JP2020512014A - トリプトファン分解酵素陰性乳酸菌、対応する組成物、および、使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスとそれらの混合物から選択されたIFNガンマを誘導する微生物と組み合わせて、乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスとそれらの混合物から選択されたトリプトファン分解酵素−陰性微生物を含む食物、機能性食品、医薬、栄養補助組成物に関するものである。
Description
トリプトファン分解酵素陰性菌とインターフェロンガンマの形成を誘導する菌株を用いた炎症性疾患の予防および治療のための医薬組成物またはこれを利用した方法（The pharmaceutical composition for treating or preventing for inflammation disease using Tryptophanase-negative bacteria and bacteria inducing Interferon gamma and method using thereof）
本発明は、インターフェロンガンマ（IFNガンマ）を誘導する乳酸菌で、トリプトファンを代謝することができない乳酸菌（lactic bacteria）（トリプトファン分解酵素-陰性菌）を含む組成物に関するものである。本発明に係る組成物は、食物、機能性食品、薬学分野において、そしてキヌレニン代謝経路の活性化によって利益を得るすべての疾患、例えば、妊娠中性、慢性炎症の制御、自己免疫の保護のような、自己免疫疾患の症状の軽減のための予防と治療における栄養補助食品として使用することができ、臓器拒絶反応予防の補助、およびエネルギー（アデノシン三リン酸、ATP）、ニコチン酸アミドおよび関連化合物（ニコチン酸アミドアデニンヌクレオチドとニコチン酸アミドアデニンヌクレオチドリン酸；NADとNADP）の生成を助ける。
（発明の背景となる技術）
トリプトファンは必須アミノ酸であり、したがって脊椎動物有機体が生産できないアミノ酸群の一つであるため、食品を介して摂取しなければならない。タンパク質生産のために身体が使用することに加えて、トリプトファンは哺乳動物の生理的機能に必須的で、異なる代謝経路を介して処理され、生物起源のアミン、例えばセロトニン、メラトニン、トリプタミンなど、集合的にキヌレニンとして知られている数多くの分解生成物の生成をもたらしており、最終的にエネルギー代謝に重要な補酵素である、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の合成に寄与する。したがって、全身および細胞のトリプトファンレベルは、食品の摂取によってのみならず、何よりもこれらを転換させたり、分解させる代謝経路の活性によって決定される。
トリプトファンは必須アミノ酸であり、したがって脊椎動物有機体が生産できないアミノ酸群の一つであるため、食品を介して摂取しなければならない。タンパク質生産のために身体が使用することに加えて、トリプトファンは哺乳動物の生理的機能に必須的で、異なる代謝経路を介して処理され、生物起源のアミン、例えばセロトニン、メラトニン、トリプタミンなど、集合的にキヌレニンとして知られている数多くの分解生成物の生成をもたらしており、最終的にエネルギー代謝に重要な補酵素である、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の合成に寄与する。したがって、全身および細胞のトリプトファンレベルは、食品の摂取によってのみならず、何よりもこれらを転換させたり、分解させる代謝経路の活性によって決定される。
体内では、トリプトファンは、インドール環を開放させて代謝されホルミルキヌレニンとキヌレニンが形成される。このプロセスは、ニコチン酸とニコチン酸アミド、ビタミンB複合体の生合成、およびATP生成の初期段階を示す（図１）。
トリプトファンのキヌレニン化合物、またはキヌレニンへの転換を触媒することを担当する酵素は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（以下、本明細書でIDOと言う）である。この特性は、IDOの免疫反応を抑制するための能力を提供するが、トリプトファン処理がTリンパ球の成長と増殖に不可欠な、このアミノ酸を微細環境で枯渇されるように生じて、またTリンパ球のアポトーシスを引き起こすことができる代謝産物を生成させ得るからである。IDOの免疫調節効果を説明するのに最も認められている仮説の一つは、タンパク質の発現時の結果に伴うトリプトファン枯渇がT細胞を細胞周期のG1期に抑留させ、それらのクローン拡大を妨げて、それらのプロアポトーシスシグナルに対しより過敏にするものである（Munn et al.、1999（非特許文献１））。代替的な仮説は、IDOが抗原-提示細胞（APC）の生物学的特性に負の影響を与えて、抗原を提示するその能力を低下させたり、または抑制性リガンド（例えば、CD95リガンド）の発現を増加させたりまたは免疫調節性サイトカイン、例えばIL-10またはTGF-βの放出を促進させ得るというものである（Mellor and Munn、2004（非特許文献２））。
事実IDOは宿主自身に損傷を与え得る過剰な免疫活性化を制限するように炎症性の状態に対応する逆調節メカニズムとして重要な役割を果たしている。体内IDOは免疫と耐性の効果をバランスとり、樹状細胞を介したT細胞の反応を制御する。強力な補助剤として知られている、脱メチル化されたCpG配列を含有するオリゴデオキシヌクレオチド（CpG ODN）がインターフェロン-ガンマ（IFN-γ）、インターフェロン-アルファ（IFN-α）および他の炎症性サイトカインの誘導を介して非常にさまざまな組織でIDOの作用因子として作用するということがまた明らかになった（Mellor et al.、2005（非特許文献３））。これらの証拠は、CpG ODNが、特に強力な免疫刺激剤であるという事実にもかかわらず、いくつかの条件では、IDOによって媒介される逆調節効果を誘導することができるという実質的な観点から重要と言える。
Munn et al．、1999
Mellor and Munn、2004
Mellor et al.、2005
（発明の内容）
（解決しようとする課題）
本発明は、乳酸菌（lactic bacteria）、ビフィド菌（bifidobacteria）、ストレプトコッカス（streptococci）とそれらの混合物から選択されたIFNガンマを誘導する微生物と組み合わせて、乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカス及びその混合から選択されトリプトファン分解酵素−陰性微生物を含む、食物、機能性食品、医薬、および、栄養補助組成物に関するものである。
（解決しようとする課題）
本発明は、乳酸菌（lactic bacteria）、ビフィド菌（bifidobacteria）、ストレプトコッカス（streptococci）とそれらの混合物から選択されたIFNガンマを誘導する微生物と組み合わせて、乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカス及びその混合から選択されトリプトファン分解酵素−陰性微生物を含む、食物、機能性食品、医薬、および、栄養補助組成物に関するものである。
（課題の解決手段）
