JP2020506736A - レーザデバイスおよび組織特徴解析方法 - Google Patents

Abstract

レーザデバイス（１００）は、標的組織（１２０）をアブレーションするためのアブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）を提供するように適合されたアブレーションレーザ源（４０１）を含む。レーザデバイス（１００）は、標的組織（１２０）をアブレーションするアブレーションレーザビーム（４０２）により生成されたプルーム（１１０）の残骸における物質、特に、アブレーションされる標的組織（１２０）のバイオマーカである物質を識別および／または定量化するように適合されたプルーム分析装置（２５０）をさらに備える。【選択図】図１

Description

本発明は、独立請求項１のプリアンブルによるレーザデバイスに関し、より具体的には、組織特徴解析方法に関する。

標的組織をアブレーションするためのアブレーションレーザビームを提供するように適合されたアブレーションレーザ源を備えるこのようなレーザデバイスは、例えば、ヒトまたは動物の天然の組織が他のやり方で切削またはアブレーションの対象となる医療または外科用途においてなど、多くの用途において使用され得る。

例えば、骨、軟骨などの、ヒトまたは動物の硬組織または軟組織に対して切削および穿孔するために、ずっと以前から、のこぎり、のみ、またはドリルなどの様々な異なるツールが一般的に使用されている。近年、さらにレーザビームを使用して切削および穿孔することが、ますます一般的になりつつある。例えば、あるコンピュータ支援手術では、切削装置としてレーザビームを使用することが知られている。より具体的には、例えば、ＷＯ２０１１／０３５７９２Ａ１では、局所的な熱が切削面に到達することを防いで、より速く、より強い治癒をもたらす行為のメカニズムを使用して、骨および他のヒトまたは動物の硬組織および、さらには軟組織の精度の良い穏やかな穿孔および切削を可能にするコンピュータ支援型およびロボット案内型レーザ骨切り術医療デバイスが説明される。

さらに、ヒトまたは動物の組織の健康に関する情報を獲得するために、生検を使用することが標準的である。生検は、通常、疾患の存在または程度を特定するために執刀医、介入型放射線科医、または介入型心臓専門医により実施される試験である。生検は、通常、特定の試薬を使用した病理学者による、典型的には顕微鏡下での、その後続の検査のためのサンプル細胞、または小量の組織の抽出をともなう。組織は、化学的方法によりさらに分析または特徴解析され得る。医療および研究適用における自動化が増えた昨年には、危険性、または、例えば、腫瘍の場合の再発を減らすために、光学的生検が一段と広がった。

例えば、腫瘍認識および精度の良い腫瘍周縁の検出は、骨における腫瘍の除去などの手術介入中における中心的な課題を提起する。執刀医は、腫瘍の周辺において切削されている組織が健康であるか、腫瘍の周辺において切削されている組織が癌性細胞をさらに含むかを知る必要がある。典型的には、このタスクのために、生検による分析は過度に低速であり、発癌性組織が除去されることの確実さを高めるために、執刀医は追加的な組織を切削することを選択する。実際、最近の技術的進歩にもかかわらず、生検は、依然として時間がかかり、いくぶん煩わしい工程のままである。さらに、標準的な生検は術後に実施され、生検の結果に応じて、後続の手術介入に進行する必要があり得る。言い換えると、このような工程は、執刀医および患者により所望されるように生検の結果に応じて介入中に対応することを可能にしない。

従って、できる限り高速かつ正確であり、特に、手術介入の期間内における組織の特徴解析を可能にするデバイスまたは方法が必要とされる。

本発明によると、実際に独立請求項１の特徴により規定されたレーザデバイスにより、および、実際に独立請求項１５の特徴により規定された方法により、この必要性が解決される。好ましい実施形態は、従属請求項の主題である。

特に、本発明は、標的組織をアブレーションするためのアブレーションレーザビームを提供するように適合されたアブレーションレーザ源を含むレーザデバイスを扱う。レーザデバイスは、標的組織、特に、アブレーションされる標的組織のバイオマーカである物質をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質を識別および／または定量化するように適合されたプルーム分析装置を備える。

「レーザデバイス」という用語は、概して、レーザビームを生成するように配置された、または、電磁放射の誘導放出に基づく光増幅の工程を通して光を出射するデバイスに関する。レーザは、「放射光の誘導放出による光増幅」に対する頭字語である。レーザは、コヒーレントに光を照射するという点で、他の光源と異なり得る。このような空間コヒーレンスは、表面または標的組織に非一定の手法により比較可能に高い出力をもたらす狭いスポットにレーザが合焦されることを可能にし得、このことが、切削またはリソグラフィなどの用途を可能にする。

標的組織は、特に、ヒトまたは動物の天然の硬組織または軟組織であり得る。特に、レーザデバイスは、すべての種類の組織に開かれ得、すなわち、レーザデバイスは、ヒトまたは動物における様々な、または任意の組織を弁別することが可能であり得る。それにより、「硬組織」という用語は、爪組織、軟骨に関係し、特に、骨組織に関係し得る。従って、レーザデバイスは、特に、骨を切削するために設計され得るか、または、骨を切削することが可能である。硬組織、および特に骨組織をアブレーションすることに適切であるために、アブレーションレーザビームは、水を気化させるのに適切な、すなわち、約２，９４０ナノメートル（ｎｍ）の波長をもち得る。アブレーションレーザビームは、特に、パルス状レーザビームであり得る。それにより、「レーザパルス」という用語は、好ましくは、特定の時間幅、形状、および出力をもつ所与の波長の、比較可能に短い期間のレーザビームに関係し得る。

本明細書において使用される「プルーム」という用語は、燃焼または炭化工程の産物に関係し得、残骸と呼ばれる匂い分子、煙、エアロゾルなどを含み得る。より具体的には、レーザアブレーションの場合、プルームは、残骸として標的組織に衝突したときにレーザビームにより排出される任意の物質を要約したものであり得るか、または、残骸として標的組織に衝突したときにレーザビームにより排出される任意の物質を含む。その結果、プルームに関連して、「残骸」という用語は、標的組織、煙、エアロゾル、匂い分子などの揮発性の小さな固体断片などの、標的組織のアブレーションにより結果的にもたらされる任意の分子に関係し得る。

本明細書において使用される「物質」という用語は、単一物質、複数の物質の混合体、または、所与の数の質量または分子のパターン、任意の分光パターンなどに関係し得る。

レーザデバイスの原理は、アブレーションレーザ源により提供されるアブレーションレーザビームが残骸を含むプルームを生成することである。このプルームは、通常、アブレーションレーザビームの各レーザパルスが組織に衝突した後、概ねアブレーションレーザビームの方向に沿って多かれ少なかれ逆方向に伝搬する。このような残骸は、分子、原子、細胞の断片、および、残骸の形態でイオンおよび電子を備える。残骸の組成は、アブレーションされている組織を表す。従って、残骸の組成は、アブレーションされた組織の特性、または「シグネチャ」であり得る。

残骸の相対濃度、または、健康に関係したバイオマーカまたは細胞断片、および、例えば、プルームにおける癌性組織の強度における割合を識別および定量化することにより、腫瘍が癌性細胞に罹患していることが観測された場合に、腫瘍を抽出するために容積を拡大することを速く決断することが可能であるか、または、アブレーションされた組織が癌性細胞に関係した情報を示さない場合、計画された施術を続ける。特に、プルームの残骸を分析することにより、識別は、標的組織自体の表面が分析される任意の他の方法に比べて、比較可能に迅速かつ、より正確であり得る。これは、例えば、外科工程に統合され得る標的組織の精度の良いリアルタイム分析を可能にする。

