JP2020510700A - 馬の掻痒の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
掻痒状態及びアレルギー状態は、一般的に、馬に見られる(S.D.White,Equine vet.Educ.(2015)27(3)156−166)。皮膚の掻痒媒介性の痒みは、例えば、臨床的に皮膚炎の表現型に現れ、アレルギー起源のものであり得る。アレルギー性皮膚炎の発症については、あまり理解されていない。関連する潜在的な要因は数多くある。潜在的な原因はアレルゲンであるが、抗ヒスタミン薬は、ほとんど影響を及ぼさず、掻痒及び皮膚炎を治癒せず、軽減もしない(S.D.White,Equine vet.Educ.(2015)27(3)156−166)。根本的なアレルギーの原因は、木、草、花粉、カビ、菌類、塵ダニ、埃、鱗屑、飼料(feed(飼料(provender))ダニ、及び昆虫からだけでなく、食品中の成分からのアレルゲンなどの環境起源のものであり得る。さらに、遺伝的素因は、掻痒誘発性アレルギー性皮膚炎を支持すると考えられている(Yu & Rosychuk 2013,Equine Dermatology,Veterinary Clincis of North America:Equine Practice)。
特に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明で使用される好ましいコア粒子は、ウイルス様粒子(VLP)、特に、組換えVLPである。1つの好ましい態様において、VLPは、RNAバクテリオファージQβのVLPであり、RNAバクテリオファージQβのVLPは、好ましくは、配列番号24を含む、好ましくは、それからなる組換えコートタンパク質を含み、好ましくは、それからなる。RNAバクテリオファージ、特に、RNAバクテリオファージQβのそのような好ましいウイルス様粒子はWO 02/056905に開示されており、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。特に、WO 02/056905の実施例18は、RNAバクテリオファージQβのVLP粒子の調製の詳細な説明を含有する。本発明の特定の例については、配列番号24の組換えコートタンパク質からなるRNAバクテリオファージQβのVLPが使用されてきた。別の好ましい実施形態において、該VLPは、キュウリモザイクウイルス(CMV)のVLP、特に、CMVの改変VLPであり、Tヘルパー細胞エピトープは、CMVポリペプチドのN末端領域と置換される。非常に好ましい実施形態において、該VLPは、本明細書に記載され、かつWO 2016/062720に開示されている配列番号20の改変CMVポリペプチドを含むCMVtt830であるか、又は配列番号21の改変CMVポリペプチドを含むCMV−Npadr、好ましくは、配列番号20の改変CMVポリペプチドを含むCMVtt830である。特に、WO 2016/062720の実施例1〜6は、配列番号20及び配列番号21の改変CMVポリペプチドのVLP粒子の調製についての詳細な説明を含有する。
皮膚炎になった馬の皮膚病変及び健康な皮膚の皮膚パンチ生検の試料採取、RNA単離並びにeIL−31特異的PCR
A.皮膚炎になった馬の皮膚病変及び健康な皮膚の皮膚パンチ生検の試料採取
病変及び健康な皮膚からの2〜6mmのパンチ生検を、掻痒状態及びアレルギー性皮膚炎状態になった馬から採取した。
皮膚生検を、4℃でRNAlater(登録商標)溶液(Qiagen)で保存し、全RNAを、DNアーゼI処理及び不活性化を含めて、RNAqueous(登録商標)−マイクロキット(Invitrogen)を用いて単離した。RNAを、逆転写システム(Promega)を用いてcDNAに転写し、eIL−31 mRNAレベル及びハウスキーピングβアクチン遺伝子をPCRによって増幅し、qPCRにより定量化した。
PCR:eIL−31用の遺伝子特異的プライマー(フォワードプライマー:AACAAAGAGAAGGGAGTGC−配列番号11;リバースプライマー:GCTGAGCTGTTGATGTTGC−配列番号12)及びeβアクチン(フォワードプライマー:CCAGCACGATGAAGATCAAG−配列番号13;リバースプライマー:GTGGACAATGAGGCCAGAAT−配列番号14)を用いた皮膚生検におけるeIL−31 eβアクチンの増幅。PCRを、サイクル30秒、98℃、35×[10秒 98℃、20秒 60℃、30秒 72℃]、2分 72℃で、Q5ホットスタートポリメラーゼ(NEB)を用いて行った。
アレルギーのある馬から単離したPBMCによるT細胞のインビトロ刺激
A.インビトロ刺激アッセイ
インビトロ刺激アッセイによる健康な馬に対するアレルギー性皮膚炎罹患馬の血液中のTh細胞サブセット中の馬IL−31レベルの定量化。IBH罹患馬又は健康な馬から血液を採取し、PBMCをフィコールにより単離した。
