JP2020511534A - グルコースペレット、並びにその作製方法及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、生物医学分野に関し、特に、グルコース及び／又はグルコース水和物と、希釈剤と、接着剤とを含むグルコースコアに関する。グルコースコア中のグルコース及び／又はグルコース水和物の含有量は、重量パーセントによると、８５％以下である。本発明はまた、グルコースコアと、該グルコースコアをコーティングする積層とを含むグルコースペレットに関する。さらに、本発明はまた、グルコースペレットを含有する医薬組成物に関する。本発明におけるグルコースペレット又は医薬組成物は、糖原病及び／又は糖尿病の治療及び／又は補助療法を可能にする。

Description

本発明は、生物医学の分野に属し、グルコースペレット、その作製方法及びその使用に関する。特に、本発明は、グルコース徐放性（sustained-release：持続放出性）ペレット、その作製方法及びその使用に関する。

糖原病（ＧＳＤ）は、先天性酵素欠損症によって引き起こされるグリコーゲン代謝の障害であるが、かかる酵素欠損症のタイプの違いが、疾患の複雑なタイプをもたらす。糖原病は希少疾患であり、ヨーロッパでの疾患の発生率は、約１／２００００〜１／２５０００である。

グリコーゲンは、グルコース単位で構成される高分子多糖であり、主に予備エネルギーとして肝臓及び筋肉に貯蔵されて、正常な肝臓及び筋肉は、それぞれグリコーゲン約４％及び２％を貯蔵する。グリコーゲン合成のプロセスには下記が含まれる：身体中に摂取されたグルコースは、グルコキナーゼ、グルコースリン酸ムターゼ及びウリジン二リン酸グルコースピロホスホリラーゼの触媒下でウリジン二リン酸グルコース（ＵＤＰＧ）を形成し、続いて、ＵＤＰＧによって供給されるグルコース分子は、α−１，４−グリコシド結合を使用して、グリコーゲンシンテターゼによって長鎖へと連結されて、分岐を形成するように、３個〜５個のグルコース残基毎に、分枝酵素によって１，４−結合を１，６−結合へと移行し、かかる展開により、最終的には樹状構造を有する高分子の形成がもたらされる。グリコーゲンの分子量は、最大数百万であり、その最外層におけるグルコース直鎖は比較的長く、通常、１０個〜１５個のグルコース単位を有する。グリコーゲンの分解は、主にホスホリラーゼによって触媒され、グリコーゲン分子からグルコース１−リン酸を放出するが、ホスホリラーゼの役割は、１，４−グリコシド結合に限定され、分岐点の前に４個のグルコース残基のみが存在する場合には、ホスホリラーゼの役割が確実に持続するように、それらの中の３個の残基は、脱分枝酵素（デンプン１，６−グルコシダーゼ）によって他の直鎖に移行されなくてはならず、同時に、脱分枝酵素は、α−１，６−グリコシド結合によって連結された最後のグルコース分子を放出することができ、これは、グルコースに対する身体の要求を保証するように繰り返される。また、リソソーム中に存在するα−１，４−グルコシダーゼ（酸性マルターゼ）は、種々の長さのグルコース直鎖を、マルトース等のオリゴ糖分子へと加水分解することができる。グリコーゲンの上記合成及び分解プロセス中に、任意の酵素の欠損症は、種々の臨床所見を伴う様々なタイプの糖原病をもたらし得る。

ＧＳＤを患う患者は、身体における関連酵素の欠如に起因して、正常にグリコーゲンを合成又は代謝することができず、その欠如が、グリコーゲン合成又は分解を妨害し、組織においてグリコーゲンを堆積させる。グリコーゲン合成及び異化作用に必要な酵素には、少なくとも８個のタイプが存在する。グリコーゲン代謝疾患は、種々のタイプの酵素欠損症に起因して、少なくとも１３個の臨床タイプに分類することができ、その中で、Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩ型及びＩＸ型は、主に肝病変を示し、ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型及びＶＩＩ型は、主に筋肉組織の関与を示す。それらの中でも、通常、多臓器、特に心臓に関与する早期型のＩＩ型糖原病は、１歳未満で発症し、これは致命的であり得る。Ｉａ型（グルコース−６−ホスファターゼ欠損症）及びより希少なＩｂ型（Ｇ−６−Ｐミクロソームトランスフェラーゼ欠損症）、ＩＩＩ型、ＶＩ型、並びにＸ染色体及び常染色体劣性遺伝を伴うホスファターゼβ−キナーゼ欠損症を含む糖原病の主な臨床所見は、肝腫大及び低血糖症である。ＩＩＩ型、Ｖ型、ＶＩＩ型を含む筋肉エネルギー障害の糖原病は主に、筋委縮症、筋緊張低下、及びジスキネジアを特徴とし、他の場合では、グリセロールリン酸ムターゼ欠損症及びＬＤＨＭサブユニット欠損症は、ＩＩ型及びＩＶ型等である。

糖原病は、遺伝病であり、子供が産まれたときに発症する。年齢の増加に伴って、脱力感、発汗、嘔吐、痙攣、昏睡、及び更にはケトアシドーシス等の明らかな低血糖症の症状が現れる場合があり、グリコーゲンの徐々の蓄積に起因して、肝脾腫が現れる場合がある。子供は、発育遅延、知的バリアフリー、低身長、肥満、淡黄色の皮膚、腹部膨張、顕著な肝肥大及び肝臓の硬い感触、筋肉の未発達、脱力感、特に下肢での脱力感を有する。かかる疾患のほとんどの患者が、成人期まで生存することができず、多くの場合、アシドーシス及び昏睡で死亡するが、軽症例では、成人期に快方に向かう場合もある。

上記疾患の臨床的治療は、食事の指導及び未加工（raw：未加熱、未調理）コーンスターチ治療に主に基づく。基本原理は、比較的安定な正常レベルで血糖を維持することであり、摂食後の過剰な高血糖によって引き起こされるグリコーゲン蓄積の増加をできる限り回避して、患者がグリコーゲンを代謝することができないことによって引き起こされる空腹時低血糖の症状を回避し、血中グルコースの変動によって引き起こされる一連の合併症を回避する（重症合併症は、生命を脅かし得る）。概して、食事の指導は、正常な血糖レベルを維持するように、高タンパク質低脂肪低糖食品を少量ずつ高頻度で摂取することを含み、特に、翌朝の低血糖を回避するのに、深夜に１回、追加の食事が必要である。他の治療として、感染を防止すること、アシドーシスを正すこと等が挙げられる。未加工コーンスターチ治療は、特に幼児及び児童に関して、糖原病の現在最も一般的な治療方法であり、この治療を受ける患者数は、アジアでは２００００人〜５００００人であり、中国では約１００００人〜３００００人であると推定される。未加工コーンスターチ治療の原理は、ヒトの身体におけるそれらの消化により、グルコースを徐々にかつ連続的に放出することであり、それにより、患者の血糖レベルを維持する。

未加工コーンスターチ治療のコストは低いが、その投与方法は、多くの欠点を有する：
１）摂取する回数が多すぎること：１日４回以上、通常は２回の食事の間に、特に夜間のおよそ午前３時に摂取すること、
２）厳しい摂取条件：調理済みコーンスターチ又はコーンミール粥ではなく、「未加工」コーンスターチを必ず摂取すること、さらには必ず冷水で摂取することであり、したがって患者の許容レベルが低いこと、
３）服用量の多さ：冷水と一緒に摂取した後の未加工コーンスターチの容量膨張に起因して、治療量の未加工コーンスターチを一度に摂取することは、子供には非常に困難であること、
４）不十分な耐性：幼児において消化器系不耐性によって、下痢が容易に引き起こされること、
５）不十分なコンプライアンス：投与方法が複雑であり、長期投与は、日常生活にとって不便であること、
６）市販の未加工コーンスターチの品質は、均一ではなく、不安定な治療効果をもたらすこと、
７）未加工コーンスターチにおける徐放性を維持するための成分が少量であり、したがって、服用量が増加されること。

