尺寸的表面开口来被插入受试者体内，该插管被配置成用于被附接至外科手术机器人，并且包括在其远侧端处的喷嘴，该喷嘴被适配以用于喷射一种或多种生物墨水以在受试者体内形成至少一层生物材料，
(ii)至少一个生物墨水挤出机制，该至少一个生物墨水挤出机制被配置成用于从插管向远侧喷射一种或多种生物墨水，以及
(iii)控制器，该控制器被适配以用于：
(i)指令外科手术机器人根据术前外科手术计划调整在受试者体内的插管的纵向位置以及取向，并且
(ii)控制挤出机制，使得根据在受试者体内的插管的纵向位置以及取向来喷射该生物墨水，
其中系统使得能够在该受试者体内形成具有大于插管的横向尺寸的尺寸的三维组织元件，并且
其中，外科手术机器人被配置成用于使用表面开口作为插管的取向的枢转点，执行插管在受试者体内的取向的调整。
在此类系统中，控制器可进一步被适配以用于获得外科手术机器人的协调系统到三维术前图像组的配准。在这些系统中的一个的情况下，术前外科手术计划可包括三维组织元件的至少(i)几何形式，(ii)成分，(iii)位置以及(iv)尺寸。
根据此类系统的进一步实现，至少部分地由控制器使用下述中的至少一者确定术前外科手术计划：(i)三维术前图像组的图像处理以及(ii)来自外科医生的输入。在此类系统中，术前外科手术计划的确定可进一步利用对来自医疗数据库的数据的分析。
又其他实现可包括如上文所描述的系统，其中一种或多种生物墨水被容纳在(i)插管中或(ii)流体地连接至插管的一个或多个生物墨水存储体积中。根据此类系统的选项(i)，插管被配置成用于容纳沿着插管的长度以层布置的至少两种生物墨水，该层具有预先确定的量、成分以及顺序。在该情况下，可由控制器根据术前外科手术计划确定层的预先确定的量、成分以及顺序。
根据此类系统的又进一步实现，三维组织元件的整体可在不需要从受试者移除插管的情况下形成。此类三维组织元件是通过下述形成的：(a)结合插管的递增纵向移动在第一深度处执行插管的取向的调整，以形成第一层生物材料，并且(b)后续地将插管移动至受试者体内的第二深度，并且结合插管的递增纵向移动在第二深度处执行插管的取向的调整以形成第二层生物材料，并且重复(b)直至形成三维组织元件。
在上文所描述的系统中的任一个中，表面开口可被利用以提供到受试者的膝关节的入口。此外，生物墨水挤出机制可以是活塞、外部压力应用设备、气压设备或生物墨水喷射打印头中的任一个。此外，插管的直径可以小于3mm或甚至小于3mm。
根据上文所描述的系统的又进一步实现，生物材料的各层中的至少一个层可包括软骨、骨培养基、肌肉、血管或韧带材料。
此类系统的又其他实现可进一步包括与外科手术机器人相关联的至少一个三维跟踪目标，并且其中控制器被适配以用于使用至少一个三维跟踪目标将外科手术机器人的协调系统配准至三维术前图像组。在此类情况下，系统应进一步包括参考标记或荧光成像的解剖要素，该参考标记被设置在受试者的至少一个解剖要素上，并且其中控制器被进一步适配以用于使用至少一个三维跟踪目标以将外科手术机器人的协调系统配准至参考标记或配准至荧光成像的解剖要素。在此类情况下，控制器可被进一步适配以用于创建伪三维图像，该伪三维图像包括相对于解剖参考标记或相对于荧光成像的解剖要素的外科手术机器人的协调系统；并且用于将伪三维图像的所选择的窗口与三维术前图像组的相似的选择的窗口相关联，使得可使用术前外科手术计划配准外科手术机器人的位置。
上文所描述的系统中的任一个可进一步包括转向机制，该转向机制用于将插管的喷嘴转向至期望的方向上。此外，插管可包括至少一个控制的链接或关节(joint)，使得喷嘴具有增加的可达性。
根据本公开的进一步实现进一步提供了用于为外科手术机器人确定手术计划的方法。
一种用于确定用于外科手术机器人的手术计划的方法，该外科手术机器人利用由外科手术机器人通过表面开口插入至受试者体内的插管，该插管包括在其远侧端处的至少一个喷嘴，该至少一个喷嘴被适配以用于喷射一种或多种生物墨水以在受试者体内形成至少一层生物材料，该方法包括：
(i)获得受试者的三维术前图像组，
(ii)基于至少三维术前图像组，确定术前外科手术计划，该术前外科手术计划包括要由外科手术机器人形成的三维组织元件的至少(a)形状、(b)成分、(c)位置以及(d)尺寸，
(iii)根据术前外科手术计划，计算至少一个喷嘴的计划的轨迹，
(iv)当至少一个喷嘴穿过(traverse)计划的轨迹时，生成用于一种或多种生物墨水的喷射的计划，以用于根据术前外科手术计划在受试者体内形成至少一层生物材料，并且
(v)将计划的轨迹输入至控制器，该控制器被适配以用于操纵外科手术机器人并且控制一种或多种生物墨水的喷射，使得喷嘴可协同用于喷射的计划穿过计划的轨迹，从而使得能够通过外科手术机器人在受试者体内自主地形成三维组织元件。
此类方法可进一步包括根据计划的轨迹确定外科手术机器人的计划的运动的步骤。此外，外科手术机器人的计划的运动可以是使得使用受试者的表面开口作为枢转点来执行喷嘴穿过轨迹所需要的插管的任何角运动。
此外，在上文提到的方法的任一个中，一种或多种生物墨水的粘度可以使得可在至少两种生物墨水不混合的情况下在插管内以纵向布置的层设置至少两种生物墨水。
根据上文所描述的方法的进一步实现，确定术前外科手术计划可包括访问医疗数据库，该医疗数据库包括多个受试者的三维图像组。在此类情况下，可通过分析来自医疗数据库的数据以确定具有积极结果的最高统计可能性的外科手术计划来执行确定术前外科手术计划。此外，在这些方法的任一个中，可使用人工智能计算计划的轨迹以及用于喷射的计划中的至少一者。