全RNAを、DNアーゼI処理及び不活性化を含めて、NucleoSpin(登録商標)RNA XSキット(Macherrey−Nagel)を用いてPBMC細胞から単離した。RNAを、逆転写システム(Promega)を用いてcDNAに転写し、eIL−31 mRNAレベル及びハウスキーピングβアクチン遺伝子コピー数をqPCRにより定量化した。
Th2細胞によって生成された馬IL−31のレベルを、qPCRによって細胞抽出物からのmRNAレベルで定量化した。
Th2細胞内の細胞内馬IL−31レベルを、フローサイトメトリーによってタンパク質レベルで定量化する。
馬IL−31(eIL−31)のクローニング、発現及び精製
A.eIL−31−C−Hisのクローニング及び大腸菌での封入体としての発現
成熟eIL−31をコードするDNA配列(配列番号1)を、遺伝子合成により作製した。
該タンパク質を、結合緩衝液Aとして可溶化緩衝液を用いて、そして溶出には緩衝液B(6MのGdmCl、100mMのNaH2PO4、10mMのTrisHCl、pH4.5)を用いて、Ni−NTA樹脂(Ni−NTAセファロース6 Fast Flow、Amersham、カタログ番号17−5318−01又はNi−NTAセファローススーパーフロー(SUperflow)、Quiagen、カタログ番号1018142)カラムによってHisタグにより精製した(ゲル分析のための試料50μl:試料D=フロースルーNiNTA;50μl、試料E=ピークのNiNTA 50μl)。精製を、SDS−PAGEによって分析した。eIL−31−C−Hisを含有する溶出工程からの画分をプールし、8kDaのカットオフ膜を用いて、室温で2時間、6MのGdmCl、100mMのNaH2PO4、10mMのTris、pH8.0に対して透析した。
eIL−31−C−Hisを、馬の首に皮下注射した。痒みを、注射部位(首)での5秒以上の痒みと定義した。1時間あたりの引っ掻き/痒みの数を、注射後1時間から開始して、全部で5時間数えた。eIL−31−C−Hisの注射後の痒みを、eIL−5−C−His対照の注射と比較した。対照よりも増加した痒みの数を、eIL−31−C−Hisについて記録した(図2C)。
馬インターロイキン5(eIL−5)のクローニング、発現及び精製
A.eIL−5−C−Hisのクローニング及び大腸菌における封入体としての発現
成熟eIL−5をコードするDNA配列(成熟インターロイキン5、エクゥウス・カバッルス(equus caballus);UniProt O02699)を、遺伝子合成により作製した。配列番号6。
該タンパク質を、結合緩衝液Aとして可溶化緩衝液を用いて、そして溶出には緩衝液B(6MのGdmCl、100mMのNaH2PO4、10mMのTrisHCl、pH4.5)を用いて、Ni−NTA樹脂(Ni−NTAセファロース6 Fast Flow、Amersham、カタログ番号17−5318−01又はNi−NTAセファローススーパーフロー(SUperflow)、Quiagen、カタログ番号1018142)カラムによってHisタグにより精製した(ゲル分析のための試料50μl:試料D=フロースルーNiNTA;50μl、試料E=ピークのNiNTA 50μl)。精製を、SDS−PAGEによって分析した。eIL−5−C−Hisを含有する溶出工程からの画分をプールし、10kDaのカットオフ膜を用いて、室温で2時間、6MのGdmCl、100mMのNaH2PO4、10mMのTris、pH8.0に対して透析した。
α−ヘリックス及びβ−シートを示す遠UVによるCD分光法を、正しい二次構造を確認するために測定した(図3C)。
VLPへのeIL−31抗原のカップリング、馬の免疫化及び掻痒誘発皮膚炎の馬における有効性の実証
A.QβのVLPへの馬IL−31−C−Hisのカップリング
配列番号24のコートタンパク質を含むQβ VLPを、WO 02/056905に記載されるように生成し、7.5倍モル過剰のヘテロ二官能性クロスリンカーのスクシンイミジル−6(β−マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)(Pierce)と反応させた。未反応のクロスリンカーを、PD−10脱塩カラム(GE Healthcare)に通すことによって除去した。リンカーに含まれるシステイン残基を還元するために、精製及びリフォールディングした組換えeIL−31−C−Hisを、pH8.0のPBS中の等モル過剰量のトリ(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)で1時間還元した。次いで、還元eIL−31−C−Hisを、eIL−31−C−Hisタンパク質に対するQβ単量体の1:1のモル比で誘導体化Qβ VLPと混合し、架橋を可能にするために、22℃で4時間共にインキュベートした。反応を、300kDaのカットオフ透析膜を使用して、pH7.4のPBSに対して12時間透析するか、又はカップリングしていない遊離eIL−31−C−Hisをサイズ排除クロマトグラフィー又は100kDaのMWCOを使用した接線流濾過のいずれかによって除去した。