本発明によるレーザデバイスは、比較可能に高速かつ正確な手法により、医療介入、および特に手術介入中に、および、有益には、手術介入の期間内または実行時に組織を正確に分析することを可能にする。提案されるデバイスは、インビボ癌診断のために使用されるとき、光学的生検による術後の時間のかかる生検を不要とし得、結果として、場合によっては第２の介入を避ける。

上述のようにロボティック案内型システムと組み合わされて、本発明により測定された場合、分光デバイスなどの、任意の物質識別および／または定量化デバイスのデータは、組織特徴解析マップを生成するために、その特定のｘ位置、ｙ位置、およびｚ位置と一緒に収集され得る。後でさらに詳細に説明されるように、さらに光学像の重なりと組み合わされて拡張現実像または可視化体が生成され得る。

概して、固定して位置決めされた検出システムが提供されて、プローブが動かされる知られたイメージング質量分光分析（ＩＭＳ：ｉｍａｇｉｎｇ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）と比べて、レーザとレーザの検出器と、または、物質識別システムがＹ方向、Ｚ方向、およびＺ方向に動き得る。このように、３Ｄ表面が走査され得、および、レーザにより穿孔された孔の内部が分析され得る。

ＭＲＩ、ＰＥＴ、およびＭＲＴデータと組み合わされて、本発明によるレーザデバイスは、特定のエリアの三次元表面データを追加し得、すべての種類の重なり図または拡張された像においてそれを可視化し得る。例えば、手術中、例えば、執刀医の切開において執刀医をサポートするために、完全な写真または状況が可視化および制御され得る。本発明によるデバイスは、非常に精度の良い位置において生検を行うことをさらに可能にし、従ってさらに、正確な腫瘍像形成またはマッピングが実施可能となる。分析データは、より良好な可視化技量、腫瘍抽出のための自動化技法を開発するために、厳密な位置特定と一緒にさらなる計算に、データ点間の補間に、および、例えばニューラルネットワークによる、さらなるアルゴリズムにも使用され得る。

検出またはプルーム分析は、統計的分析方法と組み合わされ得る。いわゆる教師あり学習方法と同様に、本発明によるデバイスは、統計に基づく予測を行う能力がある。まず、マッピング前、システムは、データベースによりサポートされた患者内で訓練され得る。スクリーンに、所与の分析されたエリアにわたる異なる組織が、その特定の統計的正確さで表示され得る。

レーザデバイスが単一の物理的なユニットであり得るように、プルーム分析ユニットは、完全に、または部分的に統合され得る。プルーム分析ユニットは、また、レーザデバイスが複数の物理的なユニットからなるように、ロボティック案内型システムなどの別のシステムに統合され得る。さらに、プルーム分析ユニットは、独立したユニットとしても具現化され得る。プルーム分析ユニットのこれらの実施態様の組み合わせも可能である。

好ましくは、プルーム分析装置は、レーザ分光器を備える。このようなレーザ分光器は、プルームの残骸における物質を精度良く識別すること、および定量化することを可能にする。このような分光器は、特定のレーザビームを使用してリアルタイムで生じたプルームを探査することをさらに可能にする。従って、多かれ少なかれリアルタイムの時間で、または、少なくとも介入の期間内に物質が識別され得るように、レーザ分光器は比較可能に迅速な分析を可能にする。これに関連して「リアルタイム」という用語は、いかなる限定もともなわずに、パルス状アブレーションレーザビームが提供されるレーザデバイスの動作に関係し得、プルーム評価は動作中に実施される。本質的な遅延、特にレーザデバイスの動作中の中断が防止される。

レーザ分光器を含むレーザデバイスは、プルームにおける排出された残骸の代わりに、まさにアブレーションされた領域の表面に残る組織を特定または分析するためにも使用され得る。このようなレーザデバイスの特定の実施形態において、プルーム分析装置が残りの組織を分析することのみが可能であること、および、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における物質が識別されないこと、または適切に識別されないことさえ可能である。

好ましくは、レーザデバイスは、ビーム混合構造物を備え、プルーム分析装置は、分析レーザビームを提供するように適合された分析レーザ源を含み、ビーム混合構造物は、アブレーションレーザビームの光軸が分析レーザビームの光軸と平行になるように、アブレーションレーザ源のアブレーションレーザビーム、および／または、分析レーザ源の分析レーザビームを方向転換するように適合されている。

アブレーションおよび分析レーザビームの光軸に関連した「平行な」という用語は、幾何学的平行配置に、実質的に平行な、すなわち、位置合わせにおける少しの偏差を含む配向に、および、特に、レーザビームの実質的に、または精度の良い同軸の配向に関係し得る。

ビーム混合構造物は、光学機械式構造物であり得る。このような光学機械式構造物は、個々のレーザビームの各々をコリメートするビームシェイピング光学素子、レーザビームの適切な平行な位置合わせを可能にする異なるビーム路における偏向ミラー、および／または、ダイクロイックミラーを備え得る。いくつかの実施形態において、分析レーザビームをビーム混合構造物に対して透過性とすることが好ましくあり得る。不純物から光学要素を保護するために、ビーム混合構造物は、スキャナミラーの後にアウトカップル窓を備え得る。

ビームが同軸に混合されているか、または平行である場合、多くの場合においてビームがパルスにより構成されていることを考慮すると、異なるパルス状ビームは、通常、同時に同じ空間において伝搬しない。この意味で、同軸または平行の概念は、同じ空間を通るが、わずかに異なる期間に伝搬する２つのパルス状ビームを表し得る。または、このような異なる期間が発生しないように、一方のレーザが連続的であり得るのに対し、他方はパルス状である。

複合レーザビームを合焦するために、レーザアブレーションデバイスは、スキャナミラーに含まれ得るビーム合焦要素を備え得る。ビーム合焦要素は、レンズ系、反射光学素子、または、両方の組み合わせであり得る。

好ましくは、レーザデバイスは、可動スキャナミラーを含み、スキャナミラーは、平行な光軸をもつとき、分析レーザビームおよびアブレーションレーザビームを方向付けするように構成されている。スキャナミラーに関連した「可動な」という用語は、変位可能であること、および／または、特に、再方向付け可能であることに関係する。例えば、スキャナミラーは、可動であるために、回転、位置移動、傾倒、屈曲などさせられ得る。このような可動スキャナミラーは、レーザビームまたは複合レーザビームを精度良く方向付けすること、および／または、合焦することを可能にする。

可動スキャナミラーに関連した「ビーム混合構造物の後ろに位置する」というという用語は、特に、レーザビーム伝搬方向に対する配置または位置決めに関係する。特に、レーザビームがまずビーム混合構造物を通って伝搬した後、スキャナミラーに到達するように、スキャナミラーが位置している。このように、混合されたレーザビームまたは複合レーザビームがスキャナミラーにより方向転換されることが達成され得る。

反射光学素子としてのスキャナミラーは、切削レーザビームおよび分析レーザビームを合焦することに適合され得る。それにより、スキャナミラーは、位置合わせおよび制御を簡略化し得る可動スキャニングユニットに搭載された凹面または放物面ミラーであり得る。このような反射光学素子設計は、異なる波長を使用するとき、損失がより小さく色収差がないという利点をさらに含む。このように、レーザデバイスの特定の効果的な動作が可能となる。