まとめると、未加工コーンスターチ療法は、低コストの利点を有するが、その固有の欠点により適用は制限されている。

糖原病の治療及び／又は補助療法に使用することができる新たな薬物が必要とされる。

本発明者らは、適切な粒度及び滑らかな表面を有するグルコースコアを作製し、さらに、適切な粒度分布、高い真円度及び滑らかな表面を有するグルコースペレットを作製した。これに基づいて、本発明者らはまた、グルコースを連続的にかつ徐々に放出することができ、患者の血糖を正常レベルに維持することができ、糖原病の治療及び／又は補助療法を達成することができるグルコース徐放性ペレットを開発した。本発明のグルコース徐放性ペレットはまた、糖尿病に対して治療又は補助療法の効果を有し、摂取するのに便利であり、口当たりが良く、良好な許容性及び良好なコンプライアンスを有する。

本発明の第１の態様は、下記の構成成分：
グルコース（好ましくは、無水グルコース）及び／又はグルコース水和物と、希釈剤と、結合剤と、
を含むグルコースコアであって、グルコース及び／又はグルコース水和物は、重量パーセントで算出する場合、８５％以下、好ましくは３０％〜８０％、より好ましくは３０％、３６％、４９％、５０％、６０％、６１％、６５％、６７％、７０％、７４％、７８％、８０％、８１％又は８５％の量でグルコースコア中に存在する、グルコースコアに関する。

本発明の或る特定の実施の形態において、グルコース及び／又はグルコース水和物は、１１０メッシュ以下、好ましくは１２０メッシュ以下、より好ましくは１３０メッシュ以下、１４０メッシュ以下又は１５０メッシュ以下の粒度を有する。

本発明の或る特定の実施の形態において、グルコース水和物は、グルコース一水和物である。

本発明の或る特定の実施の形態において、希釈剤は、微結晶セルロースを含み、任意に、希釈剤は、デンプンを更に含む。

本発明の或る特定の実施の形態において、微結晶セルロースは、２０μｍ〜１００μｍの粒径を有する。

本発明の或る特定の実施の形態において、微結晶セルロースは、含水量１．５％〜６．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１．５％〜４％（Ｗ／Ｗ）を有する。

本発明の或る特定の実施の形態において、微結晶セルロースは、ドイツのJRS社によって生産されるＭＣＣ１０１である。

本発明の或る特定の実施の形態において、微結晶セルロースは、重量パーセントで算出する場合、１０％〜６０％、好ましくは１５％〜５０％、より好ましくは１０％、１１．４％、１２％、１６％、１８．７％、１９％、２２％、２４％、２７％、２９．７％、３０％、３３％、３７％、４０％、４２％、４６％、４７％、５０％の量でグルコースコア中に存在する。

本発明の或る特定の実施の形態において、デンプンは、重量パーセントで算出する場合、０％〜１３％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％、１．５％、２％、６％、８％、１０％の量でグルコースコア中に存在する。

本発明の或る特定の実施の形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプンスラリー、デキストリン、アラビアゴム、エチルセルロース及びコンニャク粉からなる群から選択される１つ以上であり、ポリビニルピロリドンであることが好ましい。

本発明の或る特定の実施の形態において、ポリビニルピロリドンは、数平均分子量３００００〜７００００、好ましくは４００００〜６００００、より好ましくは５００００を有する。

本発明の或る特定の実施の形態において、ポリビニルピロリドンは、Ashalnd社によって製造されるＰＶＰＫ２９／３２である。

本発明の或る特定の実施の形態において、結合剤は、重量パーセントで算出する場合、１．０％〜５．０％、好ましくは１％、１．２％、１．３％、１．５％、１．６％、１．７％、２％、２．１％、２．３％、２．６％、２．８％、３％、３．４％、４％、４．７％、５％の量でグルコースコア中に存在する。

本発明の或る特定の実施の形態において、グルコースコアは、溶媒を更に含む。

本発明の或る特定の実施の形態において、溶媒は、水及び／又はアルコールからなる群から選択される。

本発明の或る特定の実施の形態において、溶媒は、１５．０重量％〜２５．０重量％、好ましくは１５重量％、１７重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２３重量％又は２４重量％の量でグルコースコア中に存在する。

本発明の或る特定の実施の形態において、グルコースコアは、１００μｍ〜３００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜２５０μｍ、より好ましくは１５２μｍ〜２５０μｍ、１５６μｍ、１５８μｍ、１６０μｍ、１７０μｍ、１８０μｍ、２００μｍ、２２０μｍ、２３０μｍ又は２４０μｍの粒径を有する。

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様によるグルコースコアのいずれか１つと、該グルコースコアをコーティングする積層とを含むグルコースペレットに関する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層は、下記の構成成分：グルコース（好ましくは、無水グルコース）及び／又はグルコース水和物と、希釈剤と、結合剤とを含む。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、グルコース及び／又はグルコース水和物は、グルコースコア中のグルコース及び／又はグルコース水和物の量よりも多い量で積層中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、グルコース及び／又はグルコース水和物は、重量パーセントで計算する場合、７０％以上、好ましくは７５％〜９０％、より好ましくは７５％、７７％、７９％、８０％、８１％、８２％、８５％、８６％、８８％又は９０％の量で積層中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中のグルコース及び／又はグルコース水和物は、１１０メッシュ以下、好ましくは１２０メッシュ以下、より好ましくは１３０メッシュ以下、１４０メッシュ以下又は１５０メッシュ以下の粒度を有する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中のグルコース水和物は、グルコース一水和物である。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中の希釈剤は、微結晶セルロース及びデンプンである。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中の微結晶セルロースは、２０μｍ〜１００μｍの粒径を有する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中の微結晶セルロースは、含水量１．５％〜６．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１．５％〜４％（Ｗ／Ｗ）を有する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中の微結晶セルロースは、ドイツのJRS社によって生産されるＭＣＣ１０１である。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、微結晶セルロースは、重量パーセントで算出する場合、１％〜１５％、好ましくは２％〜１１％、より好ましくは２％、２．４％、２．７％、３％、３．６％、４％、４．２％、４．８％、５％、５．１％、５．６％、６％、６．６％、７％、７．３％、８％、８．５％、９％、９．６％、１０％、１１％、１４％の量で積層中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、デンプンは、重量パーセントで算出する場合、１％〜１０％、好ましくは２％〜８％、より好ましくは２％、２．３％、２．７％、３％、３．２％、４％、４．５％、４．９％、５％、５．７％、６％、６．４％、７％、７．３％又は８％の量で積層中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、積層中の結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプンスラリー、デキストリン、アラビアゴム、エチルセルロース及びコンニャク粉からなる群から選択される１つ以上であり、ポリビニルピロリドンであることが好ましい。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、ポリビニルピロリドンは、数平均分子量３００００〜７００００、好ましくは４００００〜６００００、より好ましくは５００００を有する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、ポリビニルピロリドンは、Ashalnd社によって製造されるＰＶＰＫ２９／３２である。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、結合剤は、重量パーセントで算出する場合、１．０％〜３．０％、好ましくは０．４％、１％、１．２％、１．４％、１．６％、２％、２．２％、２．８％、３％の量で積層中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、グルコースペレットは、１５メッシュ〜５０メッシュ、好ましくは１８メッシュ〜４０メッシュ、より好ましくは２０メッシュ〜３０メッシュ、３０メッシュ〜４０メッシュ、２０メッシュ〜４０メッシュ、２０メッシュ、２４メッシュ、２７メッシュ、３２メッシュ、３６メッシュ、３８メッシュ、４０メッシュ又は５０メッシュの粒度を有する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、グルコースペレットは、グルコース徐放性ペレットである。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、グルコース徐放性ペレットは、本発明の第２の態様によるグルコースペレットのいずれか１つと、該グルコースペレット上にコーティングされる徐放性コーティングとを含む。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、徐放性コーティングは、フィルム形成剤と、ポロゲン（porogen：細孔形成剤）と、可塑剤とを含む。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、徐放性コーティングは、更なる賦形剤を更に含む。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、フィルム形成剤は、エチルセルロース、酢酸セルロース、及びアクリル樹脂からなる群から選択される１つ以上であり、エチルセルロースであることが好ましい。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、フィルム形成剤は、重量パーセントで算出する場合、６０％〜８０％、好ましくは６０％、６３％、６８％、７０％、７２％、７６％又は８０％の量で徐放性コーティング中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、ポロゲンは、重量パーセントで算出する場合、８％〜２０％、好ましくは８％、１０％、１２％、１４％、１５％、１６％、１８％又は２０％の量で徐放性コーティング中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、可塑剤は、重量パーセントで算出する場合、１０％〜２３％、好ましくは１４％、１５％、１６％、１７％、２０％、２１％又は２２％の量で徐放性コーティング中に存在する。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、ポロゲンは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される１つ以上である。