CMVtt830 VLPを、上記のように生成し、10倍モル過剰のヘテロ二官能性クロスリンカーのスクシンイミジル−6(β−マレイミドプロピオンアミド)−ヘキサノエート(SMPH)(Pierce)と反応させた。未反応のクロスリンカーを、PD−10脱塩カラム(GE Healthcare)に通すことによって除去した。リンカーに含まれるシステイン残基を還元するために、精製及びリフォールディングした組換えeIL−31−C−Hisを、pH7.5の20mMのNa2PO4/2mMのEDTA中の等モル過剰量のトリ(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)で1時間還元した。次いで、還元したeIL−31−C−Hisを、eIL−31−C−Hisタンパク質に対するVLP単量体の1:1のモル比で誘導体化したCMVtt830 VLPと混合し、架橋を可能にするために、22℃で4時間共にインキュベートした。反応を、300kDaのカットオフ透析膜を使用して、pH7.5の20mMのNa2PO4/2mMのEDTAに対して12時間透析するか、又はカップリングしていない遊離eIL−31−C−Hisをサイズ排除クロマトグラフィー又は100kDaのMWCOを使用した接線流濾過のいずれかによって除去した。
eIL−31−C−His−VLPの治療及びワクチン接種を単独でそれぞれ施した馬。馬IL−31への自己反応性抗体を作るために、0、28、及び101日目に、1,000μlのPBS中300μgのeIL−31−C−His−CMVtt830を馬に皮下注射した。免疫前、免疫化プロトコルの少なくとも41日目、及び41日目以降の様々な追加の時点で馬から採血した。血清をELISAによって分析した(図5A)。
eIL−31−C−His−VLPの治療及びワクチン接種を単独でそれぞれ施した馬:Maxisorp 96ウェルELISAプレート(Nunc)を、50μlの精製したeIL−31−C−His(5μg/ml)で一晩コーティングした。プレートを、PBSTで3回洗浄し、室温で2時間、5% BSA/PBST(Thermo Scientific)でブロッキングした。次いで、プレートをPBSTで3回洗浄し、馬血清の3倍希釈液をスーパーブロックに添加し、室温で2時間インキュベートした。プレートを、その後、PBSTで3回洗浄し、HRPとコンジュゲートした抗馬IgG(希釈1:2000)と室温で30分間インキュベートした。プレートを再びPBSで4回洗浄し、50μl/ウェルの発色液(TMB)を添加した。室温での反応の約2分後に、1ウェルあたり25μlの5% H2SO4でELISAを停止させた。吸光度を、Tecan M200分光光度計又はTecan Spark(Tecan、オーストリア)にて450nmで測定した。
ケーススタディ1:eIL−5−C−His−Qβ/eIL−31−C−His−Qβ併用ワクチン接種。同時にIL−5及びIL−31に対する自己抗体を誘導する能力を評価するために、掻痒性アレルギー性皮膚炎になったアイスランド馬(IDEXX Diavet、スイスによって行われたグリーアアレルゲン(Greer allergen)を用いたアレルギースクリーニングによって、ハンノキ属、ナガバギシギシ、コナヒョウヒダニ、ケナガコナダニ、コナダニ及びサシバエ属についての試験が陽性であった)に、eIL−5−C−His−QβとeIL−31−C−His−Qβの併用ワクチンを接種した。
IBHになりやすい馬における異なるVLPへのeIL−5抗原のカップリング、馬の免疫化及び有効性の実証
A.QβのVLPへのeIL5−C−Hisのカップリング
配列番号24のコートタンパク質を含むQβ VLPをWO 02/056905に記載のように生成し、10倍モル過剰のヘテロ二官能性クロスリンカーのスクシンイミジル−6(β−マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)(Pierce)と反応させた。未反応クロスリンカーを、PD−10脱塩カラム(GE Healthcare)に通すことによって除去した。リンカーに含まれるシステイン残基を還元するために、精製及びリフォールディングした組換えeIL−5−C−Hisを、pH8.0のPBS中等モル過剰量のトリ(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)で1時間還元した。次いで、還元eIL−5−C−Hisを、eIL−5−C−Hisタンパク質に対するQβ単量体の1:2のモル比で誘導体化Qβ VLPと混合し、架橋を可能にするために、22℃で4時間共にインキュベートした。必要に応じて、反応を、300kDaのカットオフ透析膜を使用して、pH7.4のPBSに対して12時間透析するか、又はカップリングしていない遊離eIL−5−C−Hisをサイズ排除クロマトグラフィー又は100kDaのMWCOを使用した接線流濾過のいずれかによって除去した。