好ましくは、レーザ分光器として、レーザ誘起蛍光（ＬＩＦ：ｌａｓｅｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）分光器、コヒーレントアンチストークスラマン散乱分光器（ＣＡＲＳ：ｃｏｈｅｒｅｎｔ ａｎｔｉ−Ｓｔｏｋｅｓ Ｒａｍａｎ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｅ）、レーザ光音響分光器（ＬＰＡＳ： ｌａｓｅｒ ｐｈｏｔｏ−ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｅ）、レーザ誘起ブレークダウン分光器（ＬＩＢＳ：ｌａｓｅｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｅ）、原子発光分光器（ＡＥＳ：ａｔｏｍｉｃ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｅ）、ＡＥＳ／ＬＩＢＳ、共鳴増強多光子イオン化（ＲＥＭＰＩ）分光器、質量分光分析器（ＭＳ：ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｅ）、分子の衝突断面積により分けられる分子がシステム、例えば、イオン移動度分光分析器（ＩＭＳ）、または、弾性散乱（ＥＳ：ｅｌａｓｔｉｃ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）分光器が挙げられる。特定のレーザ分光器の選択は、目前の特定の問題に依存し得る。さらに、いくつかの用途では複数のこれらのレーザ分光器を１つの単一のレーザデバイスに組み合わせることが有益であり得る。例えば、光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ：ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ＬＩＢＳ、および質量分光分析（ＭＳ）の組み合わせが特に有益であり得る。

以下、言及される分光器の可能な実施形態、または、それらの分光器の基礎となる技術が説明される。

レーザ誘起蛍光（ＬＩＦ）：ＬＩＦは、識別および気相における分子または原子の濃度を定量化するための確立された方法であるので、目前の目的に、より適切である。ＬＩＦは、燃焼、プラズマ、噴霧物、および流れの現象などの分野における濃度の定量的測定に対して、既に首尾よく適用されている。分散スペクトルおよび励起スペクトルという２つの異なる種類のスペクトルが、レーザデバイスのこのような一実施形態を使用して記録され得る。

分散スペクトルが、固定の励起波長を使用して取得されるとともに、蛍光放射スペクトルは、例えば、モノクロメータを使用して分析される。または、関心のある光が光学フィルタにより選択される。固定の波長を使用した励起は、さらに、光の非常に短いパルスを通常必要とする２光子励起などの多光子励起により達成され得る。両方の場合において、単一の同軸ビームへの光の結合は同一である。

他方で、励起のための調整可能レーザを使用して励起レーザの波長が変化する間に励起スペクトルが、固定の放射波長または波長範囲において蛍光を集めることにより取得される。この動作モードは、所与のバイオマーカに対して関心のあるスペクトル領域を選択するために使用され得、最適なスペクトルパラメータが見つかったとき、デバイスが分散励起モードにおいて動作させられる。

コヒーレントアンチストークスラマン分光（ＣＡＲＳ）：ＣＡＲＳは、基本的に、分子における振動情報などの分子共鳴を識別する。ＣＡＲＳは、分子の振動シグネチャにも感応性のあるラマン分光の増強された形態であり、例えば、癌細胞を識別および定量化する目的において適切であり得る。ＣＡＲＳは、種選択的顕微鏡法および燃焼診断のために使用され得る。さらに最近、ＣＡＲＳは、インビボとインビトロとの両方における生体サンプルにおける脂質の非侵襲性像形成のための方法として使用されている。

ＣＡＲＳの全体的な原理は、分子振動を励起するために、および、コヒーレント信号を生成するために複数の光子が使用されることである。ＣＡＲＳは、周波数ω_ｐのポンプビーム、周波数ω_Ｓのストークスビーム、および周波数ω_ｐｒにおけるプローブビームという３つのレーザビームをともなう３次非線形光学工程である。これらのビームは、サンプルと相互作用して、アンチストークス周波数（ω_ｐｒ＋ω_ｐ−ω_Ｓ）におけるコヒーレント光信号を生成する。後者は、ポンプビームとストークスビームとの間の周波数差（ω_ｐ−ω_Ｓ）がラマン振動共鳴の周波数に一致するとき、共鳴的に増強される。

ＣＡＲＳを使用すると、プルームにおける残骸の成分が分析され得るだけでなく、アブレーションレーザビームの後続のパルスに対する間の標的サンプルまたは標的組織が分析され得、スキャナの使用は、手術介入が発生しているときに、すなわちリアルタイムに、数秒以内に細胞構造の像を再現することを可能にし得る。

レーザ光音響分光（ＬＰＡＳ）：ＬＰＡＳは、レーザが組織をアブレーションするときにレーザにより生成された音響信号の検出に基づく。本レーザアブレーションデバイスにおいて局所的な加熱を誘起した後に熱膨張に起因した破裂をともない得る励起レーザ光からの吸収されたエネルギーは、近くの組織内を伝搬する圧力波、および、開放された空間を伝搬する音波を生成し得る。いずれの場合も、圧力または音響波の周波数、振幅、および減衰特性は、アブレーションされている組織を表し得る。アブレーションレーザビームが組織に衝突して組織を気化させたとき、破裂による音響信号が比較可能に強いものであり得、アブレーションされている組織に対して特徴的である。異なる組織では音響インピーダンスが異なるので、特に、問題となる組織が骨である場合、音響信号は、典型的には、アブレーションされている組織が軟組織であるか、または他の硬組織である場合とは異なる信号を含む。

ＬＰＡＳは、プルームの残骸におけるバイオマーカにより吸収され得る波長においてレーザ発光する別個のレーザを使用してプルームの内容物を分析するためにも使用され得る。ＬＰＡＳ励起光を運ぶための構成体は、コリメートされた光ファイバによるか、または、アブレーションレーザを使用して同軸に混合され得る。プルームをサンプリングするときのＬＰＡＳ信号の検出は、マイクロホンにより検出され得、信号を検出および分析するいくつかのモードが存在し得る。

レーザ誘起ブレークダウン分光（ＬＩＢＳ）：ＬＩＢＳは、励起源として非常に出力の高いレーザパルスを使用する原子発光分光の一種である。レーザは、典型的には、サンプルを原子化および励起するプラズマを形成するように合焦される。合焦されたレーザが、概して環境およびターゲット材料に依存する光ブレークダウンのための特定の閾値に達したときにのみ、プラズマの形成が始まる。原理的に、すべての元素が、十分に高い温度まで励起されたとき特性周波数の光を出射するので、ＬＩＢＳは、固体であろうが、液体であろうが、ガスであろうが、その物理的状態に関わらず任意の問題を分析し得る。分析される材料の成分が知られているとき、ＬＩＢＳは、各構成元素の相対存在量を評価するために、または、不純物の存在を監視するために使用され得る。実際には、検出限界は、ａ）プラズマ励起温度、ｂ）集光窓、およびｃ）視認される遷移の線強度に依存する。

概して、ＬＩＢＳは励起源として高エネルギーレーザパルスを使用した原子発光分光技術である。ＬＩＢＳは、試料の表面における比較可能に小さなエリアにレーザを合焦することにより動作し、レーザは、放出されたとき、ナノグラムからピコグラムの範囲の非常に小量の材料をアブレーションし、これが、原子または分子の種類に応じて、７００Ｋまたは１００，０００Ｋなどの特定の温度を上回る温度をもつプラズマを生成する。データ収集中、典型的には、局所熱力学平衡が確立された後、プラズマ温度は１，０００Ｋから２０，０００Ｋに及ぶ。高温において、早期のプラズマ中に、アブレーションされた材料は、励起されたイオン種および原子種に解離（解体）させられる。この期間中、プラズマは、存在する種に関する有用な情報を一切含まない放射光の連続体を出射するが、非常に小さな時間枠内において、プラズマは、超音速で膨張して冷える。この時点において、元素の特徴的な原子発光線が観測され得る。連続放射光の出射と特徴的な放射光との間の遅延は、１０μｓ程度であり、これは検出器を時間的にゲーティングすることが必要とされるからである。