此外，可通过考虑以下各项中的至少一项来计算计划的轨迹：(i)避开将可能由插管损伤的禁止区域；(ii)用于形成三维组织元件的最短轨迹；以及(iii)将对受试者的健康组织造成最小创伤的轨迹。
根据本公开的又其他方面进一步提供了用于配置外科手术机器人系统以在受试者体内形成三维组织元件的方法，该外科手术机器人系统利用通过表面开口插入的插管，该插管被配置成用于通过喷嘴在受试者体内喷射至少两种生物墨水，该方法包括：
(i)获得受试者的三维术前图像组，
(ii)根据三维术前图像组确定外科手术计划，该外科手术计划包括三维组织元件的至少(a)形状、(b)成分、(c)位置以及(d)尺寸，
(iii)根据外科手术计划确定喷嘴的计划的轨迹，并且
(iv)根据外科手术计划，当喷嘴穿过计划的轨迹时，提供用于至少两种生物墨水的喷射的计划，
其中，至少两种生物墨水在喷射之前被分层，并且根据计划的轨迹以及喷射的计划选择生物墨水的每一层的量、位置以及成分，使得可由外科手术机器人自主地形成三维组织元件。
在此类方法中，至少两种生物墨水的各层可沿着插管的长度被纵向地容纳，并且这些层可具有预先确定的量、成分以及顺序。替代地，在此类方法中，至少两种生物墨水的各层可被纵向地容纳在流体地连接至插管的存储体积中。也在后一情况下，各层可以沿着存储体积的长度被纵向地布置，并且具有预先确定的量、成分以及顺序。
最后，提供了一种用于执行用于在受试者体内生成三维组织元件的手动指令手术进程的方法，包括：
(1)提供插管，该插管包括在其远侧端出的至少一个喷嘴，该至少一个喷嘴被适配以用于喷射一种或多种生物墨水以在受试者体内形成至少一层生物材料，
(ii)通过表面开口将插管插入受试者体内，并且
(iii)操纵插管使得喷嘴跟随合适于在受试者体内生成至少一层生物材料的轨迹，并且协同喷嘴的运动喷射一种或多种生物墨水，
其中，使用外部设置的成像系统以验证至少喷嘴正在跟随合适于生成至少一层生物材料的轨迹，来执行该操纵。
附图说明
结合附图，将从以下详细描述中更加充分地理解和认识本发明，其中：
图1示出了用于在受试者体内进行三维生物打印的示例性示意性机器人外科手术系统；
图2A以及图2B示出了图1的外科手术系统的示例性替代生物墨水喷射机制；
图3A到图3D是示出了根据图1的被横向地插入的机器人控制的插管的示例性运动模式的示意图，该机器人控制的插管使用受试者的插入点作为支点以形成生物墨水的各层；
图4A到图4D是示出了根据图1的被垂直地插入的机器人控制的插管的示例性运动模式的示意图，该机器人控制的插管使用受试者的插入点作为支点以形成生物墨水的各层；
图5示出了当前公开的被用于在患者的膝盖内形成三维软骨元件的机器人外科手术系统的示例性应用；
图6A以及图6B示出了当前公开的机器人外科手术系统的示例性控制器配置以及来自其的输入以及输出的示意性概览；图6A示出了简单配置，而图6B示出了更为复杂的配置；
图7示出了使用控制器计划机器人3D生物打印手术进程的示例性方法；并且
图8示出了使用控制器执行机器人3D生物打印手术进程的示例性方法。
具体实施方式
首先参考图1，示出了用于在受试者体内进行机器人3D生物打印的示例性示意性外科手术系统。系统包括：外科手术机器人1，该外科手术机器人1被配置成用于3D体内生物打印；以及控制器21，该控制器21被配置成用于指令外科手术机器人的姿态并且根据机器人的姿态控制生物墨水的喷射两者，诸如以在受试者体内形成三维组织元件10。机器人系统可根据术前外科手术计划自主地操作。外科手术机器人安装在基座20上，并且被适配成夹紧其末端执行器，该末端执行器是用于机器人控制的生物墨水的喷射的组件。
生物墨水喷射组件包括小直径插管12，该小直径插管被适配成用于微创地插入至受试者体内。在图1中，插管被示出为穿过受试者的皮肤22的切口11插入。插管可以配备有活塞15以用于通过插管喷射一层或多层生物墨水、从插管的远侧端处的喷嘴2喷出、并进入受试者的组织中。尽管插管的喷嘴2被简单地示出为在插管的远侧端处的孔，然而根据其他实现，其可以以铰链式(hinged)喷嘴的形式被提供，该铰链式喷嘴可以在一定的角度范围内被定向，从而在不需要移动插管的情况下在多个方向上提供墨水喷射。尽管在图1中示出的实现中示出了活塞喷射，但要理解的是，可以利用替代的机器人控制的生物墨水挤出机制，诸如位于插管外部的压力应用设备、释放(exude)气压的设备、柔性壁生物墨水存储体积的机械挤出、热或声学驱动的墨水喷头、或能够以准确并且受控的方式挤出所需要的生物墨水的量的任何其他机制。
在图1中，插管被示出具有用于将生物墨水喷射到患者组织中的细针部分，以及用于保持要被注射至组织中的生物墨水的较大直径的筒。然而，可使用替代实现，其中生物墨水注射器圆筒足够窄，以使得整个圆筒可被插入至患者组织中。生物墨水挤出机制被配置成用于使一种或多种生物墨水朝着插管的远侧端处的喷嘴向远侧移动，该生物墨水挤出机制被适配以用于控制生物墨水的喷射以形成一层或多层生物材料。挤出机制应当是机器人控制的，使得流速和/或挤出的量可根据术前外科手术计划以及喷嘴的后续运动来被准确地计量(meter)和指令。具有分开的生物墨水腔室(每一个生物墨水腔室包含不同的生物墨水成分)的替代的插管实现可需要不止一种生物墨水挤出机制，使得可分开地挤出不同类型的生物墨水，如下文在图2B中将要示出的。为了便于消毒，插管可以是可从外科手术机器人移除的；或者插管可以是一次性的。
机器人优选地具有至少五个自由度，使得其可以在空间上定位插管的轴线并且还可以将其沿着其纵向方向移动。六个或者更多个自由度可执行该任务，通常使用更为简单的机器人编程例程，并且机器人的工作体积必须能够覆盖所要求的治疗区域。可使用具有少于五个自由度的机器人，但是接下来也需要维护在空间中固定的插入点的额外机制的使用。图1的示例系统中示出的外科手术机器人具有用于操纵插管12的机器人臂，该机器人臂具有三个旋转关节16。