配列番号20の改変CMVポリペプチドを含むCMVtt830 VLPを、WO 2016/062720に記載のように生成し、10倍モル過剰のヘテロ二官能性クロスリンカーのスクシンイミジル−6(β−マレイミドプロピオンアミド)−ヘキサノエート(SMPH)(Pierce)と反応させた。未反応クロスリンカーを、PD−10脱塩カラム(GE Healthcare)に通すことによって除去した。リンカーに含まれるシステイン残基を還元するために、精製及びリフォールディングした組換えeIL−5−C−Hisを、PBS又はpH7.5の20mM Na2PO4/2mM EDTA中の等モル過剰量のトリ(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)で1時間還元した。次いで、還元eIL−5−C−Hisを、eIL−5−C−Hisタンパク質に対するVLP単量体の1:2のモル比で誘導体化CMVtt830 VLPと混合し、架橋を可能にするために、22℃で4時間共にインキュベートした。必要に応じて、反応を、300kDaのカットオフ透析膜を使用して、pH7.4のPBS又はpH7.5の20mM Na2PO4/2mM EDTAに対して12時間透析するか、又はカップリングしていない遊離eIL−5−C−Hisをサイズ排除クロマトグラフィー又は100kDaのMWCOを使用した接線流濾過のいずれかによって除去した。
馬、eIL−5−C−His−Qβ VLP。馬IL−5への自己反応性抗体を作るために、注射の30分前に300μlのミョウバンと混合した1,000μlのPBS中300μgのeIL5−C−His−Qβ VLPを、0、21、及び42日目に馬に皮下注射した。示すように、追加免疫を124日目に施した。或いは、馬に、0、28、56、及び84日目に、アジュバントの非存在下で、1,000μlのPBS中300μgのeIL5−C−His−Qβ VLPを皮下注射した。2年目の治療の経過観察のために、馬に、アジュバントの非存在下で、1,000μlのPBS中300μgのeIL5−C−His−Qβ VLPを4週間隔で皮下に2回追加免疫した。免疫化前、及び免疫化プロトコルの少なくとも42日目、56日目及び56日目以降の様々な追加の時点で、馬から採血した。血清をELISAにより分析した。血清をELISAにより分析した。
Maxisorp 96ウェルELISAプレート(Nunc)を、50μlの精製eIL−5−C−His、Qβ又は精製CMVtt830(5μg/ml)で一晩コーティングした。プレートを、PBSTで3回洗浄し、室温で2時間、PBS中のスーパーブロック(Thermo Scientific)でブロッキングした。次いで、プレートをPBSTで3回洗浄し、馬血清の3倍希釈液をPBS中のスーパーブロック(Thermo Scientific)に添加し、室温で2時間インキュベートした。プレートを、その後、PBSTで3回洗浄し、HRPとコンジュゲートした抗馬IgG(希釈1:2000)と室温で30分間インキュベートした。プレートを再びPBSで4回洗浄し、50μl/ウェルの発色液(TMB)を添加した。室温での反応の約2分後に、1ウェルあたり25μlの5% H2SO4でELISAを停止させた。吸光度を、Tecan M200分光光度計(Tecan、オーストリア)にて450nmで測定した。
血液中の好酸球レベルとIBH疾患症状の相関
12頭のIBH罹患アイスランド馬からのEDTA血液を採取し、好酸球レベルを分析した。さらに、疾患症状スコアリングを、シーズン中、すなわち、4月〜10月の間に評価した。血液中の好酸球のレベルは、病変症状スコアリングによる平均疾患症状尺度と相関した。病変症状スコアリングを実施例7に従って行った。実際に、病気の馬の血液中の好酸球数とIBH病変強度スコアの間に正の相関が見られ(R2=0.9227、p<0.0001、n=12)(図7E)、IBH罹患馬を免疫化する方法における本発明の組成物及びそれらの使用は、IBHの治療に有益であることが示された。
皮膚炎症状病変スコアリング
アレルギー性皮膚炎症状スコアリングについては、病変が生じる場所(尾、たてがみ、腹、脇腹、顔、耳、及び足など)を記録する。各場所は、3つの部分:上、中央、下に分けられる。さらに、病変数に応じて、各場所を、軽度及び重症に分類する。どれくらい多くの部分が影響を受けているのか(上/中/下)及び場所あたりどれくらい多くの病変が見られるのか(軽度/重症)に応じて、1〜4点をスコア化することができる(1点=1つの部分が影響を受けている、病変軽度;4点=全3つの部分が影響を受けている、病変重症)。
掻痒スコアリング