ＬＩＢＳは、多くの他のレーザベース分析技術と技術的に非常に類似しており、同じハードウェアの大部分を共用する。これらの技術は、ラマン分光の振動分光技術および、レーザ誘起蛍光（ＬＩＦ）である。実際、この時点で、サンプルの特徴解析を可能にする、単一の器具にこれらの技術を組み合わせたデバイスが製造される。典型的なＬＩＢＳシステムは、Ｎｄ：ＹＡＧソリッドステートレーザ、および、幅広いスペクトル範囲をもつ、高感度、高応答速度の時間ゲーティング検出器を含む分光計を備え得る。１，０６４ｎｍの波長、および、約１０ｎｓのパルス持続期間をもつ場合、典型的なＬＩＢＳシステムは、焦点において１ＧＷ・ｃｍ^−２を上回る出力密度を生成し得る。これは、獲得されたデータを処理および解釈するためにコンピュータに結合され得る。従って、ＬＩＢＳが最も実験的に単純な分光分析技術のうちの１つであることが、ＬＩＢＳを、購入すること、および、動作させることに関して最も安価なもののうちの１つにしている。ＬＩＢＳ工程中にこのような小量の材料が消費されるのでこの技術は実質的に非破壊的、または最低限に破壊的であるとみなされ、標的における総平均電力が１ワット未満であり、アブレーションサイトの周辺においてほぼ発熱がない。ＬＩＢＳは、さらに数秒以内に結果をもたらす非常に速い技術であり、そのことが、ＬＩＢＳを、目前の目的に対して、すなわちリアルタイムに特に有用なものとする。ＬＩＢＳは、完全に光学的な技術であるので、ＬＩＢＳは試料に光学的なアクセスのみを必要とする。および光学技術であるので、ＬＩＢＳは非侵襲性であり、非接触であり、レーザベース手術デバイスに簡単に組み込み可能であり得る。

共鳴増強多光子イオン化（ＲＥＭＰＩ：Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｌｔｉ ｐｈｏｔｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）分光：ＲＥＭＰＩは、通常、小さな体積のプラズマを形成するために、合焦された周波数調整可能レーザビームにより生成される。ＲＥＭＰＩでは、まず、ｍ個の光子がサンプル内の原子または分子により同時に吸収されて、原子または分子を励起状態にする。他のｎ個の光子が後で吸収されて、電子とイオンとの対を生成する。いわゆるｍ＋ｎのＲＥＭＰＩは、レーザビームの焦点内においてのみ発生し得る非線形光学工程である。比較可能に小さな体積のプラズマが、レーザ焦点領域付近に形成される。ｍ個の光子のエネルギーがいずれの状態にも一致しない場合、非共鳴遷移がエネルギー欠陥ΔＥをともなって起こり得るが、電子はその状態に留まる可能性が非常に低い。大きな離調の場合、それは、期間Δｔ中にのみそこに存在する。

好ましくは、プルーム分析装置は、質量分光分析計を備える。質量分光分析計は、大気圧においてサンプルを分析することが可能であり得る。質量分光分析計は、有益なことにレーザデバイスに利便性高く統合されることが可能な比較可能に小型のデバイスであり得る。質量分光分析計は、分光器または分光器の組み合わせに加えて、レーザデバイスにおいて提供され得る。

概して、質量分光分析方法または技術は、分子、分子の断片、および粒子を分離する電界および磁界を使用することにより、分子、分子の断片、および粒子の、適切な検出器を使用して検出される質量対電荷比を測定する。例えば、骨切り術介入中に、質量分光分析方法を使用してレーザにより生成されたプルームを分析するとき、従って、例えば、正常な骨から癌を、または、皮質骨から海綿骨、すなわち海綿状骨または海綿様骨を、それらのそれぞれの組織に関係したバイオマーカまたは断片を識別することにより、差別化することが可能である。主に、質量分光分析計の動作原理、および、要求される質量分解能に基づいて、様々な適切な種類の質量分光分析計が存在する。

例えば、はるかに長い時間をかける生検を避けるために、リアルタイムでの介入中のアブレーションされている組織の識別という目前の目的に対して、いわゆる吸引イオン移動度分光計（ＡＩＭＳ：ａｓｐｉｒａｔｉｎｇ ｉｏｎ−ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）またはさらには質量分光分析計（ＭＳ）が有益であり得る。例えば、このようなデバイスは、典型的には、比較可能にかさばる真空ポンプなどを必要とないように、非常に小さな真空空間を使用して、または使用せずに作動する。これは、デバイスが比較可能にロバストであること、および、臨床環境に適することを可能にする。イオン移動度分光計は、それらの衝突断面積（幾何学的寸法）により分子を分離するが、通常、比較的高い感度をもつ。このような質量分光分析計は、比較可能に小型であり得、それらの統合を円滑化する。それらは、大気圧以下において、例えば、１００ｍｂａｒにおいて、または、さらには１００ｍｂａｒ未満においてサンプルを分析し得、サンプルの用意をほとんど必要としないか、まったく必要としない。このようなデバイスは、キャリアバッファガス中におけるそれらの移動度に基づいて気相においてイオン化分子を分離および識別するために使用される。ＡＩＭＳデバイスは、大気圧において非常に急速にサンプルを吸引することにより薬剤および爆発物を検出するためにセキュリティー目的で空港において広く使用されている。

プルーム分析装置は、好ましくは、標的組織をアブレーションするときにアブレーションレーザビームにより生成されたプルームの残骸を収集するように配置された残骸捕集ユニットを備え、残骸捕集ユニットは、質量分光分析計に接続されている。正確かつ高速な分析が達成され得るように、このような残骸捕集ユニットは、残骸を質量分光分析計または他の分光計に効果的に転送することを可能にし得る。

それにより、プルーム分析装置の残骸捕集ユニットは、好ましくは、吸引マウスピースを備える。吸引マウスピースにより、プルームにおける残骸が収集されて、質量分光分析計、クロマトグラフ、または任意の他の適切な検出器へと方向付けされ得る。さらに、収集されたサンプルの成分がクロマトグラフィーにより分離されて、さらに、質量分光分析により分析される両方の組み合わせが可能である。この吸引または吸入アプローチを使用する場合、結果は、アブレーションとの関係でわずかに遅延され得るが、確実にオペレーターに対する有用な時間スケール内、例えば、数分未満例えば、数ミリ秒などである。

プルーム分析装置の残骸捕集ユニットは、好ましくは、残骸を質量分光分析計に転送するように適合されたポンプユニットを備える。このようなポンプユニットは、残骸を質量分光分析計に効果的に転送することを可能にする。ポンプユニットの代替例として、残骸を転送するために、真空ユニットが提供され得る。さらに、ポンプと真空ユニットとが組み合わされ得る。ポンプまたは真空ユニットは、プルーム分析装置にさらに統合され得る。例えば、何らかのプルーム分析装置、例えば例として、多くの質量分光分析計が、残骸を転送するために使用され得るポンプまたは真空ユニットを含む。

さらに、プルーム分析装置の残骸捕集ユニットは、好ましくは、プルームの残骸を収集する電界生成器を備える。このような電界生成器は、静電力に基づいて残骸を効果的に転送することを可能にする。

好ましくは、レーザデバイスは、捕捉された像におけるレーザ源に対する標的組織の動きを識別するように、および、標的組織の識別された動きに従ってレーザ源の位置を修正するように適合された処理ユニットを備える。このような実施形態は、標的組織または患者の動きを認識することを可能にする。このように、レーザビームが標的組織における正しい規定の位置に衝突しないとき、レーザビームを停止することが可能である。患者の任意の動きを認識するために、反射体システムは、患者または施術エリアに近い標的組織に固定され得る。

好ましくは、プルーム分析装置は、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質の測定データを評価するように適合された処理ユニットを備える。このような評価は、例えば、すべての種類の統計学習および予測方法を含み得るリアルタイムでの統計分析を含み得る。例えば、教師あり学習技術および原理（ＰＣＡ）が適用され得る。さらに、組織データベースとの統計比較が、識別およびリスク査定のために実施され得る。