无论使用哪种机器人配置，其应当向末端执行器提供足够的运动灵活性，使得可以在插入点11被维护为支点或枢转点的情况下执行插管的角运动。插管围绕插入孔处的枢转点的运动具有如下的优势：使得机器人能够以相对于受试者22的皮肤表面的任何期望角度来对插管进行取向，而不需要插入点11处的初始开口大于由套管的直径所指示的开口，并且不会在插入点11处造成压力或者甚至造成创伤或在手术进程期间增加其大小。此类布置允许通过单个微创切口的由插管覆盖的最大三维打印体积。
因此，外科手术机器人可被操纵成不仅在清晰可达的组织位置中沉积生物材料，而且甚至还在裂缝内或自然组织中的外伸物(overhang)下面沉积生物材料。外科手术机器人可进一步包括可展开的牵引(distraction)设备，其用于牵引搅扰(obtrude)可打印体积的期望位置的组织，此类牵引设备可足够小，使得当该设备未展开时(如在插入期间)，其不显著地增大插管的直径。作为替代，传统的牵引设备可通过与生物打印插管已被通过其插入的位置不同的位置处的额外微创切口，被插入至生物打印正在执行的区域。这种布置可在紧凑的骨科情况下特别有用，并且与试图通过生物打印通过其被执行的相同的切口来牵引骨结构相比，可提供更多的灵活性。为了在体内提供进一步的可操纵性和入口，插管或插管的喷嘴可配备转向设备，诸如连接至插管的喷嘴处的圆周位置的张紧线致动器，使得打印头可以被转向，以便进入身体中难以接近的位置。转向设备还可以是机器人控制的，并且根据外科手术计划执行的插入。替代地或额外地，转向设备可被使用以便于改变打印喷嘴相对于插管的轴线被定向的方向，使得可在正在执行打印的区域中获得更大的灵活性。额外地，链接(link)以及关节可被纳入至插管中，以使得插管能够通过复杂的通道或者通路。机器人还可被编程以用于首先通过提取组织和骨骼来准备用于打印的区域，例如，如通常在膝关节的内窥镜手术进程中完成的。
尽管外科手术机器人在本文中以串行形式示出，但是外科手术机器人可以是并行或者混合的。外科手术机器人可被定位在地板上、天花板上、床上或被附接至解剖特征，在该解剖特征上或者在其附近正在执行3D生物打印。外科手术机器人可进一步包括致动器、额外的臂、铰链以及关节，如本领域所知的。
一些先前技术系统需要侵入式插入的成像设备以便于使得外科医生能够看见打印手术进程的位置以及进度，从而对设备的可插入部分的直径作出不利贡献。与此类系统相反，配准过程可被用于将术前计划的空间坐标与机器人的坐标系以及在术中3D制造期间生物墨水被打印到的受试者的区域的坐标系相匹配。这消除了对内窥镜相机或生物墨水喷射机制本身上的任何其他成像设备的需要，该生物墨水喷射机制被配置成用于被插入至受试者体内。可通过将术前图像与术中图像相匹配来执行配准过程，或替代地通过使用导航跟踪系统以执行对基准特征以及对机器人的实时跟踪来执行配准过程。通过此类配准手术进程的使用，机器人生物打印系统可在不需要任何成像、感测或照明元件的情况下操作，使得可将设备的可插入部分的直径限制至所要求的用于提供足够的生物墨水流的插管直径以及喷嘴开口大小，而无关乎插管是否仅仅是具有被定位于插管的近侧的的生物墨水的存储的流动插管，或是还包含生物墨水存储体积的复合插管。然而，要理解的是，在受试者体外执行的实时成像(诸如，X射线、CT或超声)可被用于验证机器人探针的位置或甚至实时地引导机器人探针，而不需要将任何额外的侵入式成像元件插入至受试者体内。后一种应用，即实时成像设备的提供(诸如C形臂荧光系统或替代的成像方法)使得较高精度的手持生物打印的实现能够被执行。此类成像设备的使用提供了打印位置以及进度的实时信息，而不需要诸如内窥镜相机之类的插入受试者体内的成像设备(由此增加了插管的大小)，如上文已经提到的。成像设备可被定位以使得其对三维生物打印元件正在被形成的区域进行成像，并且应当优选地是球形对准器(aligner ball)，使得其可从多个替代角度对打印进度进行成像。
如先前所提到的，本系统使用配准过程以便于将术前计划的空间坐标与机器人的坐标系以及生物墨水正在被打印的受试者的区域相匹配。这样做的一种方法是通过术前三维图像与正在被打印的区域的术中荧光图像的匹配。这可以通过成像区域的解剖特征与在两组图像中示出的机器人位置的指示(并且由此与机器人位置的坐标)的匹配来有利地执行。通过执行机器人以及基准特征的实时跟踪的导航跟踪系统(诸如，安装在患者的解剖结构(anatomy)上的跟踪元件)的使用，机器人位置可替代地与正在被生物打印的区域相关。基准特征也应当在术前三维图像中出现。在图1中示出的示例性系统中利用了此类跟踪系统，如通过安装在手术正在被执行的区域中的跟踪相机19、以及安装在受试者的解剖特征上和在机器人或生物墨水注射机制(诸如插管)的空间限定的组件上的参考标记18所示出的。在受试者以及机器人上的此类参考标记的使用消除了机器人位置与受试者位置之间提供固定的关系的需要。现在参考图2A以及图2B，其示出了图1的外科手术系统的示例性替代生物墨水喷射机制。图2A示出了具有被配置成用于穿刺受试者的圆柱形插管12以及机器人控制的活塞15的示例性生物墨水喷射机制。尽管在其最简单的形式中，插管可包含要被打印的单个生物墨水，但是图2A的插管被示出承载具有不同成分的三种类型的生物墨水(生物墨水25A、生物墨水25B以及生物墨水25C)的交替层，但是要理解的是，可根据外科手术计划以数量或组合来对单个类型的生物墨水或任意其他数量的生物墨水进行分层。根据外科手术计划，生物墨水层可在插管内以预先确定的量、成分以及顺序纵向(即沿着插管的长度)堆叠。可通过使用控制器从外科手术计划、计划的运动轮廓以及轨迹以及用于与运动计划以及轨迹协调的喷射的计划中外推来有利地确定所需要的生物墨水层。喷射的计划可例如限定活塞通过插管的纵向移动的速度。该分层布置允许在手术进程期间由活塞15将生物墨水的各层按顺序地挤出出喷嘴2。为了让该实现有效，生物墨水优选地应具有使其在插管内不明显混合的粘度，诸如处于糊状或凝胶形式。机器人系统可进一步包括机器人装载坞(loading dock)(未示出)，该机器人装载坞根据由控制器确定的要求使用所需要的生物墨水层在术前填充插管，从而提供生物墨水层的量、顺序以及成分的高水平的精度并且有助于机器人系统的自主性。替代地，可手动地准备插管内的各层。