各馬の訪問の期間中の掻痒スコアリング評価。身体の異なる場所での軽度、中程度及び重度の引っ掻きをスコア化する。身体の各部分を別々にスコア化する。さらに、軽度、中程度及び重度に同様に区別される首振りの強さをスコア化する。また、軽度、中程度及び重度に同様に区別される全体的な休みのない行動を判断する。軽度に1点、中程度に2点、及び重度に3点を与える。全てのポイントを加算すると、掻痒スコアが得られる。
マウスアレルギー性皮膚炎モデル、マウスのワクチン接種、並びに抗体価の分析、皮膚上へのアレルゲン負荷時の皮膚における局所的なIL−31 mRNA発現、抗アレルゲンIgE及びIgGレベル、並びに耳の膨張
A.マウスアレルギー性皮膚炎モデル(改変アトピー性マーチモデル)
マウスを、モデルアレルゲンのオボアルブミン(Ova)に対して感作させた。一般的なアレルギー性掻痒現象を強調するサシバエ属アレルゲンと無関係であること、ひいては、IBHと無関係であることを示すために、Ovaを選択した。マウスがアレルギー性皮膚炎を発症するように、マウスに、最初に、0日目に、PBS中10mg/mlのミョウバン(Thermo Scientific)中1μgのOva(Sigma Aldrich)を腹腔内(i.p.)に1回負荷し、その後、テープを剥がした右耳の皮膚に2nmol MC903(カルシポトリオール)中200μgのOvaを経皮(e.c.)経路によって局所的に負荷した。局所的な皮膚感作が、0(=ワクチン接種プロトコルの21日目)、2、4、6、8、及び10日目に起きた。その後、マウスの左耳に、17、18、19、及び20日目に皮膚を介して200μgのOvaを負荷した。皮膚炎及び掻痒が発症した後、実施例7及び8に従ってスコア化し、負荷した左耳の耳膨張を、耳の厚さを測定することにより定量化した。また、負荷した耳におけるIL−31 mRNAを22日目にqPCRにより定量化した。また、ovaに対するアレルギー状態を、22日目に、血清中の抗ova IgG及びIgE抗体レベルによって定量化した。アレルギー性皮膚炎の実験にマウスの5グループ、n=6匹のマウスを含めた:グループ1には、mIL−31−C−His−CMVでワクチン接種し、左耳にova負荷を与えた;グループ2には、CMVtt830 VLPでワクチン接種し、左耳にova負荷を与えた;グループ3には、mIL−5−C−His−Qβ&mIL−31−C−His−CMVtt830の組み合わせでワクチン接種し、左耳にova負荷を与えた;かつグループ4には、CMVtt830 VLPでワクチン接種するが、左耳にPBS対照負荷を与えた。
マウスにおけるマウスIL−5及び/又はIL−31に対する抗体を作るために、C57BL/6又はBALB/cマウスに、0、14及び28日目に、100μlのPBS若しくはpH7.5の20mMのNa2PO4/2mM EDTA中25又は50μgのmIL−5−C−His−Qβ VLP及びmIL−31−C−His−CMVtt830それぞれを皮下又は静脈内に注射した。組成物mIL−5−C−His−Qβ VLPを、Zou,Vaccine 28(2010)3192−3200に記載されるのと同様の方法で、かつ本明細書に記載のeIL−5及びeIL−31対応物と同様の方法で調製した。mIL−31(配列番号28)及びmIL−31−C−His(配列番号29)それぞれを含む組成物mIL−31−C−His−CMVtt830を、eIL−5及びeIL−31対応物について本明細書に記載されるのと同様の方法で調製した。マウスから、免疫前及び免疫化プロトコルの41日目に採血した。血清をELISAにより分析した。
Maxisorp 96ウェルELISAプレート(Nunc)を、50μlの精製したmIL−5−C−His又はmIL−31−C−His(10μg/ml)で一晩コーティングした。プレートを、PBSTで3回洗浄し、室温で2時間、スーパーブロック(Thermo Scientific)でブロッキングした。次いで、プレートをPBSTで3回洗浄し、マウス又は馬の血清の3倍希釈液をスーパーブロックに添加し、室温で2時間インキュベートした。プレートを、その後、PBSTで3回洗浄し、HRPとコンジュゲートした抗マウスIgG又は抗馬IgG(希釈1:2000)と室温で30分間インキュベートした。プレートを再びPBSで4回洗浄し、50μl/ウェルの発色液(TMB)を添加した。室温での反応の約2分後に、1ウェルあたり25μlの5% H2SO4でELISAを停止させた。吸光度を、Tecan M200又はTecan Spark分光光度計(Tecan、オーストリア)にて450nmで測定した。
耳の皮膚生検を、−80℃で、トリゾール試薬(Life Technologies)中で保存し、全RNAをDNアーゼI処理及び不活性化を含むハイピュアRNA単離キット(High Pure RNA Isolation Kit)(Roche)を用いて単離した。RNAを、逆転写システム(Promega)を使用してcDNAに転写し、マウスIL−31 mRNAレベル及びハウスキーピングβアクチン遺伝子をPCRによって増幅し、qPCRにより定量化した。