本発明の第２の態様の或る特定の実施の形態において、可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジメチル及びフタル酸ジエチルからなる群から選択される１つ以上である。

本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様によるグルコースコアのいずれか１つを作製する方法であって、下記の工程：
（１−１）グルコース（好ましくは、無水グルコース）及び／又はグルコース水和物を希釈剤と混合して、混合物１を得る工程と、
（１−２）溶媒中に結合剤を溶解して、結合剤溶液を形成する工程と、
（１−３）結合剤溶液を混合物１と混合して、混合物２を得る工程と、
（１−４）混合物２を造粒して、グルコースコアを得る工程と、
を含み、
任意に、工程（１−５）：
工程（１−４）で得られたグルコースコアをふるいにかける工程、
を更に含む、方法に関する。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（１−２）では、結合剤溶液は、重量パーセントで算出する場合、１％〜６０％、好ましくは１％〜２０％、より好ましくは４％、８％、１０％、１２％又は１５％の濃度を有する。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（１−３）では、結合剤溶液は、噴霧（atomizing：微粒化）様式で混合物１に添加されて、混合される。

本発明の第４の態様は、本発明の第２の態様によるグルコースペレットのいずれか１つを作製する方法であって、積層を作製する下記の工程：
（２−１）グルコース（好ましくは、無水グルコース）及び／又はグルコース水和物を希釈剤と混合して、混合物を得る工程と、
（２−２）溶媒中に結合剤を溶解して、結合剤溶液を形成する工程と、
（２−３）混合物及び結合剤溶液を用いて、グルコースコアの積層処理を実施して、乾燥させて、グルコースペレットを得る工程と、
を含み、
任意に、工程（２−４）：
工程（２−３）で得られたグルコースペレットをふるいにかける工程、
を更に含む、方法に関する。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（２−２）では、結合剤溶液は、重量パーセントで算出する場合、１％〜６０％、好ましくは１％〜２０％、より好ましくは２．５％、３％、５％、７％、８％、９％又は１０％の濃度を有する。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（２−３）では、混合物対グルコースコアの重量比は、（１．５〜６）：１、好ましくは１．５：１、２．５：１、３．５：１、又は５．０：１である。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（２−３）では、グルコースコアは、コーティング造粒機に一度に添加されて、混合物及び結合剤溶液は、連続的にコーティング造粒機に添加される。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（２−３）では、混合物対結合剤溶液の添加速度比は、（１．３６〜２．２５）：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）、好ましくは１．４：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）、１．６４：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）、１．７：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）又は１．７８：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）である。

本発明の或る特定の実施の形態において、上記方法は、グルコースペレットをコーティングする工程を更に含む。

本発明の或る特定の実施の形態において、上記方法は、下記の工程：
（３−１）エタノール及び水を配合してエタノール−水の溶液にし、エタノール−水の溶液中にポロゲンを溶解して、フィルム形成剤を添加して、溶液を得る工程と、
（３−２）工程（３−１）で得られた溶液中に可塑剤を溶解して、コーティング溶液を得る工程と、
（３−３）グルコースペレットを、工程（３−２）で得られたコーティング溶液でコーティングして、乾燥させて、グルコース徐放性ペレットを得る工程と、
を更に含む。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−１）では、エタノール−水の溶液中のエタノールの重量パーセントは、６０％〜９０％、好ましくは８０％である。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−１）では、エタノール−水の溶液の重量は、ポロゲンの重量の５０倍〜２５０倍、好ましくは６０倍、７４倍、１１８倍、１８９倍又は２００倍である。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−１）では、ポロゲン及びフィルム形成剤の溶解は、攪拌下で実行される。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−１）では、フィルム形成剤の溶解時間は、６０分以上である。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−２）では、可塑剤の溶解は、攪拌下で実行される。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−２）では、可塑剤の溶解時間は、４０分〜６０分、好ましくは４０分、５０分又は６０分である。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−３）では、コーティングプロセス中のグルコースペレットの温度は、３０℃〜４６℃、好ましくは３０℃、３６℃、４０℃、４２℃、４４℃又は４６℃である。

本発明の或る特定の実施の形態において、工程（３−３）では、乾燥温度は、２０℃〜５０℃であり、乾燥時間は、２０分〜６０分であり、好ましくは、乾燥温度は、３５℃、４０℃、４５℃又は５０℃であり、好ましくは、乾燥時間は、３０分、４０分又は５０分である。

本発明の第５の態様は、本発明の第２の態様によるグルコースペレットのいずれか１つを含む医薬組成物に関し、好ましくは、医薬組成物は、カプセル又は錠剤、より好ましくは、徐放性ペレットカプセル又は徐放性ペレットで作製された錠剤である。

本発明の第６の態様は、糖原病又は糖尿病の治療及び／又は補助療法用の薬剤の製造における、本発明の第１の態様のいずれかの項目によるグルコースコア、本発明の第２の態様のいずれかの項目のグルコースペレット、又は本発明の第５の態様のいずれかの項目による医薬組成物の使用に関する。

本発明の或る特定の実施の形態において、糖原病は、Ｉ型糖原病、ＩＩ型糖原病、ＩＩＩ型糖原病、ＩＶ型糖原病、Ｖ型糖原病、ＶＩ型糖原病、ＶＩＩ型糖原病、ホスファターゼｂキナーゼ欠損症（ＶＩＩＩ型又はＩＸ型）、Ｘ型糖原病、及びＯ型糖原病からなる群から選択される１つ以上である。

本発明の或る特定の実施の形態において、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

本発明の第７の態様は、糖原病又は糖尿病を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の本発明の第２の態様のいずれかの項目によるグルコースペレット又は本発明の第５の態様のいずれかの項目による医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

本発明の或る特定の実施の形態において、糖原病は、Ｉ型糖原病、ＩＩ型糖原病、ＩＩＩ型糖原病、ＩＶ型糖原病、Ｖ型糖原病、ＶＩ型糖原病、ＶＩＩ型糖原病、ホスファターゼｂキナーゼ欠損症（ＶＩＩＩ型又はＩＸ型）、Ｘ型糖原病、及びＯ型糖原病からなる群から選択される１つ以上である。