现在参考图2B，示出了图1的外科手术系统的示例性替代生物墨水喷射机制。在该实现中，在插管12内为不同的生物墨水类型25A以及25B提供了分开的通道，其中这些通道具有小直径并且彼此紧密接近，以维持期望的小直径插管。插管在远侧端处逐渐变细，在该远侧端处定位了用于生物墨水的体内挤出的单个喷嘴2。在该附图中，虽然示出了两个通道，但是要理解的是可使用任意数量的通道。提供了两个分开的机器人控制的活塞15A以及15B，使得可分开地挤出不同的生物墨水类型25A以及25B。
在替代实现中，一种或多种生物墨水或生物墨水可部分地或全部地被承载在插管的外部，并且可以被容纳在任何形状的体积中，但是应当被流体地连接至插管的内体积以提供远侧地通过插管的生物墨水流。插管可进一步包括微型UV灯，该微型UV灯不显著地增加机器人的可插入部分的直径，以用于生物墨水的聚合。要理解的是，本公开通篇使用的术语“插管”可以是针、导管或任何其他可插入的外科手术工具。
现在参考图3A到图3D，其是示出了机器人控制的插管12的示例性运动模式的示意性附图，根据图1，该机器人控制的插管12在其远侧端处具有喷嘴2，该示例性运动模式使用受试者的插入点11作为支点以形成生物墨水层。图3A到图3D示出了示例性实现，其中插管12被横向地插入至受试者体内，诸如插入受试者的膝盖内以用于注射三维软骨元件的目的，如在图4中将更加详细地示出的。在图3A中，插管12通过由控制器或外科医生所确定的外科手术计划和/或计划的轨迹指定的受试者22的皮肤中的切口11来被微创地插入至受试者体内至期望的深度。可以注意到，在本公开系统的该最佳实现中，插入开口切口11仅受插管12本身的大小的限制。
现在参考图3B，其中当生物墨水从喷嘴2中被挤出以用于在受试者体内形成生物墨水的第一层30时，由外科手术机器人调整插管12的角度。如先前所提到的，由外科手术机器人提供的多个自由度允许将插入点维护为支点。可在该附图中看到插管12是如何在没有压迫、撕裂或扩张开口的情况下围绕单个插入点11被操纵的。通过对机器人进行编程以协调插管的线性运动及其角运动，打印直线层或甚至任何其他线形状是可能的。
现在参考图3C，其中插管12被示出正在被纵向地抽出至要形成生物墨水的第二层31的位置，该第二层31与第一层30相邻。当生物墨水被可控地喷射时，插管12的角度通过机器人被扫掠新的纵向位置，从而形成生物墨水的第二层31。尽管在附图中示出第一层30与第二层31之间存在间隙，但是要理解的是每一个生物墨水层大体上都是接触先前的层形成的，使得可形成平面组织元件10。该过程重复，伴随着插管12被进一步抽出并且伴随着形成更多的层，直至根据外科手术计划和/或计划的轨迹第一横向层已经完成。
为了构建真正的三维打印元件，现在有必要在第一组织层的顶部上打印额外的生物层。现在参考图3D，其中其示出了插管12是如何被调整以继续打印新的横向层级使得可在下一横向层级内形成新的层32。该过程在图3B以及图3C中示出，然后在新的横向层级处重复。即便在单个层内，也可使用不同类型的细胞。在插管已经达到了所有需要的横向层级，并且已经在每一个横向层级处形成了需要的层之后，即完成了三维组织元件，并且插管可完全地从受试者体内抽出。
图3A到图3D示出了各层的形成，其中插管以大致与被打印的层平行的方式执行运动。该配置对于具有有限的净空(headroom)的位置中的层的生成中是有用的。然而，在解剖几何结构允许的情况下，当插管在其与被打印的层大致垂直时执行运动以打印层也是可能的并且通常是更简单的。
现在参考图4A到图4D，其是示出了机器人控制的插管12的示例性运动模式，该机器人控制的插管12根据图1垂直地插入，该示例性运动模式使用受试者的皮肤22中的插入点11作为支点以形成生物墨水的各层。
现在参考图4A，其示出了通过受试者的皮肤22中的微创切口11朝着目标3D打印区域(未示出)大体垂直地被插入的插管12。工作空间40(其是可由外科手术机器人在其中形成组织的各层的潜在体积)被示出为锥形，这是可能从单个支点产生的最大的工作空间体积。如图3A至图3D的实现中，插入开口11应当仅受插管12自身的大小限制。
现在参考图4B，其示出了插管12围绕作为支点的切口11被取向，同时生物墨水从喷嘴2喷射以在受试者体内形成生物墨水的第一横向层41，该第一横向层41通常是最深的层。该附图中的层41被示出为圆形，但是根据外科手术计划和/或计划的轨迹，其可以是任何形状。如先前所提到的，外科手术机器人(图1中示出)的多个自由度允许将插入点11维护为支点。可在该附图中看到插管12是如何在没有压迫、撕裂或扩张开口11的情况下围绕单个插入点11被操纵的。