mIL−31用の遺伝子特異的RT2 qPCRプライマーアッセイ(Qiagen)及びmβアクチン用の遺伝子特異的プライマー(フォワードプライマー:GGCTGTATTCCCCTCCATCG−配列番号30;リバースプライマー:CCAGTTGGTAACAATGCCATGT−配列番号31)を用いる皮膚生検におけるマウスIL−31(mIL−31)マウスβアクチン(mβアクチン)の増幅。PCRを、ファストスタートユニバーサルSYBRグリーンマスター(Roche)を用いて行った。
IgE:Maxisorp 96ウェルELISAプレート(Nunc)を、50μlの抗マウスIgEモノクローナル抗体(3μg/ml)で一晩コーティングした。プレートをPBSTで3回洗浄し、室温で2時間、PBS中の2.5%ミルク粉末でブロッキングした。次いで、プレートをPBSTで3回洗浄し、マウス血清の3倍希釈液をスーパーブロックに添加し、室温で2時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄し、ビオチン化Ova(希釈1:250)と室温で2時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄し、ストレプトアビジン−HRP(Biolegend)を添加した。プレートを、再び、PBSで4回洗浄し、50μl/ウェルの発色液(TMB)を添加した。室温での反応の約2分後に、1ウェルあたり25μlの5% H2SO4でELISAを停止させた。吸光度を、Tecan M200又はTecan Spark分光光度計(Tecan、オーストリア)にて450nmで測定した。
i.p.注射を用いたova感作及びマウスの右耳における皮膚感作の後に、左耳にovaアレルゲン負荷を行った。耳の膨張を、17、18、19、20、21、及び22日目に、耳の厚さを測定することによって定量化した。17日目(負荷の初日)と比較した耳の厚さの増加率を示す(図8F)。CMVtt830 VLPに対してワクチンを接種し、ova負荷を与えたグループ2は、負荷耳において耳の厚さの連続的な増加を示した(図8F、三角)。mIL−31−C−His−CMVtt830単独(図8F、黒丸)、及びmIL−5C−His−Qβ&mIL−31−C−His−CMVtt830組み合わせ(図8F、四角)をワクチン接種し、ova負荷を与えたグループは、耳の厚さの増加から保護され、CMVtt830 VLPワクチン接種し、PBS対照負荷を与えたグループ(点線)と同等の値を示した。そのため、IL−31又はIL−5又は両方の組み合わせのいずれかに対するワクチン接種は、皮膚感作及び負荷モデルにおいてモデルアレルゲンのovaを用いた場合、アレルゲン負荷時の耳の膨張からマウスを保護した。
Claims (15)
- (a)少なくとも1つの第1の付着部位を有するコア粒子;及び
(b)少なくとも1つの第2の付着部位を有する少なくとも1つの抗原、
を含む組成物であって、前記少なくとも1つの抗原が、馬インターロイキン31抗原(eIL−31抗原)であり、前記eIL−31抗原が、配列番号1から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質、若しくは配列番号1と少なくとも90%、好ましくは、少なくとも92%、さらに好ましくは、少なくとも95%、及び再びさらに好ましくは、少なくとも98%のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質を含むか、又は好ましくは、そのタンパク質であり;
(a)及び(b)が、少なくとも1つの非ペプチド共有結合により前記少なくとも1つの第1の付着部位及び前記少なくとも1つの第2の付着部位を介して連結されており;
馬哺乳動物、好ましくは、馬の掻痒状態若しくはアレルギー状態から選択される状態又は障害の予防又は治療の方法における使用のためのものであり、好ましくは、有効量の前記組成物が前記馬哺乳動物、好ましくは、前記馬に投与される、組成物。 - 前記状態又は障害が、馬哺乳動物、好ましくは、馬の虫刺され過敏症(IBH)の予防又は治療ではない、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、さらに、
(c)少なくとも1つの第1の付着部位を有する第2のコア粒子;及び
(d)少なくとも1つの第2の付着部位を有する少なくとも1つの第2の抗原、
を含み、前記少なくとも1つの第2の抗原が、馬インターロイキン5抗原(eIL−5抗原)であり、前記eIL−5抗原が、配列番号6から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質、若しくは配列番号6と少なくとも90%、好ましくは、少なくとも92%、さらに好ましくは、少なくとも95%、及び再びさらに好ましくは、少なくとも98%のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質を含むか、又は好ましくは、そのタンパク質であり;