組成物で共に作用するIFNガンマを誘導させる、それらの能力について選択される乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスとそれらの混合物から選択された微生物と組み合わせた、トリプトファン分解酵素活性を有しないよう選択された、乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスとそれらの混合物から選択された微生物は、例えば、経口、腸または直腸に投与、腸内菌叢を変化させ、トリプトファン分解酵素−陰性菌の割合を増加させ、結果的に宿主細胞のトリプトファンの利用率がより大きくなって、図２に例示したように、本発明に関連する組み合わせで投与されたIFNガンマ誘導細菌によってその生産が誘導された、IFNガンマによってIDOの活性化がさらに刺激されることを今発見した。
組成物で共に作用するIFNガンマを誘導させる、それらの能力について選択される乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスとそれらの混合物から選択された微生物と組み合わせた、トリプトファン分解酵素活性を有しないよう選択された、乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスとそれらの混合物から選択された微生物は、例えば、経口、腸または直腸に投与、腸内菌叢を変化させ、トリプトファン分解酵素−陰性菌の割合を増加させ、結果的に宿主細胞のトリプトファンの利用率がより大きくなって、図２に例示したように、本発明に関連する組み合わせで投与されたIFNガンマ誘導細菌によってその生産が誘導された、IFNガンマによってIDOの活性化がさらに刺激されることを今発見した。
キヌレニン経路は、炎症の制御とエネルギー（ATP、NAD、NADH、ニコチン酸アミド）の生成に不可欠である。したがって、本発明の組成物は、特に局所、全身および脳レベルでの慢性炎症の予防および治療、例えば腸の炎症性疾患、慢性肝疾患（脂肪肝炎、慢性肝炎）、抗ウイルス治療、中枢および末梢神経系の慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、便移植、移植後の抗拒絶反応治療、妊娠中の胎児の耐性の増加、トリプトファン代謝安定化と調整および初期幼児期のマイクログリア（microglia）の炎症、例えば自閉症、トリプトファンの異常な代謝状況など様々な理由で発生する、高齢者の扁桃体、海馬および/または前頭葉の変化、心血管疾患および糖尿病に有効である。本発明に関連する組成物は、また、エネルギーが不足している個体または身体に、より高いエネルギーの生産が要求される場合、エネルギー（アデノシン三リン酸、ATP）、ニコチン酸アミドおよび関連化合物（ニコチン酸アミドアデニンヌクレオチドとニコチン酸アミドアデニンヌクレオチドリン酸、NADとNADP）を生産するのにも有効である。
本発明に係る好適な微生物は、トリプトファン分解酵素が不在でIFN-γの生成を誘導する能力について選択された、乳酸菌、ビフィド菌およびストレプトコッカス、およびそれらの混合物から選択される。これら失活細菌の形態は、例えば熱、放射線、またはこの目的のために有用な任意の他の方法によって死滅された細菌、または生命細菌としては、または同時に両方の形態として使用することができる。
本発明の他の目的は、食品、上記細菌菌株を含有する食品、食物、医薬、および、機能性食品用途や栄養補助食品としての組成物である。言及されたすべての細菌菌株は、商業的に入手することができる。
他の目的は、本発明のための具体的な説明を介して明らかにされる。
（発明の効果）
本発明者らは、慢性炎症性病態を予防、治療、および緩和させて、これを必要とするすべての場合において、身体のエネルギーの生成を向上させるように、投与された哺乳動物、ヒトまたは動物のIDO酵素とそれに応じてキヌレニン代謝経路を活性化させ上昇させるためには、IFNガンマを誘導させる能力について選択された乳酸菌と一緒にトリプトパン分解酵素がない菌株を選択することで、相乗的な方法により食品産業で使用されて、すでに知られている乳酸菌、ビフィド菌およびストレプトコッカスを使用することが可能であることを発見した。
本発明者らは、慢性炎症性病態を予防、治療、および緩和させて、これを必要とするすべての場合において、身体のエネルギーの生成を向上させるように、投与された哺乳動物、ヒトまたは動物のIDO酵素とそれに応じてキヌレニン代謝経路を活性化させ上昇させるためには、IFNガンマを誘導させる能力について選択された乳酸菌と一緒にトリプトパン分解酵素がない菌株を選択することで、相乗的な方法により食品産業で使用されて、すでに知られている乳酸菌、ビフィド菌およびストレプトコッカスを使用することが可能であることを発見した。
（発明を実施するための具体的な内容）
本発明の目的のために、「食品組成物」は、本発明に係る細菌が追加されたり、または本発明に係る細菌で製剤化されている少なくとも一つの食品を含む組成物を意味する。
本発明の目的のために、「食品組成物」は、本発明に係る細菌が追加されたり、または本発明に係る細菌で製剤化されている少なくとも一つの食品を含む組成物を意味する。
本発明者は、慢性炎症性病態を予防、治療、および緩和させて、必要なすべての場合において、身体のエネルギーの生成を向上させるように、投与される哺乳動物、ヒトまたは動物のIDO酵素とそれに応じてキヌレニン代謝経路を活性化および上昇させるために、IFNガンマを誘導する能力について選択された乳酸菌では、トリプトファン分解酵素がない菌株を選択することで、相乗的な方法で、食品産業で使用されて、すでに知られている乳酸菌、ビフィド菌およびストレプトコッカスを使用することが可能であることを発見した。
本発明に係る組成物は、実際に、腸内微生物菌叢を変化させてトリプトファン代謝に影響を与えることができ、骨髄移植や糞便移植を含む、臓器拒絶反応の予防、妊娠中の胎児の耐性、局所、全身および脳の炎症の予防および治療、およびウイルス性疾患を含む自己免疫疾患の予防と治療を補助して、炎症性病態に肯定的な影響を与える。
本発明に係る組成物は、初期幼児期にトリプトファン代謝の安定化と制御と、例えば自閉症のマイクログリアの炎症に特に有利である。他の好ましい応用分野はトリプトファンの異常代謝状況での様々な理由（病院またはホスピスでの滞在、抗生物質治療または腸内菌叢を変化させる薬物、例えば、抗ウイルスおよび抗腫瘍薬による治療）で発生する、高齢者での扁桃体、海馬および/または前頭葉の変化の治療のための使用である。
本発明に係る組成物の他の重要な効果は、エネルギー不足の状態でスポーツ実行機能を向上させるために、哺乳動物、ヒト、動物においてのATP、NADおよびNADPの生成の上昇である。
本発明に係る組成物は、慢性の炎症および他の上記表示した病的状態を特徴とする疾患の予防および治療で使用するために、ヒトや動物に投与することができる。前記組成物は、症状を見せたり（例えば、炎症性腸疾患を患う患者）、または症状はないが、炎症の検出可能な危険性（反復自然流産の経験がある妊婦）がある個体や、ヒトまたは動物をはじめ、無症候性の個体には、予防目的（例えば、アテローム性動脈硬化症とアルツハイマー病の予防）で、または単に身体機能を向上させるために投与することができる。
