JP2020512402A - 腫瘍性疾患を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月28日に出願された米国仮特許出願第62/477,754号および2017年6月7日に出願された米国仮特許出願第62/516,401号の優先権を主張するものである。両方の先行出願の内容は、本明細書でその内容全体が参照により組み込まれる。
一態様では、がんを治療する方法が本明細書で提供される。該方法は、Hom−1ポリペプチドまたはHom−1ホメオボックスドメインを含むその断片をコードする外因性核酸配列を含む修飾マクロファージまたは単球を提供するステップ、ここで修飾マクロファージまたは単球は該Hom−1ポリペプチドまたはその断片を発現する、および、該修飾マクロファージまたは単球を、がんを有する対象へ投与するステップ、を含む。修飾マクロファージはM1表現型を示す。一部の実施形態では、核酸配列はmRNA分子である。一部の実施形態では、外因性核酸配列は異種(heterologous)または内因性プロモーターに作動可能に連結されている。該方法は、免疫モジュレーターを対象に投与するステップをさらに含むことができる。
当技術分野で既知の方法を使用して、マクロファージおよび単球を遺伝子修飾することができる。例えば、Hom−1を発現するための外因性発現構築体は、マクロファージまたは単球に導入(例えば、安定的または一時的にトランスフェクト)され得る。一実施形態では、Hom−1核酸配列は異種の(heterologous)(すなわち、Hom−1プロモーターではない)構成的または誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、Hom−1核酸配列は内因性プロモーターに作動可能に連結されている。
Hom−1発現はTAMで減少した
進行性腫瘍では、TAMは前腫瘍M2様の表現型を示す。BronteおよびMurray、(2015)、Nat Med 21、117〜119を参照。TAMの柔軟性は十分に理解されており、さまざまなサイトカインがM2表現型へのTAMの極性化に関与している。NoyおよびPollard、(2014)、Immunity 41、49〜61を参照。それに比べて、TAM極性化を制御する転写機構はほとんど不明のままである。
VentXはTAM柔軟性を制御し、M1表現型へTAMを極性化した
以前の研究では、LPSによってTAMが誘導されてM1表現型を示すことが示された。Zhangらを参照。Hom−1がTAM柔軟性において役割を果たすかどうかを判定するために、本発明者らはLPSに曝露したTAMにおけるHom−1発現を調べた。Hom−1発現はLPSで刺激された後、TAMで有意に上昇することを本発明者らは見出した。Hom−1の発現上昇と並行して、以前の研究結果と一致して、TAMのLPS刺激は炎症性サイトカインおよび細胞毒性iNOの分泌の上昇をもたらした。
Hom−1がTAMのM1極性化を促進するという本発明者らの研究結果は、Hom−1修飾TAMが腫瘍抑制を発揮できるかどうか探索することを本発明者らに促した。結腸がんから新たに単離されたTAMを、GPF−Hom−1または対照GFPをコードするプラスミドでトランスフェクトした。次いで、トランズウェル培養システムを使用して、修飾されたTAMを同一患者の腫瘍または正常組織と共培養した。驚くべきことに、共培養の7〜10日後、GFP−Hom−1修飾TAMとのインキュベート中に腫瘍体積は有意に減少した(約70%)(p<0.01)が、GFPをトランスフェクトしたTAMまたはTAMのみとインキュベートされた腫瘍のサイズに有意な変化はなかった。腫瘍体積の縮小ががん細胞の減少に関連しているかどうかを判定するために、本発明者らは組織切片、H&E染色、およびCK20抗体による結腸がん細胞の免疫組織化学を実施した。CK20陽性腫瘍細胞は、TAMまたはGFP修飾TAMとともにインキュベートした腫瘍のネスト、コード、およびシートに出現することを本発明者らは見出した。しかしCK20陽性腫瘍細胞は、GFP−Hom−1をトランスフェクトしたTAMとインキュベーションする間に消失した。Hom−1修飾TAMの殺腫瘍効果の特異性は、Hom−1修飾TAMがGFPまたはGFP−Hom−1のいずれかをトランスフェクトしたTAMとのインキュベーション中に、正常な結腸粘膜の体積および形態に最小限の影響しか及ぼさないという研究結果によって実証された。
Hom−1がインビトロでTAMを殺腫瘍細胞に変換したという本発明者らの研究結果は、インビボでの腫瘍形成におけるHom−1調節TAMの潜在的な役割を探索することを本発明者らに促した。結腸がんを約0.5cmの小片に切り分け、NSGマウスの腹部側の皮下スペースに外科的に播種した。1週間後、MO−Hom−1をトランスフェクトしたTAM(Hom−1阻害)またはGFP−Hom−1をトランスフェクトしたTAM(Hom−1発現)をマウスの尾の静脈(vain)から注射した。異種移植の8週間後、MO−Hom−1をトランスフェクトしたTAMを注射したマウスでは腫瘍が成長したが、GFP−Hom−1をトランスフェクトしたTAMを注射したマウスでは成長しなかった。