现在参考图4C，其示出了插管12被机器人通过使用机器人激活臂(activationarm)通过切口11被纵向地抽出预先确定的量，以准备要被形成的生物墨水的第二层42。当生物墨水从喷嘴2可控地喷射时，插管12的角度通过机器人被调整到新的纵向位置中，从而形成生物墨水的第二层42。尽管在附图中示出在第一层41与第二层42之间存在间隙，但是要理解的是每一个生物墨水层大体上都是接触先前的层形成的，使得可形成三维组织元件10。该过程重复，伴随着插管12被进一步递增地抽出并且伴随着形成更多的层，直至根据外科手术计划和/或计划的轨迹，最浅层已经完成。
现在参考图4D，示出了完全形成的三维组织元件10。由于3D打印过程已经完成，以不增加切口11的大小的方式通过皮肤表面22中的切口11将插管12完全地从受试者体内抽出。
由于图3A到图3D以及图4A到图4D中示出的技术将创伤最小化，在一些情况下，分几个阶段执行手术进程，在先前的层已经愈合(heal)之后构建后续层由此增强打印的体积的结构刚性可能是有利的。
现在参考图5，其示出了本公开的机器人外科手术系统的示例性应用，该机器人外科手术系统被用于在受试者的膝盖内原位形成三维软骨元件，通常加固并且增强关节中剩余的软骨。该应用特别示出了本系统的优势，因为有限的可用空间将使得将预制软骨元件插入至膝关节非常困难，并且其被接受的可能性比在关节内原位沉积的元件更低。膝盖软骨的制作是通过横向的微创切口11执行的，该微创切口11可以小到1mm。因为该应用可用的空间非常有限，故插管12使用用于将生物墨水喷射到要施加的区域的细针，其中一种或多种生物墨水被存储在靠近针插管的注射器状圆柱体中以供喷射。针插管12被示出穿过髌骨50的下方、内侧半月板51的上方以及前交叉韧带54的表面，并进入膝盖的关节软骨53(应用的点被隐藏在内侧髁下)，其中，生物墨水将从插管(在图1中示出)的喷嘴喷射以形成三维软骨元件。也示出了股骨55和胫骨52。插管12的操纵由外科手术机器人1根据由控制器提供的指令控制。机器人关节的协调运动允许在整个手术进程期间将插入点11维护为运动的支点。因为可用空间紧凑，故该手术进程可需要外部牵引设备的应用。
现在参考图6A以及图6B，其示出了用于由本公开的机器人外科手术系统的控制器执行的过程的示例性配置的概览，以及向其的输入以及来自其的输出。图6A示出了用于控制器21的简单配置，其中输入可以是输入61处的计划的插管喷嘴轨迹以及在输入62处的与该轨迹相关联的喷射例程。可由外科医生基于如从术前图像诊断的受试者的需要确定该输入信息。基于他/她的经验，并且基于对术前图像的分析，外科医生可计划期望的生物打印的元件或器官的形状、大小、成分以及位置。在该第一配置中，来自控制器21的输出将是向机器人系统发出以用于执行外科医生的计划的轨迹的一组指令65、以及向生物墨水机器人喷射器机制发出以用于执行用于与插管喷嘴的机器人轨迹协调的生物墨水喷射66的计划的相关联的一组指令66，以用于生成外科医生的计划的打印的元件。
图6B示出了控制器21的第二并且更高级别的配置，其中输入可以是外科手术计划63，该外科手术计划63限定了要被打印的三维组织元件的预先确定的形状、成分、位置以及大小。替代地，要被治疗的区域的术前图像可以是向控制器的直接输入64，该控制器被配置成用于执行其分析，以确定可接收的或最佳的外科手术计划，其可包括人工智能的使用，包括访问医疗数据库60并且从中提取信息。除其他外，此类分析可包括对术前图像的分析以用于确定组织损伤的程度、基于受试者的医疗简档的诊断、来自类似病例数据库的知识(包括在该区域上执行的3D打印手术进程)以及其结果、以及任何其他临床相关的因素。外科手术计划可由控制器基于许多其他因素选择，诸如，例如避开插管可能损伤的禁止区域的需要、目标部位处组织的类型或密度、目标部位处的解剖特征的形状、由于约束的解剖边界而导致的三维组织元件的大小限制、以及旨在减少对于受试者的组织的创伤的位置或大小限制。
除了用于外科手术计划的确定的输入64以及对术前图像的分析之外，控制器可使用受试者的此类术前图像以用于图像配准目的。此类图像可以用术中获得的数据(诸如来自参考标记或荧光成像的解剖元件的给控制器的输入67)进行配准，以允许控制器确定外科手术机器人相对于受试者以及还相对于从术前图像获得的外科手术计划的术中位置，并且对应地指令外科手术机器人至合适的姿态。
根据系统实现的进一步提出的方面，控制器可被配置成用于将受试者的感兴趣的区域的术前3D图像64与从健康人(该健康人具有与受试者的医疗简档相似的医疗简档)预期的术前3D图像(如从数据库60获得的)相比较，使得控制器可确定需要被植入的组织的体积的最佳形状、大小和/或位置，以便于让受试者的感兴趣的区域回到健康人的特性。可以对上文提到的健康人的图像中的等效体积执行有限元或体素分析，并且该体积的灰度单位的级别可被转换为对应的生物墨水材料(该生物墨水材料将在每一个位置处提供正确的密度)，以用于创建将成为外科手术计划的一部分的生物墨水图。替代地或额外地，用于外科手术计划的组织的形状、体积或位置可从对具有相似诊断或损伤(例如，软骨损伤)的患者的分析中确定，并且随后该计划可基于积极结果的最高的统计可能性来计算。通过确定外科手术计划的无论任何方式，从术前计划生成的参数可被存储在控制器中以用于定位机器人并且用于在外科手术进程期间协调生物墨水的喷射。
图6B中示出的来自控制器21的输出是计划的轨迹68以及用于喷射的计划69，其将在处理外科手术计划之后执行。计划的轨迹应当是最有效或最佳的轨迹，并且可通过考虑(i)避开将可能由插管损伤的禁止区域；(ii)形成三维组织元件的最短轨迹；以及(iii)将对受试者的健康组织造成最小创伤的轨迹中的至少一者来计算。用于生物墨水喷射的计划可包括生物墨水挤出机制(诸如活塞运动)的速度、生物墨水的喷射经过的时间和/或要被挤出的生物墨水的计量的量。计划的流速以及计划的轨迹应当被确定成使得它们可以联合地操作以允许外科手术机器人自主地完成外科手术计划。控制器还可使用计划的轨迹以及喷射的计划以确定根据外科手术计划术前准备插管所需要的生物墨水的各层的预先确定的量、成分以及顺序。控制器可从一系列可能的生物墨水中选择对该手术进程而言最佳的某个类型的生物墨水。附加地，如果外科医生以其他方式确定，则他/她可超控(override)系统的选择并且可将替代生物墨水替换到外科手术计划中以用于重新计算最佳输出。