それにより、処理ユニットは、例えば、電源への接続体、中央処理ユニット（ＣＰＵ：ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）、メモリなどの必要な構造物を具備し、および備え得る。さらに、処理ユニットまたは処理ユニットの構造は、必要な機能を実施するように調節、適合、またはプログラムされ得る。

処理ユニットは、その機能または目的を達成することに適した任意の手法により実施され得る。有益には、処理ユニットは、レーザデバイスの電子機器に統合された組み込みシステムである。例えば、処理ユニットは、レーザ源を制御する回路基板に、例えば特定の回路として統合され得る。このように、出射光の特定の高速な評価が可能である。

処理ユニットは、例えば、ノズル、温度カメラ、レーザ源などの内部および外部コンポーネントへのいくつかのインターフェースを備え得る。有益には、処理ユニットは、切削形状を規定する、パラメータを設定する、および進捗およびシステムステータスを可視化する外部ユーザーインターフェースを含む。レーザデバイスは、作業範囲を増やす追加的な作動デバイス、および、作業範囲および／または作動デバイスの動きに追従する追跡デバイスと組み合わされ得る。このことは、制御ユニットにおいてこれらのデバイスに対する追加的なインターフェースを必要とし得る。処理ユニットは、プルーム分析装置により捕集された情報を自動的に評価することを可能にする。それにより、評価の結果として、処理ユニットは、任意の手段を自動的にとり得る。例えば、レーザビーム強度は、分析または切削モードの種類との関係において調節され得る。または、標的組織の表面は、癌性組織などの特定の種類の組織の境界を特定するために、比較可能に低いエネルギーのレーザビームを使用して走査され得る。または、処理ユニットは、例えば、次の組織分析点を取り上げるためにｘ座標、ｙ座標、ｚ座標により次の位置を計算し得、分析データがスクリーンにおいて可視化される。

本発明のさらなる一態様は、標的組織にアブレーションレーザビームを提供するステップであって、標的組織の残骸を備えるプルームが生成されるように、アブレーションレーザビームが標的組織をアブレーションする、提供するステップと、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質を識別および／または定量化するステップとを含む、組織特徴解析方法に関する。

このような組織特徴解析方法、および、このような組織特徴解析方法の好ましい実施形態が、本発明によるレーザデバイス、および、本発明によるレーザデバイスの好ましい実施形態に関連してここまでに言及される効果および利点を効果的に達成することを可能にする。

組織特徴解析および／または定量化方法において、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質が、好ましくは、レーザ分光器により識別される。

好ましくは、組織特徴解析方法は、分析レーザビームを提供するステップと、アブレーションレーザビームの光軸が分析レーザビームの光軸と平行になるように、アブレーションレーザビームおよび／または分析レーザビームを方向転換するステップとを含む。

それにより、組織特徴解析方法は、好ましくは、平行な光軸をもつとき、分析レーザビームおよびアブレーションレーザビームを方向付けするステップをさらに含む。

好ましくは、レーザ分光器は、レーザ誘起蛍光分光器、コヒーレントアンチストークスラマン散乱分光器、レーザ光音響分光器、レーザ誘起ブレークダウン分光器、共鳴増強多光子イオン化分光器、または、弾性散乱分光器である。

好ましくは、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質は、質量分光分析計により識別される。それにより、組織特徴解析方法は、好ましくは、標的組織をアブレーションするとき、および収集された残骸を質量分光分析計に転送するとき、アブレーションレーザビームにより生成されたプルームの残骸を収集するステップを含む。それにより、収集された残骸は、好ましくは、収集された残骸を質量分光分析計に転送するために質量分光分析計にポンプ搬送される。

好ましくは、組織特徴解析方法は、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質の測定データを評価するステップを含む。

好ましくは、組織特徴解析方法は、手術または治療によるヒトまたは動物の体の処置のための方法ではなく、ヒトまたは動物の体において行われる診断方法でもない。このような組織特徴解析方法は、例えば、ヒトまたは動物の体から抽出された組織を分析する方法であり得る。または、組織特徴解析方法は、細胞培養などを分析する方法であり得る。

好ましくは、レーザデバイスは、標的組織の像を捕捉するように適合されたカメラを備える。像は、単一の像またはショットであり得る。または像は、例えば、標的組織のビデオまたはムービーが生成され得るように連続して取得された一連の写真であり得る。このようなカメラは、レーザデバイスの様々な機能部において実現され得る。例えば、それは、デバイスの正しい適用、および、標的組織の正しい位置決めを観察するために使用され得る。

好ましくは、プルーム分析装置は、プルームの起点を三次元的に位置特定するように適合されている。特に、レーザデバイスは、標的組織のアブレーションが発生している部分を精度良く特定するように調節され得る。例えば、これは、レーザビームの出力、方向、および起点を調節することにより規定され得る。

特に、プルーム分析装置は、好ましくは、プルームの残骸における物質に由来する情報を使用して、カメラにより捕捉された像を拡張するように適合されている。このように、物質に関する情報が、標的組織の像に関係付けられ得る。例えば、物質の種類または物質自体が、像内に三次元的に表示され得る。特に、どのような種類の組織がレーザビームによりアブレーションされるかを医師が連続的に知るために、このような表示は多かれ少なかれ実行時に実施され得る。これは、例えば、癌組織がアブレーションされたとき、および、癌性組織の端部に到達したときを精度良く知ることを可能にする。

好ましくは、アブレーションレーザ源は、特に、標的組織に対して三次元的に可動である。より具体的には、アブレーションレーザ源は、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸に沿って、および／または、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸の周りにおいて可動であり得る。例えば、ｘ軸およびｙ軸は標的組織の表面に多かれ少なかれ平行な平面内にあり得、ｙ軸は、標的組織（深さ）に向けられ得る。このように、レーザビームは、標的組織の任意の適切な位置に精度良く方向付けされ、および、標的組織の任意の適切な場所に位置させられ得る。これは、アブレーションが標的組織における任意の所望の場所に効果的に誘起され得るように、標的組織が固定されるか、または静止状態となること、および、レーザビームが標的組織に沿って動くことを可能にする。

特に、アブレーションレーザ源は、例えば、ＷＯ２０１１／０３５７９２Ａ１において説明されるような低温アブレーションロボットレーザ骨刀（ＣＡＲＬＯ：ｃｏｌｄ ａｂｌａｔｉｏｎ ｒｏｂｏｔｉｃ ｌａｓｅｒ ｏｓｔｅｏｔｏｍｅ）のアームなどの、ロボットアームなどに搭載され得る。例えば、呼吸に起因した標的組織の、または患者の天然の動きが補償され得るように、このようなロボットアームは、アブレーションレーザ源の正確な三次元の動きを可能にする。ＣＡＲＬＯのレーザシステムは、体内での手術中を含め、患者の三次元面における任意の位置に永久的に留まり得る。

例えば、ロボットシステムまたはロボットアームにより三次元的に可動であるとき、レーザデバイスは、患者の任意の表面、すなわち標的組織を走査またはマッピングするために使用され得る。ＣＡＲＬＯにおいて実施されたとき、アブレーションレーザ源を備える組み込みレーザシステムが、精度の良いｘ座標、ｙ座標、およびｚ座標を提供し得る。標的組織または患者は、固定されるか、または静止状態となり得、ロボットまたはアブレーションレーザ源のみが動く。このようにして、三次元標的組織、例えば患者の非常に精度の良い局所位置が達成され得ることが利点である。