TAMは基本的にすべての腫瘍の腫瘍形成に関与している。結腸がん細胞のTAMに関する研究に続いて、本発明者らは他の種類の腫瘍にも調査を拡大した。
がん組織および正常組織は、病理学検査室の患者から外科的に解剖された検体から得られた。各腫瘍塊から、または腫瘍塊から15cm離れた正常粘膜から、約5〜10グラムの組織を採取した。患者の血液試料も収集した。
粘膜固有層単核細胞(LPMC)を、変更を加えた以前に記載された技術を使用して単離した(Kamada Nら、2008; Pignata Cら、1990)。簡単に言えば、解剖した新鮮な粘膜および腫瘍塊を、10cmペトリ皿の中で、2%ウシ胎児血清(FBS)および1mMジチオスレイトール(DTT)(Sigma−Aldrich)を含むCa2+フリーおよびMg2+フリーハンクス平衡塩溶液(HBSS)(life technologies)ですすぎ、粘液を除去した。粘膜および腫瘍をかみそりの刃で0.5cm小片に切断し、6ウェルプレートの中で、1mM EDTA(Sigma−Aldrich)を含む5mL HBSSとともに37°C、1時間インキュベートし、次いでグレーメッシュ(100ミクロン)を通過させた。通過画分は上皮内リンパ球および上皮細胞を含み、フローサイトメーターで分析した。
続いて粘膜および腫瘍を、2%FBS、1.5mg/mLコラゲナーゼD(Roche)、0.1mg/mL Dnase Iを含むHBSS(Ca2+およびMg2+含有)中で37°C、1時間.インキュベートした。消化された組織はグレーメッシュ(70ミクロン)フィルターを通過させた。通過画分を回収し、40%パーコール溶液(Pharmacia)に再懸濁し、次いで60%パーコール上に層状にし、2000rpm、30分間、ブレーキをかけずに遠心分離した。境界のLPMCを回収した。EasySep(商標)Human Monocyte/Macrophage Enrichment kit without CD16 depletion(StemCell Technologies)を使用し、製造業者の使用説明書に従って、LPMCから正常な粘膜マクロファージおよびTAMを精製した。これらの技術によって単離された細胞は、ヨウ化プロピジウム(PI)染色によって日常的に98%以上生存した。腸管マクロファージの純度は95%以上であった。
Brigham and Women病院において、健康な成人ドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、フィコール密度勾配遠心分離によって単離した。EasySep(商標)Human Monocyte Enrichment kit without CD16 depletionを使用し、製造業者の使用説明書に従って、PBMCからヒト単球を精製した。精製した細胞を、10ng/mLのM−CSF(PeproTech)を含む完全RPMI培地で培養した。濃縮後、単球をM−CSFを含む完全RPMI培地で5日間培養し、細胞を共培養システムに使用した。
TAMおよび他のリンパ球の表現型分析は、蛍光色素結合抗体による細胞の免疫標識後にフローサイトメトリーを使用して行った。以下の抗体を使用した:PE結合−抗−CD3(OKT3)、−CD25(BC96)、−CD14(61D3)、−CD68(eBio Y182A)、−CD163(eBio GH161)、−CD206、FITC結合−抗−CD4(RPA−T4)、−CD33(HIM3−4)、APC結合−抗−CD8(OKT8)、−CD4(OKT4)(eBioscience、Inc)。Foxp3(236A/E7)、IFN−γ、パーフォリン、およびグランザイムBの細胞内染色は、製造業者が提供するプロトコールに従ってPE結合抗体を使用して行った。同位体コントロール標識を平行して行った。供給業者が推奨するように、抗体を希釈した。標識細胞をCell−Questソフトウェア(BD Biosciences)を備えたFACScanフローサイトメーターで回収し、FlowJoソフトウェアで分析した。結果を陽性細胞の割合として表す。