现在参考图7，其是示出了使用控制器21计划机器人三维生物打印手术进程的一个示例性方法的流程图。在步骤70中，获得受试者的3维图像组，诸如从MRI、CT或超声图像导出的，并且该图像组被存储以在用于3D生物打印手术进程的外科手术机器人的配准中使用。在步骤71中，术前3维图像组被用于确定外科手术计划，包括要在受试者体内形成的3维组织元件的形状、成分、位置以及尺寸。然后，控制器将外科手术计划转换为一组操作特性，该组操作特性包括要被打印的层的类型、形状以及大小、三维对象相对于受试者的解剖结构的正确位置、以及用于该形状内每一个位置的正确的生物墨水组件。作为一个非限制性示例，用户可电子地将表示不同类型的生物墨水的点定位并且插入至虚拟术前图像上，以创建期望的三维形状。
在步骤72中，通常通过使用基于CAD的软件来处理外科手术计划以产生可由控制器读取的表示外科手术计划的文件。
在步骤73中，使用控制器处理文件以确定(a)用于外科手术机器人的喷嘴的计划的轨迹，以及(b)用于一种或多种生物墨水的喷射的计划，该计划的轨迹以及用于喷射的计划被存储以在手术进程期间指令外科手术机器人以及喷射机制。计划的轨迹以及用于喷射的计划可以一同被认为是手术计划，包括以多个自由度的用于实现期望的轨迹的所要求的机器人打印机运动，以及在该运动期间的生物墨水喷射的所要求的位置以及类型。因此，可以以高级别的精度确定外科手术机器人的机器人臂将需要哪些运动以使得能够符合计划的轨迹和对枢转点的维持两者。相似地，还可确定挤出机制的运动或致动，诸如在整个手术进程期间需要的活塞的精确的所要求的速度。
计划的轨迹以及用于喷射的计划可如上文根据图6B所描述的确定。在步骤74中，使用利用具有用于承载生物墨水的单个圆柱形体积的小直径插管的外科手术系统执行的方法的示例，根据所确定的计划的轨迹以及用于喷射的计划，确定生物墨水的每一个纵向堆叠的层所需要的量、位置以及成分。在本发明的替代方法中，诸如，如果仅需要一种类型或成分的生物墨水，或者如果插管被分成适配成用于承载不同生物墨水类型的分开的腔室，该分开的腔室被独立地激活，则可能不需要该步骤74。
现在参考图8，其示出了描述如下的实际步骤的示例性方法：执行使用控制器21生成的机器人3维生物打印手术进程，用以还执行术中获得的图像与术前计划的配准以及机器人的协调系统与术前图像的协调系统的配准。尽管在图8中示出的步骤包括综合手术进程，但是要理解的是，并不是所有步骤实质上均由控制器生成，而是可通过外部决定的步骤或通过外科医生的干预来执行或输入一些步骤。
在步骤80中，使用术前3D图像组将外科手术机器人的协调系统与外科手术计划配准。在步骤81中，插入点被定位于受试者上，该插入点是从计划的轨迹中导出的，并且外科手术机器人被指令至合适的姿态以用于进入。在步骤82中，在受试者中生成微创外科手术切口，并且外科手术机器人被指令将小直径插管以如由外科手术计划确定的预先确定的角度在受试者的插入点处插入。由于打印头不包括将增加其大小的成像元件，故该手术进程可通过小开口(例如，1mm)以微创的方式执行。这极大地降低了对于周围组织的创伤并且减少了受试者的恢复时间。
在步骤83中，一旦插管根据计划的轨迹达到所要求的进入深度，则由挤出机制与插管的运动(如由外科手术机器人控制的)协调可控制地喷射生物墨水的第一层。如在图3A到图3D以及图4A到图4D中所示出的，受试者的插入点应当在整个该过程期间被维护为枢转点。通过根据计划的轨迹以及用于喷射的计划指令外科手术机器人以正确的形状、成分、相对于受试者的位置以及尺寸来喷射生物墨水的第一层。
在生物墨水层已经形成后，在步骤85中，确定是否已经完全生成了所需要的3维组织元件。如果没有，则系统在步骤85中指令插管纵向地抽出预先确定的递增的量，并且根据计划的轨迹调整插管的角度以形成生物墨水的第二层。步骤85被描述为图3A到图3D中描述的横向手术进程。应当对应地修改用于图4A到图4D的手术进程的执行的所需要的运动。在步骤86中，系统随后再次检查是否已经完全生成了所需要的3维组织元件。如果没有，则系统指令重复该步骤85。如果已经完成了3维组织元件，则该手术进程可结束(如在步骤86中)，并且可将插管从受试者体内完全抽出。如果需要额外的切口以达到需要的三维对象的大小以及形状，则可在相同的手术进程期间或在之后日期的另一手术进程期间重复步骤81到步骤87。
图8的方法通常由控制器以及外科手术机器人自主地执行；然而，控制器可接收可选的用户输入，诸如如果外科医生希望中断手术进程或超控预先确定的外科手术计划。如果是期望的，则从业者可变更计划的外科机器人打印机运动，或在该运动期间变更生物墨水喷射的位置以及类型。例如，计划的轨迹可以是基于效率算法的并且可以是用于单个外科手术进程的轨迹，但是外科医生可决定将外科手术计划分为两个手术进程，在先前的层已经愈合后构建后续层，由此增强打印的体积的结构刚性。
总之，与可能在体外的生物元件打印手术进程(之后通过更为剧烈的外科手术进程来插入该元件)中遇到的相比，本公开的系统以及方法提供了高精度、低创伤、小的切口大小、最小的辐射暴露以及更小的感染机会。