本発明の或る特定の実施の形態において、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

本発明の第８の態様は、グリコーゲン蓄積を阻害するか、又は血中グルコース安定性を維持する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の第２の態様のいずれかの項目のグルコースペレット又は本発明の第５の態様のいずれかの項目の医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

本発明において、別記しない限り、下記の通りである。

「グルコース水和物」という用語は、結晶水を含有するグルコースを指し、通常、グルコース一水和物（Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６・Ｈ_２Ｏ）である。

「コア」という用語は、従来の「遠心−造粒プロセス」において積層を担持するのに最初に使用される材料である。

「希釈剤」という用語は、「充填剤」とも呼ばれ、主要薬物と併用されて、中間体又は製剤の成形を容易にする賦形剤を指す。

「結合剤」という用語は、材料を合体させるように、粘性がないか、又は不十分な粘性を有する材料に粘着性を付与する賦形剤を指す。

「微結晶セルロース」という用語は、植物セルロースの部分的な加水分解によって得られる、一般に使用される希釈剤である。本発明の微結晶セルロースは、粒径２０μｍ〜１００μｍ、含水量１．５％〜６．０％（Ｗ／Ｗ）、及び数平均分子量２６０００〜４３０００、好ましくは３００００〜４００００、より好ましくは３６０００を有する。

「積層」という用語は、「遠心−造粒」プロセスのペレット化工程中にコアの表面に徐々に接着する結合剤及び粉末を指す。

「ペレット」という用語は、２．５ｍｍ未満の平均粒径を有する薬物粉末及び賦形剤で構成される球状固形物を指す。ペレットは、用量分散性製剤であり、用量の１つは、多くの場合、複数の別個のユニット、通常数十個又は更には１００個を超えるペレットで構成される。

「徐放性ペレット」という用語は、徐放性フィルムでペレットを覆うことによって作製される徐放性効果を有する小さなペレットを指す。徐放性ペレットは通常、２．５ｍｍ未満の平均粒径を有する。

「フィルム形成剤」という用語は、連続的なフィルムを形成することが可能なポリマーを指す。

「ポロゲン」という用語は、溶解媒質又は胃腸液と接触すると、溶解するか、又は外れて、コーティング材料中に網状の多孔質構造が生じる賦形剤を指す。

「可塑剤」という用語は、コーティングプロセスでは広範囲に使用され、ポリマーのフィルム形成温度を低下させて、フィルムの可撓性を高める効果を有する合成高分子賦形剤を指す。

「積層処理」という用語は、遠心−コーティング造粒機を使用して、結合剤及び粉末をコア上へ積層させる操作を指す。

「造粒」という用語は、材料を、或る特定の形状及びサイズを有するペレットへ加工処理する操作を指す。

「コーティング処理」という用語は、コーティングデバイスによって液滴を噴霧することでコーティング溶液をペレットの表面上へ一様に噴霧して、所望の重量増加を達成して、数マイクロメートルの厚さを有する塑性フィルム層を形成する操作を指す。乾燥後、フィルムコーティング作製物が作製される。

本発明は、以下に記載する効果の少なくとも１つを達成する。

１．本発明によって作製されるグルコースコアは、適切な粒度及び滑らかな表面を有する。

２．本発明によって作製されるグルコースペレットは、適切な粒度分布、良好な真円度及び滑らかな表面を有する。

３．本発明によって作製されるグルコース徐放性ペレットは、糖原病の治療及び／又は補助療法において有用であり、糖尿病等の血中グルコース調節と関連付けられる他の疾患に対して治療効果を有する。

本発明の内容をより理解しやすくするために、添付の図面を参照して、下記の実施例において、本発明を更に記載する。

試験実施例３における種々の徐放性ペレットの溶解率−時間曲線を示すグラフである。

実施例１：グルコースコアＡ、グルコースペレットＡ及びグルコース徐放性ペレットＡ
１．グルコースコアＡの作製
（１−１）グルコース一水和物を微粉砕して、１２０メッシュのふるいに通して、ふるいにかけた部分を次の工程用に採取した。表１の配合に従って、グルコース一水和物６１４．０ｇ及びＭＣＣ１０１ ３７１．０ｇを、湿式混合造粒機に添加して、一様に混合した。

（１−２）表１の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ １５．０ｇを、水３００．０ｇ中に溶解して、結合剤溶液を作製し、結合剤溶液を、噴霧様式で湿式混合造粒機へ噴霧して、顆粒作製及び造粒によりグルコースコアＡが得られ、グルコースコアＡ中のグルコース一水和物の含有量は、４９．１％（Ｗ／Ｗ）であった。

２．グルコースペレットＡの作製
（２−１）表２の配合に従って、１２０メッシュのふるいにかけたグルコース一水和物２１２５．０ｇ、ＭＣＣ１０１ ２５０．０ｇ及びコーンスターチ１２５．０ｇを一様に混合して、粉末を得た。

（２−２）表２の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ ５０ｇを、水９５０ｇ中に溶解して、５．０％ＰＶＰＫ２９／３２結合剤溶液を作製した。

（２−３）コーティング造粒機を起動して、得られたグルコースコアＡを、コーティング造粒機に一度添加した。回転板の回転速度を設定して、工程（２−１）で得られた粉末及び工程（２−２）で得られた結合剤溶液を、コーティング造粒機に連続的に添加して、グルコースコアＡ上で積層及び粉末コーティング操作を実施した。ここで、添加した粉末の総重量対添加したグルコースコアＡの総重量の比は、２．５：１であり、粉末対結合剤溶液の添加速度比は、１．７０：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）であった。続いて、入口空気温度５０℃及び乾燥時間４５分で、生成物を流動床において乾燥させて、グルコースペレットＡを得た。ここで、グルコースペレットＡの積層中のグルコース一水和物の含有量は、８１．７３％（Ｗ／Ｗ）であった。

３．グルコース徐放性ペレットＡの作製
（３−１）８０．０％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液をエタノール及び水から作製した。表３の配合に従って、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＥＦ）３２．０ｇを、一定攪拌下で、８０．０％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液３７７６．０ｇ中に溶解した後、２０センチポアズ（ｃＰ）のエチルセルロース１６０．０ｇを添加して、溶解が完了するまで、連続的に攪拌して、清澄透明な溶液を得た。

（３−２）表３の配合に従って、コーティング前に、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）３２．０ｇを、工程（３−１）によって得られた溶液に添加して、４０分間連続的に攪拌して、溶解させて、コーティング溶液を得た。

（３−３）グルコースペレットＡ １０００．０ｇを、流動床の最下のスプレーコーティング皿に入れて、ペレットの流動化状態を調節した。しばらくの間、入口空気温度４０℃で予熱した後、工程（３−２）で得られたコーティング溶液４０００．０ｇを、流動床へ連続的に噴霧して、グルコースペレットＡをコーティング処理に付した。コーティングの完了後、入口空気温度を４５℃に設定して、３０分間乾燥を行い、グルコース徐放性ペレットＡを得た。

実施例２：グルコースコアＢ、グルコースペレットＢ及びグルコース徐放性ペレットＢ
１．グルコースコアＢの作製
（１−１）グルコース一水和物を微粉砕して、１２０メッシュのふるいに通して、ふるいにかけた部分を次の工程用に採取した。表４の配合に従って、グルコース一水和物７５０．０ｇ及びＭＣＣ１０１ ２３０．０ｇを、湿式混合造粒機に添加して、一様に混合し、初期混合物を得た。

（１−２）表４の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ ２０．０ｇを、水２３０．０ｇ中に溶解して、結合剤溶液を作製し、結合剤溶液を、噴霧様式で湿式混合造粒機へ噴霧して、顆粒作製及び造粒によりグルコースコアＢが得られ、グルコースコアＢ中のグルコース一水和物の含有量は、６０．２２％（Ｗ／Ｗ）であった。