本発明に係る組成物の摂取は、宿主の腸内でトリプトファンを利用することができない細菌である、トリプトファン分解酵素−陰性菌の数を増加させることになる。このIDO酵素（インドールアミン2-3ジオキシシゲナ製）が利用できるトリプトファンの割合を増加させ、その次にIDOはIFN-γ活性を上昇させる、IFN-γはIFN-γの生成を誘導する細菌により、本発明に関連する組成物の第2成分による刺激後、宿主の免疫適格細胞によってかなりの量で生産される。したがって、上記の組成物は、基質（トリプトファン）をさらに利用できるようにし、またIFN-γの生産を強力化させてIDOを上昇させる。従って、キヌレニン経路は、治療されている個体で上昇される。キヌレニン経路は、炎症の制御とエネルギー（ATP、NAD、NADH、ニコチン酸アミド）の生成に核心となる。
本発明者らは、まず、トリプトファン分解酵素活性がない乳酸菌、ビフィド菌およびストレプトコッカスを選択した。細菌のトリプトファン分解酵素活性の不在は、インドールのコバック（Kovacs）試薬（酸性溶液中p-ジメチル-アミノ-ベンズアルデヒド）を使って検定した。インドールは、トリプトファンの代謝分解副産物の一つである。トリプトファン分解酵素を含有する細菌は、トリプトファンを加水分解して脱アミノ化することができ、インドール、ピルビン酸とアンモニアが生成される。これらの検証のために、バクテリア大腸菌（bacterium Escherichia coli）がトリプトファン分解酵素活性の存在の陽性標準として使用された。この試験例は、実施例に例示する。
インドール試験を使用した検証で、下記の細菌が、トリプトファン分解酵素活性がないことが確認され、具体的に
S.サーモフィルス（S. Thermophilus）、
L.プランタラム（L. plantarum）、
L.パラプランタラム（L. paraplantarum）、
L.アシドフィルス（L. acidophilus）、
L.カゼイ（L. casei）、
L.パラカゼイ（L. paracasei）、
L.ヘルヴェティクス（L. helveticus）、
B.ラクティス（B. lactis）、
B.ブレーベ（B. breve）、
B.インファンティス（B. infantis）、
B.ロングム（B. longum）、
L.ラクティス（L. lactis）、
L.ブレビス（L. brevis）、
P.フロイデンライシイ（P. Freudenreichii）、である。
S.サーモフィルス（S. Thermophilus）、
L.プランタラム（L. plantarum）、
L.パラプランタラム（L. paraplantarum）、
L.アシドフィルス（L. acidophilus）、
L.カゼイ（L. casei）、
L.パラカゼイ（L. paracasei）、
L.ヘルヴェティクス（L. helveticus）、
B.ラクティス（B. lactis）、
B.ブレーベ（B. breve）、
B.インファンティス（B. infantis）、
B.ロングム（B. longum）、
L.ラクティス（L. lactis）、
L.ブレビス（L. brevis）、
P.フロイデンライシイ（P. Freudenreichii）、である。
次に、発明者らはIFN-γの生成を誘導させる、それらの能力について乳酸菌を選択した。IFN-γ生成は、健康な個体のリンパ球を1：1の割合で培養中に試験下の細菌で刺激した後、IFN-γを測定するELISAキットを使用して測定した。試験例は、実施例に例示した。
本発明の目的のために、0.2ng/mL以上でIFN-γの生成を誘導することができる菌株だけを選択する価値があると考えられた：IFN-γの生成を誘導する最高の3つの菌株は、S.サーモフィルス（S. Thermophilus）（1.8 ng/mL）、L.アシドフィルス（L. acidophilus）（1.5 ng/mL）、B.ラクティス（B. lactis）（1.3 ng/mL）、Ｂ.ビフィダム（B. bifidum）（1.3 ng/mL）、L.ヘルヴェティクス（L. helveticus）（1.2 ng/mL）であることが証明された。
したがって、本発明の目的のために、S.サーモフィルス、L.プランタラム、L.パラプランタラム、L.アシドフィルス（L. acidophilus）、L.カゼイ、L.パラカゼイ、L.ヘルヴェティクス、B.ラクティス、B.ブレーベ、B.インファンティス、B.ロングム、L.ラクティス、L.ブレビス、及びP.フロイデンライシイから選択された、トリプトファン分解酵素活性がない細菌の少なくとも一つの菌株、および好ましくはS.サーモフィルス、L.アシドフィルス、L.ヘルヴェティクス、B.ラクティスとＢ.ビフィダム（B. bifidum）から選択された、IFN-γの生成を誘導する細菌の少なくとも一つの菌株を含む組成物が開発された。
単独でまたは混合物として使用される特に好ましい菌株を表1に列挙した。
好ましくは、本発明に係る組成物のそれらの濃度は、グラム当たり1.109ないし5.1012 細菌で可変である。トリプトファン分解酵素活性がない細菌やIFN-γの生成を誘導する細菌の比率は、1：1〜1000：1あるいは1：1000の範囲であり、治療しようとする個体による炎症反応程度または1日の食餌トリプトファン投入量に基づいて当業者が選択することができる。本発明に係る組成物は、単回投与で、または数回の容量で投与され、乳酸菌または乳酸菌に由来する成分の1日の摂取量が、好ましくは1日の体重基準で0.01〜200mg/kgで、より好ましく1日体重あたりで0.1〜100mg/kgである。
本発明によれば、IFN-γの生成を誘導する細菌は失活することができ、したがって、放射線または哺乳動物のIFN-γの生成を誘導するそれらの能力に影響を及ぼさない当業者に公知された任意の他の手段によって不活性化される。
本発明に係る組成物は、乾燥され、又は凍結乾燥され、又は組成物の液状成分に影響を与える任意の工程を経ることができる。液体部、概ね水を除去するステップは、凍結乾燥または乾燥あるいは噴霧乾燥、または真空であり、乾燥や空気乾燥を含む、細菌の乾燥に適した任意の乾燥工程を経て簡単に行うことができる。
本発明に係る組成物は、トリプトファン、5-ヒドロキシトリプタミンやメラトニン、および食品、食物、機能性食品および医薬組成物の製造で現在使用されている通常のの賦形剤の選択された1以上の成分をさらに含有することができる。
薬学的に許容される薬剤、例えば賦形剤、分解除、潤滑剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集剤、吸収促進剤、溶解補助剤、および安定化剤を適切に組成物に付加することができる。前記組成物は、また、栄養補助食品（例えば、カプセル、錠剤、顆粒、スプレッドクリーム）、健康暗示食品（例えば、健康のための特定の用途の食品製品、機能性表示の食品）または機能性食品（例えば、食物製品（dietary product）、栄養補助食品）の形態で製造される。
本発明に係る組成物は、文献に公知された一般的な機能性食品や薬学の形態、例えば、錠剤、菓子類、カプセル、顆粒、飲料、凍結乾燥物、溶液、懸濁物、エマルジョン、ペレット、シロップ、坐薬または膣坐薬で生産されることができ、活性成分が賦形剤および/またはビークルと混合され、通常の製造がなされ、場合によっては共補助剤および/または分散剤が付加されて、例えば、水が希釈剤として使用されて、他の有機溶媒がまた補助剤（adjuvant）の形で使用することができる。