トランズウェルインサート(0.4μm孔径、Costar、Corning)を12ウェルのポリスチレン組織培養プレート(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)に設置した。粘膜および腫瘍塊を計量し、1×PBS緩衝液と抗生物質で洗浄し、次いで0.5cmの小片に切り分けた。約50mgの組織を12ウェルのトランズウェルの上部コンパートメントに播種し、0.5mLのRPMI 1640完全培地で満たした。5×105個のTAMを下部コンパートメントに50万細胞/ウェルの密度で添加し、細胞と組織を直接接触させずに、2mLのPRMI完全培地で満たした。プレートを37°C、5%CO2でインキュベートした。サイトカイン分析のために培地0.5mLを回収し、3日ごとに新鮮な培地を添加した。2週間の共培養後、低チャンバーマクロファージを回収し、TRIzol試薬(Ambion)によって総RNAを単離した。式(長さ×幅2)/2に従って腫瘍体積を算出するために、腫瘍および正常粘膜をキャリパーで週2回モニターした。組織の写真は、Leica EZ4D実体顕微鏡の3メガピクセルCMOSカメラまたはiPhone(登録商標)のデジタルカメラで撮影した。
腫瘍または正常組織はホルマリンで固定した(Fisher Scientific Company、Kalamazoo、MI)。CK20染色(Dako、Carpinteria、CA、クローンKs20.8、1:50)およびヘマトキシリン/エオシン(H&E)染色を行った。CK20染色は、Leica Bone III染色プラットフォームで、Epitope Retrieval 2をオンラインで20分間使用し、Bone Polymer Refine検出キットを使用して行った。顕微鏡分析は、Nikon Eclipse Ti蛍光顕微鏡で行った。NIS Elementsイメージングソフトウェア(Nikon)を適用したカラーカメラを使用して、40倍の元の倍率で画像を取得した。代表的な画像の明るさおよびコントラストは、グループ間で等しく調整された。
GFP−Hom−1の血液マクロファージおよびTAMへのトランスフェクションは、製造プロトコールに従ってリポフェクタミン2000(Life Technologies)によって行われた。トランスフェクションの48時間後、細胞選別のために70μmフィルターを通して細胞を濾過した。GFP陽性細胞を、無菌条件のBaker Bio−Protect Hoodの下でBD FACSAria IIによって選別した。選別後、細胞をRPMI 1640完全培地で培養した。
Human Monocyte Nucleofector Kit(Lonza、Walkersville、MD)を使用して、製造業者の使用説明書に従って、結腸TAMまたはヒト初代単球をモルホリノ(MO)アンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。簡潔に言えば、5×106の細胞を2.5nmolのHom−1MOオリゴヌクレオチドまたは標準対照MOオリゴヌクレオチドのいずれかを含む100μlヌクレオフェクター溶液に再懸濁し、Nucleofector II Device(Lonza)でエレクトロポレーションした。次いで、細胞を即時にデバイスから除去し、2mMグルタミンおよび10%FBSを含む1mlの予め加温したHuman Monocyte Nucleofector Mediumとともに一晩インキュベートした。次いで、細胞を完全RPMI培地に再懸濁し、適切なサイトカインで処理して、マクロファージへの分化を誘導した。すべてのMOオリゴヌクレオチドはGene Tools(Philomath、OR)に注文した。
E.coli LPS(Sigma−Aldrich)処理した血液マクロファージまたはLPS処理したTAMの上清中のIL−1β、IL−10、TNF−αおよびIL−12p70のレベルを、eBiosciencesから入手したELISAキットを使用して定量した。製造業者の使用説明書に従って分析を行った。
全RNAをTRIzol試薬によって単離し、NanoDrop 2000(Thermo Scientific)によってRNA量を測定した。製造業者のプロトコールに従って、SuperScript III First−Strand Synthesis System(Life Technologies)を使用して、同量のRNAをファーストストランドcDNA合成に使用した。従来のPCRでHom−1cDNAを増幅するために、製造業者の使用説明書に従って、AccuPrime Taq DNAポリメラーゼシステム(Life Technologies)を使用した。PCR産物を2%アガロースゲルで分離し、エチジウムブロマイドで染色した。GAPDHを内部標準として使用した。LightCycler(480 Real−Time PCR System、Roche)でSYBR Greenを使用して、Hom−1およびその他の遺伝子cDNAの定量的測定を行った。次いで、比較Ct法(ΔΔCt法)を使用して、mRNAの相対発現プロファイルを算出した。
QuantiChromアルギナーゼアッセイキット(DARG−200、BioAssays Systems)を使用して尿素の産生を測定することにより、細胞溶解物のアルギナーゼ活性を定量した。培養上清の亜硝酸濃度を、Griess試薬キット(Molecular Probes)を使用して測定した。