２．グルコースペレットＢの作製
（２−１）表５の配合に従って、１２０メッシュのふるいにかけたグルコース一水和物３０６２．５ｇ、ＭＣＣ１０１ ２８０．０ｇ及びコーンスターチ１５７．５ｇを、一様に混合して、粉末を得た。

（２−２）表５の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ ２５ｇを、水９７５ｇ中に溶解して、２．５％ＰＶＰＫ２９／３２結合剤溶液を作製した。

（２−３）コーティング造粒機を起動して、得られたグルコースコアＢを、コーティング造粒機に一度に添加した。回転板の回転速度を設定して、工程（２−１）で得られた粉末及び工程（２−２）で得られた結合剤溶液を、コーティング造粒機に連続的に添加して、グルコースコアＢ上で積層及び粉末コーティング操作を実施した。ここで、添加した粉末の総重量対添加したグルコースコアＢの総重量の比は、３．５：１であり、粉末対結合剤溶液の添加速度比は、１．７８：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）であった。続いて、入口空気温度５０℃及び乾燥時間４５分で、生成物を流動床において乾燥させて、グルコースペレットＢを得た。ここで、グルコースペレットＢの積層中のグルコース一水和物の含有量は、８６．０％（Ｗ／Ｗ）であった。

３．グルコース徐放性ペレットＢの作製
（３−１）８０．０％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液をエタノール及び水から作製した。表６の配合に従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｅ５）６２．５ｇを、一定攪拌下で、８０．０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液４６２５．０ｇ中に溶解した後、１０センチポアズ（ｃＰ）のエチルセルロース２５０．０ｇを添加して、溶解が完了するまで、連続的に攪拌して、清澄透明な溶液を得た。

（３−２）表６の配合に従って、コーティング前に、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）６２．５ｇを、工程（３−１）で得られた溶液に添加して、４０分間連続的に攪拌して、溶解させて、コーティング溶液を得た。

（３−３）グルコースペレットＢ １０００．０ｇを、流動床の最下のスプレーコーティング皿に入れて、ペレットの流動化状態を調節した。しばらくの間、入口空気温度４２℃で予熱した後、工程（３−２）で得られたコーティング溶液４０００．０ｇを、流動床へ連続的に噴霧して、グルコースペレットＢをコーティングした。コーティングの完了後、入口空気温度を４５℃に設定して、３０分間乾燥を行い、グルコース徐放性ペレットＢを得た。

実施例３：グルコースコアＣ、グルコースペレットＣ及びグルコース徐放性ペレットＣ
１．グルコースコアＣの作製
（１−１）グルコース一水和物を微粉砕して、１２０メッシュのふるいに通して、ふるいにかけた部分を次の工程用に採取した。表７の配合に従って、グルコース一水和物８００．０ｇ、ＭＣＣ１０１ １５０．０ｇ及びコーンスターチ２０．０ｇを、湿式混合造粒機に添加して、一様に混合して、初期混合物を得た。

（１−２）表７の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ ３０．０ｇを、水２７０．０ｇ中に溶解して、結合剤溶液を作製し、結合剤溶液を、噴霧様式で湿式混合造粒機へ噴霧し、顆粒作製及び造粒によりグルコースコアＣが得られ、グルコースコアＣ中に、グルコース一水和物は、６０．６％（Ｗ／Ｗ）の量で存在し、デンプンは、約１．５％（Ｗ／Ｗ）の量で存在した。

２．グルコースペレットＣの作製
（２−１）表８の配合に従って、１２０メッシュのふるいにかけたグルコース一水和物３９１０．０ｇ、ＭＣＣ１０１ ７１５．０ｇ及びコーンスターチ３７５．０ｇを、一様に混合して、粉末を得た。

（２−２）表８の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ ７２．０ｇを、水９２８．０ｇ中に溶解して、７．２％ＰＶＰＫ２９／３２結合剤溶液を作製した。

（２−３）コーティング造粒機を起動して、得られたグルコースコアＣを、コーティング造粒機に一度に添加した。回転板の回転速度を設定して、工程（２−１）で得られた粉末及び工程（２−２）で得られた結合剤溶液を、コーティング造粒機に連続的に添加して、グルコースコアＣ上で積層及び粉末コーティング操作を実施した。ここで、添加した粉末の総重量対添加したグルコースコアＣの総重量の比は、５．０：１であり、粉末対結合剤溶液の添加速度比は、１．６４：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）であった。続いて、入口空気温度５０℃及び乾燥時間４５分で、生成物を流動床において乾燥させて、グルコースペレットＣを得た。ここで、グルコースペレットＣの積層中のグルコース一水和物の含有量は、７７．５％（Ｗ／Ｗ）であった。

３．グルコース徐放性ペレットＣの作製
（３−１）８０．０％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液をエタノール及び水から作製した。表９の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ １８．７５ｇを、一定攪拌下で、８０．０％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液３５３６．２５ｇ中に溶解した後、４５センチポアズ（ｃＰ）のエチルセルロース１５０．０ｇを添加して、溶解が完了するまで、連続的に攪拌して、清澄透明な溶液を得た。

（３−２）表９の配合に従って、コーティング前に、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）４５．０ｇを、工程（３−１）によって得られた溶液に添加して、４０分間連続的に攪拌して、溶解させて、コーティング溶液を得た。

（３−３）グルコースペレットＣ １０００．０ｇを、流動床の底部のスプレーコーティング皿に入れて、ペレットの流動化状態を調節した。しばらくの間予熱した後、工程（３−２）で得られたコーティング溶液３７５０．０ｇを、流動床へ連続的に噴霧して、グルコースペレットをコーティング処理に付した。コーティングの完了後、入口空気温度を４５℃に設定して、３０分間乾燥を行い、グルコース徐放性ペレットＣを得た。

比較例１：グルコースコアＩ（コア中のグルコース一水和物含有量の効果）
グルコース一水和物を微粉砕して、１２０メッシュのふるいに通して、ふるいにかけた部分を次の工程用に採取した。表１０の配合に従って、グルコース一水和物９５０．０ｇ及びＭＣＣ１０１ ５０．０ｇを、湿式混合造粒機に添加して、一様に混合して、表１０の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ １２．３６ｇを、精製水９３．５８ｇ中に溶解して、結合剤溶液を作製した。実施例１と同様に、残りの工程を行い、グルコースコアＩを得た。ここで、グルコースコアＩ中のグルコース一水和物の含有量は、８５．２９％（Ｗ／Ｗ）であった。

グルコースコアＩの粒度分布検出の結果を、試験実施例１に示す。

比較例２：グルコースコアＩＩ（コア中のグルコース一水和物の粒度の効果）
１００メッシュのふるいにかけた（１５０μｍ未満の）グルコース一水和物を使用することによって、実験を行って、実施例１と同様に、残りの工程を行い、グルコースコアＩＩを得た。

グルコースコアＩＩの表面状態検出の結果を、試験実施例２に示す。

比較例３：グルコースペレットＩＩＩ（積層中のグルコース一水和物の含有量の効果）
表１１の配合に従って、１２０メッシュのふるいにかけたグルコース一水和物１５００．０ｇ、ＭＣＣ１０１ ６２５．０ｇ及びコーンスターチ３７５．０ｇを、一様に混合して、粉末を得て、表１１の配合に従って、ＰＶＰＫ２９／３２ ５０．０ｇを、水９５０．０ｇ中に溶解して、５．０％ＰＶＰＫ２９／３２結合剤溶液を得て、実施例１と同様に、残りの工程を行い、グルコースペレットＩＩＩを得た。ここで、グルコースペレットＩＩＩの積層中のグルコース含有量は、５８．８２％（Ｗ／Ｗ）であった。