補助剤は、例えば、水、非毒性有機溶媒、例えばパラフィン、植物油（ピーナッツ油またはごま油）、アルコール（例えば、エタノール、グリセリン）、グリコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、固形基質例えば天然ミネラルパウダー（カオリン、タルク）、合成ミネラル粉末（例えば、ケイ酸塩）、糖類（例えば、サトウキビ樹糖）、乳化剤（アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートなど）、分散剤（例えば、マルトース、リグニン、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）、潤滑油（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸）及び類似の物質でもよい。
活性成分と賦形剤の比率は、好ましく1:10〜100：1と多様となり得る。
組成物は、単独で、または食品または食物の性質（例えば、大豆から単離されたタンパク質、粉末アルブミン、乾燥スピルリナ藻類、乾燥卵、カボチャ種、ビール酵母）または機能性食品と薬学的性質の他の活性成分と組み合わせて投与することができ事前に容量化されて包装されたユニットで製造された成分キットの形態で包装されることができる。
投与は、通常の方法で、好ましくは経口で行われる。このような場合には、この目的のために適した薬学形態はまた、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはホスフェートを含む他の添加剤を、様々な添加剤、例えばデンプン、ゼラチン、および一般的な賦形剤に加えて、同様の生成物、例えばラクツロース、デキストロース、ラクトース、マルトースと一緒に含有することができる。相溶性着色剤または香味剤の液状形態の場合に付加することができる。
本発明に関連する組成物は、本明細書に提示された活性成分の活性を上昇させることができる使用された細菌と商用の成人の薬物を含む、アミノ酸およびビタミンから選択される1以上の成分をさらに含むことができる。これらの薬剤の中で、例えば抗炎症剤、解熱剤、防腐剤、鎮痛剤、抗リウマチ剤、抗細菌剤、肝臓保護剤、抗脂血症剤、抗ウイルス剤および化学療法剤および抗腫瘍薬が使用され得る。
本発明によれば、液状形態の食品、例えばフルーツジュース、および、これらに限定されるものではないが牛乳、ヨーグルト、アイスクリーム、チーズ、バター、クリームを含む、牛乳やチーズ製品、または牛乳を使用したすべての食品製品を含む、乳製品の選択された細菌を付加して製剤化された食品組成物は、特に有利な組成物としてみなされ、トリプトファンが豊富な食品は、例えば、アーモンド、ナッツ、大豆（soya）から単離されたタンパク質、粉末アルブミン、粉末卵、ビール酵母、乾燥スピルリナ藻とパルメザンを含む食品組成物がまた特に有利であると考えられる。
本発明に関連する組成物は、ヒトまたは動物用の食料品、機能性食品、栄養補助食品、動物または人の目的の薬物、または薬学製品として使用することができる。
乳酸菌の量は、本発明に係る組成物は、食品として使用されている状況では、特に制限されない。その量は、例えば、食品の0.00001〜100重量％、好ましくは0.001〜50重量％、より好ましくは0.1〜10重量％である。
本発明に係る薬学、機能性食品および栄養組成物は、最終生成物を得るために、細菌菌株および/または適切な補助剤（複数可）とその酵素生成物を混合して製造することができる。
本発明の第１の好適な実施形態では、食品および/または食物および/または機能性食品および/または医薬組成物は、
製剤１
ストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）（40〜60％）、
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（Bifidobacterium longum）（10〜15％）、
L.アシドフィルス（2〜5％）、
L.プランタラム（3〜5％）、
L.パラカゼイ（4〜4.9％）、
L.デルブリッキィ亜種ブルガリクス（L. delbrueckii subsp bulgaricus）（0.1〜1％）（重量％基準）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤または0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
製剤１
ストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）（40〜60％）、
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（Bifidobacterium longum）（10〜15％）、
L.アシドフィルス（2〜5％）、
L.プランタラム（3〜5％）、
L.パラカゼイ（4〜4.9％）、
L.デルブリッキィ亜種ブルガリクス（L. delbrueckii subsp bulgaricus）（0.1〜1％）（重量％基準）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤または0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
第２の好適な実施形態では、本発明に係る組成物は、第１の好適な実施形態の場合と同じ％であり、
製剤２
ストレプトコッカス・サーモフィルス（40〜60％）、
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（10〜15％）、
L.アシドフィルス（2〜5％）、
L.カゼイ（3〜5％）、
L.ヘルヴェティクス（4〜4.9％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
製剤２
ストレプトコッカス・サーモフィルス（40〜60％）、
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（10〜15％）、
L.アシドフィルス（2〜5％）、
L.カゼイ（3〜5％）、
L.ヘルヴェティクス（4〜4.9％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
第３の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、
製剤３
ストレプトコッカス・サーモフィルス（34〜57％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（3〜10％）、
L.アシドフィルス（3〜5％）、
L.プランタラム（3〜8％）、
L.カゼイ（3〜4.9％）、
L.ヘルヴェティクス（0.1〜1％）、
L.ブレビス（5〜50％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
製剤３
ストレプトコッカス・サーモフィルス（34〜57％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（3〜10％）、
L.アシドフィルス（3〜5％）、
L.プランタラム（3〜8％）、
L.カゼイ（3〜4.9％）、
L.ヘルヴェティクス（0.1〜1％）、
L.ブレビス（5〜50％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
第４の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、
製剤４
ストレプトコッカス・サーモフィルス（34〜57％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・インファンティス（3〜5％）、