アブレーションレーザ源が骨および組織を切削するために、および探査またはスキャニングを行うために使用され得る手法により、アブレーションレーザ源が制御され得る。探査およびスキャニングのために、レーザパルスまたはビームは、比較可能に低いエネルギーにおいて標的組織の表面にエネルギーをポンプする。それにより、表面分子、例えば、タンパク質、脂質小分子、およびそれらの断片が、一方または他方の手法により励起され得る。適切に感応性のプルーム分析装置が、次に、これらの表面分子を分析し、表面のマップまたは像を生成し得る。

ＣＡＲＬＯを使用することは、骨を切削するための比較可能に高エネルギーから所与のレーザパルスにより表面におけるスポットを分析するのに十分だが表面に危害を加えない、比較可能に低い強度に、レーザ強度を適合させることを可能にする。骨を切削している間、さらには、表面分析中、レーザパルスは、残骸を含むプルームを生成し得る。レーザ強度に応じて、プルームおよび残骸生成の程度が異なり、残骸の評価においてプルーム分析装置により考慮され得る異なるスタンピングまたは特性を結果的にもたらす。特に、これらの種類のプルームおよび残骸は、残骸の一部を吸引する質量分光分析器具またはイオン移動度計、または、プルームまたは残骸の生成された光を分析する光学分光計、例えば、原子発光分光、ＬＩＢＳ、および他の蛍光効果などの知られた分析方法を使用して分析され得る。

特にＣＡＲＬＯにおいて具現化されたときの本発明によるレーザデバイスの重要な利点は、標的組織または患者の体の任意の所与のエリアの二次元像または三次元像を生成するという潜在力である。これは、比較可能に短い時間枠内で、腫瘍境界、または、任意の他の組織差、例えば、神経、骨、コラーゲンなどに関する十分な情報を提供するために、手術中に有用であり得る。これは、例えば何ミリ秒かから何分かまでの間に、オンライン分析を可能にし、統計的スペクトル分析方法、または、異なる種類の組織の正しい識別のためのデータベースとの比較を含み得る。

収集されたデータ点の各々の厳密な位置はアブレーションレーザ源の調節により導出され得るので、これらのデータのすべてが、それらの正しいｙ位置、ｘ位置、およびｚ位置により、コンピュータスクリーンにグラフィック的に表示され得る。所与の患者表面エリア、すなわち標的組織または手術エリアの、例えばカメラにより取得された光学像と一緒に、組み合わされた分析方法により収集された１つまたは複数のデータ集合を使用して、重ね合わせが生成され得る。

特に腫瘍内における分析的および生物学的組織差は、非常にわずかであり得る。しかし、分析デバイスが健康な組織から腫瘍を分離するための十分な情報を提供することが非常に重要である。さらに、単一のバイオマーカにより所与の組織を識別することは困難であり得る。バイオマーカの集合または所与の分光パターンのみが、必要とされる情報を提供し得る。異なる組織の統計的分離または識別のために十分な情報に達するために、異なる分析方法が組み合わされ得ることも可能であり得る。

本開示の別の一態様は、ヒトまたは動物の天然または人工の硬質または軟質標的組織を切削する方法に関し、（切削方法は）（ａ）標的組織をアブレーションするためのアブレーションレーザビームを提供するステップと、（ｂ）標的組織をアブレーションするときにアブレーションレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質を識別および／または定量化するステップとを含む。特に、少なくとも１つの物質が、アブレーションされる標的組織のバイオマーカであり得る。

切削方法は、医療または外科用途において、上述の効果および利点を効果的に達成することを可能にする。さらに切削方法は、さらなる効果および利点を達成するために、上述の特徴により具現化され得る。

特に、切削方法において、少なくとも１つの物質が、好ましくは、レーザ分光器、質量分光分析計、またはプルーム分析装置の同様の装置により識別される。好ましくは、切削方法は、標的組織をアブレーションするレーザビームにより生成されたプルームの残骸における少なくとも１つの物質の測定データを評価するステップをさらに備える。

本発明によるレーザデバイスおよび組織特徴解析方法が、例示的な実施形態により、および添付図面を参照しながら、本明細書において以下でより詳細に説明される。

本発明による組織特徴解析方法の一実施形態を実施することに適した、本発明によるレーザデバイスの第１の実施形態の構成体を示す図である。 図１のレーザデバイスのレーザ分光器を示す図である。 図１のレーザデバイスのビーム混合構造物を示す図である。 動作時の図１のレーザデバイスを備えるロボットレーザシステムを示す図であり、ロボットレーザシステムは、正しい角度（レーザ表面および距離）内で患者の三次元面における任意の位置に到達し得る。 本発明によるレーザデバイスの第２の実施形態のビーム混合構造物を示す図である。

以下の説明では、特定の用語が便宜上の理由から使用されるが、本発明を限定することは意図されない。「右」、「左」、「上に」、「下に」、「下方」、および「上方」といった用語は図中の方向を表す。この用語は、明示的に言及される用語およびそれらの派生語、ならびに同様の意味をもつ用語を含む。さらに、空間に関する相対的な用語、例えば「下」、「下方」、「下側」、「上方」、「上側」、「近位」、「遠位」などは、図中に示される１つの要素の、または特徴の、別の要素または特徴に対する関係を説明するために使用され得る。これらの空間に関する相対的な用語は、図に示される位置および配向に加えて、使用または動作時におけるデバイスの異なる位置および配向を包含するように意図される。例えば、図中のデバイスがひっくり返された場合、他の要素または特徴の「下方」または「下」にあると説明される要素は、結果として、他方の要素または特徴の「上方」または「上」にくる。従って、例示的な「下方」という用語は、上方および下方の位置および配向の両方を包含し得る。デバイスは別様に配向され（９０度または他の配向で回転させられ）得、本明細書において使用される空間に関する相対的な記述子は相応に解釈される。同様に、様々な軸に沿った、および様々な軸の周りにおける動きの説明は、様々な特徴的なデバイス位置および配向を含む。

様々な態様および例示的な実施形態の図および説明における繰り返しを防ぐために、多くの特徴が多くの態様および実施形態に共通することが理解されなければならない。説明または図からの一態様の省略は、その態様を組み込んだ実施形態からその態様が除外されることを意味しない。その代わり、その態様は、明確であるために、および冗長な説明とならないように省略され得る。この文脈において、次のことが本説明の残りの部分に適用される。すなわち、図面を明確にするために、説明のうちの直接関係した箇所において説明されない参照符号を図が含む場合、その参照符号は以前または以後の説明セクションを参照する。さらに、明快であることを目的として、図中のある部分のすべての特徴に参照符号が提供されるのではない場合、その参照符号は同じ部分を示す他の図面を参照する。２つ以上の図における同様の番号は、同一または類似の要素を表す。

図１は、例えば、低温アブレーションロボットレーザ骨刀（ＣＡＲＬＯ）に組み込まれた、本発明によるレーザデバイス１００の第１の実施形態を示す。レーザデバイス１００は、標的組織としての骨１２０をアブレーションするためのアブレーションレーザビーム４０２を提供するように適合されたアブレーションレーザ源４０１を備える。レーザデバイス１００は、ビーム混合構造物４７０と、分散スペクトルを記録するための多かれ少なかれ単一の波長における、または、励起スペクトルを記録するために調整された波長における分析レーザビーム４０４を提供するように配置された分析レーザ源４０３と、をさらに備える。ビーム混合構造物４７０は、図３を参照して後でさらに詳細に説明されるように、アブレーションレーザビーム４０２と分析レーザビーム４０４とを複合レーザビーム４００へと混合するように具現化されている。

レーザデバイス１００は、質量分光分析計３００、残骸捕集ユニット３５０、マイクロホン３１０、およびレーザ分光器２００を含むプルーム分析装置２５０をさらに備える。プルーム分析装置２５０は、ビーム合焦光学素子４２０により合焦された後、既定の骨切り線１３０に沿って骨１２０をアブレーションする複合レーザビーム４００により生成されたプルーム１１０の残骸における物質を識別および定量化するように具現化されている。