グルコースペレットＩＩＩから作製されたグルコース徐放性ペレットＩＩＩの放出効果の結果を、試験実施例３に示す。

比較例４：グルコースペレットＩＶ（積層中のグルコース一水和物の粒度の効果）
積層の配合に従って、１００メッシュのふるいに通した（１５０μｍ未満の）グルコース一水和物を実験用に採取して、実施例１と同様に、残りの工程を行い、グルコースペレットＩＶを得た。

グルコースペレットＩＶの表面状態検出の結果を、試験実施例２に示す。

比較例５：グルコースペレットＶ及びグルコースペレットＶＩ（グルコースコアの粒度の効果）
（１）グルコースペレットＶの作製及び粒度分布検出
表１２の配合に従って、グルコース一水和物６１４．０ｇ及びＭＣＣ１０１ ３７１．０ｇを、湿式混合造粒機で一様に混合して、ＰＶＰＫ−３０ ５．０ｇを、精製水１００．０ｇ中に溶解して、結合剤溶液を作製し、実施例１に従って、残りの工程を行い、コアを得た。ここで、得られたコアは、グルコースコアＡの粒度よりも小さい粒度を有していた。

実施例１の方法に従って、作製したより小さな粒度を有するグルコースコアから、グルコースペレットＶを作製した。サンプリングした後、検出補助ソフトウェアと併用してOlympus社のＳＺＸＺ−ＩＬＬＢ光学顕微鏡を使用して検出を行い、グルコースペレットＶ中のグルコースコアは、相互接着現象を有することが観察された。

（２）グルコースペレットＶＩの作製及び粒度分布検出
グルコースペレットＶＩは、比較例１で得られたグルコースコアＩから作製し、実施例１に従って作製した。グルコースペレットＶＩの粒度分布検出の結果を、試験実施例１に記載する。

比較例６：グルコースコアＶＩＩ（コア中のデンプン含有量の効果）
表１３の配合に従って、１２０メッシュのふるいにかけたグルコース一水和物６１４．０ｇ、デンプン１９５．０ｇ及びＭＣＣ１０１ １７６．０ｇを、湿式混合造粒機に添加して、一様に混合して、実施例１を参照して、残りの工程を行い、グルコースコアＶＩＩを得た。ここで、デンプン含有量は、約１４．７６％（Ｗ／Ｗ）であった。

グルコースコアＶＩＩの粒度分布検出の結果を、試験実施例１に示す。

比較例７：グルコースペレットＶＩＩＩ及びグルコースペレットＩＸ（粉末／コアの重量比の効果）
（１）グルコースペレットＶＩＩＩの作製及び粒度検出：
グルコースコアの積層及び粉末コーティング操作において、添加した粉末の総重量対添加したグルコースコアＡの総重量の比は、１：１であり、実施例１を参照して、残りの工程を行い、グルコースペレットＶＩＩＩを得た。

（２）グルコースペレットＩＸの作製及び粒度検出：
グルコースコアの積層及び粉末コーティング操作において、添加した粉末の総重量対添加したグルコースコアＡの総重量の比は、８：１であり、実施例１を参照して、残りの工程を行い、グルコースペレットＩＸを得た。

グルコースペレットＶＩＩＩ及びグルコースペレットＩＸの粒度分布検出の結果を、試験実施例１に示す。

比較例８：グルコースペレットＸ及びグルコースペレットＸＩ（粉末供給速度及びスラリー噴霧速度の比の効果）
（１）グルコースペレットＸの作製及び粒度検出：
グルコースコアの積層及び粉末コーティング操作において、粉末及び結合剤溶液の添加速度の比は、１：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）であり、実施例１を参照して、残りの工程を行い、グルコースペレットＸを得た。サンプリングした後、検出補助ソフトウェアと併用してOlympus社のＳＺＸＺ−ＩＬＬＢ光学顕微鏡を使用して検出を行い、ペレット中のグルコースコアは、互いに接着することが観察された。

（２）グルコースペレットＸＩの作製、粒度検出及び表面状態検出：
グルコースコアの積層及び粉末コーティング操作において、粉末対結合剤溶液の添加速度の比は、３：１（ｇ・分^−１／ｇ・分^−１）であり、実施例１を参照して、残りの工程を行い、グルコースペレットＸＩを得た。

グルコースペレットＸＩの粒度分布検出の結果を、試験実施例１に示し、その表面状態検出の結果を、試験実施例２に示す。

試験実施例１：粒度分布試験
（１）グルコースコアの粒度分布
実施例１、比較例１及び比較例６のグルコースコアの粒度分布を検出して、検出方法は、検出補助ソフトウェアと併用してOlympus社のＳＺＸＺ−ＩＬＬＢ型光学顕微鏡によってコアの粒度を測定することであった。コアの粒度分布は、最も大きなコア及び最も小さなコアの測定した粒度から決定され、結果を表１４に示す。

結果は下記を示した。

比較例１のコアＩは、実施例１のコアＡよりも大きな粒径を有し、その粒度分布は、コアＡの粒度分布ほど狭くなかった。コア中のグルコース一水和物の過剰含有量は、コアのより大きな粒度及びより広い粒度分布をもたらすことが観察された。

比較例６のコアＶＩＩの最も大きな粒度は、実施例１のコアＡの粒度よりも大きく、その粒度分布は、コアＡの粒度分布よりもはるかに広かった。コア中の過剰なデンプン含有量は、コアのより大きな粒度及びより広い粒度分布をもたらすことが観察された。

（２）グルコースペレットの粒度分布
実施例１、比較例５（２）、比較例７、及び比較例８（２）におけるグルコースペレットの粒度分布を検出して、検出方法は、中国国家基準のふるい（ＧＢ／Ｔ６００５−２００８、試験用ふるい、基本サイズの金属ワイヤーメッシュ、穿孔したプレート及び電鋳シートメッシュ）によってスクリーニングを実施すること、種々の粒度範囲のペレットの質量を秤量すること、及びその質量比率を算出することであり、結果を表１５に示す。

結果は下記を示した。

比較例５（２）のグルコースペレットの粒度は、主に大きな粒度のペレットの比率が増加して、即ち、３０メッシュ〜４０メッシュのペレットの比率が減少して、２０メッシュよりも大きいペレットの比率が著しく増加したため、実施例１の粒度よりも大きかった。より大きな粒度を有するコアによって作製されるグルコースペレットは、より大きな粒度を有することが観察された。

比較例７（１）のグルコースペレットの粒度は、実施例１の粒度よりも小さかった。粉末の総重量対コアの総重量の比が、１：１であった場合、ペレットは、主に３０メッシュ〜５０メッシュであった。他の条件が同じであり、粉末／コアの重量比が比較的小さかった場合、ペレットは、より小さな粒度を有することが観察された。

比較例７（２）のグルコースペレットは、実施例１の粒度よりも大きな粒度を有した。ここで、ペレットの約４５．８％は、２０メッシュよりも大きいサイズを有し、ペレットの３８．４％は、２０メッシュ〜３０メッシュのサイズを有した。他の条件が同じであり、粉末／コアの重量比が比較的大きかった場合、ペレットは、より大きな粒度を有することが観察された。

比較例８（２）のグルコースペレットの粒度は、実施例１の粒度よりも小さかった。ここで、４０メッシュよりも小さなペレットの比率は、３２．３％であり、実施例１の４．８％を著しく上回った。他の条件が同じであり、粉末供給速度対スラリー噴霧速度の比が比較的大きかった場合、ペレットは、より小さな粒度をもたらすことが観察された。

試験実施例２：表面状態試験
（１）グルコースコアの表面状態
実施例１及び比較例２のグルコースコアの表面状態を検出した。検出方法は、サンプリングすること、及び光学顕微鏡下で観察することであり、結果を表１６に示す。