スチューデント検定を統計分析に使用した。
他の実施形態
本明細書で開示されたすべての特徴は、どの組合せで組み合わせてもよい。本明細書で開示された各特徴は、同一、同等、または類似の目的を果たす代替する特徴に置換してもよい。したがって、明示されない限り、開示された各特徴は、同等または類似の特徴の一般的な一連の例にすぎない。
Claims (22)
- がんを治療する方法であって、
Hom−1ポリペプチドまたはHom−1ホメオボックスドメインを含むその断片をコードする外因性核酸配列を含む修飾マクロファージまたは単球を提供するステップ、ここで修飾マクロファージまたは単球は該Hom−1ポリペプチドまたはその断片を発現する、および
該修飾マクロファージまたは単球を、がんを有する対象へ投与するステップ
を含む方法。 - 修飾マクロファージまたは単球が、該対象または別の対象に由来するマクロファージまたは単球に外因性核酸を導入することにより生成される、請求項2に記載の方法。
- 外因性核酸が、mRNA分子である、請求項1に記載の方法。
- mRNA分子が、化学的に修飾されたmRNA分子である、請求項3に記載の方法。
- 修飾マクロファージが、M1表現型を示す、請求項1に記載の方法。
- 外因性核酸配列が、異種または内因性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項1に記載の方法。
- プロモーターが、構成的プロモーターである、請求項6に記載の方法。
- プロモーターが、誘導性プロモーターである、請求項6に記載の方法。
- 免疫モジュレーターを対象に投与することをさらに含む、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 免疫モジュレーターが、CAR−T細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- ネオアンチゲンが、CK20である、請求項10に記載の方法。
- 投与ステップの前に、対照と比較して、該対象において、腫瘍関連マクロファージにおけるより低レベルのHom−1発現を検出することをさらに含む、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- がんが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、メラノーマ、グリオーマ、膠芽腫、褐色細胞腫、肝がん、卵巣がん、皮膚がん、睾丸がん、胃がん、膵臓がん、腎臓がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、脳腫瘍、食道がん、膀胱がん、副腎皮質がん、肺がん、気管支がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、鼻咽頭がん、子宮頸がん、肝臓がん、転移性がん、および原発性部位不明のがんからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- がんを治療する方法であって、
マクロファージまたは単球をHom−1の発現を誘導する1つまたは複数の薬剤と接触させ、それによってマクロファージまたは単球中の内因性Hom−1の発現レベルが接触ステップ前よりも高くなるステップ、および
そのように接触させたマクロファージまたは単球および免疫モジュレーターを、がんを有する対象に投与するステップ
を含む方法。 - 免疫モジュレーターが、CAR−T細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- ネオアンチゲンが、CK20である、請求項15に記載の方法。
- マクロファージまたは単球が、該対象にとって自家性または異種である、請求項14に記載の方法。
- 接触ステップおよび投与ステップが、少なくとも1回反復される、請求項14に記載の方法。
- がんを治療する方法であって、
マクロファージまたは単球を、M1遺伝子の発現を誘導する薬剤またはM2遺伝子の発現を阻害する薬剤と接触させ、それによってM1表現型を示すマクロファージが生成されるステップ、および
そのように生成されたマクロファージおよび免疫モジュレーターを、がんを有する対象に投与するステップ
を含む方法。 - マクロファージまたは単球が、該対象にとって自家性または異種である、請求項19に記載の方法。
- 免疫モジュレーターが、CAR−T細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- ネオアンチゲンが、CK20である、請求項20に記載の方法。
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