L.アシドフィルス（3〜8％）、
L.プランタラム（3〜4.9％）、
L.パラカゼイ（0.1〜1％）、
L.ヘルヴェティクス（0.1〜1％）、
L.ブレビス（5〜50％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（第３の好ましい実施形態と同じ％）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
製剤４
ストレプトコッカス・サーモフィルス（34〜57％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・インファンティス（3〜5％）、
L.アシドフィルス（3〜8％）、
L.プランタラム（3〜4.9％）、
L.パラカゼイ（0.1〜1％）、
L.ヘルヴェティクス（0.1〜1％）、
L.ブレビス（5〜50％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（第３の好ましい実施形態と同じ％）、
場合によっては、0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
第５の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、
製剤５
L.ブレビス（15〜20％）、
P.シャーマニイ（P. shermanii）（5〜20％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
35-20
製剤５
L.ブレビス（15〜20％）、
P.シャーマニイ（P. shermanii）（5〜20％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
35-20
第６の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、
製剤６
L.ブレビス（25〜30％）、
P.シャーマニイ（5〜30％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
製剤６
L.ブレビス（25〜30％）、
P.シャーマニイ（5〜30％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
本発明に係る組成物の第７の好ましい実施形態では、
製剤７
L.ブレビス（10〜40％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
製剤７
L.ブレビス（10〜40％）、
から選択された凍結乾燥された乳酸菌菌株（重量％基準）、
0〜80重量％の賦形剤と0〜20重量％の相溶性薬物を含んでいる。
本発明は、以下の実施例を参照して、説明するが、そのカテゴリを限定するものではない。
実施例１〜７で製造された乳酸菌の混合物を、本発明の組成物を製造するために使用した。
実施例１
実施例２
実施例３
実施例４
実施例５
実施例６
実施例７
実施例１〜７で製造された混合物に澱粉および/または糖類および/または薬物、例えば抗ウイルス剤を100％になるように付加した。
ラクトバチルスとビフィド菌の混合物の凍結乾燥
以下に表示されたラクトバチルス、ビフィド菌およびストレプトコッカスの混合物を、以下のように製造した。
以下に表示されたラクトバチルス、ビフィド菌およびストレプトコッカスの混合物を、以下のように製造した。
磁気攪拌を装備した1000 mLビーカーで、21gのD-マルトースを5℃に適切に冷却された350mLの脱塩水に溶解させた。完全に透明な黄色溶液が、数分の攪拌後、得られた。この溶液を2℃〜5℃の温度に冷却して維持しつつ、45gのラクトバチルス混合物を撹拌しながら付加した。温度を2℃〜5℃に維持しながら、約5分の間、上記懸濁物を攪拌した。次に、懸濁物を冷蔵庫で-20℃に予備冷却したAISI 316ステンレスプレートに注いだ。
上記懸濁物は、実際に瞬間的に凍結しまう傾向がある。細菌の混合物の良好で、永続的な微生物の安定性を確保するのに必要な条件である5％以下の粉末湿度で凍結乾燥された生成物を得ることを目的として、凍結乾燥サイクルを開始した。凍結乾燥条件は、下記の通りである。
エドワードミニファースト（Edward Minifast）2000凍結乾燥機
クーラーの温度：-47℃
プレート温度：-45℃
真空サイクル開始前生成物温度：-40℃
凍結乾燥加熱ランプ：-5℃の生成物温度まで2時間ごとに5℃。生成物は、温度回復ランプが25℃の生成物温度まで2時間ごとに5℃の速度で再開された後、この温度で12時間放置される。
生成物未積載。
エドワードミニファースト（Edward Minifast）2000凍結乾燥機
クーラーの温度：-47℃
プレート温度：-45℃
真空サイクル開始前生成物温度：-40℃
凍結乾燥加熱ランプ：-5℃の生成物温度まで2時間ごとに5℃。生成物は、温度回復ランプが25℃の生成物温度まで2時間ごとに5℃の速度で再開された後、この温度で12時間放置される。
生成物未積載。
実施例４
上述された菌株の混合物を使用して、下記の製剤を製造した。
上述された菌株の混合物を使用して、下記の製剤を製造した。
150bln CFU/分包(sachets)容量の8種/9種の菌株の混合物を含有する子供用分包
菌株の混合物0.5g
ラクトース0.352g
スクロース1.5g
アセスファムKおよび/またはアスパルテーム0.035g
香味剤0.100g
シリカ0.013g
総分包重量2.5g
菌株の混合物0.5g
ラクトース0.352g
スクロース1.5g
アセスファムKおよび/またはアスパルテーム0.035g
香味剤0.100g
シリカ0.013g
総分包重量2.5g
450 bln CFU/分包容量の8種/9種の菌株の混合物を含有する、大人用分包
菌株の混合物1.5g
マルトース4.38g
アスパルテーム0.04 g
香味剤0.07g
シリカ0.01g
総分包重量6.0g
菌株の混合物1.5g
マルトース4.38g
アスパルテーム0.04 g
香味剤0.07g
シリカ0.01g
総分包重量6.0g
使用できる香味剤は非常に多様である。最高の結果は、レモンの香りと果実の香りで得た。
トリプトファン分解酵素−陰性菌菌株の選択−インドール試験
L.パラカゼイを使って実行された実験の結果を例として報告する。
L.パラカゼイと大腸菌（図3）をMRS液体培地（de Man、Rogosa and Sharp）で培養し（+37℃で18時間）1％トリプトファン液体培地に移した。+37℃で24時間および48時間の間恒温培養した後、試験管に直接コバック試薬5液滴を付加してインドール試験を行った。
L.パラカゼイを使って実行された実験の結果を例として報告する。
L.パラカゼイと大腸菌（図3）をMRS液体培地（de Man、Rogosa and Sharp）で培養し（+37℃で18時間）1％トリプトファン液体培地に移した。+37℃で24時間および48時間の間恒温培養した後、試験管に直接コバック試薬5液滴を付加してインドール試験を行った。
インドール試験（Manual of Clinical Microbiology-ASM、1985、page1094）は、p-ジメチルアミノベンズアルデヒドのアルデヒド基とインドール間の反応に起因した紫色の複合体の形成に基づいている。
24時間および48時間の試験は、図３（左：大腸菌；右：L.パラカゼイ）に例示したように、大腸菌だけ陽性であった。
