JP2020512402A5

JP2020512402A5 -

Info

Publication number: JP2020512402A5
Application number: JP2020502511A
Authority: JP
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2021-05-06
Anticipated expiration: 2038-03-28

Description

概要
一態様では、がんを治療する方法が本明細書で提供される。該方法は、Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはＨｏｍ−１ホメオボックスドメインを含むその断片をコードする外因性核酸配列を含む修飾マクロファージまたは単球を提供するステップ、ここで修飾マクロファージまたは単球は該Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはその断片を発現する、および、該修飾マクロファージまたは単球を、がんを有する対象へ投与するステップ、を含む。修飾マクロファージはＭ１表現型を示す。一部の実施形態では、核酸配列はｍＲＮＡ分子である。一部の実施形態では、外因性核酸配列はヘテロな（heterologous）または内因性プロモーターに作動可能に連結されている。該方法は、免疫モジュレーターを対象に投与するステップをさらに含むことができる。

Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはＨｏｍ−１ホメオボックスドメインを含むその断片は、直接ペプチド送達によりマクロファージまたは単球に導入することもできる。
当技術分野で既知の方法を使用して、マクロファージおよび単球を遺伝子修飾することができる。例えば、Ｈｏｍ−１を発現するための外因性発現構築体は、マクロファージまたは単球に導入（例えば、安定的または一時的にトランスフェクト）され得る。一実施形態では、Ｈｏｍ−１核酸配列はヘテロな（heterologous）（すなわち、Ｈｏｍ−１プロモーターではない）構成的または誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、Ｈｏｍ−１核酸配列は内因性プロモーターに作動可能に連結されている。

ヘテロな（heterologous）もしくは自家性マクロファージまたは単球を使用してＭ１様マクロファージを生成することができる。ヘテロなマクロファージまたは単球が使用される場合、ＨＬＡ一致を実行して、宿主反応を回避または最小限に抑えることができる。ＨＬＡ不一致マクロファージまたは単球が使用される場合もある。自家性マクロファージまたは単球は、当技術分野で既知の方法を使用してがん患者から得ることができる。

上記の記載から、当業者は、記載された実施形態の本質的な特性を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱しない範囲で、実施形態のさまざまな変更および修正を行って、さまざまな用途および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内にある。
発明の態様
［態様１］がんを治療する方法であって、
Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはＨｏｍ−１ホメオボックスドメインを含むその断片をコードする外因性核酸配列を含む修飾マクロファージまたは単球を提供するステップ、ここで修飾マクロファージまたは単球は該Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはその断片を発現する、および
該修飾マクロファージまたは単球を、がんを有する対象へ投与するステップ
を含む方法。
［態様２］修飾マクロファージまたは単球が、該対象または別の対象に由来するマクロファージまたは単球に外因性核酸を導入することにより生成される、請求項２に記載の方法。
［態様３］外因性核酸が、ｍＲＮＡ分子である、態様１に記載の方法。
［態様４］ｍＲＮＡ分子が、化学的に修飾されたｍＲＮＡ分子である、態様３に記載の方法。
［態様５］修飾マクロファージが、Ｍ１表現型を示す、態様１に記載の方法。
［態様６］外因性核酸配列が、ヘテロなまたは内因性プロモーターに作動可能に連結されている、態様１に記載の方法。
［態様７］プロモーターが、構成的プロモーターである、態様６に記載の方法。
［態様８］プロモーターが、誘導性プロモーターである、態様６に記載の方法。
［態様９］免疫モジュレーターを対象に投与することをさらに含む、態様１から８のいずれかに記載の方法。
［態様１０］免疫モジュレーターが、ＣＡＲ−Ｔ細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、態様９に記載の方法。
［態様１１］ネオアンチゲンが、ＣＫ２０である、態様１０に記載の方法。
［態様１２］投与ステップの前に、対照と比較して、該対象において、腫瘍関連マクロファージにおけるより低レベルのＨｏｍ−１発現を検出することをさらに含む、態様１から１１のいずれかに記載の方法。
［態様１３］がんが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、メラノーマ、グリオーマ、膠芽腫、褐色細胞腫、肝がん、卵巣がん、皮膚がん、睾丸がん、胃がん、膵臓がん、腎臓がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、脳腫瘍、食道がん、膀胱がん、副腎皮質がん、肺がん、気管支がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、鼻咽頭がん、子宮頸がん、肝臓がん、転移性がん、および原発性部位不明のがんからなる群から選択される、態様１に記載の方法。
［態様１４］がんを治療する方法であって、
マクロファージまたは単球をＨｏｍ−１の発現を誘導する１つまたは複数の薬剤と接触させ、それによってマクロファージまたは単球中の内因性Ｈｏｍ−１の発現レベルが接触ステップ前よりも高くなるステップ、および
そのように接触させたマクロファージまたは単球および免疫モジュレーターを、がんを有する対象に投与するステップ
を含む方法。
［態様１５］免疫モジュレーターが、ＣＡＲ−Ｔ細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、態様１４に記載の方法。
［態様１６］ネオアンチゲンが、ＣＫ２０である、態様１５に記載の方法。
［態様１７］マクロファージまたは単球が、該対象にとって自家性またはヘテロである、態様１４に記載の方法。
［態様１８］接触ステップおよび投与ステップが、少なくとも１回反復される、態様１４に記載の方法。
［態様１９］がんを治療する方法であって、
マクロファージまたは単球を、Ｍ１遺伝子の発現を誘導する薬剤またはＭ２遺伝子の発現を阻害する薬剤と接触させ、それによってＭ１表現型を示すマクロファージが生成されるステップ、および
そのように生成されたマクロファージおよび免疫モジュレーターを、がんを有する対象に投与するステップ
を含む方法。
［態様２０］マクロファージまたは単球が、該対象にとって自家性またはヘテロである、態様１９に記載の方法。
［態様２１］免疫モジュレーターが、ＣＡＲ−Ｔ細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、態様１９に記載の方法。
［態様２２］ネオアンチゲンが、ＣＫ２０である、態様２０に記載の方法。