レーザデバイス１００の使用時に、分析レーザビーム４０４と一緒に複合レーザビーム４００へと混合されたアブレーションレーザビーム４０２は、プルーム分析装置２５０のダイクロマティックミラー４１０を通り、ビーム合焦光学素子４２０を介して骨１２０に提供される。それにより、アブレーションされた骨組織の残骸を含むプルーム１１０が生成される。複合レーザビーム４００に含まれる分析レーザビーム４０４の特定の部分が、プルーム１１０の残骸により反射される。この反射光４５０が骨１２０から離れるように複合レーザビーム４００の逆方向に多かれ少なかれ伝播する。それにより、反射光４５０がダイクロマティックミラー４１０に衝突し、ダイクロマティックミラー４１０が、反射光４５０をレーザ分光器２００に向けて方向転換させる。レーザ分光器２００において、プルーム１１０の残骸の物質が識別され、および／または、少なくともスペクトルが記録される。

同時に、複合レーザビーム４００により生成されたプルーム１１０の残骸が残骸捕集ユニット３５０の吸引マウスピース３５１により収集または吸引され、ポンプにより質量分光分析計３００に転送される。質量分光分析計３００において、残骸がマイクロホン３１０により検出された音響信号を使用することにより分析される。このように、残骸の物質が識別される。

さらに、適切なインターフェースを備える処理ユニット５００が、レーザデバイス１００の様々なコンポーネントに接続されている。処理ユニット５００は、レーザ源４０１、４０３を調節し、マイクロホン３１０、質量分光分析計３００、およびレーザ分光器２００の測定結果を評価する。

図２に示されるように、レーザ分光器２００は、ダイクロマティックミラー４１０により方向転換された反射光４５０を合焦する光合焦光学素子４２１を備える。合焦された反射光は、光電子増倍管、フォトダイオード、電荷結合デバイス、または同様のデバイスであり得る光検出器２３０に関係したモノクロメータ２１０に提供される。

分析レーザビーム４０４は、プルーム１１０の残骸からの蛍光またはりん光などの反射または出射を誘起するように適合されている。このような出射または反射は、有益なことに、複合レーザブリーム４００と同軸に、または平行に伝搬する。それにより、反射光４５０または励起レーザビームは、連続波（ｃｗ）から、または、パルス状レーザから入来し得る。励起レーザビームがｃｗレーザビームからのものである場合、出射は、アブレーションレーザパルスが骨１２０に到達した直後に光を選択するように時間ゲーティングされ得る。励起レーザビーム４５０がパルス状レーザ源からのものである場合、レーザ分光計２００における出射光の判別を円滑化するために、励起レーザビーム４５０が所与の短い時間インターバル後に到着する手法により、励起レーザビーム４５０が時間的に同期され得る。骨切り線１３０または外科的アブレーション軌道の標的とされた表面の出射に関心がある場合、ｃｗレーザを使用するときは、アブレーションレーザが標的に到達する直前に、励起レーザビーム４５０の出射が時間ゲーティング方法を使用して検出されなければならず、または、パルス状レーザ源を使用するときは、そのパルスはアブレーションレーザ源４０１のパルスの前に到着しなければならない。

図３は、レーザデバイス１００のビーム混合構造物４７０をより詳細に示す。ビーム混合構造物４７０は、アブレーションレーザビーム４０２に対して透光性であり、分析レーザビーム４０４に対して反射性であるさらなるダイクロマティックミラー４１５を備える。さらなるダイクロマティックミラー４１５は、アブレーションレーザビーム４０２と同じ方向に分析レーザビーム４０４を方向転換する。２つのレーザビーム４０２、４０４は、この時点で、平行な、または同軸の光軸をもち、複合レーザビーム４００が生成される。

図４において、ＣＡＲＬＯなどのロボットレーザシステムにおいて実施されたレーザデバイス１００が示される。レーザデバイス１００および、特に、レーザデバイス１００のアブレーションレーザ源４０１、および／または、光学要素４１０、４２０は、ロボットアームなどのロボット構造物に搭載されている。ロボット構造物は、運動座標系５３０において６つの自由度における動きを提供し得る。特に、ロボット構造物は、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸の各々に沿った、および、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸の各々の周りにおける動きを可能にし得る。

レーザデバイス１００は、患者または標的組織１２０が動いている、例えば、呼吸している間に、レーザビームの位置の正しい位置決めおよび制御のために使用される標的組織１２０の像を捕捉するように適合された２つのカメラ５４０を備える。呼吸などの最小の動きを認識することを可能にするために、２つのカメラ５４０が使用される。すべての認識された動きがレーザデバイス１００の対応する動きにより修正される。標的組織１２０は、手術台５２０に静止状態で位置する患者５１０の一部を形成する。プルーム分析装置２５０の処理ユニット５００は、患者５１０の標的組織１２０をアブレーションするアブレーションレーザビーム４０２により生成されたプルーム１１０の残骸の取得された測定データを評価するように適合されている。それにより、プルーム分析装置２５０は、プルーム１１０の起点を三次元的に位置特定するように、および、プルーム１１０の残骸に由来する情報を使用してカメラ５４０により捕捉された像を拡張するように適合されている。

図５は、本発明によるレーザデバイスの第２の実施形態のセクションを示す。このレーザデバイスは、上述のレーザデバイス１００と実質的に同一の構成体を含む。レーザデバイス１００の第１の実施形態と対照的に、第２のレーザデバイスは、ＣＡＲＳのために具現化されている。

ＣＡＲＳは、ラマン応答を生成するために２つの異なる波長における２つの同期された比較可能に高速なレーザパルスを必要とする。第２のレーザデバイスでは、小型ソリッドステート高速レーザからの２波長励起光４０４ｉが、光ファイバ２４０ｉに結合され、コリメータ４２２ｉを使用した適切なコリメーション後にその簡単な統合のために同じファイバにより第２のレーザデバイスに運ばれ、ミラー４１６ｉとさらなるダイクロマティックミラー４１５ｉとを介してアブレーションレーザビーム４０２ｉに追加されて、複合レーザビーム４００ｉを形成する。プルームにおける残骸からの出射光は、好ましくは、上述の装置と同じ装置により、または、励起の領域におけるプルームに近い、光検出器へと方向付けされた光ファイバにより捕捉および分析される。

アブレーションされた組織の表面の二次元微視的ＣＡＲＳ出射像を取得するためにＣＡＲＳが使用される場合、励起光は、有益には、好ましくは、スキャナにより、または、例えば、ロボットまたはｘｙｚ線スキャナにレーザアブレーションデバイス全体を搭載することにより、アブレーションレーザパルスのパルス間において関心領域にわたって走査される。アブレーションレーザパルス４０２ｉの周波数とＣＡＲＳレーザ４０４ｉパルスの周波数とは、同じとは限らない。示される実施形態において、ＣＡＲＳレーザ周波数ははるかに高く、アブレーションレーザパルスの２つの後続のパルス間に、ＣＡＲＳレーザがプルームにおける粒子を探査する場合における信号／ノイズ比を改善するために、または、像を再現するために表面の出射光を記録することに関心がある場合に二次元走査を行うために使用されるいくつかのＣＡＲＳ励起パルスが存在することを意味する。

本発明の態様および実施形態を示す本説明および添付図面は、保護される発明を規定する特許請求の範囲を限定すると解釈されてはならない。言い換えると、図面および上述の説明において本発明が詳細に例示および説明されるが、このような例示および説明は例示または一例とみなされ、限定とはみなされない。様々な機械的な、組成上の、構造上の、電気的な、および動作上の変更が、本説明および特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。いくつかの場合において、よく知られた回路、構造、および技術は、本発明を不明瞭にしないように詳細には示されない。従って、後述の特許請求の範囲の範囲および趣旨内において変形および変更が当業者によりなされ得ることが理解される。特に、本発明は、上述および後述の異なる実施形態からの特徴の任意の組み合わせを含むさらなる実施形態をカバーする。