本领域技术人员理解的是，本发明并不限于上文中所具体示出和描述的部分。相反，本发明的范围包括本领域的技术人员在阅读上文描述后将会想到并且不在现有技术中的上述各种特征以及其变体和修改的组合以及子组合两者。

Claims (34)

1.一种用于根据基于至少三维术前图像组的术前外科手术计划在受试者体内形成三维组织元件的系统，所述系统包括：
插管，所述插管被配置成用于通过表面开口插入所述受试者体内，所述表面开口具有与所述插管的横向尺寸相同量级的横向尺寸，所述插管被配置成用于被附接至外科手术机器人，并且包括在其远侧端处的喷嘴，所述喷嘴被适配以用于喷射一种或多种生物墨水以用于在所述受试者体内形成至少一层生物材料；
至少一个生物墨水挤出机制，所述至少一个生物墨水挤出机制被配置成用于从所述插管向远侧喷射所述一种或多种生物墨水；以及
控制器，所述控制器被适配以用于：
(i)指令所述外科手术机器人根据所述术前外科手术计划调整在所述受试者体内的所述插管的纵向位置以及取向；并且
(ii)控制所述挤出机制，使得根据在所述受试者体内的所述插管的所述纵向位置以及所述取向来喷射所述生物墨水，
其中所述系统使得能够在所述受试者体内形成具有大于所述插管的所述横向尺寸的三维组织元件，并且
其中，所述外科手术机器人被配置成用于使用所述表面开口作为所述插管的所述取向的枢转点，来执行在所述受试者体内的所述插管的所述取向的所述调整。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制器进一步被适配以用于获得所述外科手术机器人的协调系统到所述三维术前图像组的配准。
3.根据权利要求1以及权利要求2中任一项所述的系统，其特征在于，所述术前外科手术计划包括所述三维组织元件的至少(i)几何形式、(ii)成分、(iii)位置、以及(iv)尺寸。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的系统，其特征在于，至少部分地由所述控制器使用以下各项中的至少一项来确定所述术前外科手术计划：(i)所述三维术前图像组的图像处理、以及(ii)来自外科医生的输入。
5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述术前外科手术计划的所述确定进一步利用对来自医疗数据库的数据的分析。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的系统，其特征在于，所述一种或多种生物墨水被容纳在(i)所述插管中或(ii)流体地连接至所述插管的一个或多个生物墨水存储体积中。
7.根据权利要求6的选项(i)所述的系统，其特征在于，所述插管被配置成用于容纳沿着所述插管的长度以层布置的至少两种生物墨水，所述层具有预先确定的量、成分以及顺序。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述层的所述预先确定的量、成分以及顺序是由所述控制器根据所述术前外科手术计划确定的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述三维组织元件的整体是在不需要所述插管从所述受试者的移除的情况下形成的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述三维组织元件是通过下述形成的：(a)结合所述插管的递增纵向移动在第一深度处执行所述插管的所述取向的调整，以形成第一层生物材料，并且(b)后续地将所述插管移动至所述受试者体内的第二深度，并且结合所述插管的递增纵向移动在所述第二深度处执行所述插管的所述取向的调整以形成第二层生物材料，并且重复(b)直至所述三维组织元件被形成。
11.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述表面开口能被利用以提供到所述受试者的膝关节的入口。
12.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述生物墨水挤出机制是活塞、外部压力应用设备、气压设备或生物墨水喷射打印头中的任一个。
13.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述插管的直径小于1mm。
14.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述插管的所述直径小于3mm。
15.根据前述权利要求中任一项所述的外科手术系统，其特征在于，所述生物材料的各层中的至少一个层包括软骨、骨培养基、肌肉、血管或韧带材料。
16.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统进一步包括与所述外科手术机器人相关联的至少一个三维跟踪目标，并且其中所述控制器被适配以用于使用所述至少一个三维跟踪目标将所述外科手术机器人的协调系统配准至所述三维术前图像组。
17.根据权利要求16所述的外科手术系统，其特征在于，所述系统进一步包括参考标记或荧光成像的解剖要素，所述参考标记设置在所述受试者的至少一个解剖要素上，并且其中所述控制器被进一步适配以用于使用所述至少一个三维跟踪目标以将所述外科手术机器人的所述协调系统配准至所述参考标记或配准至所述荧光成像的解剖要素。
18.根据权利要求17所述的系统，其特征在于，所述控制器被进一步适配以用于创建伪三维图像，并且用于将所述伪三维图像的所选择的窗口与所述三维术前图像组的相似地选择的窗口相关联，使得可使用所述术前外科手术计划来配准所述外科手术机器人的所述位置，其中所述伪三维图像包括相对于所述解剖参考标记或所述荧光成像的解剖要素的所述外科手术机器人的所述协调系统。