Claims

Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはＨｏｍ−１ホメオボックスドメインを含むその断片をコードする外因性核酸配列を含む修飾マクロファージまたは単球であって、該Ｈｏｍ−１ポリペプチドまたはその断片を発現する、前記修飾マクロファージまたは単球。
該対象または別の対象に由来するマクロファージまたは単球に外因性核酸を導入することにより生成される、請求項１に記載の修飾マクロファージまたは単球。
外因性核酸が、ｍＲＮＡ分子である、請求項１に記載の修飾マクロファージまたは単球。
ｍＲＮＡ分子が、化学的に修飾されたｍＲＮＡ分子である、請求項３に記載の修飾マクロファージまたは単球。
修飾マクロファージが、Ｍ１表現型を示す、請求項１に記載の修飾マクロファージまたは単球。
外因性核酸配列が、ヘテロなまたは内因性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の修飾マクロファージまたは単球。
プロモーターが、構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターである、請求項６に記載の修飾マクロファージまたは単球。
Ｈｏｍ−１の発現を誘導する１つまたは複数の薬剤と接触させたマクロファージまたは単球であって、内因性Ｈｏｍ−１の発現レベルが接触前よりも高い、前記マクロファージまたは単球。
Ｍ１遺伝子の発現を誘導する薬剤またはＭ２遺伝子の発現を阻害する薬剤と接触させたマクロファージまたは単球であって、それにより、Ｍ１表現型を示すマクロファージが生成される、前記マクロファージまたは単球。
請求項１〜９に記載のマクロファージまたは単球を含む、対象におけるがんの治療剤。
マクロファージまたは単球が、該対象にとって自家性またはヘテロである、請求項１０に記載の剤。
対象に免疫モジュレーターと投与するための、請求項１０または１１に記載の剤。
免疫モジュレーターが、ＣＡＲ−Ｔ細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、またはネオアンチゲンに対する抗体からなる群から選択される、請求項１２に記載の剤。
ネオアンチゲンが、ＣＫ２０である、請求項１３に記載の剤。
該対象が、対照と比較して、腫瘍関連マクロファージにおけるより低レベルのＨｏｍ−１発現が検出されている、請求項１０から１４のいずれかに記載の剤。
がんが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、メラノーマ、グリオーマ、膠芽腫、褐色細胞腫、肝がん、卵巣がん、皮膚がん、睾丸がん、胃がん、膵臓がん、腎臓がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、脳腫瘍、食道がん、膀胱がん、副腎皮質がん、肺がん、気管支がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、鼻咽頭がん、子宮頸がん、肝臓がん、転移性がん、および原発性部位不明のがんからなる群から選択される、請求項１０に記載の剤。