インドール試験で検定したため、細菌はトリプトファン分解酵素活性を持たないことが確認され、本発明に有用なものとみなされた：S.サーモフィルス、L.プランタラム、L.アシドフィルス、L.パラカゼイ、L.ヘルヴェティクス、B.ラクティス、B.ブレーベ、B.インファンティス、B.ロングム、L.ラクティス、L.ブレビス、P.プロイデンライシイ。インドール試験に陰性の他の細菌、例えばボルデテラ（Bordetella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、シュードモナス（Pseudomonas）は、本発明の目的に使用することができないが、何よりもこれらが病原性あるいは、潜在的に病原性であるためである。
IFN-γの生成を誘導することができる細菌菌株の選択
健常ドナーの末梢血をヘパリン添加チューブに収集し、リン酸緩衝塩水（PBS）で1：2に希釈した。単核細胞を密度勾配遠心分離機を使用して単離しグルタミン、HEPES緩衝液、ペニシリン、ストレプトマイシン、および10％のウシ胎児血清（Flow Laboratories）が補充されたRPMI-1640中に1×106/mLに希釈した。試験のために、細菌で刺激時、細菌をウェルの細胞懸濁物に1：1の割合で付加し恒温反応時間は、37℃、5％CO2で24時間であった。
健常ドナーの末梢血をヘパリン添加チューブに収集し、リン酸緩衝塩水（PBS）で1：2に希釈した。単核細胞を密度勾配遠心分離機を使用して単離しグルタミン、HEPES緩衝液、ペニシリン、ストレプトマイシン、および10％のウシ胎児血清（Flow Laboratories）が補充されたRPMI-1640中に1×106/mLに希釈した。試験のために、細菌で刺激時、細菌をウェルの細胞懸濁物に1：1の割合で付加し恒温反応時間は、37℃、5％CO2で24時間であった。
インターフェロン-γ測定
Abcamのインターフェロンガンマ（IFNG）ヒトELISA（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）キットは、細胞溶解物および組織溶解物からヒトインターフェロンガンマの定量測定のための試験管内酵素−接続免疫吸着検定法である。
この検定法は、96ウェルプレート上にコーティングされたヒトインターフェロンガンマに特異的な抗体を適用する。標準水およびサンプルをウェルにピペットで入れ、サンプルに存在するインターフェロンガンマが固定された抗体によってウェルに結合される。ウェルを洗浄し、ビオチン化された抗-ヒトインターフェロンガンマ抗体を付加した。未結合のビオチン化された抗体を洗浄して、HRP接合されたストレプトアビジンをウェルにピペットで入れた。ウェルを再度洗浄し、TMB基質溶液をウェルに付加して色が結合されたインターフェロンガンマの量に比例して発色した。停止溶液が色を青色から黄色に変化させ、その色の強度を450nmで測定した。
Abcamのインターフェロンガンマ（IFNG）ヒトELISA（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）キットは、細胞溶解物および組織溶解物からヒトインターフェロンガンマの定量測定のための試験管内酵素−接続免疫吸着検定法である。
この検定法は、96ウェルプレート上にコーティングされたヒトインターフェロンガンマに特異的な抗体を適用する。標準水およびサンプルをウェルにピペットで入れ、サンプルに存在するインターフェロンガンマが固定された抗体によってウェルに結合される。ウェルを洗浄し、ビオチン化された抗-ヒトインターフェロンガンマ抗体を付加した。未結合のビオチン化された抗体を洗浄して、HRP接合されたストレプトアビジンをウェルにピペットで入れた。ウェルを再度洗浄し、TMB基質溶液をウェルに付加して色が結合されたインターフェロンガンマの量に比例して発色した。停止溶液が色を青色から黄色に変化させ、その色の強度を450nmで測定した。
本発明の目的のために、試験管内で0.2ng/mL以上IFN-γレベルを誘導することができる菌株を、本発明の目的のために使用することができる。好ましくS.サーモフィルス（1.8ng/mL）、L.アシドフィルス（1.5ng/mL）、B.ラクティス（1.3ng/mL）、Ｂ.ビフィダム（1.3ng/mL）、L.ヘルヴェティクス（1.2ng/mL）である。
AIDSを患う患者における抗炎症活性
抗レトロウイルス療法（ART）はHIV-感染した人命を劇的に好転させた。しかし、ARTにもかかわらず、持続する残りの免疫活性化と炎症は、関連する非-AIDS疾患の高い危険性と関連付けられた（Ishizaka A. et al、2016）。様々な証拠がHIV-1感染この章免疫恒常性、粘膜構造と微生物組成変化を引き起こしていることを示した。ART下慢性HIV-1感染患者の末梢血および腸細胞免疫活性化のために、6ヶ月間の組成物（組成物No1）補給の影響を分析した。
抗レトロウイルス療法（ART）はHIV-感染した人命を劇的に好転させた。しかし、ARTにもかかわらず、持続する残りの免疫活性化と炎症は、関連する非-AIDS疾患の高い危険性と関連付けられた（Ishizaka A. et al、2016）。様々な証拠がHIV-1感染この章免疫恒常性、粘膜構造と微生物組成変化を引き起こしていることを示した。ART下慢性HIV-1感染患者の末梢血および腸細胞免疫活性化のために、6ヶ月間の組成物（組成物No1）補給の影響を分析した。
腸上皮の損傷、改変された腸内微生物叢組成、神経認知損傷およびトリプトファン経路の変更の間に強力な相関性がHIV患者で観察されたことを念頭において、6か月の食餌プロバイオティックサプリメントの前後に、次の評価を行った：
a）腸生検で上皮の整合性の炎症性浸潤および損傷；
b）腸によるIDOの作成；
c）脳脊髄液（CSF）のネオプリテンのレベル；
d）末梢血のセロトニンのレベル；
e）末梢血のトリプトファンの量；
a）腸生検で上皮の整合性の炎症性浸潤および損傷；
b）腸によるIDOの作成；
c）脳脊髄液（CSF）のネオプリテンのレベル；
d）末梢血のセロトニンのレベル；
e）末梢血のトリプトファンの量；
プロバイオティックサプリメント前後の患者から末梢血をサンプリングして、大腸内視鏡を行った。検査前24時間にPEG投与を介して大腸洗浄を行った。大カップ鉗子（Radial Jaw 4、Boston Scientific、Natick、Massachusetts、USA）を使用して、意識的な鎮静作用（ミダゾラム5mg/iv）で内視鏡的処置を行った。すべてのHIV-1陽性患者は末端回腸の少なくとも10cmの通常のまたは細いスコープ（モデルCFまたはPCF-160 AI、Olympus Medical Europe GmbH、Hamburg、Germany）を使用した全大腸内視鏡と逆行性回腸鏡検査（Ileoscopy）を受けた。末端回腸、盲腸、上行、横行、下行結腸からの標本（各部位から2生検）を得た。
各顕微鏡視野で評価されたすべての数値を、5つの無作為に選別した組織学的セクション視野で計算し、40XHPFSで評価した。各抗原について免疫組織化学的に陽性のすべての細胞を計測した。
組織学的検査は、主に上皮内リンパ球（IEL）（単核細胞、例えばマクロファージ、リンパ球、血漿細胞、および好中球）の量を400×倍率でスコア付け細胞浸潤と凝集の評価を含んだ。
炎症細胞の数は、前述と同様に、半定量方法を使って評価し（ref.IBD Working Group of the European Society for Paediatric Gastroenterology、Hepatology and Nutrition）、結果は標本全体の平均として報告した。