(c)及び(d)が、少なくとも1つの非ペプチド共有結合により前記少なくとも1つの第1の付着部位及び前記少なくとも1つの第2の付着部位を介して連結されている、請求項1〜2のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記eIL−31抗原が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質を含むか、又は好ましくは、そのタンパク質である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記eIL−5抗原が、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び配列番号10から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質を含むか、又は好ましくは、そのタンパク質である、請求項3又は4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記コア粒子が、ウイルス様粒子(VLP)、好ましくは、組換えVLPであり、好ましくは、前記第2のコア粒子が、ウイルス様粒子(VLP)、好ましくは、組換えVLPである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記VLPが、植物ウイルスに由来するか、又はRNAバクテリオファージのVLPであり、好ましくは、前記VLPが、RNAバクテリオファージQβのVLPであり、前記RNAバクテリオファージQβのVLPが、配列番号24を含むか若しくは好ましくは、配列番号24からなる組換えコートタンパク質を含むか、本質的にそれからなるか、或いはそれからなる、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 前記VLPが、少なくとも1つの改変VLPポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、或いはそれからなる改変VLPであり、前記改変VLPポリペプチドが、
(a)VLPポリペプチド、及び
(b)Tヘルパー細胞エピトープ
を含むか、又は好ましくは、それからなり、
前記VLPポリペプチドが、
(i)ウイルスのコートタンパク質のアミノ酸配列、好ましくは、植物ウイルスのコートタンパク質のアミノ酸配列;又は
(ii)前記変異されるアミノ酸配列がウイルスの前記コートタンパク質のアミノ酸配列であり、前記変異アミノ酸配列及び前記ウイルスのコートタンパク質が、少なくとも90%、好ましくは、少なくとも95%、さらに好ましくは、少なくとも98%、及び再びより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を示す変異アミノ酸配列、
を含むか、又は好ましくはそれからなる、請求項6又は7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記VLPが、キュウリモザイクウイルス(CMV)の改変VLPであり、CMVの前記改変VLPが、少なくとも1つの改変CMVポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、或いはそれからなり、前記改変CMVポリペプチドが、
(a)CMVポリペプチド、及び
(b)Tヘルパー細胞エピトープ
を含むか、又は好ましくはそれからなり、かつ
前記CMVポリペプチドが、
(ii)CMVのコートタンパク質のアミノ酸配列;又は
(ii)前記変異されるアミノ酸配列がCMVのコートタンパク質のアミノ酸配列であり、前記変異アミノ酸配列及び前記CMVのコートタンパク質が、少なくとも90%、好ましくは、少なくとも95%、さらに好ましくは、少なくとも98%、及び再びより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を示す変異アミノ酸配列、
を含むか、又は好ましくはそれからなる、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記Tヘルパー細胞エピトープが、前記CMVポリペプチドのN末端領域と置換され、前記CMVポリペプチドの前記N末端領域が、配列番号15のアミノ酸2〜12に対応する、請求項9に記載の使用のための組成物。