個々に図に示されるすべてのさらなる特徴が上述または後述の説明において説明されない場合があり得るが、本開示は、個々に図に示されるすべてのさらなる特徴をさらにカバーする。さらに、図および説明において説明される実施形態の単一の代替例、および、その特徴の単一の代替例が、本発明の主題から、または開示される主題から放棄され得る。本開示は、特許請求の範囲または例示的な実施形態において規定される特徴からなる主題に加えて、その特徴を含む主題を含む。

さらに、特許請求の範囲において「備える（含む、有する、もつ）」という用語は、他の要素もステップも排除せず、英語の「ａ」または「ａｎ」という不定冠詞に対応した表現は、複数を排除しない。単一のユニットまたはステップが、特許請求の範囲に記載されるいくつかの特徴の機能を満たしてよい。単に特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されているということが、利点を得るためにこれらの手段の組み合わせが使用不可能なことを示すわけではない。特に、属性または値に関連した「実質的に」、「約」、「概ね」などの用語は、それぞれ、属性そのものまたは値そのものをさらに規定する。所与の数値または範囲の文脈における「約」という用語は、例えば、所与の値または範囲の２０％内、１０％内、５％内、または２％内の値または範囲を表す。結合または接続されると説明されるコンポーネントは、電気的に、または機械的に直接結合され得るか、または結合または接続されると説明されるコンポーネントは、１つまたは複数の中間コンポーネントを介して間接的に結合され得る。特許請求の範囲における参照符号は、いずれも特許請求の範囲を限定するように解釈されてはならない。

Claims (21)

1. 標的組織（１２０）をアブレーションするためのアブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）を提供するように適合されたアブレーションレーザ源（４０１）を有するレーザデバイス（１００）であって、前記標的組織（１２０）をアブレーションする前記アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）により生成されたプルーム（１１０）の残骸における少なくとも１つの物質、特に、アブレーションされる前記標的組織（１２０）のバイオマーカである物質を識別および／または定量化するように適合されたプルーム分析装置（２５０）を備えることを特徴とする、
   レーザデバイス（１００）。
2. 前記プルーム分析装置（２５０）が、レーザ分光器（２００）を備える、請求項１に記載のレーザデバイス（１００）。
3. ビーム混合構造物を備え、前記プルーム分析装置（２５０）が、分析レーザビーム（４０４；４０４ｉ）を提供するように適合された分析レーザ源（４０３）を有し、前記ビーム混合構造物（４７０；４７０ｉ）が、前記アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）の光軸が前記分析レーザビーム（４０４；４０４ｉ）の光軸と平行になるように、前記アブレーションレーザ源（４０１）の前記アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）、および／または、前記分析レーザ源（４０３）の前記分析レーザビーム（４０４；４０４ｉ）を方向転換するように適合されている、請求項２に記載のレーザデバイス（１００）。
4. 前記ビーム混合構造物（４７０；４７０ｉ）の後ろに位置する可動スキャナミラーを備え、前記スキャナミラーが、平行な光軸をもつとき、前記分析レーザビーム（４０４；４０４ｉ）と前記アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）とを方向付けするように配置されている、請求項３に記載のレーザデバイス（１００）。
5. 前記レーザ分光器（２００）が、レーザ誘起蛍光分光器、コヒーレントアンチストークスラマン散乱分光器、レーザ光音響分光器、レーザ誘起ブレークダウン分光器、共鳴増強多光子イオン化分光器、または弾性散乱分光器を備える、請求項２から請求項４のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
6. 前記プルーム分析装置（２５０）が、質量分光分析計（３００）を備える、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
7. 前記プルーム分析装置（２５０）が、前記標的組織（１２０）をアブレーションするときに前記アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）により生成された前記プルーム（１１０）の残骸を収集するように配置された残骸捕集ユニット（３５０）を備え、前記残骸捕集ユニット（３５０）が、前記質量分光分析計（３００）に接続されている、請求項６に記載のレーザデバイス（１００）。
8. 前記プルーム分析装置（２５０）の前記残骸捕集ユニット（３５０）が、吸引マウスピース（３５１）を備える、請求項７に記載のレーザデバイス（１００）。
9. 前記プルーム分析装置（２５０）の前記残骸捕集ユニット（３５０）が、前記残骸を前記質量分光分析計（３００）に転送するように適合されたポンプユニットを備える、請求項７または８に記載のレーザデバイス（１００）。
10. 前記プルーム分析装置（２５０）の前記残骸捕集ユニット（３５０）が、前記プルーム（１１０）の前記残骸を収集する電界生成器を備える、請求項７から請求項９のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
11. 前記プルーム分析装置（２５０）が、前記標的組織（１２０）をアブレーションする前記アブレーションレーザビーム（４０２）により生成された前記プルーム（１１０）の前記残骸における前記少なくとも１つの物質の測定データを評価するように適合された処理ユニット（５００）を備える、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
12. 前記標的組織（１２０）の像を捕捉するように適合されたカメラ（５４０）を備える、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
13. 前記プルーム分析装置が、前記プルーム（１１０）の起点を三次元的に位置特定するように適合されている、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
14. 前記プルーム分析装置（２５０）が、前記プルーム（１１０）の前記残骸における前記物質に由来する情報を用いて、前記カメラ（５４０）により捕捉された前記像を拡張するように適合されている、請求項１２または請求項１３に記載のレーザデバイス（１００）。
15. 前記捕捉された像における前記レーザ源（４０１）に対する前記標的組織（１２０）の動きを識別するように、および、前記標的組織（１２０）の識別された前記動きに従って前記レーザ源（４０１）の位置を修正するように適合された処理ユニット（５００）を備える、請求項１２から請求項１４のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
16. 前記アブレーションレーザ源（４０１）が、特に前記標的組織（１２０）に対して、三次元的に可動である、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載のレーザデバイス（１００）。
17. 標的組織（１２０）にアブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）を提供することであって、前記標的組織（１２０）の残骸を含むプルーム（１１０）が生成されるように、前記アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）が、前記標的組織（１２０）をアブレーションする、アブレーションレーザビーム（４０２；４０２ｉ）を提供することと、
    前記標的組織（１２０）をアブレーションするレーザビームにより生成された前記プルーム（１１０）の前記残骸における少なくとも１つの物質を識別および／または定量化することと、
    を含む、組織特徴解析方法。
18. 前記標的組織（１２０）をアブレーションする前記レーザビームにより生成された前記プルーム（１１０）の前記残骸における前記少なくとも１つの物質が、レーザ分光器（２００）により識別または検出される、請求項１７に記載の組織特徴解析方法。
19. 前記標的組織（１２０）をアブレーションする前記レーザビームにより生成された前記プルーム（１１０）の前記残骸における前記少なくとも１つの物質が、質量分光分析計、イオン移動度デバイス、または、出射光分光計を備える構造物により識別される、請求項１７または請求項１８に記載の組織特徴解析方法。
20. 前記標的組織（１２０）をアブレーションする前記レーザビームにより生成された前記プルーム（１１０）の前記残骸における前記少なくとも１つの物質の測定データを評価することを含む、請求項１７から請求項１９のいずれか一項に記載の組織特徴解析方法。
21. 手術または治療によるヒトまたは動物の体の処置のための方法ではなく、ヒトまたは動物の体において行われる診断方法でもない、請求項１７から請求項２０のいずれか一項に記載の組織特徴解析方法。

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