19.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，进一步包括转向机制，以用于将所述插管的所述喷嘴转向至期望的方向。
20.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于，所述插管包括至少一个控制的链接或关节，使得所述喷嘴具有增加的可达性。
21.一种确定用于外科手术机器人的手术计划的方法，所述外科手术机器人利用由所述外科手术机器人通过表面开口插入至所述受试者体内的插管，所述插管包括在其远侧端处的至少一个喷嘴，所述至少一个喷嘴被适配以用于喷射一种或多种生物墨水以在所述受试者体内形成至少一层生物材料，所述方法包括：
获得所述受试者的三维术前图像组；
基于至少所述三维术前图像组，确定术前外科手术计划，所述术前外科手术计划包括要由所述外科手术机器人形成的三维组织元件的至少(i)形状、(ii)成分、(iii)位置、以及(iv)尺寸；
根据所述术前外科手术计划，计算所述至少一个喷嘴的计划的轨迹；
当所述至少一个喷嘴穿过所述计划的轨迹时，生成用于所述一种或多种生物墨水的喷射的计划，以用于根据所述术前外科手术计划在所述受试者体内形成所述至少一层生物材料；并且
将所述计划的轨迹输入至控制器中，所述控制器被适配以用于操纵所述外科手术机器人并且控制所述一种或多种生物墨水的喷射，使得所述喷嘴能够协同所述用于喷射的计划通过所述外科手术机器人穿过所述计划的轨迹，使得能够在所述受试者体内自主地形成所述三维组织元件。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，进一步包括根据所述计划的轨迹确定所述外科手术机器人的计划的运动的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述外科手术机器人的所述计划的运动是使得使用所述受试者的表面开口作为枢转点来执行所述喷嘴穿过所述轨迹所需要的所述插管的任何角运动。
24.根据权利要求21到23中任一项所述的方法，其特征在于，所述一种或多种生物墨水的粘度使得所述至少两种生物墨水可在所述插管内以纵向布置的层设置，而不会混合所述至少两种生物墨水。
25.根据权利要求21到24中任一项所述的方法，其特征在于，所述确定术前外科手术计划包括访问医疗数据库，所述医疗数据库包括多个受试者的三维图像组。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述确定术前外科手术计划是通过分析来自所述医疗数据库的数据以确定具有积极结果的最高统计可能性的外科手术计划来执行的。
27.根据权利要求21到26中任一项所述的方法，其特征在于，使用人工智能计算所述计划的轨迹以及所述用于喷射的计划中的至少一者。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其特征在于，通过考虑下述中的至少一者来计算所述计划的轨迹：(i)避开将可能由所述插管损伤的禁止区域；(ii)形成所述三维组织元件的最短的轨迹；以及(iii)将对所述受试者的健康组织造成最小创伤的轨迹。
29.一种配置外科手术机器人以在受试者体内形成三维组织元件的方法，所述外科手术机器人系统利用通过表面开口插入的插管，所述插管被配置成用于通过喷嘴在所述受试者体内喷射至少两种生物墨水，所述方法包括：
获得所述受试者的三维术前图像组；
从所述三维术前图像组中确定外科手术计划，所述外科手术计划包括所述三维组织元件的至少(i)形状、(ii)成分、(iii)位置以及(iv)尺寸；
根据所述外科手术计划确定用于所述喷嘴的计划的轨迹；并且
根据所述外科手术计划，当所述喷嘴穿过所述计划的轨迹时，提供用于所述至少两种生物墨水的喷射的计划，
其中，所述至少两种生物墨水在喷射之前被分层，并且根据所述计划的轨迹以及根据所述用于喷射的计划来选择生物墨水的每一层的量、位置以及成分，使得可由所述外科手术机器人自主地形成所述三维组织元件。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述至少两种生物墨水的所述各层沿着所述插管的长度被纵向地容纳。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述各层具有预先确定的量、成分以及顺序。
32.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述至少两种生物墨水的所述各层被纵向地容纳在流体地连接至所述插管的存储体积中。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述各层沿着所述存储体积的长度纵向地布置，并且具有预先确定的量、成分以及顺序。
34.一种执行用于在受试者体内生成三维组织元件的手动指令手术进程的方法，包括：
提供插管，所述插管包括在其远侧端处的至少一个喷嘴，所述至少一个喷嘴被适配以用于喷射一种或多种生物墨水以在所述受试者体内形成至少一层生物材料，
通过表面开口将所述插管插入所述受试者体内；并且
操纵所述插管，使得所述喷嘴跟随适合于在所述受试者体内生成所述至少一层生物材料的轨迹，并且协同所述喷嘴的运动喷射所述一种或多种生物墨水，
其中，所述操纵是使用外部设置的成像系统以验证至少所述喷嘴正在跟随适合于生成所述至少一层生物材料的所述轨迹来执行的。
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