- 前記CMVポリペプチドが、CMVのコートタンパク質のアミノ酸配列を含むか、又は好ましくは、それからなり、前記アミノ酸配列が、配列番号15若しくは配列番号15と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は好ましくは、それからなり、前記アミノ酸配列が配列番号27を含み、前記Tヘルパー細胞エピトープが、前記CMVポリペプチドのN末端領域と置換され、前記CMVポリペプチドの前記置換されたN末端領域が、11〜13個の連続アミノ酸、好ましくは、11個の連続アミノ酸からなり、さらに、好ましくは、前記CMVポリペプチドの前記N末端領域が、配列番号15のアミノ酸2〜12に対応する、請求項9又は10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記改変CMVポリペプチドが、配列番号20又は配列番号21のアミノ酸配列を含むか、好ましくは、それからなる、請求項9〜11のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記掻痒状態又は前記アレルギー状態が、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒、アレルギー性皮膚炎、夏湿疹(IBH)、細菌性毛嚢炎、皮膚糸状菌症、再発性蕁麻疹、細胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏反応、慢性閉塞性肺疾患、及び自己免疫から生じる炎症プロセスから選択され、好ましくは、前記掻痒状態又は前記アレルギー状態が、アトピー性皮膚炎、湿疹、掻痒、アレルギー性皮膚炎及び再発性蕁麻疹から選択され、さらに好ましくは、前記状態又は障害が馬哺乳動物、好ましくは、馬の掻痒であり、再びさらに好ましくは、前記掻痒が、アレルギー性皮膚炎と関連する掻痒である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物の前記投与が、前記投与前の前記掻痒状態若しくは前記アレルギー状態と関連する少なくとも1つのパラメータ又は症状と比較して、前記掻痒状態若しくは前記アレルギー状態と関連する少なくとも1つのパラメータ又は症状を低下させ、好ましくは、前記掻痒状態若しくは前記アレルギー状態と関連する前記少なくとも1つのパラメータ又は症状が、皮膚病変のレベル又は重症度グレード又は掻痒のレベルであり、さらに好ましくは、前記皮膚病変のレベル又は重症度グレードの前記低下が、症状病変スコアリング試験によって決定され、前記掻痒のレベルの前記低下は、掻痒スコアリング試験によって決定され、さらに好ましくは、前記掻痒のレベルの前記低下が、前記馬哺乳動物、好ましくは、前記馬の身体の少なくとも1つの場所の引っ掻きの低下によって決定される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 第1の組成物及び第2の組成物を含む組成物であって、
前記第1の組成物が、
(a)少なくとも1つの第1の付着部位を有する第1のコア粒子;及び
(b)少なくとも1つの第2の付着部位を有する少なくとも1つの第1の抗原、
を含み、前記少なくとも1つの第1の抗原が、馬インターロイキン31抗原(eIL−31抗原)であり、前記eIL−31抗原が、配列番号1から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質、若しくは配列番号1と少なくとも90%、好ましくは、少なくとも92%、さらに好ましくは、少なくとも95%、及び再びさらに好ましくは、少なくとも98%のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質を含むか、又は好ましくは、そのタンパク質であり;
(a)及び(b)が、少なくとも1つの非ペプチド共有結合により前記少なくとも1つの第1の付着部位及び前記少なくとも1つの第2の付着部位を介して連結されており;
前記第2の組成物が、
(c)少なくとも1つの第1の付着部位を有する第2のコア粒子;及び
(d)少なくとも1つの第2の付着部位を有する少なくとも1つの第2の抗原、
を含み、前記少なくとも1つの第2の抗原が、馬インターロイキン5抗原(eIL−5抗原)であり、前記eIL−5抗原が、配列番号6から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質、若しくは配列番号6と少なくとも90%、好ましくは、少なくとも92%、さらに好ましくは、少なくとも95%、及び再びさらに好ましくは、少なくとも98%のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質を含むか、又は好ましくは、そのタンパク質であり;
(c)及び(d)が、少なくとも1つの非ペプチド共有結合により前記少なくとも1つの第1の付着部位及び前記少なくとも1つの第2の付着部位を介して連結されている、組成物。
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