アポトーシス細胞の上皮とリンパ球レベルの同素体発生を検出するために、末端デオキシシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介ジゴキシゲニンデオキシウリジン三リン酸-末端標示（TUNEL）を文献[Gavrieli et al.、（Gavrieli Y et al.、）]で実行された別法に基づいて、すべてのHIV-1陽性患者から得られた内視鏡回腸および結腸生検標本の組織学的切片に適用した。その切片を20μg/mLのプロティナーゼK（Sigma Chemical、St Louis、MO）で15分間、室温で分解させた後、水道水で洗浄した。内成性ペルオキシダーゼを20分間3％の水素ペルオキシダーゼを使用して、クエンチした後リン酸緩衝塩水（PBS）で洗浄した。平衡化の後、切片を湿潤チャンバーで末端デオキシヌクレオチドチジルトランスフェラーゼ酵素と、1時間37℃で恒温反応させた。以後、切片を30分間停止、洗浄緩衝液に含浸させ、PBSで洗浄した後、抗ジゴキシゲニンペルオキシダーゼと湿潤チャンバー内で30分間恒温反応させ、続いてジアミノベンジジンと過酸化水素を1〜3分間付加してアポトーシス核が発色するようにした。最後に、切片をハリスヘマトキシリンで対比染色した。
CSFを、腰椎穿刺で収集し、遠心分離し、細胞無含有上澄み液のサンプルを分取液に-80℃で保存した。全血20ミリリットルをそれぞれ実験訪問時にエチレンジアミン四酢酸（BD Biosciences、San Jose、CA）を含有する真空採血管に静脈穿刺で収集した。血漿を遠心分離により直ちに分離して-80℃で保存した。
トリプトファンの量に関連してクロマトグラフィ溶出を80:20（v/v）の比率の酢酸ナトリウム（30mM、pH6.5）とアセトニトリル（溶媒A）および50:50（v/v）のプロパン-2-オールとアセトニトリル（溶媒B）の2元勾配システム(binary gradient system)を使用して行った。データ分析は、専用のソフトウェア（Millennium32）を使用して行った。
結果：
まず最初に、我々は、HIV-1感染患者のLPLにおけるその量を測定し、GALTでは、トリプトファン代謝に関与するIDOのレベルを評価した。我々は、我々が実験した個体群では、プロバイオティックサプリメント後IDOのレベルがより高いことを発見した（変動係数>100％）。対照的にトリプトファンの量は、プロバイオティック食物統合6ヶ月後に、すべての患者で減少した。
まず最初に、我々は、HIV-1感染患者のLPLにおけるその量を測定し、GALTでは、トリプトファン代謝に関与するIDOのレベルを評価した。我々は、我々が実験した個体群では、プロバイオティックサプリメント後IDOのレベルがより高いことを発見した（変動係数>100％）。対照的にトリプトファンの量は、プロバイオティック食物統合6ヶ月後に、すべての患者で減少した。
また、腸とCNSの両方で炎症率を評価するために、我々は上皮内リンパ球（IEL）密度とアポトーシスを受けている腸細胞の割合に焦点をあて、プロバイオティックサプリメント前後に収集した腸生検で炎症性浸潤を評価した。我々は、プロバイオティックサプリメント後の腸上皮を浸潤するIELの減少が上皮と腸陰窩の両方で腸細胞アポトーシス指数レベルの統計的に有意な減少と厳密に関連していることを発見した（p=0.04）。
同様に、すべての実験した個体群では、我々はプロバイオティックサプリメント前（TO）と後（T6）にCSFでネオプテリンレベルの有意な減少とセロトニンレベルの有意な増加を発見した。
結論として組み合わせ抗レトロウイルス療法（cART）下の6人のHIV-1+で、6ヶ月の間に、プロバイオティックサプリメントは変化したトリプトファン代謝と関連するIDOを高いレベルで誘導した。
また、すべての患者で、プロバイオティックサプリメント6ヶ月後に腸とCSFの両方で一般的な炎症が有意に減少することが観察された。
上記の結果のデータは、以下の通りである。
Claims (33)
- 乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカス、および、それらの混合物から選択されたIFNガンマを誘導する微生物と組み合わせて、乳酸菌、ビフィド細菌、ストレプトコッカス、および、それらの混合物から選択されたトリプトファン分解酵素−陰性微生物を含む、食物、機能性食品、医薬、および、栄養補助組成物。
- IFNガンマを誘導する微生物は、0.2ng/mL以上でIFNガンマ生成を誘導することができる微生物である、請求項１に記載の組成物。
- 哺乳動物、ヒトまたは動物のキヌレニン代謝経路の活性化を必要とするか、またはそれから利益を得るか、または、それによって好転する状態で使用するための請求項１または２に記載の組成物。
- 前記状態が、妊娠時の胎児の耐性増大の必要性、慢性炎症の制御、自己免疫からの保護、自己免疫疾患の症状を緩和させるための予防および治療、臓器拒絶反応の予防における補助、エネルギー供給の増加、特に、アデノシントリホスフェート、ニコチンアミドおよび関連化合物、例えば、ニコチンアミドアデニンヌクレオチドとニコチン酸アミドアデニンヌクレオチドホスフェートの形成、から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
- 局所、全身および脳レベルでの慢性炎症の予防と治療、例えば、腸の炎症性疾患、慢性肝疾患、例えば、脂肪肝炎および慢性肝炎の治療、中枢および末梢神経系の慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、移植後の抗拒絶反応治療時の炎症、糞便移植、抗ウイルス治療、マイクログリアの炎症の治療、自閉症の治療、心血管疾患、および、糖尿病の治療、において使用するための請求項１〜４の何れか一項に記載の組成物。
- HIV-感染者の予防と治療に使用するための請求項１〜５の何れか一項に記載の組成物。
- 初期幼児期におけるトリプトファン代謝を安定化して調節するのに使用するための請求項１〜６の何れか一項に記載の組成物。
- ホスピスに入院し、抗生物質の治療、または、腸内細菌叢を変化させる薬物、例えば抗ウイルス剤、および、抗腫瘍剤の治療を受け、トリプトファン異常代謝の全ての状態における個人、特に、高齢者において、扁桃体、海馬および／または前頭葉の変化の予防および治療に使用するための請求項１〜７の何れか一項に記載の組成物。
- エネルギー不足の状態で、そして、スポーツ実行機能を向上させたり、または、疲労を軽減させるために、或いは、身体に高エネルギーの提供を必要とする状態で、特に、身体の疲労やスポーツ活動状態で、哺乳動物、ヒトおよび動物において、ATP、NADおよびNADPの生産の上昇に使用するための請求項１〜８の何れか一項に記載の組成物。
- 反復的な自然流産を体験した個体で使用するための請求項１〜９の何れか一項に記載の組成物。
- 経口、腸または直腸投与のための請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物。
- 前記微生物は、活性または失活形態、および、それらの混合物として使用される請求項１〜１１の何れか一項に記載の組成物。
- 失活形態は、熱または放射線で死滅させて得たものである、請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物。