結果により、コア作製プロセスで使用するグルコース一水和物が、より大きな粒度及びより広い粒度分布を有する場合に、コアの表面状態に対して重大な影響を与えることが示された。

（２）グルコースペレットの表面状態
実施例１、比較例４、及び比較例８（２）のグルコースペレットＡ、グルコースペレットＩＶ、及びグルコースペレットＸＩの表面状態を検出した。ここで、検出方法は、サンプリングすること、及び光学顕微鏡下で観察することであり、結果を表１７に示す。

結果は下記を示した。

積層におけるグルコース一水和物のより大きな粒度及びより広い粒度分布は、ペレットの表面状態に大いに影響を及ぼし、これは主に、ペレット表面が、低下した平坦度を有し、ペレット表面が、より不均等になり、更には幾つかのペレットが、グルコース結晶と接着した表面を有するという形で現れた。

粉末供給速度対スラリー噴霧速度の比が大きすぎた場合、コア表面上での粉末の効率的かつ完全な拡がりに影響を及ぼす。続いて、それにより、表面の平坦度が影響を受け、ペレット表面上の粗さの増加をもたらす。

試験実施例３：徐放性効果の実験
実施例１〜実施例３の徐放性ペレット、及び比較例３のペレットＩＩＩから作製した（実施例１における徐放性ペレットの作製方法を参照）徐放性ペレットＩＩＩの放出効果を検出した。ここで、徐放性ペレットにおける薬物の含有量及び溶解率を評価指標として使用した。

（１）高速液体クロマトグラフィーによる徐放性ペレットの薬物含有量の決定（Chinese Pharmacopoeia, 2015 Ed, General Rules 0512に従って、高速液体クロマトグラフィーにより決定）：
クロマトグラフィー条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）アミド（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）親水性カラム、移動相としてアセトニトリル−水−トリエチルアミン（７０：３０：０．２）、定組成溶出、流速１．０ｍＬ／分、カラム温度：４５℃、注入容量２０μＬ、Ｗａｔｅｒｓ２４２４ＥＬＳＤによる検出、ドリフトチューブ温度７０℃、噴霧器加熱７０％、圧力３５ｐｓｉ、ゲイン１０。

決定方法：グルコース約１００ｍｇに相当する適切な量のグルコース徐放性ペレット（Ｗ_試料、ｇ）をサンプリングして、１００ｍＬ（Ｖ_１、ｍＬ）容のメスフラスコに入れ、適切な量のアセトニトリルを添加し、超音波処理し、約５分間振盪して、コーティングを膨張させた。次に、水３０ｍＬを添加し、超音波処理し、主要薬物が完全に溶解するまで約５分間振盪して、アセトニトリルを用いて標線まで希釈して、一様に振盪して、濾過して、濾液５ｍＬ（Ｖ_２、ｍＬ）を採取して、５０ｍＬ（Ｖ_３、ｍＬ）容のメスフラスコに入れ、７０％アセトニトリルを用いて標線まで希釈して、一様に振盪して、上記クロマトグラフィー条件及び試験パラメーターに従って決定される試料溶液として使用した。さらに、無水グルコース９０ｍｇ（Ｗ_参照、ｍｇ）を参照物質として採取して、正確に秤量して、１００ｍＬ容のメスフラスコに入れ、水３０ｍＬを添加した後、超音波処理して、無水グルコースを溶解し、アセトニトリルを標線まで添加することで希釈し、ストック溶液を得た。ストック溶液１ｍＬ、２ｍＬ、５ｍＬ、７ｍＬ、１０ｍＬを正確に測定及び採取して、それぞれ５つの５０ｍＬ容のメスフラスコに入れ、７０％アセトニトリル−水を用いて標線まで希釈して、検量線溶液として使用し、その決定は、同じ方法で行った。徐放性ペレットの薬物含有量を算出し、結果を表１８に示す。

（２）徐放性ペレットの薬物溶解率の決定（Chinese Pharmacopoeia, 2015 Edition, Part IV, General Rules 0931, Second Method）：
グルコース約１００ｍｇに相当する適切な量のグルコース徐放性ペレット（Ｓ_標準、ｍｇ）を採取して、水５００ｍＬ（Ｖ_４、ｍＬ）が溶解媒質であり、回転速度を５０ｒｐｍに設定し、決定は、上記方法に従って行った。１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間、１０時間後、１２時間後、それぞれ溶液５ｍＬを採取して、濾過して、濾液３ｍＬ（Ｖ_５、ｍＬ）を採取して、１０ｍＬ（Ｖ_６、ｍＬ）容のメスフラスコに添加して、アセトニトリルを用いて標線まで希釈して、一様に振盪し、試験される試料溶液として使用した。また、同じ容量及び同じ温度を有する溶解媒質を即座に添加した。無水グルコース９０ｍｇ（Ｗ_参照、ｍｇ）を参照物質として採取して、正確に秤量して、１００ｍＬ容のメスフラスコに入れ、超音波処理下で水中に溶解して、標線まで希釈して、ストック溶液として使用した。ストック溶液１ｍＬ、２ｍＬ、５ｍＬ、７ｍＬ、１０ｍＬを採取して、正確に測定し、それぞれ５つの５０ｍＬ容のメスフラスコに入れ、水を用いて標線まで希釈して、十分に振盪して、上記濃度を有する参照物質の溶液それぞれ３ｍＬを、１０ｍＬ容のメスフラスコに正確に移して、アセトニトリルを用いて標線まで希釈して、十分に振盪して、参照溶液として使用した。上記項目（１）におけるクロマトグラフィー条件に従って、試料溶液それぞれ及び参照溶液それぞれ１００μＬを正確に測定し、それぞれ、決定のために液体クロマトグラフィーに注入した。各参照溶液のｌｏｇＡ_参照を縦軸として使用し、そのｌｏｇｃ_参照を横軸として使用し、検量線をプロットした。ここで、Ａ_参照は、各参照溶液に関して測定したピーク面積を示し、ｃ_参照は、相当する参照溶液の濃度を示した。試料溶液のピーク面積Ａ_試料を、検量線に代入して、試料溶液の濃度ｃ_試料を得た。

試料の溶解率は、下記式に従って算出した。結果を表１９及び図１に示す。

式中、１０００は、ｍｇとｇとの間の変換率を表す。

結果は下記を示した。

徐放性ペレットの薬物含有量及び溶解率試験の結果によると、積層中により少ないグルコース含有量を有する徐放性ペレットＩＩＩの薬物含有量は、実施例１〜実施例３の徐放性ペレットの薬物含有量よりもはるかに低かった。

実施例１〜実施例３の徐放性ペレットと比較して、比較例３の徐放性ペレットＩＩＩの徐放性効果は、主に初期段階でのよりゆっくりした放出及び後期段階での不完全な放出に起因して、非常に低かった。

比較例３の徐放性ペレットＩＩＩは、低い薬物含有量を有し、同じ規格の下で負荷させるには、より多くの徐放性ペレットが必要とされ、即ち、負荷量が増加した。さらに、幾らかの主要薬物が、放出の後期段階で完全に放出されないことに起因して、主要薬物としてのグルコースの利用率は高くなかった。

上述の実施例は、単に本発明の説明であり、本発明の実施形態を限定するものとは意図されないことは明らかである。本発明の各種形態の他の変形又は変更は、上記説明を鑑みて、当業者によって成され得る。全ての実施形態を網羅する必要もすべもない。これらから得られる明らかな変更又は変形は、依然として本発明の範囲内である。

Claims (15)

1. 下記の構成成分：
   グルコース及び／又はグルコース水和物と、希釈剤と、結合剤と、
   を含むグルコースコアであって、該グルコース及び／又は該グルコース水和物は、重量パーセントで算出する場合、８５％以下、好ましくは３０％〜８０％の量で該グルコースコア中に存在する、グルコースコア。
2. 前記グルコース及び／又は前記グルコース水和物は、１１０メッシュ以下、好ましくは１２０メッシュ以下の粒度を有し、
   好ましくは、前記グルコース水和物は、グルコース一水和物である、請求項１に記載のグルコースコア。
3. 前記希釈剤は、微結晶セルロースを含み、任意に、デンプンを更に含み、
   好ましくは、該微結晶セルロースは、重量パーセントで算出する場合、１０％〜６０％、より好ましくは１５％〜５０％の量で前記グルコースコア中に存在し、
   好ましくは、該デンプンは、重量パーセントで算出する場合、０％〜１３％、より好ましくは０％〜１０％の量で前記グルコースコア中に存在し、
   好ましくは、１００μｍ〜３００μｍ、より好ましくは１５０μｍ〜２５０μｍの粒径を有する、請求項１又は２に記載のグルコースコア。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルコースコアと、該グルコースコアをコーティングする積層とを含むグルコースペレットであって、
   好ましくは、該積層は、下記の構成成分：
   グルコース及び／又はグルコース水和物と、希釈剤と、結合剤と、
   を含む、グルコースペレット。
5. 前記グルコース及び／又は前記グルコース水和物は、前記グルコースコア中の前記グルコース及び／又は前記グルコース水和物の量よりも多い量で前記積層中に存在し、
   好ましくは、前記グルコース及び／又は前記グルコース水和物は、重量パーセントで算出する場合、７０％以上、より好ましくは７５％〜９０％の量で前記積層中に存在し、
   好ましくは、前記積層中の前記グルコース及び／又は前記グルコース水和物は、１１０メッシュ以下、より好ましくは１２０メッシュ以下の粒度を有し、
   好ましくは、前記積層中の前記グルコース水和物は、グルコース一水和物である、請求項４に記載のグルコースペレット。
6. 前記積層中の前記希釈剤は、微結晶セルロース及びデンプンであり、
   好ましくは、該微結晶セルロースは、重量パーセントで算出する場合、１％〜１５％、より好ましくは２％〜１１％の量で前記積層中に存在し、
   好ましくは、該デンプンは、重量パーセントで算出する場合、１％〜１０％、より好ましくは２％〜８％の量で前記積層中に存在し、
   好ましくは、前記グルコースペレットは、１５メッシュ〜５０メッシュ、より好ましくは１８メッシュ〜４０メッシュの粒度を有する、請求項４に記載のグルコースペレット。
7. グルコース徐放性ペレットであり、
   好ましくは、該グルコース徐放性ペレットが、請求項４〜６のいずれか一項に記載のグルコースペレットと、該グルコースペレット上の徐放性コーティングとを含み、
   より好ましくは、該徐放性コーティングは、フィルム形成剤と、ポロゲンと、可塑剤とを含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のグルコースペレット。
8. 重量パーセントで算出する場合、
   前記フィルム形成剤は、６０％〜８０％の量で前記徐放性コーティング中に存在し、
   前記ポロゲンは、８％〜２０％の量で前記徐放性コーティング中に存在し、
   前記可塑剤は、１０％〜２３％の量で前記徐放性コーティング中に存在する、請求項７に記載のグルコースペレット。
9. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルコースコアを作製する方法であって、下記の工程：
   （１−１）グルコース及び／又はグルコース水和物を希釈剤と混合して、混合物１を得る工程と、
   （１−２）溶媒中に結合剤を溶解して、結合剤溶液を形成する工程と、
   （１−３）該結合剤溶液を該混合物１と混合して、混合物２を得る工程と、
   （１−４）該混合物２を造粒して、グルコースコアを得る工程と、
   を含み、
   任意に、工程（１−５）：
   工程（１−４）で得られたグルコースコアをふるいにかける工程、
   を更に含み、
   好ましくは、工程（１−２）において、該結合剤溶液は、重量パーセントで算出する場合、１％〜６０％、より好ましくは１％〜２０％の濃度を有し、
   好ましくは、工程（１−３）において、該結合剤溶液は、噴霧様式で該混合物１に添加されて、混合される、方法。
10. 請求項４〜６のいずれか一項に記載のグルコースペレットを作製する方法であって、下記の通りに積層を作製する工程：
    （２−１）グルコース及び／又はグルコース水和物を希釈剤と混合して、混合物を得る工程と、
    （２−２）溶媒中に結合剤を溶解して、結合剤溶液を形成する工程と、
    （２−３）該混合物及び該結合剤溶液を用いて、該グルコースコアの積層処理を実施して、乾燥させて、グルコースペレットを得る工程と、
    を含み、
    任意に、工程（２−４）：
    工程（２−３）で得られたグルコースペレットをふるいにかける工程、
    を更に含み、
    好ましくは、工程（２−２）において、該結合剤溶液は、重量パーセントで算出する場合、１％〜６０％、より好ましくは１％〜２０％の濃度を有し、
    好ましくは、工程（２−３）において、該混合物対該グルコースコアの重量比は、（１．５〜６）：１であり、
    好ましくは、工程（２−３）において、該混合物対該結合剤溶液の添加速度比は、（１．３６〜２．２５）：１である、方法。
11. 前記グルコースペレットをコーティングする工程を更に含み、
    好ましくは、下記の工程：
    （３−１）エタノール及び水を配合してエタノール−水の溶液にし、該エタノール−水の溶液中にポロゲンを溶解して、フィルム形成剤を添加して、溶液を得る工程と、
    （３−２）工程（３−１）で得られた該溶液中に可塑剤を溶解して、コーティング溶液を得る工程と、
    （３−３）前記グルコースペレットを、工程（３−２）で得られた該コーティング溶液でコーティングして、乾燥させて、グルコース徐放性ペレットを得る工程と、
    を更に含み、
    好ましくは、工程（３−３）において、前記グルコースペレットは、該コーティングプロセス中に、３０℃〜４６℃の温度を有する、請求項１０に記載のグルコースペレットを作製する方法。
12. 請求項４〜８のいずれか一項に記載のグルコースペレットを含む医薬組成物。
13. 糖原病又は糖尿病の治療及び／又は補助療法用の薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルコースコア、請求項４〜８のいずれか一項に記載のグルコースペレット又は請求項１２に記載の医薬組成物の使用であって、
    好ましくは、該糖原病は、Ｉ型糖原病、ＩＩ型糖原病、ＩＩＩ型糖原病、ＩＶ型糖原病、Ｖ型糖原病、ＶＩ型糖原病、ＶＩＩ型糖原病、ホスファターゼｂキナーゼ欠損症（ＶＩＩＩ型又はＩＸ型）、Ｘ型糖原病、及びＯ型糖原病からなる群から選択される１つ以上であり、
    好ましくは、該糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である、使用。
14. 糖原病又は糖尿病を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の請求項４〜８のいずれか一項に記載のグルコースペレット又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与する工程を含み、
    好ましくは、該糖原病は、Ｉ型糖原病、ＩＩ型糖原病、ＩＩＩ型糖原病、ＩＶ型糖原病、Ｖ型糖原病、ＶＩ型糖原病、ＶＩＩ型糖原病、ホスファターゼｂキナーゼ欠損症（ＶＩＩＩ型又はＩＸ型）、Ｘ型糖原病、及びＯ型糖原病からなる群から選択される１つ以上であり、
    好ましくは、該糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である、方法。
15. グリコーゲン蓄積を阻害するか、又は血中グルコース安定性を維持する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項４〜８のいずれか一項に記載のグルコースペレット又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

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