- 前記微生物は、乾燥または凍結乾燥あるいは噴霧乾燥形態であるか、または、真空乾燥させ、空気乾燥処理された、請求項１２または１３に記載の組成物。
- トリプトファン、5-ヒドロキシトリプタミン、メラトニン、食品、食物、機能性食品、および、医薬組成物の製造に使用される賦形剤から選択された１以上の成分をさらに含む請求項１〜１４の何れか一項に記載の組成物。
- 補助剤、賦形剤、分解剤、潤滑剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集剤、吸収促進剤、溶解補助剤、および、安定化剤から選択され、薬学的に許容される薬剤をさらに含む請求項１〜１５の何れか一項に記載の組成物。
- 補助剤は、水、非毒性有機溶媒、例えばパラフィン、植物油、例えばピーナッツ油またはごま油、アルコール、例えばエタノール、グリセリン、グリコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、固形基質、例えば天然ミネラルパウダー、例えばカオリンおよびタルク、合成ミネラル粉末、例えばケイ酸、糖類、例えばサトウキビ樹糖、乳化剤、例えばアルキルスルホネートまたはアリールスルホネート、分散剤、例えばマルトース、リグニン、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸、ラクツロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、様々な添加剤、例えばデンプン、ゼラチンなどと共に、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、または、リン酸塩を含む他の添加剤、着色剤、香味剤から選択される、請求項１〜１６の何れか一項に記載の組成物。
- 単独で、または、他の食品機能性食品と食物活性成分、例えばアーモンド、ナッツ、大豆から単離されたタンパク質、粉末アルブミン、粉末卵、ビール酵母、乾燥スピルリナ藻、パルメザン、大豆から単離されたタンパク質、アルブミン粉末、乾燥したスピルリナ藻、粉末卵、カボチャ種、ビール酵母、アミノ酸及びビタミン、との組み合わせで投与するための請求項１〜１７の何れか一項に記載の組成物。
- 単独で、または、他の薬学的活性化合物、例えば抗炎症剤、解熱剤、防腐剤、鎮痛剤、抗リウマチ剤、抗細菌剤、肝臓保護剤、抗脂血症剤（antilipaemics）、抗ウイルス剤、または化学療法剤と抗腫瘍薬、との組み合わせで投与するための請求項１〜１８の何れか一項に記載の組成物。
- 事前容量化とパッケージされたユニットで製造された成分を有するキットの形態で包装されている請求項１〜１９の何れか一項に記載の組成物。
- フルーツジュース、牛乳、ヨーグルト、アイスクリーム、チーズ、バター、クリームを含むがこれらに限定されない乳製品の形態の食品組成物である請求項１〜２０の何れか一項に記載の組成物。
- 乳酸菌、ビフィド菌、ストレプトコッカスの量は、食品の0.00001〜100重量％、好ましくは0.001〜50重量％、および、より好ましくは0.1〜10重量％で変化する、請求項１〜２１の何れか一項に記載の組成物。
- 前記細菌は、下記のリストから単独で、または、それらの混合物として選択される請求項１〜２２の何れか一項に記載の組成物。
- 重量基準で、
ストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）（40〜60％）、
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（Bifidobacterium longum）（10〜15％）、
L.アシドフィルス（2〜5％）、
L.プランタラム（3〜5％）、
L.パラカゼイ（4〜4.9％）、
L.デルブリッキィ亜種ブルガリクス（L. delbrueckii subsp bulgaricus）（0.1〜1％）、
場合によっては、０〜80％の賦形剤、または、0〜20％の相溶性薬物を含む、請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 重量基準で、
ストレプトコッカス・サーモフィルス（40〜60％）、
ビフィドバクテリウム・ブレーベ（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（10〜15％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（10〜15％）、
L.アシドフィルス（2〜5％）、
L.カゼイ（3〜5％）、
L.ヘルヴェティクス（4〜4.9％）、
場合によっては、0〜80％の賦形剤、および、0〜20％の相溶性薬物を含む請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 重量基準で、
ストレプトコッカス・サーモフィルス（34〜57％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・ラクティス（3〜10％）、
L.アシドフィルス（3〜5％）、
L.プランタラム（3〜8％）、
L.カゼイ（3 - 4.9％）、
L.ヘルヴェティクス（0.1〜1％）、
L.ブレビス（5〜50％）、
場合によっては、0〜80％の賦形剤、および、0〜20重量％の相溶性薬物を含む請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 重量基準で、
ストレプトコッカス・サーモフィルス（34〜57％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・ロングム（3〜10％）、
ビフィドバクテリウム・インファンティス（3〜5％）、
L.アシドフィルス（3〜8％）、
L.プランタラム（3〜4.9％）、
L.パラカゼイ（0.1〜1％）、
L.ヘルヴェティクス（0.1〜1％）、
L.ブレビス（5〜50％）、
場合によっては、0〜80％の賦形剤、および、0〜20重量％の相溶性薬物を含む請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 重量基準で、
L.ブレビス（15〜20％）、
P.シャーマニイ（P. shermanii）（5〜20％）、
0〜80％の賦形剤、および、0〜20重量％の相溶性薬物を含む請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 重量基準で、
L.ブレビス（25〜30％）、
P.シャーマニイ（5〜30％）、
0〜80％の賦形剤、および、0〜20％の相溶性薬物を含む請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 重量基準で、
L.ブレビス（10〜40％）、
0〜80％の賦形剤、および、0〜20％の相溶性薬物を含む、請求項１〜２３の何れか一項に記載の組成物。 - 請求項１〜３０の何れか一項に記載の組成物を含む食料品、栄養補助食品、または、薬物。
- 食料品、薬物、機能性食品、および、栄養補助食品の製造のための請求項１〜３０の何れか一項に記載の組成物の使用。
- キヌレニン代謝経路の活性化を必要とするか、または、それから利益を得るか、あるいは、それによって好転される被検体に投与され、前記被検体は、哺乳動物、ヒト、または、動物である、請求項３２に記載の使用。
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